JP5099814B2 - Nitrogen-containing heterobicyclic compounds - Google Patents
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Description
本発明は、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）に親和性を有し、該受容体が関与する各種疾患又は病態の予防・治療に有用な新規含窒素複素二環式化合物、並びに該化合物を有効成分としてなるＭＲ調節剤に関する。 The present invention provides a novel nitrogen-containing heterobicyclic compound having affinity for mineralocorticoid receptor (MR) and useful for the prevention and treatment of various diseases or pathologies involving the receptor, and effective use of the compound The present invention relates to an MR modulator as a component.
ステロイドホルモン等の低分子量疎水性生理活性物質は、リガンドとして各々特定の核内受容体（ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）を介して生理作用を発揮する。核内ステロイドホルモン受容体群は、１つの遺伝子スーパーファミリーを形成しており、これらの受容体は、リガンド依存性転写因子として機能することにより、標的遺伝子の発現を転写レベルで制御（活性化又は抑制）する。当該ステロイドホルモン受容体には、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）が包含される。上記受容体のリガンドであるステロイドホルモン、例えば、鉱質コルチコイド（アルドステロン）や糖質コルチコイド（コルチゾール等）は、それぞれの受容体を介して多様な生理機能を発揮する（非特許文献１）。 Low molecular weight hydrophobic physiologically active substances such as steroid hormones exert physiological actions through specific nuclear receptors as ligands. The nuclear steroid hormone receptor group forms one gene superfamily, and these receptors function as ligand-dependent transcription factors to control (activate or activate) the expression of target genes at the transcriptional level. Suppress). Such steroid hormone receptors include mineralocorticoid receptor (MR), glucocorticoid receptor (GR), androgen receptor (AR), estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR). . Steroid hormones that are ligands of the above receptors, such as mineralocorticoids (aldosterone) and glucocorticoids (cortisol, etc.) exert various physiological functions via their respective receptors (Non-patent Document 1).
ＭＲ特異的リガンドであるアルドステロンは、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）におけるメディエータのひとつである。従来、アルドステロンは副腎のみで産生され、遠位尿細管に作用してナトリウムと水の代謝を調節するホルモンに過ぎないと考えられてきた。しかし、最近の研究は、心臓、血管、脳等の種々の組織でアルドステロンが産生されることや、その受容体も心血管組織等に広く分布することを明らかにしている。また、アルドステロンは高血圧の増悪因子であるだけでなく、心・血管組織に対して種々の障害性作用（心筋線維化および壊死、カテコラミンの作用増強、圧受容体反応の低下等）を示すリスクホルモンとして認識されるに到っている。最近の大規模臨床試験（ＲＡＬＥＳ及びＥＰＨＥＳＵＳ）においては、アルドステロン受容体拮抗薬（エプレレノン又はスピロノラクトン）とＡＣＥ阻害薬等の慣用の治療剤との併用により、重症心不全患者の心疾患による入院率および死亡率が有意に低下したこと、並びに急性心筋梗塞患者の予後を有意に改善したこと（非特許文献２及び３）が確認されている。このように、アルドステロン及びその受容体が関与する心血管系疾患その他においては、当該ホルモンの効果的な遮断が、効果的な治療法を確立する上で重要と考えられる。 Aldosterone, an MR-specific ligand, is one of the mediators in the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). Traditionally, aldosterone has been thought to be produced only in the adrenal gland and is only a hormone that acts on distal tubules to regulate the metabolism of sodium and water. However, recent studies have revealed that aldosterone is produced in various tissues such as the heart, blood vessels, and brain, and that its receptors are also widely distributed in cardiovascular tissues and the like. In addition, aldosterone is not only an exacerbation factor of hypertension, but also a risk hormone that exhibits various damaging effects on cardiac and vascular tissues (myocardial fibrosis and necrosis, enhanced catecholamine action, decreased baroreceptor response, etc.) Has come to be recognized as. In recent large-scale clinical trials (RALES and EPHESUS), the combined use of aldosterone receptor antagonists (eprerenone or spironolactone) with conventional therapies such as ACE inhibitors has resulted in hospitalization rates and deaths due to heart disease in patients with severe heart failure It has been confirmed that the rate was significantly reduced and that the prognosis of patients with acute myocardial infarction was significantly improved (Non-patent Documents 2 and 3). Thus, in cardiovascular diseases and the like in which aldosterone and its receptor are involved, it is considered that effective blocking of the hormone is important for establishing an effective therapeutic method.
上記のように、ＭＲに親和性を有し、当該受容体機能を調節する活性を有するリガンド即ち、当該受容体に対する抑制薬、拮抗薬、作動薬、部分拮抗薬又は部分作動薬は、アルドステロンが関与する各種疾患・病態等の予防・治療剤として有用であり得る。一方、スピロノラクトンやエプレレノンの如きステロイド性ＭＲリガンドは、それ特有の重大な副作用（女性化***、月経異常、***不全等）を伴うことも少なくないことから、このような副作用が少なく、医薬としての安全性が高い化合物の開発が望まれている。 As described above, a ligand having affinity for MR and having an activity to modulate the function of the receptor, that is, an inhibitor, antagonist, agonist, partial antagonist or partial agonist for the receptor is aldosterone. It may be useful as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases / pathologies involved. On the other hand, steroidal MR ligands such as spironolactone and eplerenone often have their own serious side effects (gynecomastia, abnormal menstrual flow, erectile dysfunction, etc.). Development of highly safe compounds is desired.
これまで、ＭＲに親和性を有する非ステロイド性リガンドとしては、例えば、６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体（特許文献１）、ジヒドロピリジン誘導体（特許文献２）、ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン誘導体（非特許文献４）等が知られている。しかしながら、ＭＲ調節作用（ＭＲ拮抗作用等）を有する１，４−ベンゾオキサジン誘導体等は報告されていない。 To date, examples of non-steroidal ligands having affinity for MR include 6H-dibenzo [b, e] oxepin derivatives (Patent Document 1), dihydropyridine derivatives (Patent Document 2), and dibenzo [b, d] pyran derivatives. (Non-Patent Document 4) and the like are known. However, a 1,4-benzoxazine derivative or the like having an MR regulating action (MR antagonism etc.) has not been reported.
一方、１，４−ベンゾオキサジン誘導体は、特許文献３〜６に開示されている。 On the other hand, 1,4-benzoxazine derivatives are disclosed in Patent Documents 3-6.
本発明の目的は、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）調節作用を有し、医薬として有用な新規含窒素複素二環式化合物を提供するものである。 An object of the present invention is to provide a novel nitrogen-containing heterobicyclic compound having a mineralocorticoid receptor (MR) modulating action and useful as a medicament.
本発明は、一般式［Ｉ］： The present invention relates to general formula [I]:
〔式中、
環Ａは、Ｒ１以外にも置換基を有していてよいベンゼン環又はＲ１以外にも置換基を有していてよい含窒素６員芳香族複素環、
Ｒ１は式：ＲａＳＯ２ＮＨ−、ＲａＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−又は（Ｒｂ）（Ｒｃ）ＮＳＯ２−で示される基、
Ｒａはアルキル基、シクロアルキル基、アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基、
Ｒｂ及びＲｃは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアリール基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接炭素原子と共に飽和もしくは不飽和環式基を形成（該環式基は硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜２個の異項原子を有していてもよい）、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は式：−ＮＲ４−で示される基、
Ｒ４は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基又はアシル基、
Ｙは式：−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−又は−ＣＨ（Ｒ５）−で示される基、
Ｒ５は水素原子、アルキル基又は置換されていてもよいアリール基、
Ａｒは置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基、
Ｑは単結合手、アルキレン基又はアルケニレン基
を表す。］
で示される新規含窒素複素二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩（但し、Ｎ−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）（ｐ−トルエンスルホンアミド）； Ｎ−［４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］［４−（Ｎ−アセチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド］； Ｎ−［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］［４−（Ｎ−アセチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド］； Ｎ−［４−（７−アミジノナフタレン−２−イル）メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−［４−（７−アミジノナフタレン−２−イル）メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］（ｐ−メトキシフェニルスルホンアミド）； Ｎ−［４−（７−アミジノナフタレン−２−イル）メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］（６−ブロモナフタレン−２−イル）スルホンアミド； Ｎ−［４−（７−アミジノナフタレン−２−イル）メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］（５−キノリルスルホンアミド）；および Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（１−オキシドピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］メタンスルホンアミドを除く）、或いは上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
[Where,
Ring A, R 1 Other than the benzene ring may have a substituent, or R 1 other than the optionally may nitrogen-containing 6-membered aromatic heterocyclic ring having a substituent group,
R 1 is a group represented by the formula: R a SO 2 NH—, R a SO 2 NH—CH 2 — or (R b ) (R c ) NSO 2 —,
R a is an alkyl group, a cycloalkyl group, an amino group that may be substituted with an alkyl group, an aryl group that may be substituted, or a heteroaryl group that may be substituted;
R b and R c are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group,
R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an alkenyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted group. They are aryl groups, or they are bonded to each other to form a saturated or unsaturated cyclic group with adjacent carbon atoms (the cyclic group is the same or different one or two selected from sulfur atom, oxygen atom and nitrogen atom) Or may have a hetero atom of
X is an oxygen atom, a sulfur atom, a methylene group or a group represented by the formula: —NR 4 —;
R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted aralkyl group or an acyl group,
Y is a group represented by the formula: —C (═O) —, —C (═S) — or —CH (R 5 ) —,
R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an optionally substituted aryl group,
Ar represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group;
Q represents a single bond, an alkylene group or an alkenylene group. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof (provided that N- (4-benzyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7) -Yl) (p-toluenesulfonamide); N- [4- (2-fluorobenzyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] [4- ( N-acetylamino) benzenesulfonamide]; N- [4- (4-fluorobenzyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] [4- (N -Acetylamino) benzenesulfonamide]; N- [4- (7-amidinonaphthalen-2-yl) methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] benzene Sulfona N- [4- (7-Amidinonaphthalen-2-yl) methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] (p-methoxyphenylsulfonamide) N- [4- (7-amidinonaphthalen-2-yl) methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] (6-bromonaphthalen-2-yl); ) Sulfonamide; N- [4- (7-Amidinonaphthalen-2-yl) methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] (5-quinolylsulfone) Amide); and N- [2,2-dimethyl-4- (1-oxidepyridin-2-yl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl] methanesulfonamide ) Alternatively for the above compound [I] or a pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
また、本発明は、一般式［Ｉ］： The present invention also provides a compound represented by the general formula [I]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる鉱質コルチコイド受容体調節剤に関する。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Or a mineralocorticoid receptor modulator comprising the compound represented by the above or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
更に、本発明は、一般式［Ｉ−ａ］： Furthermore, the present invention provides a compound of the general formula [Ia]:
〔式中、
環Ａは、Ｒ１１以外にも置換基を有していてよいベンゼン環又はＲ１１以外にも置換基を有していてよい含窒素６員芳香族複素環、
Ｒ１１は式：ＲａａＳＯ２ＮＨ−、ＲａａＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−又は（Ｒｂ）（Ｒｃ）ＮＳＯ２−で示される基、
Ｒａａはアルキル基、シクロアルキル基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、フェニル基又は５〜６員単環式ヘテロアリール基、
Ｒｂ及びＲｃは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基、
Ｒ２１およびＲ３１は、一方が水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基、他方が水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接炭素原子と共に飽和もしくは不飽和環式基を形成（該環式基は硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜２個の異項原子を有していてもよい）、
Ｘａは酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は式：−ＮＨ−で示される基、
Ｙａは式：−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−又は−ＣＨ（Ｒ５１）−で示される基、
Ｒ５１は水素原子又はフェニル基、
Ａｒ１は（ａ）ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルキルチオ基、１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アシル基で置換されたアミノ基、シクロアルキル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル（又はナフチル）基；
（ｂ）ハロゲン原子及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいチエニル基（該チエニル基はベンゼン環と縮合していてもよい）；
（ｃ）ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピリジル基；
（ｄ）ハロゲン原子で置換されていてもよいピリミジニル基；
（ｅ）キノリル基；
（ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいピリダジニル基；
（ｇ）ピロリル基；又は
（ｈ）フリル基（該フリル基はベンゼン環と縮合していてもよい）、
（ｉ）チアゾリル基（該チアゾリル基はベンゼン環と縮合していてもよい）、又は
（ｊ）イミダゾリル基（該イミダゾリル基はベンゼン環と縮合していてもよく、かつアルキル基で置換されていてもよい）、および
Ｑは単結合手、アルキレン基又はアルケニレン基
を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物に関する。
[Where,
Ring A, R 11 Other than be a benzene ring optionally having a substituent, or R 11 6-membered aromatic or nitrogen-containing substituted besides heterocycle,
R 11 is a group represented by the formula: R aa SO 2 NH—, R aa SO 2 NH—CH 2 — or (R b ) (R c ) NSO 2 —,
R aa is an alkyl group, a cycloalkyl group, an amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, a phenyl group, or a 5 to 6-membered monocyclic heteroaryl group,
R b and R c are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group,
R 21 and R 31 are either a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, the other is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxycarbonyl group, a phenyl group or a halogenophenyl group, or both are bonded to each other to form an adjacent carbon atom. And forms a saturated or unsaturated cyclic group (the cyclic group may have the same or different 1-2 hetero atoms selected from a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom),
Xa is an oxygen atom, a sulfur atom, a methylene group or a group represented by the formula: -NH-
Y a is a group represented by the formula: —C (═O) —, —C (═S) — or —CH (R 51 ) —,
R 51 represents a hydrogen atom or a phenyl group,
Ar 1 is (a) a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, a hydroxyalkyl group, an acyloxyalkyl group, or 1 to 3 halogen atoms. Optionally substituted alkoxy group, alkoxycarbonylalkoxy group, alkylthio group, alkylenedioxy group optionally substituted with 1 to 2 halogen atoms, optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups A phenyl (or naphthyl) group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from an amino group, an amino group substituted with an acyl group, a cycloalkyl group and an alkylsulfonyl group;
(B) a thienyl group which may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom and a trihalogenoalkyl group (the thienyl group may be condensed with a benzene ring);
(C) a pyridyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a halogen atom, a nitro group, an alkyl group and a trihalogenoalkyl group;
(D) a pyrimidinyl group optionally substituted by a halogen atom;
(E) a quinolyl group;
(F) a pyridazinyl group optionally substituted by a halogen atom;
(G) a pyrrolyl group; or (h) a furyl group (the furyl group may be condensed with a benzene ring),
(I) a thiazolyl group (the thiazolyl group may be condensed with a benzene ring), or (j) an imidazolyl group (the imidazolyl group may be condensed with a benzene ring and substituted with an alkyl group). And Q represents a single bond, an alkylene group or an alkenylene group. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
本発明の化合物［Ｉ］は、哺乳動物における鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）に対して高い親和性を示す。例えば、ラットＭＲ及び３Ｈ−アルドステロンを用いた結合試験（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９８７；２４０：ｐ．６５０−６５６記載の方法に準じて実施；詳細は後記実験例に記載）において、本発明の化合物であるＮ−（３−オキソ−２，４−ジフェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド、およびＮ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メタンスルホンアミドは、ラット腎臓由来ＭＲへのアルドステロン結合におけるＫｉ値がいずれも１０μＭ未満であった。このため、化合物［Ｉ］は、ＭＲが関与する各種疾患（例えば、高血圧及び心不全を含む循環器系疾患等）の予防・治療の為の医薬として有用である。 Compound [I] of the present invention exhibits high affinity for mineralocorticoid receptor (MR) in mammals. For example, in a binding test using rat MR and 3 H-aldosterone (The Journal of Pharmaceutical and Experimental Therapeutics, 1987; 240: carried out according to the method described in p. 650-656; details are described in the experimental examples below), N- (3-oxo-2,4-diphenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methanesulfonamide, which is a compound of the present invention, and N- (2,2- Dimethyl-3-oxo-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methanesulfonamide has a Ki value of less than 10 μM for aldosterone binding to rat kidney-derived MR. Met. Therefore, Compound [I] is useful as a medicament for the prevention / treatment of various diseases involving MR (for example, cardiovascular diseases including hypertension and heart failure).
本発明の化合物［Ｉ］／［Ｉ−ａ］において、環Ａが含窒素６員芳香族複素環である場合、当該複素環としては、例えば、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環等の如き、１〜２個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環があげられ、このうち、ピリジン環が好ましい。 In the compound [I] / [Ia] of the present invention, when the ring A is a nitrogen-containing 6-membered aromatic heterocyclic ring, examples of the heterocyclic ring include a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, and a pyridazine ring. And a 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms. Among them, a pyridine ring is preferred.
環Ａは、Ｒ１（またはＲ１１）以外に同一もしくは異なる１〜３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、（ｃ）水酸基、（ｄ）アルコキシ基、（ｅ）アミノ基（該アミノ基はアルキル基及びアシル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、（ｆ）シアノ基、（ｇ）カルボキシル基、（ｈ）アルコキシカルボニル基、（ｉ）アルケニル基（アルコキシ基で置換されていてもよい）、（ｊ）アルカノイル基、（ｋ）シクロアルキル基および（ｌ）カルバモイル基（該カルバモイル基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる基があげられる。 Ring A may have 1 to 3 substituents that are the same or different from R 1 (or R 11 ). Examples of such a substituent include (a) a halogen atom, (b) an alkyl group (the alkyl group is substituted with a group selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, a monoalkylamino group, and a dialkylamino group). (C) a hydroxyl group, (d) an alkoxy group, (e) an amino group (the amino group may be substituted with one or two groups selected from an alkyl group and an acyl group), (F) a cyano group, (g) a carboxyl group, (h) an alkoxycarbonyl group, (i) an alkenyl group (which may be substituted with an alkoxy group), (j) an alkanoyl group, (k) a cycloalkyl group and ( l) A group selected from a carbamoyl group (which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups).
環Ａ上の置換基がアシル基を含む基（例えば、アシルアミノ基等）である場合、当該アシル基としては、例えば、下記一般式：
Ｒｘ−ＣＯＯＨ
〔式中、Ｒｘはアルキル基、アルキルオキシ基、アリール基又はアラルキルオキシ基を表す。〕
で示されるカルボン酸から水酸基を除いてできる基（式：Ｒｘ−ＣＯ−で示される基）があげられる。このようなアシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基の如きアルカノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基、ベンゾイル基の如きアリールカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の如きアラルキルオキシカルボニル基の如きアシル基があげられる。
When the substituent on ring A is a group containing an acyl group (for example, an acylamino group), examples of the acyl group include the following general formula:
R x —COOH
[Wherein, R x represents an alkyl group, an alkyloxy group, an aryl group, or an aralkyloxy group. ]
And a group formed by removing a hydroxyl group from the carboxylic acid represented by the formula (group represented by the formula: R x —CO—). Examples of such acyl groups include alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, and pivaloyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, alkoxycarbonyl group such as tert-butoxycarbonyl group, and aryl such as benzoyl group. An acyl group such as an aralkyloxycarbonyl group such as a carbonyl group and a benzyloxycarbonyl group is exemplified.
化合物［Ｉ］において、Ｒa又はＡｒがアリール又はヘテロアリール基である場合、当該アリール又はヘテロアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基の如き５〜１０員単環もしくは二環式アリール又はヘテロアリール基があげられる。このうち、フェニル基又はナフチル基の如き６〜１０員単環又は二環式アリール基、或いは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一又は異なる１〜３個の異項原子を含む５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基が好ましく、とりわけフェニル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ベンゾチエニル基又はベンゾフラニル基等が好ましい。 In the compound [I], when R a or Ar is an aryl or heteroaryl group, examples of the aryl or heteroaryl group include a phenyl group, a naphthyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, a thiazolyl group, and an oxazolyl group. Groups, imidazolyl groups, pyrazolyl groups, pyridyl groups, pyridazinyl groups, pyrimidinyl groups, pyrazinyl groups, benzofuranyl groups, benzoxazolyl groups, benzothienyl groups, quinolyl groups, isoquinolyl groups, monocyclic or bicyclic groups An aryl or heteroaryl group is mentioned. Among these, 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl groups such as a phenyl group or a naphthyl group, or 5 to 5 containing the same or different 1 to 3 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom A 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group is preferable, and a phenyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a benzothienyl group, a benzofuranyl group, and the like are particularly preferable.
上記Ｒa又はＡｒにおける該アリール又はヘテロアリール基は、（ａ）ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、（ｂ）水酸基、（ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基等）、（ｄ）ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等）、（ｅ）アシルオキシアルキル基（ベンゾイルオキシメチル基等）、（ｆ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基等）、（ｇ）アルコキシカルボニルアルコキシ基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ基等）、（ｈ）アルキルチオ基（メチルチオ基、エチルチオ基等）、（ｉ）１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基（メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ジフルオロメチレンジオキシ基等）、（ｊ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基（アミノ基、ジメチルアミノ基等）、（ｋ）アシル基で置換されたアミノ基（アセチルアミノ基の如きアルカノイルアミノ基等）、（ｌ）シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロペンチル基等）及び（ｍ）アルキルスルホニル基（メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい。上記アシル基としては、例えば、上記式：Ｒｘ−ＣＯ−で示される基があげられ、このうち、アセチル基の如きアルカノイル基又はベンゾイル基の如きアリールカルボニル基が好ましい。 The aryl or heteroaryl group in R a or Ar is substituted with (a) a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom), (b) a hydroxyl group, and (c) 1 to 3 halogen atoms. Alkyl groups (methyl group, ethyl group, propyl group, tert-butyl group, trifluoromethyl group, difluoromethyl group etc.), (d) hydroxyalkyl group (hydroxymethyl group, hydroxyethyl group etc.), (E) Acyloxyalkyl group (benzoyloxymethyl group etc.), (f) Alkoxy group (methoxy group, ethoxy group, propoxy group, tert-butoxy group, trifluoro) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms Methoxy group, etc.), (g) alkoxycarbonylalkoxy group (tert-butoxycarbonylmethoxy group, etc.) (H) an alkylthio group (methylthio group, ethylthio group, etc.), (i) an alkylenedioxy group (methylenedioxy group, ethylenedioxy group, difluoromethylenedioxy) optionally substituted by 1 to 2 halogen atoms Group), (j) an amino group (amino group, dimethylamino group, etc.) optionally substituted with one or two alkyl groups, (k) an amino group substituted with an acyl group (such as an acetylamino group). Substituted with 1 to 3 groups selected from (l) cycloalkyl group (cyclopropyl group, cyclopentyl group etc.) and (m) alkylsulfonyl group (methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group etc.) It may be. Examples of the acyl group include groups represented by the above formula: R x —CO—, and among them, an alkanoyl group such as an acetyl group or an arylcarbonyl group such as a benzoyl group is preferable.
化合物［Ｉ］において、Ｒ２又はＲ３がアリール基である場合、当該アリール基としては、例えば、フェニル基又はナフチル基の如き６〜１０員単環もしくは二環式アリール基があげられ、このうち、フェニル基が好ましい。当該アリール基は、１〜２個のハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよい。 In the compound [I], when R 2 or R 3 is an aryl group, examples of the aryl group include 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl groups such as a phenyl group or a naphthyl group. Of these, a phenyl group is preferred. The aryl group may be substituted with 1 to 2 halogen atoms (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom).
化合物［Ｉ］において、Ｒ２とＲ３とが互いに結合して隣接炭素原子と共に飽和もしくは不飽和環式基を形成する場合、当該環式基としては、（ａ）シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等）、（ｂ）シクロアルケニル基（シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等）又は（ｃ）飽和もしくは不飽和５〜８員含窒素、含酸素もしくは含硫単環式複素環式基等の如き３〜８員飽和もしくは不飽和単環式基があげられ、このうち、Ｃ３−８シクロアルキル基が好ましい。 In the compound [I], when R 2 and R 3 are bonded to each other to form a saturated or unsaturated cyclic group together with adjacent carbon atoms, the cyclic group includes (a) a cycloalkyl group (cyclopropyl group) , Cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc.), (b) cycloalkenyl group (cyclopropenyl group, cyclobutenyl group, cyclopentenyl group, etc.) or (c) saturated or unsaturated 5- to 8-membered nitrogen-containing, oxygen-containing Or a 3-8 membered saturated or unsaturated monocyclic group, such as a sulfur-containing monocyclic heterocyclic group, etc. are mention | raise | lifted , Among these, a C3-8 cycloalkyl group is preferable.
化合物［Ｉ］において、Ｒ４がアラルキル基である場合、当該アラルキル基としては、例えば、Ｃ６−１０単環もしくは二環式アリール−Ｃ１−６アルキル基（ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル基等）があげられ、このうち、ベンジル基が好ましい。また、該アラルキル基におけるアリール部分はハロゲン原子等で置換されていてもよい。Ｒ４におけるアシル基としては、例えば、前記した式：Ｒｘ−ＣＯ−で示される基があげられる。このようなアシル基の具体例としては、例えば、アルカノイル基（アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基等）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基等）等があげられる。 In the compound [I], when R 4 is an aralkyl group, examples of the aralkyl group include a C 6-10 monocyclic or bicyclic aryl-C 1-6 alkyl group (benzyl group, phenethyl group, 3- Phenylpropyl group, (1-naphthyl) methyl, 2- (1-naphthyl) ethyl group and the like), and among them, benzyl group is preferable. The aryl moiety in the aralkyl group may be substituted with a halogen atom or the like. Examples of the acyl group for R 4 include a group represented by the aforementioned formula: R x —CO—. Specific examples of such acyl groups include, for example, alkanoyl groups (acetyl group, propionyl group, pivaloyl group, etc.), alkoxycarbonyl groups (methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc.), aralkyloxycarbonyl, etc. Group (benzyloxycarbonyl group and the like) and the like.
Ｒ５におけるアリール基としては、例えば、フェニル基又はナフチル基等の６〜１０員単環もしくは二環式アリール基があげられ、このうち、フェニル基が好ましい。当該アリール基は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい。 Examples of the aryl group for R 5 include 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl groups such as a phenyl group or a naphthyl group, and among these, a phenyl group is preferable. The aryl group may be substituted with 1 to 2 halogen atoms.
本発明の化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、例えば、Ｘが酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は式：−ＮＨ−で示される基である化合物があげられる。 Among the compounds [I] of the present invention, preferable examples include compounds in which X is an oxygen atom, a sulfur atom, a methylene group or a group represented by the formula: —NH—.
上記のうち、より好ましい化合物としては、例えば、下記一般式［Ｉ−ａ］： Among the above, as a more preferable compound, for example, the following general formula [Ia]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
更に好ましい化合物としては、例えば、一般式［Ｉ−ａ］において、
環ＡがＲ１１以外にハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、トリハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−５アルカノイル基及びＣ３−８シクロアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、
Ｒ１１がＣ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノメチル基、アミノスルホニルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルアミノ基又はモノ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル基、
Ｒ２１及びＲ３１は一方が水素原子又はＣ１−４アルキル基であって、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はフェニル基を表すか、或いは両者が互いに結合してＣ３−８シクロアルキル基を形成し、
Ｘａが酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は式：−ＮＨ−で示される基、
Ａｒ１が（ａ）ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、アシルオキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルチオ基、１〜２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ２−５アルカノイルアミノ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基及び１〜２個のハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基；（ｂ）ナフチル基；（ｃ）ハロゲン原子及びトリハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいチエニル（又はベンゾチエニル）基；（ｄ）ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基及びトリハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピリジル基；又は（ｅ）ベンゾフラニル基、
Ｑが単結合手又はＣ１−４アルキレン基、および
Ｙａが式：−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−又は―ＣＨ２−で示される基
である化合物があげられる。
More preferable compounds include, for example, in the general formula [Ia]:
Ring A is a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-4 alkyl group, a trihalogeno-C 1-4 alkyl group, a hydroxy-C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl group other than R 11 , A benzene ring optionally substituted with a group selected from a C 1-4 alkoxy group, an amino group, a C 2-4 alkenyl group, a C 2-5 alkanoyl group and a C 3-8 cycloalkyl group,
R 11 represents a C 1-4 alkylsulfonylamino group, a C 3-6 cycloalkylsulfonylamino group, a C 1-4 alkylaminosulfonyl group, a C 1-4 alkylsulfonylaminomethyl group, an aminosulfonylamino group, di (C 1 -4 alkyl) aminosulfonylamino group or a mono (C 1-4 alkyl) aminosulfonyl group,
One of R 21 and R 31 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and the other represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkyl group or a phenyl group, or both are bonded to each other to form C Forming a 3-8 cycloalkyl group,
Xa is an oxygen atom, a sulfur atom, a methylene group or a group represented by the formula: -NH-,
Ar 1 is (a) a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, a hydroxy-C 1-4 alkyl group , acyloxy -C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy groups, 1-3 C 1-4 alkoxy group substituted with a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-4 alkylthio group, An amino group optionally substituted with 1 to 2 C1-4 alkyl groups, a C2-5 alkanoylamino group, a C1-4 alkylenedioxy group and C substituted with 1 to 2 halogen atoms; A phenyl group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from 1-4 alkylenedioxy groups; (b) a naphthyl group; (c) a halogen atom and 1 selected from a trihalogeno-C 1-4 alkyl group; ~ 2 The thienyl which may be substituted with a group (or benzothienyl) group; (d) a halogen atom, a nitro group, 1-2 groups selected from C 1-4 alkyl group and a trihalogeno -C 1-4 alkyl group A pyridyl group optionally substituted by: or (e) a benzofuranyl group,
Examples include compounds in which Q is a single bond or a C 1-4 alkylene group, and Y a is a group represented by the formula: —C (═O) —, —C (═S) — or —CH 2 —.
上記のうち、とりわけ好ましい化合物［Ｉ−ａ］としては、例えば、
（１）Ｒ２１及びＲ３１が共に水素原子である化合物；
（２）Ｒ２１が水素原子、Ｒ３１がＣ１−４アルキル基である化合物；
（３）Ｒ２１が水素原子又はＣ１−４アルキル基、Ｒ３１がフェニル基である化合物；
（４）Ｒ２１及びＲ３１が共にＣ１−４アルキル基である化合物；
（５）Ｒ２１が水素原子、Ｒ３１がハロゲン原子である化合物；或いは
（６）Ｒ２１及びＲ３１が互いに結合して隣接炭素原子と共にＣ３−８シクロアルキル基を形成している化合物
等があげられる。
Among the above, particularly preferable compound [Ia] is, for example,
(1) A compound in which R 21 and R 31 are both hydrogen atoms;
(2) A compound wherein R 21 is a hydrogen atom and R 31 is a C 1-4 alkyl group;
(3) A compound in which R 21 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and R 31 is a phenyl group;
(4) A compound in which R 21 and R 31 are both C 1-4 alkyl groups;
(5) a compound in which R 21 is a hydrogen atom and R 31 is a halogen atom; or (6) a compound in which R 21 and R 31 are bonded to each other to form a C 3-8 cycloalkyl group together with adjacent carbon atoms Can be given.
上記のとりわけ好ましい化合物には、例えば：
Ｎ−（３−オキソ−２，４−ジフェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−チエニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ’−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−３−オキソ−４−（３−チエニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［４−フルオロ−３−トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−［４−［３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロフェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，６−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（２−ナフチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メシチル−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，６−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−３−オキソ−４−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−{２，２−ジメチル−４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル}メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−３−オキソ−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
安息香酸２−クロロ−５−［２，２−ジメチル−７−［（メチルスルホニル)アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ベンジル；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−５−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−４−(５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［（５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル｝メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
安息香酸 ２−クロロ−５−［５−フルオロ−２，２−ジメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ベンジル；
Ｎ−［４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−２，２−ジメチル−４−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−{２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル}メタンスルホンアミド；および
Ｎ−{２，２−ジメチル−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル}メタンスルホンアミド；
からなる群より選ばれる化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩が包含される。
Among the particularly preferred compounds mentioned above are, for example:
N- (3-oxo-2,4-diphenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -3-oxo-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-chlorophenyl) -3-oxo-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- (2,2-dimethyl-3-oxo-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3,4-difluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] ethanesulfonamide;
N- [4- (5-fluoropyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- (4-benzyl-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methanesulfonamide;
N- (4-benzyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
4- (4-fluorophenyl) -N, 2,2-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide;
N- [4- (5-chloro-2-thienyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N ′-[4- (4-Fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] -N, N-dimethylsulfami De;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-3-oxo-4- (3-thienyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3,4-dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1′-cyclobutane] -7-yl] methanesulfonamide;
N- [1- (4-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6-yl] methanesulfonamide;
N- [4- [4-Fluoro-3-trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfone An amide;
N- [2,2-dimethyl-4- (4-methylphenyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3,4-dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1′-cyclopropane] -7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-diethyl-4- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2-ethyl-4- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-3-oxo-4-[(4-trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] sulfamide;
N- [4- (2,4-difluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-3-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
4- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -N, 2,2-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide;
N- [4- [3- (Dimethylamino) -4-fluorophenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfone An amide;
N- [4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Bromophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2,6-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [6-amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- [3- (Difluoromethyl) -4-fluorophenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfone An amide;
4- (4-chlorophenyl) -N, 2,2-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-2-cyanophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
4- (4-bromophenyl) -N, 2,2-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide;
N- [4- (5-chloropyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [5-chloro-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Bromo-2-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-3-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3-Fluoro-4-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
4- (4-Chloro-2-methylphenyl) -N, 2,2-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide;
N- [4- (2,4-dimethylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3-Chloro-4-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3,4-Difluoro-5-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [4- (3,4-dichlorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-4- (2-naphthyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Fluoro-2,6-dimethylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (5-chloro-2-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [5-chloro-4- (4-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2,5-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Bromo-3-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine -7-yl] methanesulfonamide;
N- (4-mesityl-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methanesulfonamide;
N- [4- (2,6-dimethylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-2,6-dimethylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [4- (5-Bromo-3-methylpyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [5-fluoro-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3,5-dichloropyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [4- (4-Fluoro-2,3-dimethylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [4- (3-chloro-2-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (5-fluoro-2-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-3-oxo-4- (1-phenylethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-4- (3-methylbenzyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- {2,2-dimethyl-4- [2-methyl-5- (trifluoromethyl) phenyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl} methane Sulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-3-oxo-4- (2,4,6-trifluorophenyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
2-chloro-5- [2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl) amino] -3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl] benzyl benzoate;
N- [4- (4-Chloro-2-methoxy-5-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (6-Chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1, 4-Benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-4- (3-methyl-5-nitropyridin-2-yl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (5-Chloro-3-methylpyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-4- [2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-5-vinyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-chlorophenyl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (5-chloropyridin-2-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- [5-Bromo-6-methylpyridin-2-yl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [5-Fluoro-4- (5-fluoropyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-3-oxo-4-[(5- (trifluoromethyl) -2-thienyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (6-Chloro-4-methylpyridin-3-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (5-bromopyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- [4-Chloro-3- (hydroxymethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfone An amide;
N- [4- (6-Bromo-5-methylpyridin-3-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (6-Chloro-2-methylpyridin-3-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- {2,2-dimethyl-3-oxo-4- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl} methane Sulfonamide;
N- {2,2-dimethyl-4- [3-methyl-6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl} methanesulfonamide N- [4- (5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine -7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3-chlorophenyl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (5-Bromopyridin-2-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (5-Chloro-3-methylpyridin-2-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- {5-Fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-4- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl} methanesulfonamide;
N- [4- (5-Fluoro-3-methylpyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (5-Chloro-3-fluoropyridin-2-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- [4-Chloro-3- (hydroxymethyl) phenyl] -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7- Yl] methanesulfonamide;
Benzoic acid 2-chloro-5- [5-fluoro-2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl) amino] -3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4- Yl] benzyl;
N- [4- (2,6-Dimethylpyridin-3-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [5-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [5-Fluoro-4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [5-Fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [5-Fluoro-4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (3,4-Difluorophenyl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [5-Fluoro-4- (5-fluoro-6-methylpyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- (6-Chloro-2-methylpyridin-3-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (5-Fluoro-6-methylpyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (benzothien-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (benzofuran-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- [2-Chloro-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Fluorophenyl) -5- (methoxymethyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfone An amide;
N- [2,2-dimethyl-4- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-4- [2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-4- [2-methyl-5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [5-ethyl-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [5-Fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-4- [5- (trifluoromethyl) -2-thienyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7- Yl] methanesulfonamide;
N- [5-Fluoro-4- (5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- (6-Chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1, 4-Benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (5-Bromo-3-methylpyridin-2-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [5-Fluoro-2,2-dimethyl-4- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4- Benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-2-methylphenyl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (3-amino-4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N, 2,2-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide;
N- {2,2-dimethyl-3-oxo-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl} methanesulfonamide; and N- {2,2-dimethyl-4- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl} methane Sulfonamide;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof selected from the group consisting of:
本発明の化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体又はその混合物のいずれをも包含するものである。 When the compound [I] of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule, it can exist as a plurality of stereoisomers (diastereoisomers, optical isomers) based on the asymmetric carbon atom. The invention includes any one of these stereoisomers or mixtures thereof.
本発明の含窒素複素二環式化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＭＲ及び／又はアルドステロンが関与する各種疾患もしくは疾患状態の予防・治療に有用である。このような疾患には、下記（１）〜（６）に記載の疾患が含まれる。 The nitrogen-containing heterobicyclic compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention is useful for the prevention / treatment of various diseases or disease states involving MR and / or aldosterone. Such diseases include the diseases described in (1) to (6) below.
（１）循環器系疾患又は血液関連疾患： 本態性高血圧；二次性高血圧（腎血管性高血圧、体液貯留型高血圧等）；肺高血圧；低血圧；血圧日内変動異常；心不全（急性心不全、慢性心不全又はうっ血性心不全）；狭心症；心筋梗塞；心筋症；心肥大；心筋炎；心筋／血管線維化；心筋虚血；圧受容体障害；不整脈；頻脈；脳血管障害（ＣＶＡ）とその後遺症；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；脳卒中；脳血管性認知症；高血圧性脳症；脳梗塞；脳浮腫；脳循環障害；レイノー病及びバージャー病を含む抹消循環障害；間欠性は行；静脈機能不全；動脈硬化（冠動脈硬化、脳動脈硬化、抹消動脈硬化等）；血管肥厚；経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を含むインターベンション後の血管肥厚／閉塞；バイパス造営術（ＣＡＢＧ等）後の血管再閉塞／再狭窄；臓器移植後の拒絶反応；血栓症；深部静脈血栓症；閉塞性末梢循環障害；閉塞性動脈硬化症；閉塞性血栓性血管炎；血小板減少症；赤血球増多症；多臓器不全；血管内皮障害；又は腎疾患（腎不全、腎炎、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、進行性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性腎症、血栓性微小血管症、透析合併症、放射線照射による腎症等）；血管性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）；又は多発性骨髄症等。 (1) Cardiovascular diseases or blood-related diseases: essential hypertension; secondary hypertension (renovascular hypertension, fluid retention type hypertension, etc.); pulmonary hypertension; hypotension; circadian blood pressure abnormalities; heart failure (acute heart failure, chronic Heart failure or congestive heart failure); angina; myocardial infarction; cardiomyopathy; cardiac hypertrophy; myocarditis; myocardial / vascular fibrosis; myocardial ischemia; baroreceptor disorder; Sequelae; transient cerebral ischemic attack (TIA); stroke; cerebrovascular dementia; hypertensive encephalopathy; cerebral infarction; cerebral edema; cerebral circulation disorder; peripheral circulatory disorder including Raynaud's disease and Buerger's disease; Venous dysfunction; arteriosclerosis (coronary arteriosclerosis, cerebral arteriosclerosis, peripheral arteriosclerosis, etc.); vascular thickening; vascular thickening / occlusion after intervention including percutaneous coronary angioplasty (PTCA); bypass construction (CABG) Etc.) Lateral revascularization / Restenosis; rejection after organ transplantation; thrombosis; deep vein thrombosis; obstructive peripheral circulatory disorder; obstructive arteriosclerosis; obstructive thrombotic vasculitis; thrombocytopenia; Vascular endothelial disorder; or renal disease (renal failure, nephritis, glomerulonephritis, IgA nephropathy, progressive nephropathy, glomerulosclerosis, diabetic nephropathy, thrombotic microangiopathy, dialysis complications, irradiation Nephropathy, etc.); vascular purpura; autoimmune hemolytic anemia; disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC); or multiple myelopathy.
（２）代謝性疾患： 高血糖／糖尿病及びその合併症（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害等）；代謝症候群もしくは代謝障害（高脂血症、高コレステロール血症、肥満、高尿酸血症、低カリウム血症、高ナトリウム血症、耐糖能障害等）。 (2) Metabolic disease: hyperglycemia / diabetes and its complications (diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, etc.); metabolic syndrome or metabolic disorder (hyperlipidemia, hypercholesterolemia, obesity) Hyperuricemia, hypokalemia, hypernatremia, impaired glucose tolerance, etc.).
（３）中枢神経系又は神経変性疾患： 脳出血、脳梗塞、頭部外傷、脊髄損傷又は脳浮腫に基づく神経障害；知覚機能障害／異常；自律神経機能障害／異常；多発性硬化症；記憶障害；意識障害；うつ病及び双極性障害を含む気分障害；不安症状；人格障害；健忘症；認知症；癲癇；アルコール依存症；アルツハイマー病；パーキンソン病；又は筋萎縮性側索硬化症等。 (3) Central nervous system or neurodegenerative diseases: neuropathy based on cerebral hemorrhage, cerebral infarction, head injury, spinal cord injury or brain edema; sensory dysfunction / abnormality; autonomic dysfunction / abnormality; multiple sclerosis; memory impairment Mood disorder including depression and bipolar disorder; anxiety symptoms; personality disorder; amnesia; dementia; epilepsy; alcoholism; Alzheimer's disease; Parkinson's disease; or amyotrophic lateral sclerosis.
（４）炎症性もしくはアレルギー性疾患： 関節リウマチ；痛風；変形性膝関節炎；骨関節炎；骨膜炎；滑液包炎；硬直性脊髄炎；アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；乾癬；アレルギー性鼻炎；花粉症；喘息；蕁麻疹；気管支炎；炎症性肺疾患（肺炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、肺結核、肺サルコイドーシス等）；炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）；膠原病（全身性エリテマトーデス、強皮病、多発性動脈炎等）；髄膜炎；ウェゲナー肉芽腫；リウマチ熱；術後／外傷後炎症；咽頭炎；膀胱炎；アナフィラキシー；腱炎；結膜炎；又は炎症性眼疾患等。 (4) Inflammatory or allergic diseases: rheumatoid arthritis; gout; osteoarthritis of the knee; osteoarthritis; periosteitis; bursitis; ankylosing myelitis; atopic dermatitis; contact dermatitis; Asthma; Urticaria; Bronchitis; Inflammatory lung disease (pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial pneumonia, Karini pneumonia, pulmonary tuberculosis, pulmonary sarcoidosis, etc.); Inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcer) Colitis (systemic lupus erythematosus, scleroderma, polyarteritis, etc.); meningitis; Wegener's granulomas; rheumatic fever; postoperative / posttraumatic inflammation; pharyngitis; cystitis; anaphylaxis; Tendinitis; conjunctivitis; or inflammatory eye disease.
（５）内分泌疾患： 原発性もしくは二次性アルドステロン症；偽アルドステロン症；バーター（Ｂａｒｔｔｅｒ’ｓ）症候群等。 (5) Endocrine diseases: primary or secondary aldosteronism; pseudoaldosteronism; Barter's syndrome and the like.
（６）局所疾患を含むその他疾患： 肝疾患（肝炎、肝硬変等）；門脈圧亢進症；消化器疾患（胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、食道潰瘍、食道胃静脈瘤破裂、大腸ポリープ、膵炎、胆石症、痔疾等）；前立腺疾患（前立腺肥大、前立腺癌等）；骨疾患（骨折による組織損傷、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ベーチェット病等）；癌／腫瘍（悪性黒色腫、白血病、悪性リンパ腫、胃癌、大腸癌等）；悪液質；腫瘍の転移；婦人科疾患（更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患等）；感染症；敗血症；内毒素性ショック；緑内障；眼圧上昇；メニエル症候群；嚥下障害；睡眠時無呼吸症候群；重症筋無力症；透析低血圧；慢性疲労症候群等。 (6) Other diseases including local diseases: Liver diseases (hepatitis, cirrhosis, etc.); portal hypertension; gastrointestinal diseases (gastritis, gastric ulcer, gastric cancer, postoperative gastric surgery, esophageal ulcer, esophageal gastric varices rupture, large intestine Polyps, pancreatitis, cholelithiasis, gonorrhea, etc.); prostate disease (prostatic hypertrophy, prostate cancer, etc.); bone disease (tissue damage due to fracture, osteoporosis, osteomalacia, bone Behcet's disease, etc.); cancer / tumor (malignant melanoma, Leukemia, malignant lymphoma, gastric cancer, colon cancer, etc.); cachexia; tumor metastasis; gynecological diseases (menopause, pregnancy intoxication, endometriosis, uterine fibroids, ovarian diseases, breast diseases, etc.); infection; sepsis Glaucoma; elevated intraocular pressure; Meniel syndrome; dysphagia; sleep apnea syndrome; myasthenia gravis; dialysis hypotension;
本発明の化合物［Ｉ］には、優れたＭＲ拮抗作用（アルドステロン拮抗作用）を有する化合物が包含されるが、当該化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、ＭＲ活性の亢進及び／又はアルドステロンレベル上昇に起因する各種疾患又は疾患状態、例えば、高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、心肥大、心筋炎、心筋／血管線維化、圧受容体障害、体液量過剰及び不整脈等を含む心血管系疾患、或いは原発性／二次性アルドステロン症、アジソン病、クッシング症候群及びバーター症候群等を含む内分泌疾患の予防・治療（利尿剤としての使用を含む）に特に有用である。 The compound [I] of the present invention includes a compound having an excellent MR antagonism (aldosterone antagonism), and the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof has enhanced MR activity and / or aldosterone. Various diseases or disease states resulting from elevated levels such as hypertension, heart failure, myocardial infarction, angina pectoris, cardiac hypertrophy, myocarditis, myocardial / vascular fibrosis, baroreceptor disorders, fluid overload and arrhythmia It is particularly useful for the prevention and treatment (including use as a diuretic) of vascular diseases or endocrine diseases including primary / secondary aldosteronism, Addison's disease, Cushing's syndrome and Barter's syndrome.
本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。 The compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use either in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate, methanesulfone. And organic acid salts such as acid salts, benzenesulfonate, tosylate and maleate.
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。 The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes any of its internal salts and adducts, solvates or hydrates thereof.
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、単独で或いはこれと薬理学的に許容され得る担体とからなる医薬組成物として、経口的にも非経口的にも投与することができる。このような医薬組成物の剤形は特に限定されるものではなく、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、坐剤等の慣用の医薬製剤があげられる。 The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered either orally or parenterally, alone or as a pharmaceutical composition comprising this and a pharmacologically acceptable carrier. be able to. The dosage form of such a pharmaceutical composition is not particularly limited, and examples thereof include conventional pharmaceutical preparations such as tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants, and suppositories.
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、非経口投与の場合、１日当り０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、経口投与の場合、通常、１日当り０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。 The dose of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight and condition, but in the case of parenteral administration, 0.001 to 10 mg per day. / Kg, especially 0.01 to 1 mg / kg, in the case of oral administration, it is usually preferable to be 0.01 to 100 mg / kg, especially 0.1 to 10 mg / kg per day.
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば以下のものがあげられる。 The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used alone or in combination with one or more other drugs depending on the disease to be treated. Examples of such drugs include the following.
（ａ）降圧薬：アンジオテンシン変換酵素阻害薬（マレイン酸エナラプリル、塩酸イミダプリル、カプトプリル、シラザプリル、リジノプリル、塩酸デラプリル、塩酸テモカプリル、塩酸ベナゼプリル、ペリンドプリルエルブミン、ホシノプリルナトリウム、塩酸キナプリル、塩酸モエキシプリル、ラミプリル、トランドラプリル、アラセプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、メシル酸エプロサルタン、フォラサルタン等）、β遮断薬（アテノロール、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、酒石酸メトプロロール、クエン酸メトプロロール、塩酸プロプラノロール、ナドロール、マレイン酸チモロール、塩酸アセブトロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸カルテオロール、ニプラジロール等）、α／β遮断薬（カルベジロール、塩酸ラベタロール等）、カルシウム拮抗薬（ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、塩酸マニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ジルチアゼム等）、α１遮断薬（メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン等）、中枢性α２作動薬又はその他中枢作用薬（塩酸クロニジン、レセルピン、メチルドーパ等）、血管拡張薬（塩酸ヒドララジン、ミノキシジル等）等；
（ｂ）利尿薬：チアジド系利尿薬（クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン等）、ループ利尿薬（ブメタニド、フロセミド、トルセミド、メフルシド、エタクリン酸等）、カリウム保持性利尿薬（塩酸アミロライド、トリアムテレン等）；
（ｃ）心不全治療薬：硝酸薬（ニトログリセリン等）、ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン等）、カテコラミン類（塩酸ドブタミン、デノパミン等）、エンドセリン拮抗薬（ボセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（乳酸ミルリノン、アムリノン、オルプリノン等）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（ファシドトリル等）、心房性利尿ペプチド等；
（ｄ）抗不整脈薬：Ｎａチャネル遮断薬（塩酸プロカインアミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジン等）、Ｋチャネル遮断薬（塩酸アミオダロン等）、Ｃａチャネル遮断薬（塩酸ベラパミル等）等；
（ｅ）高脂血症薬：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、シンバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロスバスタチンカルシウム、ピタバスタチンカルシウム等）、フィブラート誘導体（ベザフィブラート、フェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル等）、スクアレン合成酵素阻害薬等；
（ｆ）抗血栓薬：血液凝固阻害薬（ワーファリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、アンチトロンビンＩＩＩ等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ等）、抗血小板薬（アスピリン、塩酸チクロピジン、スルフィンピラゾン、ジピリダモール、シロスタゾール等）；
（ｇ）糖尿病／糖尿病合併症治療薬：インスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド（塩酸メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブザイド、グリブゾール、トラザミド、アセトヘキサミドの如きスルホニルウレア化合物等）、アミリン拮抗薬（プラムリンチド等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット、トルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ゾポルレスタット等）、神経栄養因子（ＮＧＦ等）、ＡＧＥ阻害薬（ピマゲジン、ピラトキサチン等）、神経栄養因子産生促進薬等；
（ｈ）抗肥満薬：中枢性抗肥満薬（マジンドール、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン等）、膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）、β３作動薬（ＳＢ−２２６５５２、ＢＭＳ−１９６０８５、ＳＲ−５６１１−Ａ等）、ペプチド性食欲抑制薬（レプチン等）、コレシストキニン受容体作動薬（リンチトリプト等）等；
（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬：アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、エテンザミド、ナプロキセン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン等
（ｊ）化学療法剤：代謝拮抗剤（５−フルオロウラシル、メトトレキサート等）、抗癌剤（ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン等）等；
（ｋ）免疫調節剤：免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン等）、免疫増強剤（クレスチン、レンチナン、シゾフィラン等）、サイトカイン類（インターロイキン１、インターフェロン等）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、セレコキシブ、バルデコキシブ、メロキシカム等）、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ等）等。
(A) Antihypertensive agent: angiotensin converting enzyme inhibitor (enalapril maleate, imidapril hydrochloride, captopril, cilazapril, lizinopril, delapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, benazepril hydrochloride, perindopril erbumine, sodium fosinopril, quinapril hydrochloride, ramipril hydrochloride, ramipril Trandolapril, alacepril, etc.), angiotensin II receptor antagonists (losartan potassium, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan medoxomil, eprosartan mesylate, folasartan, etc.), beta blockers (atenolol, betaxolol hydrochloride) , Bisoprolol fumarate, metoprolol tartrate, metoprolol citrate, propranolol hydrochloride, nadolol, ma Timolol innate, acebutolol hydrochloride, penbutolol sulfate, pindolol, carteolol hydrochloride, nipradilol, etc.), α / β blockers (carvedilol, labetalol hydrochloride, etc.), calcium antagonists (amlodipine besylate, felodipine, isradipine, nifedipine, nicardipine hydrochloride, Nisoldipine, nitrendipine, benidipine, manidipine hydrochloride, efonidipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, etc.), α 1 blockers (such as doxazosin mesylate, prazosin hydrochloride, terazosin hydrochloride), central α 2 agonists or other central agonists (clonidine hydrochloride, reserpine) , Methyldopa, etc.), vasodilators (hydralazine hydrochloride, minoxidil, etc.), etc .;
(B) Diuretics: thiazide diuretics (chlorothiazide, hydrochlorothiazide, benchylhydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, trichlormethiazide, polythiazide, chlorthalidone, indapamide, metrazone, etc.), loop diuretics (bumethanide, furosemide, torsemide, mefluside, Ethacrynic acid, etc.), potassium-sparing diuretics (amiloride hydrochloride, triamterene, etc.);
(C) Heart failure treatment drugs: nitrate drugs (nitroglycerin, etc.), digitalis preparations (digoxin, digitoxin, etc.), catecholamines (dobutamine hydrochloride, denopamine, etc.), endothelin antagonists (bosentan, etc.), phosphodiesterase inhibitors (milrinone lactate, amrinone) , Olprinone, etc.), neutral endopeptidase inhibitors (eg, fasiditol), atrial diuretic peptide, etc .;
(D) Antiarrhythmic drugs: Na channel blockers (procainamide hydrochloride, flecainide acetate, quinidine sulfate, etc.), K channel blockers (amiodarone hydrochloride, etc.), Ca channel blockers (verapamil hydrochloride, etc.) and the like;
(E) Hyperlipidemic drugs: HMG-CoA reductase inhibitors (pravastatin sodium, atorvastatin calcium, simvastatin, cerivastatin, lovastatin sodium, fluvastatin sodium, rosuvastatin calcium, pitavastatin calcium, etc.), fibrate derivatives (bezafibrate, fenofibrate, clino) Fibrate, clofibrate, gemfibrozil, etc.), squalene synthase inhibitor, etc .;
(F) Antithrombotic drugs: blood coagulation inhibitors (warfarin sodium, heparin sodium, antithrombin III, etc.), thrombolytic drugs (urokinase, t-PA, etc.), antiplatelet drugs (aspirin, ticlopidine hydrochloride, sulfinpyrazone, dipyridamole) , Cilostazol, etc.);
(G) Drugs for treating diabetes / diabetic complications: insulin, α-glucosidase inhibitors (voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (metformin hydrochloride, buformin, phenformin, etc.), insulin resistance improvers (pioglitazone, troglitazone) , Rosiglitazone, etc.), insulin secretagogues (tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, glyclopyramide, chlorpropamide, glimepiride, glybside, glybzole, tolazamide, acetohexamide, etc.), amylin antagonists (pramlintide, etc.) Aldose reductase inhibitors (epalrestat, tolrestat, zenarestat, fidarestat, minalrestat, zopolrestat, etc.), neurotrophic factor ( GF, etc.), AGE inhibitors (pimagedine, pyratoxathine, etc.), neurotrophic factor production promoter agent, and the like;
(H) Anti-obesity drugs: Central anti-obesity drugs (mazindol, fenfluramine, dexfenfluramine, sibutramine, etc.), pancreatic lipase inhibitors (orlistat etc.), β 3 agonists (SB-226552, BMS-196085, SR-5611-A etc.), peptidic appetite suppressants (leptin etc.), cholecystokinin receptor agonists (lynchtrypto etc.) etc .;
(I) Non-steroidal anti-inflammatory drugs: acetaminophen, ibuprofen, ketoprofen, etenzamide, naproxen, diclofenac, loxoprofen, etc. (j) Chemotherapeutic agents: antimetabolites (5-fluorouracil, methotrexate, etc.), anticancer drugs (vincristine, taxol) , Cisplatin, etc.);
(K) Immunomodulators: immunosuppressants (cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, etc.), immunopotentiators (krestin, lentinan, schizophyllan, etc.), cytokines (interleukin 1, interferon, etc.), cyclooxygenase inhibitors (indomethacin, celecoxib, Valdecoxib, meloxicam, etc.), anti-TNFα antibodies (infliximab, etc.), etc.
本発明の化合物［Ｉ］と他の薬剤とを組合せて使用する場合、その投与形態としては、（１）化合物［Ｉ］と他の薬剤とを含む単一製剤（合剤）の投与、及び（２）化合物［Ｉ］を含む製剤と他の薬剤を含む製剤との併用投与があげられる。また（２）の場合、それぞれの製剤の投与経路及び投与時間は異なっていてもよい。 When the compound [I] of the present invention is used in combination with another drug, the administration form includes (1) administration of a single preparation (mixture) containing the compound [I] and another drug, and (2) The combined administration of a preparation containing compound [I] and a preparation containing other drugs can be mentioned. In the case of (2), the administration route and administration time of each preparation may be different.
本発明の化合物［Ｉ］は、下記の方法により製することができるが、これらに限定されるものではない。
（Ａ法）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が式：ＲａＳＯ２ＮＨ−で示される基である化合物、即ち下記一般式［Ｉ−Ａ］：
Compound [I] of the present invention can be produced by the following method, but is not limited thereto.
(Method A)
Among the compounds [I] of the present invention, compounds in which R 1 is a group represented by the formula: R a SO 2 NH—, that is, the following general formula [IA]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、一般式［ＩＩ−Ａ］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
The compound represented by the general formula [II-A]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物と、一般式：
ＲａＳＯ２−Ｈａｌ ［ａ］
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物を反応させることにより製することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound of the general formula:
R a SO 2 -Hal [a]
[Wherein Hal represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
It can manufacture by making the compound shown by react.
化合物［ａ］におけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等があげられる。 Examples of the halogen atom in the compound [a] include a chlorine atom and a bromine atom.
化合物［ＩＩ−Ａ］と化合物［ａ］との反応は、例えば、適当な溶媒中あるいは無溶媒で、塩基の存在下あるいは非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンの如きエーテル類、酢酸エチルの如きエステル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２,６−ルチジン、これらの混合溶媒、或いはこれら溶媒と水との組み合わせがあげられる。これら溶媒のうち、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン又はピリジンが好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はピリジンがより好ましい。塩基としては、例えば、有機塩基又は無機塩基を使用することができる。有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の如きトリアルキルアミン類、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンの如き三級環状アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンの如きアミン類、ピリジン、２,６−ルチジン、２，３，５−コリジン等があげられる。無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属、炭酸カルシウムの如きアルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの如き炭酸水素アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの如き水酸化アルカリ金属等があげられる。このうち、ピリジン、トリエチルアミン又は炭酸アルカリ金属が好ましい。本反応における化合物［ａ］の使用量は、化合物［ＩＩ−Ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは1〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−Ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは1〜２当量とすることができる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは氷冷下〜室温で実施することができる。 The reaction of compound [II-A] and compound [a] can be carried out, for example, in a suitable solvent or without a solvent, in the presence or absence of a base. The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. For example, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, diethyl ether , Diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, esters such as ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolide Examples thereof include amides such as non, nitriles such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, pyridine, 2,6-lutidine, a mixed solvent thereof, or a combination of these solvents and water. Of these solvents, dichloromethane, chloroform, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone or pyridine are preferred, and dichloromethane, chloroform Tetrahydrofuran or pyridine is more preferred. As the base, for example, an organic base or an inorganic base can be used. Examples of the organic base include trialkylamines such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non- Tertiary cyclic amines such as 5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 4-dimethylaminopyridine and the like. Examples include amines, pyridine, 2,6-lutidine, 2,3,5-collidine and the like. Examples of the inorganic base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, alkaline earth metals such as calcium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, hydroxide Examples thereof include alkali metal hydroxides such as potassium and lithium hydroxide. Of these, pyridine, triethylamine or alkali metal carbonate is preferred. The amount of compound [a] to be used in this reaction can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [II-A]. The amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [II-A]. This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably under ice cooling to room temperature.
また、本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が式：Ｈ２Ｎ−ＳＯ２ＮＨ−で示される基である化合物、即ち下記一般式［Ｉ−Ａ２］： In addition, among the compounds [I] of the present invention, a compound in which R 1 is a group represented by the formula: H 2 N—SO 2 NH—, that is, the following general formula [I-A2]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、化合物［ＩＩ−Ａ］と下記一般式［ａ−２］：
Ｈａｌ−ＳＯ２−ＮＣＯ ［ａ−２］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるイソシアネート化合物とを反応させることにより製することもできる。本反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類と水との混合溶媒があげられる。塩基としては、例えば、前記したトリエチルアミンの如きアミン類等があげられる。本反応における化合物［ａ−２］の使用量は、化合物［ＩＩ−Ａ］に対して１〜５当量、好ましくは２〜３当量とすることができる。塩基および水の使用量は、化合物［ＩＩ−Ａ］に対して１〜５当量、好ましくは２〜３当量とすることができる。本反応は−７８〜３０℃、好ましくは−７８℃〜室温で実施することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
The compound represented by the formula [II-A] and the following general formula [a-2]:
Hal-SO 2 -NCO [a- 2]
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
It can also be produced by reacting with an isocyanate compound represented by This reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base. The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction, and examples thereof include a mixed solvent of ethers such as tetrahydrofuran and water. Examples of the base include amines such as triethylamine described above. The amount of compound [a-2] used in this reaction can be 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, relative to compound [II-A]. The usage-amount of a base and water can be 1-5 equivalent with respect to compound [II-A], Preferably it can be 2-3 equivalent. This reaction can be carried out at −78 to 30 ° C., preferably −78 ° C. to room temperature.
更に、本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が式：ＲａＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−で示される基である化合物（化合物［Ｉ−Ａ３］）は、一般式［ＩＩ−Ａ３］： Furthermore, among the compounds [I] of the present invention, the compound (compound [I-A3]) in which R 1 is a group represented by the formula: R a SO 2 NH—CH 2 — is represented by the general formula [II-A3]. :
〔式中、Ｇ１はアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物からアミノ基の保護基Ｇ１を慣用の方法に従って除去することにより製することができる。
（Ｂ法）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が式：（Ｒｂ）（Ｒｃ）ＮＳＯ２−で示される基である化合物（化合物［Ｉ−Ｂ］）は、一般式［ＩＩ−Ｂ］：
[Wherein, G 1 represents an amino-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
The amino-protecting group G 1 can be removed from the compound represented by the following general method.
(Method B)
Among the compounds [I] of the present invention, a compound in which R 1 is a group represented by the formula: (R b ) (R c ) NSO 2 — (compound [IB]) is represented by the general formula [II-B] :
［式中、Ｚはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示されるスルホニルハライド化合物と、一般式：
（Ｒｂ）（Ｒｃ）ＮＨ ［ｂ］
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示されるアミン化合物を反応させることにより製することができる。
[Wherein Z represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
A sulfonyl halide compound represented by the general formula:
(R b ) (R c ) NH [b]
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
It can manufacture by making the amine compound shown by react.
化合物［ＩＩ−Ｂ］において、Ｚで示されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子等があげられる。化合物［ＩＩ−Ｂ］と化合物［ｂ］との反応は、前記化合物［ＩＩ−Ａ］と化合物［ａ］との反応と同様にして実施することができる。
（Ｃ法）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｙが式：−Ｃ（＝Ｓ）−である化合物、即ち一般式［Ｉ−Ｃ］：
In the compound [II-B], examples of the halogen atom represented by Z include a chlorine atom and a bromine atom. The reaction of compound [II-B] and compound [b] can be carried out in the same manner as in the reaction of compound [II-A] and compound [a].
(Method C)
Among the compounds [I] of the present invention, compounds in which Y is the formula: —C (═S) —, that is, the general formula [IC]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、例えば、Ｙが式：−Ｃ（＝Ｏ）−である対応化合物［Ｉ］、即ち下記一般式［Ｉ−Ｄ］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
For example, the compound represented by formula (I) is a corresponding compound [I] wherein Y is a formula: —C (═O) —, that is, the following general formula [ID]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と硫化剤（ｔｈｉｏｎａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ；例えば、五硫化ニリン、ビス（トリメチルシリル）スルフィド、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬等）を溶媒中で反応させることにより製することもできる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、前記したエーテル類等があげられ、このうち、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が好ましい。硫化剤の使用量は、化合物［Ｉ−Ｄ］に対して０.５〜５当量、好ましくは０.５〜２当量とすることができる。本反応は室温〜１２０℃、好ましくは室温〜６０℃で実施することができる。
（Ｄ法）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｘが式：−ＣＨ２−であり、Ｙが式：−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物、即ち下記一般式［Ｉ−Ｅ］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And a sulfurizing agent (for example, niline pentasulfide, bis (trimethylsilyl) sulfide, Lawesson's reagent, etc.) in a solvent. The solvent may be an inert solvent that does not hinder the reaction, and examples thereof include the above-described ethers. Among these, dioxane, tetrahydrofuran and the like are preferable. The amount of the sulfurizing agent to be used can be 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, relative to compound [ID]. This reaction can be carried out at room temperature to 120 ° C, preferably at room temperature to 60 ° C.
(Method D)
Among the compounds [I] of the present invention, compounds in which X is the formula: —CH 2 — and Y is the formula: —C (═O) —, that is, the following general formula [IE]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、例えば、一般式［ＩＩ−Ｅ］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
For example, the compound represented by the general formula [II-E]:
で示されるケトン化合物を還元することにより製することができる。 It can manufacture by reducing the ketone compound shown by these.
本反応は溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、クロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類、トリフルオロ酢酸の如き有機酸、３フッ化ホウ素エーテル錯体又はこれらの混合溶媒等があげられる。還元剤としては、例えば、トリエチルシラン等があげられる。本反応における還元剤の使用量は、化合物［ＩＩ−Ｅ］に対して３〜３０当量、好ましくは５〜２０当量とすることができる。本反応は氷冷下〜１００℃、好ましくは５０〜７０℃で実施することができる。 This reaction can be carried out in a solvent in the presence of a reducing agent. The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as chloroform, organic acids such as trifluoroacetic acid, boron trifluoride ether complexes, and mixed solvents thereof. can give. Examples of the reducing agent include triethylsilane. The amount of the reducing agent used in this reaction can be 3 to 30 equivalents, preferably 5 to 20 equivalents, relative to compound [II-E]. This reaction can be carried out under ice-cooling to 100 ° C, preferably 50-70 ° C.
本発明の目的化合物［Ｉ］は、上述のＡ〜Ｄ法により得られる化合物におけるＲ１又はＡｒ上の置換基等を、さらに目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば以下の如くして実施することができる。 The target compound [I] of the present invention can also be produced by further converting the substituent on R 1 or Ar in the compound obtained by the above-described methods A to D to another target substituent. it can. Such a substituent conversion method may be appropriately selected according to the type of the target substituent, and can be carried out, for example, as follows.
（ａ法）
置換基としてモノもしくはジアルキルアミノ基（又はモノもしくはジアルキルアミノ基を含む基）を有する化合物［Ｉ］は、例えば、（ｉ）置換基として１級もしくは２級アミノ基（又は１級もしくは２級アミノ基を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］と所望のアルキルハライドとを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させるか、或いは（ｉｉ）置換基としてハロゲン原子（又はハロゲン原子を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］とモノもしくはジアルキルアミンとを溶媒中、触媒（酢酸パラジウムの如きパラジウム触媒等）、添加剤（トリフェニルホスフィンの如きホスフィン化合物等）及び塩基（炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）の存在下又は非存在下で反応させるか、或いは（ｉｉｉ）置換基として１級もしくは２級アミノ基（又は１級もしくは２級アミノ基を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］とアルデヒド化合物（ホルムアルデヒド等）を還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下で反応させることにより製することができる。
(Method a)
Compound [I] having a mono- or dialkylamino group (or a group containing a mono- or dialkylamino group) as a substituent includes, for example, (i) a primary or secondary amino group (or primary or secondary amino group) as a substituent. A corresponding compound [I] having a group) and the desired alkyl halide in a suitable solvent in the presence of a base, or (ii) a halogen atom (or a group containing a halogen atom) as a substituent. Corresponding compound [I] and mono- or dialkylamine in solvent, catalyst (palladium catalyst such as palladium acetate), additive (phosphine compound such as triphenylphosphine) and base (alkali metal carbonate such as potassium carbonate, etc.) ) In the presence or absence, or (iii) a primary or secondary amino group ( Is it can be prepared by reacting in the presence of a corresponding compound having a group) containing one primary or secondary amino group [I] with an aldehyde compound (formaldehyde, etc.) a reducing agent (sodium borohydride etc.).
（ｂ法）
置換基としてアシルアミノ基（又はアシルアミノ基を含む基）を有する化合物［Ｉ］は、例えば、（ｉ）置換基としてハロゲン原子を有する対応化合物［Ｉ］と次式［ｃ］：
Ｒｘ−ＣＯ−ＮＨ２ ［ｃ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアミド化合物を上記ａ法の（ｉｉ）と同様に反応させるか、或いは（ｉｉ）置換基としてアミノ基を有する対応化合物［Ｉ］と一般式：
Ｒｘ−ＣＯ−Ｈａｌ ［ｃ−１］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアシル化剤と塩基（ピリジン等）の存在下で反応させることにより製することができる。
(Method b)
Compound [I] having an acylamino group (or a group containing an acylamino group) as a substituent includes, for example, (i) a corresponding compound [I] having a halogen atom as a substituent and the following formula [c]:
R x —CO—NH 2 [c]
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Or (ii) a corresponding compound [I] having an amino group as a substituent and a general formula:
Rx- CO-Hal [c-1]
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
It can manufacture by making it react in presence of a base (pyridine etc.) and an acylating agent shown by these.
（ｃ法）
置換基として水酸基（又は水酸基を含む基）を有する本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、（ｉ）置換基としてアルコキシ基（又はアルコキシ酸基を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］を、例えば、溶媒中、三臭化ホウ素等で処理して脱アルキル化するか、或いは（ｉｉ）置換基としてアシルオキシ基（ベンゾイルオキシ基等）を有する対応化合物［Ｉ］を、例えば、塩基（水酸化ナトリウム等）存在下で加水分解することにより製することができる。
(Method c)
The compound [I] of the present invention having a hydroxyl group (or a group containing a hydroxyl group) as a substituent includes, for example, (i) a corresponding compound [I] having an alkoxy group (or a group containing an alkoxy acid group) as a substituent, For example, it is treated with boron tribromide or the like in a solvent to dealkylate, or (ii) a corresponding compound [I] having an acyloxy group (benzoyloxy group or the like) as a substituent, for example, a base (hydroxylated) It can be produced by hydrolysis in the presence of sodium or the like.
（ｄ法）
置換基としてアルコキシ基（又はアルコキシ基を含む基）を有する本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、
（ｉ）置換基として水酸基（又は水酸基を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］とアルキルハライドを適当な溶媒中で反応させるか；或いは
（ｉｉ）置換基として水酸基（又は水酸基を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］とアルカノールとを溶媒中、塩基（炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）の存在下もしくは非存在下、活性化剤（ジエチルアゾジカルボキシレート等）および三置換ホスフィンの存在下で反応させるか；或いは
（ｉｉｉ）置換基としてハロゲン原子（又はハロゲン原子を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］とアルカノールとを適当な溶媒中、触媒（酢酸パラジウムの如きパラジウム触媒等）の存在下並びに添加剤（トリフェニルホスフィン、ラセミック−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの如きホスフィン化合物等）及び塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属等）の存在下あるいは非存在下で反応させることにより製することができる。
(Method d)
The compound [I] of the present invention having an alkoxy group (or a group containing an alkoxy group) as a substituent includes, for example,
(I) reacting a corresponding compound [I] having a hydroxyl group (or a group containing a hydroxyl group) as a substituent with an alkyl halide in an appropriate solvent; or (ii) changing a hydroxyl group (or a group containing a hydroxyl group) as a substituent. The corresponding compound [I] having an alkanol in a solvent in the presence or absence of a base (such as an alkali metal carbonate such as potassium carbonate), in the presence of an activator (such as diethyl azodicarboxylate) and a trisubstituted phosphine Or (iii) presence of a catalyst (such as a palladium catalyst such as palladium acetate) in a suitable solvent between the corresponding compound [I] having a halogen atom (or a group containing a halogen atom) as a substituent and an alkanol. Below as well as additives (triphenylphosphine, racemic-2- (di-tert-butylphosphino) -1,1′-binaphthy Such phosphine compounds, etc.) and a base (potassium carbonate, it can be prepared by reacting in the presence or absence of such cesium carbonate an alkali metal carbonate, etc.).
（ｅ法）
置換基としてメチル基を有する本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてハロゲン原子を有する対応化合物［Ｉ］とトリメチルボロキシンを溶媒中、パラジウム触媒（［１，１−ビス（トリフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）の存在下並びに塩基（炭酸カリウム等）の存在下又は非存在下で反応させることにより製することができる。
(Method e)
The compound [I] of the present invention having a methyl group as a substituent includes, for example, a corresponding compound [I] having a halogen atom as a substituent and trimethylboroxine in a solvent in a palladium catalyst ([1,1-bis (triphenyl Phosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), etc.) and in the presence or absence of a base (potassium carbonate, etc.). .
（ｆ法）
置換基としてヒドロキシアルキル基を有する本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてアシルオキシアルキル基を有する対応化合物［Ｉ］を溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン）中、塩基（水酸化ナトリウム等）の存在下で加水分解することにより製することができる。また、置換基としてヒドロキシメチル基を有する本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてビニル基を有する対応化合物［Ｉ］をオゾンと反応させ、得られる生成物を還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）で処理することによっても製することができる。更にまた、置換基としてヒドロキシエチル基を有する本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてビニル基を有する対応化合物［Ｉ］をボラン試薬（ボラン−ジメチルスルフィド錯体等）で処理し、得られる生成物を過酸化水素水で処理することによっても製することができる。
(Method f)
Compound [I] of the present invention having a hydroxyalkyl group as a substituent, for example, the presence of a base (sodium hydroxide, etc.) in a solvent (methanol, tetrahydrofuran) of the corresponding compound [I] having an acyloxyalkyl group as a substituent. It can be made by hydrolyzing under. In addition, the compound [I] of the present invention having a hydroxymethyl group as a substituent is obtained by reacting, for example, the corresponding compound [I] having a vinyl group as a substituent with ozone, and converting the resulting product into a reducing agent (borohydride). It can also be produced by treatment with sodium or the like. Furthermore, the compound [I] of the present invention having a hydroxyethyl group as a substituent can be obtained, for example, by treating the corresponding compound [I] having a vinyl group as a substituent with a borane reagent (borane-dimethylsulfide complex or the like). It can also be produced by treating the resulting product with aqueous hydrogen peroxide.
（ｇ法）
置換基としてアミノ基を有する本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてニトロ基を有する対応化合物［Ｉ］をパラジウム触媒等を用いた接触還元反応に付すことにより製することができる。
(G method)
The compound [I] of the present invention having an amino group as a substituent can be produced, for example, by subjecting the corresponding compound [I] having a nitro group as a substituent to a catalytic reduction reaction using a palladium catalyst or the like.
（ｈ法）
置換基としてエチル基を有する本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてビニル基を有する対応化合物［Ｉ］をパラジウム触媒（パラジウム炭素等）存在下接触還元反応に付すことにより製することができる。
(Method h)
The compound [I] of the present invention having an ethyl group as a substituent is produced, for example, by subjecting the corresponding compound [I] having a vinyl group as a substituent to a catalytic reduction reaction in the presence of a palladium catalyst (palladium carbon or the like). Can do.
（ｉ法）
置換基としてシアノ基を有する本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてハロゲン原子を有する対応化合物［Ｉ］をパラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）存在下でシアン化亜鉛と反応させることにより製することができる。
(I method)
The compound [I] of the present invention having a cyano group as a substituent can be prepared, for example, by reacting a corresponding compound [I] having a halogen atom as a substituent in the presence of a palladium catalyst (such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)). It can be produced by reacting with zinc chloride.
（ｊ法）
置換基としてシクロアルキル基を有する本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてハロゲン原子を有する対応化合物［Ｉ］をパラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）及び塩基（リン酸カリウム等）存在下でシクロアルキルボロン酸と反応させることにより製することができる。
(J method)
The compound [I] of the present invention having a cycloalkyl group as a substituent can be prepared, for example, by converting a corresponding compound [I] having a halogen atom as a substituent into a palladium catalyst (tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or the like) and a base ( It can be produced by reacting with cycloalkyl boronic acid in the presence of potassium phosphate or the like.
（ｋ法）
置換基としてトリフルオロメチル基を有する本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてヨウ素原子を有する対応化合物［Ｉ］を銅塩（臭化銅（Ｉ）等）存在下で２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸エチルと反応させることにより製することができる。尚、置換基としてヨウ素原子を有する本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、対応化合物［Ｉ］とヨード化剤（ビス（ピリジン）ヨードニウム テトラフルオロホウ酸等）存在下で２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸エチルと反応させることにより製することができる。
(K method)
For example, the compound [I] of the present invention having a trifluoromethyl group as a substituent can be prepared by subjecting the corresponding compound [I] having an iodine atom as a substituent to 2,2 in the presence of a copper salt (such as copper (I) bromide). -It can be prepared by reacting with ethyl difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate. The compound [I] of the present invention having an iodine atom as a substituent is, for example, 2,2-difluoro- in the presence of the corresponding compound [I] and an iodinating agent (such as bis (pyridine) iodonium tetrafluoroboric acid). It can be produced by reacting with ethyl 2- (fluorosulfonyl) acetate.
上述の如くして得られる本発明の目的化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、慣用の方法に従って行なえばよい。 The desired compound [I] of the present invention obtained as described above can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if desired. Conversion to a pharmacologically acceptable salt may be performed according to a conventional method.
本発明における合成中間体である化合物［ＩＩ−Ａ］及び化合物［ＩＩ−Ｂ］は、例えば以下の如くして製することができる。 Compound [II-A] and compound [II-B], which are synthetic intermediates in the present invention, can be produced, for example, as follows.
中間体化合物［ＩＩ−Ａ］のうち、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙが式：−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物、即ち一般式［ＩＩ−ａ］： Among the intermediate compounds [II-A], a compound in which X is an oxygen atom or a sulfur atom and Y is a formula: —C (═O) —, that is, a general formula [II-a]:
［式中、Ｘ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、例えば下記反応スキームＡ１に従って製することができる。
（反応スキームＡ１）：
[Wherein, X 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Can be produced, for example, according to the following reaction scheme A1.
(Reaction Scheme A1):
［上記スキーム中、Ｒｄはアルキル基または水素原子、Ｒ’及びＲ”は水素原子またはアルキル基であるか、或いは両者が末端で互いに結合してアルキレン基を形成し、Ｗ１及びＷ３はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を表す。］
工程Ａ１−１：
化合物［１］と化合物［２］との反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。化合物［２］におけるＷ１としては、例えば臭素原子、塩素原子等があげられ、Ｒｄとしては、例えば、水素原子又はメチル基、エチル基の如きアルキル基があげられる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンの如きエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールの如きアルコール類、アセトン、２−ブタノンの如きケトン類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２,６−ルチジン、これらの混合溶媒又はこれら溶媒と水との組み合わせがあげられる。このうち、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、エタノール、アセトンが好ましい。塩基としては、例えば、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムの如きフッ化アルカリ金属、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、ｔ−ブトキシカリウムの如きアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの如き水酸化アルカリ金属、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの如きトリアルキルアミン、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンの如き三級環状アミン等があげられる。本反応における化合物［２］の使用量は、化合物［１］に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１］に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは室温〜反応混合物の沸点で実施することができる。
[In the above scheme, R d is an alkyl group or a hydrogen atom, R ′ and R ″ are a hydrogen atom or an alkyl group, or both are bonded to each other at an end to form an alkylene group, and W 1 and W 3 are Represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.]
Step A1-1:
The reaction of compound [1] and compound [2] can be carried out in a solvent in the presence of a base. Examples of W 1 in the compound [2] include a bromine atom and a chlorine atom, and examples of R d include a hydrogen atom or an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group. The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. For example, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, diethyl ether , Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, acetonitrile Nitriles such as methanol, ethanol, isopropanol, alcohols such as n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and 2-butanone, dimethyl sulfoxide, pyridine, 2,6-lutidine, mixed solvents thereof, and the like The combination of the medium and water, and the like. Of these, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, ethanol and acetone are preferred. Examples of the base include alkali metal fluorides such as potassium fluoride and sodium fluoride, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxy, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate. Alkali metal carbonates, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, trialkylamines such as triethylamine, tributylamine and diisopropylethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, , 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, tertiary cyclic amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, and the like. The amount of compound [2] used in this reaction can be 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [1]. The amount of the base to be used can be 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [1]. This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably from room temperature to the boiling point of the reaction mixture.
工程Ａ１−２：
（ａ）化合物［３］と化合物［４ａ］（Ｑ＝単結合手又はアルケニレン基）との反応は、溶媒中、銅塩、塩基及び添加剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンの如きエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールの如きアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、1−メチル−２−ピロリジノンの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジン、又はこれらの混合溶媒があげられる。このうち、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、1−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドが好ましい。銅塩としては、ヨウ化銅、酸化銅（Ｉ）、硫酸銅、塩化銅、酢酸銅、チオフェン−２−カルボン酸銅等があげられる。塩基としては、リン酸カリウムの如きリン酸アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属、酢酸セシウムの如き酢酸アルカリ金属、フッ化カリウムの如きフッ化アルカリ金属、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの如きアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属等があげられる。添加剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−トランスジアミン、Ｎ，Ｎ’−シクロヘキサン−１，２−トランスジアミン、ｏ−フェニレンジアミンの如きジアミン類、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、プロリンの如きアミノ酸類、プロリノールの如きアミノアルコール類、１，１０−フェナントロリン等があげられる。銅塩の使用量は、化合物［３］に対して０．０１〜３．０当量、好ましくは０．０１〜０．３当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［３］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。添加剤の使用量は、化合物［３］に対して０．０１〜５．０当量、好ましくは０．０２〜０．６当量とすることができる。本反応は５０〜２５０℃、好ましくは８０〜１５０℃で実施することができる。
Step A1-2:
(A) The reaction of compound [3] and compound [4a] (Q = single bond or alkenylene group) can be carried out in a solvent in the presence of a copper salt, a base and an additive. The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane. , Methanol, ethanol, 1-propanol, alcohols such as 2-propanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1-methyl-2-pyrrolidinone Amides such as nitriles, nitriles such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, pyridine, 2,6-lutidine, or a mixed solvent thereof. Of these, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1-methyl-2-pyrrolidinone, and dimethyl sulfoxide are preferable. Examples of the copper salt include copper iodide, copper (I) oxide, copper sulfate, copper chloride, copper acetate, and copper thiophene-2-carboxylate. Examples of the base include alkali metal phosphates such as potassium phosphate, alkali carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metal acetates such as cesium acetate, alkali metal fluorides such as potassium fluoride, and sodium-tert-butoxide. Examples thereof include alkali metal alkoxides and alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide. Examples of the additive include N, N′-dimethylethylenediamine, ethylenediamine, N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-transdiamine, N, N′-cyclohexane-1,2-transdiamine, and o-phenylenediamine. Examples include diamines, glycine, N-methylglycine, N, N-dimethylglycine, amino acids such as proline, aminoalcohols such as prolinol, 1,10-phenanthroline, and the like. The usage-amount of copper salt can be 0.01-3.0 equivalent with respect to compound [3], Preferably it can be 0.01-0.3 equivalent. The amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [3]. The usage-amount of an additive can be 0.01-5.0 equivalent with respect to compound [3], Preferably it can be 0.02-0.6 equivalent. This reaction can be carried out at 50 to 250 ° C, preferably 80 to 150 ° C.
（ｂ）化合物［３］と化合物［４ａ］（Ｑ＝アルキレン基）との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンの如きエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの如きアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２,６−ルチジン、これらの混合溶媒或いはこれら溶媒と水との組み合わせがあげられる。このうち、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドが好ましい。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドの如きアルカリ金属アルコキシド、リチウムアミド類、アルキルリチウム類、アルキルマグネシウムハライド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの如き水酸化アルカリ金属、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの如きトリアルキルアミン、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンの如き三級環状アミン等があげられる。化合物［４ａ］の使用量は、化合物［３］に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［３］に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは氷冷下〜反応混合物の沸点で実施することができる。 (B) The reaction of compound [3] and compound [4a] (Q = alkylene group) can be carried out in a solvent in the presence of a base. The solvent may be any inert solvent that does not hinder the reaction. For example, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1 Amides such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, pyridine, 2,6-lutidine, a mixed solvent thereof, or a combination of these solvents and water. Among these, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and dimethyl sulfoxide are preferable. Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium tert-butoxide, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, lithium amides, alkyllithiums, alkylmagnesium halides, sodium carbonate, potassium carbonate, Alkali metal carbonates such as cesium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, trialkylamines such as triethylamine, tributylamine and diisopropylethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2. And tertiary cyclic amines such as octane, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. The amount of compound [4a] to be used can be 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [3]. The amount of the base to be used can be 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [3]. This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably under ice cooling to the boiling point of the reaction mixture.
（ｃ）化合物［３］とアリールボロン酸化合物［４ｂ］との反応は、溶媒中、触媒及び塩基の存在下および添加剤の存在下もしくは非存在下で実施することができる。アリールボロン酸化合物［４ｂ］としては、Ｒ’及びＲ”が水素原子又はアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル、ブチル等）である化合物、或いはＲ’及びＲ”が互いに結合してアルキレン基（エチレン基、プロピレン基、１，１，２，２−テトラメチルエチレン基等）を形成する化合物等があげられ、このうち、Ｒ’及びＲ”がともに水素原子である化合物（または式：［ＡｒＢＯ］３で示される対応ボロキシン化合物）が好ましい。溶媒としては反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、エステル類（酢酸エチル等）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）、アルコール類（メタノール等）、ジメチルスルホキシドなどがあげられ、これら溶媒の２以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、ジクロロメタンが好ましい。触媒としては、例えば、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）の如き銅塩等があげられ、とりわけ酢酸銅（ＩＩ）が好ましい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等があげられる。添加剤としては、例えば、モレキュラーシーブス４Ａ、酸化剤（ピリジン Ｎ−オキシド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド等があげられる。本反応における化合物［４ｂ］の使用量は、化合物［３］に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。触媒の使用量は、化合物［３］に対して０．１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［３］に対して０．１〜５当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。添加剤の使用量は、化合物［３］に対して０〜１．５当量とすることができる。本反応は室温〜加熱下、好ましくは室温で実施することができる。 (C) The reaction of the compound [3] and the aryl boronic acid compound [4b] can be carried out in a solvent in the presence of a catalyst and a base and in the presence or absence of an additive. As the aryl boronic acid compound [4b], R ′ and R ″ are hydrogen atoms or alkyl groups (methyl group, ethyl group, propyl, butyl, etc.), or R ′ and R ″ are bonded to each other to form an alkylene group. (Ethylene group, propylene group, 1,1,2,2-tetramethylethylene group, etc.), and the like. Among these, compounds in which R ′ and R ″ are both hydrogen atoms (or the formula: [ The corresponding boroxine compound represented by ArBO] 3 is preferable. , Aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, tetra Hydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, etc. ), Alcohols (methanol and the like), dimethyl sulfoxide, etc., and may be a mixed solvent of two or more of these solvents, with dichloromethane being particularly preferred, for example, copper (II) acetate, copper chloride Examples of the base include, for example, triethylamine, pyridine, etc. Examples of the additive include molecular sieves 4A, an oxidizing agent (pyridine), and the like. N-oxide, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (TEMPO), 4 -Methylmorpholine N-oxide etc. The usage-amount of compound [4b] in this reaction can be 1-5 equivalent with respect to compound [3], Preferably it can be 1-2 equivalent. The amount can be 0.1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents relative to compound [3] The amount of base used is 0.1 to 5 equivalents relative to compound [3]. The additive may be used in an amount of 0 to 1.5 equivalents relative to compound [3] The reaction is performed at room temperature to under heating, preferably at room temperature. Can be implemented.
工程Ａ１−３：
化合物［５］におけるニトロ基の還元は溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノールの如きアルコール類、酢酸エチルの如きエステル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンの如きエーテル類、これらの混合溶媒、或いはこれら溶媒と水との組み合わせがあげられる。このうち、酢酸エチル、エタノール、水とアルコールとの混合溶媒が好ましい。還元剤としては、例えば、スズ、鉄、亜鉛等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩を用いることができる。尚、還元剤の種類に応じて、塩酸等の鉱酸または塩化アンモニウム等を反応系に添加してもよい。還元剤の使用量は、化合物［５］に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは室温〜反応混合物の沸点で実施することができる。
Step A1-3:
Reduction of the nitro group in compound [5] can be carried out in a solvent in the presence of a reducing agent. The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples thereof include water, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, esters such as ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N- Amides such as dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, nitriles such as acetonitrile, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, a mixed solvent thereof, or a solvent thereof and water And the combination. Of these, ethyl acetate, ethanol, and a mixed solvent of water and alcohol are preferable. As the reducing agent, for example, a metal such as tin, iron, zinc, or a metal salt such as tin chloride can be used. Depending on the type of reducing agent, a mineral acid such as hydrochloric acid or ammonium chloride may be added to the reaction system. The amount of the reducing agent to be used can be 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [5]. This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably from room temperature to the boiling point of the reaction mixture.
また、化合物［５］の還元は溶媒中、金属触媒存在下で水素添加することにより実施することもできる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、前記したアルコール類、エーテル類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類またはエステル類のほか、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸の如き有機酸、或いはこれらの混合溶媒があげられる。金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金等があげられる。尚、触媒の種類等に応じて、反応系に塩酸の如き鉱酸を添加してもよい。本反応は、冷却下〜加熱下、好ましくは−１０℃〜反応混合物の沸点で実施することができる。 The reduction of compound [5] can also be carried out by hydrogenation in a solvent in the presence of a metal catalyst. The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. For example, in addition to the alcohols, ethers, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides or esters described above, Examples thereof include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid, and mixed solvents thereof. Examples of the metal catalyst include palladium carbon, Raney nickel, Raney cobalt, platinum oxide and the like. A mineral acid such as hydrochloric acid may be added to the reaction system depending on the type of catalyst. This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably from −10 ° C. to the boiling point of the reaction mixture.
工程Ａ１−４：
化合物［３］中のニトロ基の還元は、工程Ａ１−３と同様にして実施することができる。
Step A1-4:
Reduction of the nitro group in compound [3] can be carried out in the same manner as in step A1-3.
工程Ａ１−５：
化合物［６］と化合物［４ａ］又は化合物［４ｂ］との反応は、いずれも工程Ａ１−２と同様にして実施することができる。
Step A1-5:
The reaction of compound [6] with compound [4a] or compound [4b] can be carried out in the same manner as in Step A1-2.
尚、上記化合物［３］は、一般式［１ａ］： The compound [3] is represented by the general formula [1a]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と化合物［２］とを反応工程Ａ１−１と同様に処理して一般式［３ａ］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And the compound [2] is treated in the same manner as in the reaction step A1-1 to give the general formula [3a]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、次いで該化合物を溶媒（酢酸等）中、硝酸で処理（ニトロ化）することにより製することもできる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Can be produced by treating the compound with nitric acid in a solvent (such as acetic acid) (nitrating).
また、上記化合物［３］のうち、下記一般式［３１］： Of the above compound [3], the following general formula [31]:
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、下記反応スキームＡ２に従って製することもできる。
[In the formula, Hal represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Can also be produced according to the following reaction scheme A2.
（反応スキームＡ２） (Reaction Scheme A2)
〔上記反応スキーム中、ＯＺａは保護された水酸基、Ｗａ及びＷｂはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
工程Ａ２−１：
化合物［４１］のハロゲン化は溶媒中、ハロゲン化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、クロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類等があげられる。ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、臭素等があげられる。本反応において、ハロゲン化剤の使用量は、化合物［４１］に対して１．０〜１．５当量、好ましくは１．０〜１．１当量とすることができる。本反応は０℃〜３０℃、好ましくは０〜５℃で実施することができる。
[In the above reaction scheme, OZ a represents a protected hydroxyl group, W a and W b represent a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Step A2-1:
The halogenation of compound [41] can be carried out in a solvent in the presence of a halogenating agent. The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as chloroform and amides such as dimethylformamide. Examples of the halogenating agent include N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, bromine and the like. In this reaction, the amount of the halogenating agent to be used can be 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.1 equivalents, relative to compound [41]. This reaction can be carried out at 0 ° C to 30 ° C, preferably 0 to 5 ° C.
工程Ａ２−２：
化合物［５１］と化合物［７１］との反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、クロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。塩基としては、例えば、ピリジンの如きアミン類、トリエチルアミンの如き３級アミン等があげられる。本反応において、化合物［７１］の使用量は、化合物［５１］に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。また、塩基の使用量は、化合物［５１］に対して２．０〜３．０当量、好ましくは化合物［７１］と同当量とすることができる。本反応は０℃〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃で実施することができる。
Step A2-2:
The reaction of compound [51] and compound [71] can be carried out in a solvent in the presence of a base. The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as chloroform and ethers such as tetrahydrofuran. Examples of the base include amines such as pyridine and tertiary amines such as triethylamine. In this reaction, the amount of compound [71] to be used can be 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [51]. Moreover, the usage-amount of a base can be 2.0-3.0 equivalent with respect to compound [51], Preferably it can be the same equivalent as compound [71]. This reaction can be carried out at 0 to 30 ° C., preferably 15 to 25 ° C.
工程Ａ２−３：
化合物［６１］からの保護基Ｚａの除去は慣用の方法に従って実施することができる。例えば、保護基Ｚａがメトキシメチル基の如きアルコキシアルキル基である場合、当該保護基の除去は、化合物［６１］を溶媒（ジクロロメタン、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸等）で処理することにより実施することができる。
Step A2-3:
Removal of the protecting group Z a of the compound [61] can be carried out according to conventional methods. For example, when the protective group Za is an alkoxyalkyl group such as a methoxymethyl group, the protective group is removed by removing the compound [61] in a solvent (dichloromethane, water, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), acid (hydrochloric acid, trifluoro For example, acetic acid).
工程Ａ２−４：
化合物［８１］の分子内閉環反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトンの如きケトン類等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウム等があげられる。本反応における塩基の使用量は、化合物［８１］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量とすることができる。本反応は３０〜６０℃、好ましくは５０〜６０℃で実施することができる。
Step A2-4:
The intramolecular ring closure reaction of compound [81] can be carried out in a solvent in the presence of a base. The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ketones such as acetone, and the like. Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium hydride and the like. The amount of the base used in this reaction can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, relative to compound [81]. This reaction can be carried out at 30 to 60 ° C, preferably 50 to 60 ° C.
更に、上記中間体化合物［５］は、下記反応スキームＡ３に従って製することもできる。 Furthermore, the intermediate compound [5] can also be produced according to the following reaction scheme A3.
（反応スキームＡ３） (Reaction Scheme A3)
〔上記反応スキーム中、Ｒｇはアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
工程Ａ３−１：
化合物［４２］と化合物［６２］との反応は溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトンの如きケトン類、アセトニトリルの如きニトリル類等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウム等があげられる。本反応における化合物［６２］の使用量は、化合物［４２］に対して１〜４当量、好ましくは１〜１．２当量とすることができる。また、塩基の使用量は、化合物［４２］に対して１〜２当量、好ましくは１〜１．３当量とすることができる。本反応は室温〜６０℃、好ましくは室温で実施することができる。
[In the above reaction scheme, R g represents an alkyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Step A3-1:
The reaction of compound [42] and compound [62] can be carried out in a solvent in the presence of a base. The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide, ketones such as acetone, and nitriles such as acetonitrile. Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate, sodium hydride and the like. The amount of compound [62] used in this reaction can be 1 to 4 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents, relative to compound [42]. Moreover, the usage-amount of a base can be 1-2 equivalent with respect to compound [42], Preferably it can be 1-1.3 equivalent. This reaction can be carried out at room temperature to 60 ° C., preferably at room temperature.
工程Ａ３−２：
化合物［５２］と化合物［７２］との反応は溶媒中、アミド化活性化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。アミド化活性化剤としては、例えば、トリメチルアルミニウムの如きトリアルキルアルミニウム等があげられる。本反応における化合物［７２］の使用量は、化合物［５２］に対して１〜６当量、好ましくは１〜４当量とすることができる。アミド化活性化剤の使用量は、化合物［５２］に対して１〜６当量、好ましくは１〜４当量とすることができる。本反応は室温〜７０℃、好ましくは室温〜４０℃で実施することができる。
Step A3-2:
The reaction of compound [52] and compound [72] can be carried out in a solvent in the presence of an amidation activator. The solvent may be any inert solvent that does not hinder the reaction, and examples thereof include dichloromethane and chloroform. Examples of the amidation activator include trialkylaluminum such as trimethylaluminum. The amount of compound [72] used in this reaction can be 1 to 6 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound [52]. The amount of the amidation activator used can be 1 to 6 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound [52]. This reaction can be carried out at room temperature to 70 ° C, preferably at room temperature to 40 ° C.
尚、化合物［８２］は、化合物［５２］を慣用の加水分解反応に付すことにより対応するカルボン酸化合物に変換した後、該カルボン酸化合物又はその対応反応性誘導体（例えば、対応酸ハライド等）と化合物［７２］とを溶媒（テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン等）中、塩基（ｎ−ブチルリチウム、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、ピリジン等）の存在下で反応させることにより製することもできる。 The compound [82] is converted into the corresponding carboxylic acid compound by subjecting the compound [52] to a conventional hydrolysis reaction, and then the carboxylic acid compound or a corresponding reactive derivative thereof (for example, a corresponding acid halide). And compound [72] in a solvent (tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, etc.) in the presence of a base (n-butyllithium, lithium bis (trimethylsilyl) amide, pyridine, etc.).
工程Ａ３−３：
化合物［８２］の分子内閉環反応は溶媒中、銅塩の存在下もしくは非存在下及び塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、ピリジンの如きアミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキシド等があげられる。銅塩としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）等があげられる。塩基としては、例えば、燐酸カリウムの如き燐酸アルカリ金属塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等があげられる。本反応において、銅塩の使用量は、化合物［８２］に対して０〜１０当量、好ましくは０〜４当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［８２］に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量とすることができる。本反応は室温〜反応混合物の沸点で実施することができる。
Step A3-3:
The intramolecular ring closure reaction of compound [82] can be carried out in a solvent in the presence or absence of a copper salt and in the presence of a base. The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples thereof include amines such as pyridine, amides such as N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. Examples of the copper salt include copper (I) iodide, copper (I) bromide, copper (I) chloride and the like. Examples of the base include alkali metal phosphates such as potassium phosphate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide and the like. In this reaction, the amount of copper salt to be used can be 0 to 10 equivalents, preferably 0 to 4 equivalents, relative to compound [82]. The amount of the base to be used can be 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [82]. This reaction can be carried out at room temperature to the boiling point of the reaction mixture.
中間体化合物［ＩＩ−ａ］のうち、一般式［ＩＩ−ａ２］： Among the intermediate compounds [II-a], the general formula [II-a2]:
〔式中、Ｒｗはアルコキシ基で置換されていてもよいアルケニル基又はアルカノイルを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、下記一般式［５ａ］：
[Wherein, R w represents an alkenyl group or alkanoyl which may be substituted with an alkoxy group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
The compound represented by the following general formula [5a]:
〔式中、Ｒ００はアミノ基又はニトロ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と一般式［ｘ］：
ＲＷＡ−Ｓｎ（Ｒ）３ ［ｘ］
〔式中、ＲＷＡはアルコキシ基で置換されていてもよいアルケニル基、Ｒはアルキル基を表す。〕
で示されるトリアルキルスズ化合物を溶媒（ジオキサン、トルエン等）中、触媒（ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の如きパラジウム触媒等）の存在下で反応させた後、Ｒ００がニトロ基である場合には、当該反応生成物を還元剤で処理し、次いで要すれば、該反応性生物を酸（塩酸等）の存在下で加水分解することにより製することができる。
[Wherein, R 00 represents an amino group or a nitro group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound represented by the general formula [x]:
R WA -Sn (R) 3 [x]
[Wherein, R WA represents an alkenyl group optionally substituted with an alkoxy group, and R represents an alkyl group. ]
In the presence of a catalyst (a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)) in a solvent (dioxane, toluene, etc.) After the reaction, when R 00 is a nitro group, the reaction product is treated with a reducing agent, and if necessary, the reactive organism is hydrolyzed in the presence of an acid (such as hydrochloric acid). Can be manufactured.
更にまた、中間体化合物［ＩＩ−ａ］は、下記反応スキームＢ１に従って製することもできる。
（反応スキームＢ１）
Furthermore, intermediate compound [II-a] can also be produced according to the following reaction scheme B1.
(Reaction Scheme B1)
［上記反応スキーム中、Ｚ２は脱離基、Ｇ１はアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
工程Ｂ１−１：
化合物［７］中の脱離基（Ｚ２）としては、例えば、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子の如きハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等があげられる。本工程は前記工程Ａ１−１と同様にして実施することができる。
[In the above reaction scheme, Z 2 represents a leaving group, G 1 represents an amino-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Step B1-1:
Examples of the leaving group (Z 2 ) in the compound [7] include halogen atoms such as chlorine atom, iodine atom and bromine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group and the like. This step can be performed in the same manner as in step A1-1.
尚、化合物［８］のうち、下記一般式［８３］： Of the compound [8], the following general formula [83]:
〔式中、Ｚ２１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、一般式［４３］：
[Wherein, Z 21 represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
For example, the compound represented by the general formula [43]:
〔式中、Ｗｃはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と一般式［５３］：
[Wherein W c represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound of the general formula [53]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物とを溶媒（テトラヒドロフラン等）中、塩基（水素化ナトリウム等）存在下で反応させて一般式［６３］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Is reacted with a compound represented by general formula [63] in a solvent (such as tetrahydrofuran) in the presence of a base (such as sodium hydride):
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、次いで該化合物［６３］を溶媒（酢酸エチル等）中、還元剤（塩化スズ（ＩＩ）等）存在下での分子内閉環反応に付すことにより製することもできる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And then subjecting the compound [63] to an intramolecular ring closure reaction in the presence of a reducing agent (such as tin (II) chloride) in a solvent (such as ethyl acetate). .
工程Ｂ１−２：
本工程は、前記工程Ａ１−２と同様にして実施することができる。
Step B1-2:
This step can be performed in the same manner as in step A1-2.
工程Ｂ１−３：
化合物［１０］中のアミノ基の保護基（Ｇ１）としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基の如きアラルキルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基等があげられる。化合物［９］と化合物［１０］との反応は溶媒中、塩基及び遷移金属触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、前記したアルコール類、芳香族炭化水素類、ジオキサン等があげられる。このうち、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエン、キシレン、ジオキサン等が好ましい。塩基としては、例えば、前記した炭酸アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、アルカリ金属フェノキシド等があげられる。このうち、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムフェノキシド等が好ましい。遷移金属触媒としては、例えば、前記したパラジウム触媒等があげられ、このうち、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が好ましい。尚、本反応においては、必要に応じ、配位子としてトリフェニルホスフィン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの如きホスフィン類化合物、並びに活性化剤としてフェニルボロン酸等のアリールボロン酸類を使用してもよい。本反応における化合物［１０］の使用量は、化合物［９］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［９］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。遷移金属触媒（及び配位子）の使用量は、化合物［９］に対して０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０１〜０．２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［９］に対して０．００５〜０．３当量、好ましくは０．００５〜０．０５当量とすることができる。本反応は６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で実施することができる。
Step B1-3:
Examples of the amino-protecting group (G 1 ) in the compound [10] include an aralkyloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group such as a tert-butoxycarbonyl group, and the like. The reaction of compound [9] and compound [10] can be carried out in a solvent in the presence of a base and a transition metal catalyst. The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction, and examples thereof include the above-described alcohols, aromatic hydrocarbons, dioxane and the like. Of these, tert-butanol, toluene, xylene, dioxane and the like are preferable. Examples of the base include the aforementioned alkali metal carbonates, alkali metal phosphates, alkali metal phenoxides, and the like. Of these, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium phenoxide and the like are preferable. Examples of the transition metal catalyst include the palladium catalyst described above, and among them, palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium and the like are preferable. In this reaction, triphenylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl, tri-tert-butylphosphine is used as a ligand as necessary. A phosphinic compound such as, and an aryl boronic acid such as phenyl boronic acid may be used as an activator. The amount of compound [10] used in this reaction can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [9]. The amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [9]. The usage-amount of a transition metal catalyst (and a ligand) can be 0.01-0.5 equivalent with respect to compound [9], Preferably it can be 0.01-0.2 equivalent. The usage-amount of an activator can be 0.005-0.3 equivalent with respect to compound [9], Preferably it can be 0.005-0.05 equivalent. This reaction can be carried out at 60 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
工程Ｂ１−４：
本工程は、保護基Ｇ１の種類に応じ、酸処理、塩基処理等により実施することができる。例えば、Ｇ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、該保護基の除去は、化合物［１１］を溶媒中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸等）で処理することにより実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、前記アルコール類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、エステル類、エーテル類又は有機酸類またはこれらの混合溶媒があげられる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは氷冷下〜室温で実施することができる。
Step B1-4:
In this step, depending on the type of the protecting group G 1, it may be carried out by acid treatment, base treatment or the like. For example, when G 1 is a tert-butoxycarbonyl group, the protecting group can be removed by treating compound [11] with an acid (hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, etc.) in a solvent. The solvent may be an inert solvent that does not hinder the reaction, and examples thereof include the alcohols, halogenated aliphatic hydrocarbons, esters, ethers, organic acids, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably under ice cooling to room temperature.
本発明における中間体化合物［ＩＩ−Ａ］のうち、Ｘが酸素原子又は硫黄原子、Ｙが式：−ＣＨ２−で示される基である化合物、即ち下記一般式［ＩＩ−ｂ］： Among the intermediate compounds [II-A] in the present invention, compounds in which X is an oxygen atom or a sulfur atom, and Y is a group represented by the formula: —CH 2 —, that is, the following general formula [II-b]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、例えば、（ｉ） 前記化合物［ＩＩ−ａ］を３位カルボニル基の還元反応に付すか、或いは（ｉｉ）前記化合物［５］を３位カルボニル基の還元反応に付した後、生成物を前記工程Ａ１−３と同様に処理して環Ａ上のニトロ基を還元することにより製することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
For example, (i) the compound [II-a] is subjected to a 3-position carbonyl group reduction reaction, or (ii) the compound [5] is subjected to a 3-position carbonyl group reduction reaction. Thereafter, the product can be prepared by treating the nitro group on ring A in the same manner as in step A1-3.
化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［５］における３位カルボニル基の還元は、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、前記のエーテル類等があげられる。還元剤としては、例えば、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−１，４−オキサチアン錯体、ボラン−ジメチルアニリン錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体、ボラン−４−フェニルモルホリン錯体或いは水素化リチウムアルミニウム等があげられる。還元剤の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［５］に対して０．５〜５当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは−１０℃〜反応混合物の沸点で実施することができる。 Reduction of the 3-position carbonyl group in compound [II-a] or compound [5] can be carried out in a solvent in the presence of a reducing agent. The solvent may be any inert solvent that does not hinder the reaction, and examples thereof include the ethers described above. Examples of the reducing agent include borane-dimethyl sulfide complex, diborane, borane-tetrahydrofuran complex, borane-1,4-oxathiane complex, borane-dimethylaniline complex, borane-diethylaniline complex, borane-4-phenylmorpholine complex, or hydrogen. And lithium aluminum fluoride. The amount of the reducing agent to be used can be 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [II-a] or compound [5]. This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably from −10 ° C. to the boiling point of the reaction mixture.
また、中間体化合物［ＩＩ−Ａ］のうち、Ｘが酸素原子又は硫黄原子、Ｙが式：−ＣＨ（Ｒ５）−で示される基であり、Ｒ５がアルキル基又は置換されていてもよいアリール基、Ｑが単結合手又はアルケニレン基である化合物、即ち一般式［ＩＩ−ｃ］： In the intermediate compound [II-A], X is an oxygen atom or sulfur atom, Y is a group represented by the formula: —CH (R 5 ) —, and R 5 is an alkyl group or substituted. A good aryl group, a compound in which Q is a single bond or an alkenylene group, that is, the general formula [II-c]:
［式中、Ｒ５１はアルキル基又は置換もしくは非置換アリール基、Ｑ１は単結合手又はアルケニレン基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、例えば、（ｉ）前記化合物［１］と一般式［１２］：
[Wherein, R 51 represents an alkyl group or a substituted or unsubstituted aryl group, Q 1 represents a single bond or an alkenylene group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
For example, the compound represented by (i) the compound [1] and the general formula [12]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物を前記工程Ａ１−１と同様の条件で反応させて一般式［１３］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Is reacted under the same conditions as in Step A1-1 to give a compound represented by the general formula [13]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物を製し、次いで（ｉｉ）該化合物を還元して一般式［１４］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And (ii) reducing the compound to give a compound of the general formula [14]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物に変換し、（ｉｉｉ）該化合物と下記一般式［４ａａ］：
Ａｒ−Ｑ１−Ｚａ ［４ａａ］
〔式中、Ｚａはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と反応させて一般式［１５］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
(Iii) the compound and the following general formula [4aa]:
Ar-Q 1 -Z a [4aa ]
[Wherein, Z a represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Is reacted with a compound represented by the general formula [15]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物に変換した後、（ｉｖ）該化合物を前記工程Ａ１−３と同様に処理することにより製することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
(Iv) The compound can be produced by treating in the same manner as in Step A1-3.
環状イミン化合物［１３］の還元は、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、前記したハロゲン化脂肪族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、水、またはこれらの混合溶媒等があげられる。このうち、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール又はプロパノールが好ましい。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの如き水素化金属化合物等があげられる。還元剤の使用量は、化合物［１３］に対して０．５〜５当量、好ましくは０．５〜１当量とすることができる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは氷冷下〜室温で実施することができる。また、化合物［１４］は、化合物［１３］を遷移金属触媒存在下での接触水素還元反応に付すことにより製することもできる。遷移金属触媒としては、パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等があげられる。 Reduction of the cyclic imine compound [13] can be carried out in a solvent in the presence of a reducing agent. The solvent may be an inert solvent that does not hinder the reaction, and examples thereof include the halogenated aliphatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, water, and mixed solvents thereof. . Of these, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol or propanol are preferred. Examples of the reducing agent include metal hydride compounds such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, and sodium cyanoborohydride. The amount of the reducing agent to be used can be 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.5 to 1 equivalent, relative to compound [13]. This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably under ice cooling to room temperature. Compound [14] can also be produced by subjecting compound [13] to a catalytic hydrogen reduction reaction in the presence of a transition metal catalyst. Examples of the transition metal catalyst include palladium-carbon, platinum-carbon, platinum oxide, Raney nickel and the like.
化合物［１４］と化合物［４ａａ］との反応は溶媒中、塩基及び遷移金属触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、前記した芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アミド類、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒等があげられる。このうち、トルエン、ｔｅｒｔ−ブタノールが好ましい。塩基としては、前記した炭酸アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド等があげられ、このうち、炭酸セシウムが好ましい。遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等があげられる。尚、本反応系には、必要に応じ、配位子としてトリフェニルホスフィン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルの如きホスフィン類化合物等を添加してもよい。本反応における化合物［４ａａ］の使用量は、化合物［１４］に対して１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１４］に対して１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量とすることができる。遷移金属触媒（及び配位子）の使用量は、化合物［１４］に対して０．００１〜０．１当量、好ましくは０．００５〜０．０１当量とすることができる。本反応は室温〜加熱下、好ましくは加熱下で実施することができる。 The reaction of compound [14] and compound [4aa] can be carried out in a solvent in the presence of a base and a transition metal catalyst. The solvent may be an inert solvent that does not hinder the reaction, and examples thereof include the aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, amides, dimethyl sulfoxide, and mixed solvents thereof. Of these, toluene and tert-butanol are preferred. Examples of the base include the alkali metal carbonates, alkali metal phosphates, alkali metal alkoxides, and the like. Among these, cesium carbonate is preferable. Examples of the transition metal catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium and the like. In this reaction system, a phosphine compound such as triphenylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl as a ligand, etc., as necessary. May be added. The amount of compound [4aa] used in this reaction can be 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [14]. The amount of the base used can be 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [14]. The usage-amount of a transition metal catalyst (and a ligand) can be 0.001-0.1 equivalent with respect to compound [14], Preferably it can be 0.005-0.01 equivalent. This reaction can be carried out at room temperature to under heating, preferably under heating.
本発明における中間体化合物［ＩＩ−Ａ］のうち、Ｘが式：−Ｎ（Ｒ４）−で示される基、Ｙが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基である化合物、即ち一般式［ＩＩ−ｅ］： Of the intermediate compound [II-A] in the present invention, a compound in which X is a group represented by the formula: —N (R 4 ) — and Y is a group represented by the formula: —C (═O) —, General formula [II-e]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、例えば、下記反応スキームＣ−１に従って製することができる。
（反応スキームＣ−１）：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Can be produced, for example, according to the following reaction scheme C-1.
(Reaction Scheme C-1):
［上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。］
工程Ｃ１−１：
化合物［１７］と化合物［２］との反応は前記工程Ａ１−１と同様にして実施することができる。また、化合物［１８］は、例えば、下記一般式［１７ａ］：
[In the above scheme, the symbols have the same meaning as described above. ]
Step C1-1:
The reaction of compound [17] and compound [2] can be carried out in the same manner as in Step A1-1. In addition, the compound [18] is represented, for example, by the following general formula [17a]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と前記化合物［２］とを工程Ａ１−１と同様に処理して下記一般式［１８ａ］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And the compound [2] is treated in the same manner as in Step A1-1 to give the following general formula [18a]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、次いで該化合物を溶媒（濃硫酸等）中、硝酸で処理（ニトロ化）することにより製することもできる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And then treating the compound with nitric acid (nitration) in a solvent (such as concentrated sulfuric acid).
工程Ｃ１−２：
化合物［１８］と化合物［４ａ］又は化合物［４ｂ］との反応は、それぞれ前記工程Ａ１−２と同様にして実施することができる。
Step C1-2:
The reaction of compound [18] with compound [4a] or compound [4b] can be carried out in the same manner as in Step A1-2, respectively.
工程Ｃ１−３：
化合物［１９］の還元反応は、前記工程Ａ１−３と同様にして実施することができる。
Step C1-3:
The reduction reaction of compound [19] can be carried out in the same manner as in the above step A1-3.
工程Ｃ１−４：
化合物［１８］の還元反応は、前記工程Ａ１−３と同様にして実施することができる。
Step C1-4:
The reduction reaction of compound [18] can be carried out in the same manner as in the above step A1-3.
工程Ｃ１−５：
化合物［２０］と化合物［４ａ］又は化合物［４ｂ］との反応は、それぞれ前記工程Ａ１−２と同様にして実施することができる。
Step C1-5:
The reaction of compound [20] with compound [4a] or compound [4b] can be carried out in the same manner as in Step A1-2.
中間体化合物［ＩＩ−Ａ］のうち、Ｙが式：−Ｃ（＝Ｓ）−である化合物、即ち一般式［ＩＩ−ｆ］： Among the intermediate compounds [II-A], compounds in which Y is the formula: —C (═S) —, that is, the general formula [II-f]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、例えば、下記一般式［ＩＩ−ｇ］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
For example, the compound represented by the following general formula [II-g]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物をＣ法と同様に硫化剤と反応させることにより製することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
In the same manner as in the method C, the compound represented by can be reacted with a sulfurizing agent.
本発明における中間体化合物［ＩＩ−Ａ３］： Intermediate compound [II-A3] in the present invention:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
は、例えば、下記反応スキームＤ１に従って製することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Can be prepared, for example, according to the following reaction scheme D1.
（反応スキームＤ１） (Reaction Scheme D1)
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
工程Ｄ１−１：
化合物［４４］の還元は、例えば、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類があげられる。還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム等があげられる。本反応において、還元剤の使用量は、化合物［４４］に対して２〜７当量、好ましくは４〜５当量とすることができる。本反応は−７８〜０℃、好ましくは−７８〜−５０℃で実施することができる。
[In the above scheme, the symbols have the same meaning as described above. ]
Step D1-1:
Reduction of compound [44] can be carried out, for example, in a solvent in the presence of a reducing agent. Any inert solvent that does not interfere with the reaction may be used, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran. Examples of the reducing agent include diisobutylaluminum hydride and the like. In this reaction, the amount of the reducing agent to be used can be 2 to 7 equivalents, preferably 4 to 5 equivalents, relative to compound [44]. This reaction can be carried out at -78 to 0 ° C, preferably at -78 to -50 ° C.
工程Ｄ１−２：
化合物［５４］と化合物［７４］との反応は、例えば、溶媒中、活性化剤の存在下で実施することができる。反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。活性化剤としては、例えば、シアノメチレントリｎ−ブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホラン等があげられる。本反応における化合物［７４］の使用量は、化合物［５４］に対して１〜５当量、好ましくは１．５〜２当量とすることができる。また、活性化剤の使用量は、化合物［５４］に対して１〜５当量、好ましくは１．５〜２当量とすることができる。本反応は室温〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃で実施することができる。
Step D1-2:
The reaction of compound [54] and compound [74] can be carried out, for example, in a solvent in the presence of an activating agent. Any inert solvent that does not interfere with the reaction may be used, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene and ethers such as tetrahydrofuran. Examples of the activator include cyanomethylenetri n-butylphosphorane, cyanomethylenetrimethylphosphorane and the like. The amount of compound [74] used in this reaction can be 1 to 5 equivalents, preferably 1.5 to 2 equivalents, relative to compound [54]. Moreover, the usage-amount of an activator can be 1-5 equivalent with respect to compound [54], Preferably it can be 1.5-2 equivalent. This reaction can be carried out at room temperature to 100 ° C, preferably 50-80 ° C.
工程Ｄ１−３：
化合物［６４］と化合物［４ａ］又は化合物［４ｂ］との反応は、それぞれ前記工程Ａ１−２と同様にして実施することができる。
Step D1-3:
The reaction of compound [64] with compound [4a] or compound [4b] can be carried out in the same manner as in Step A1-2.
本発明の中間体化合物［ＩＩ−Ｅ］は、例えば、下記反応スキームＥ１に従って製することができる。 The intermediate compound [II-E] of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction scheme E1.
（反応スキームＥ１） (Reaction Scheme E1)
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
工程Ｅ１−１：
化合物［４５］と化合物［４ａ］又は化合物［４ｂ］との反応は、それぞれ前記工程Ａ１−２と同様にして実施することができる。
[In the above scheme, the symbols have the same meaning as described above. ]
Step E1-1:
The reaction of compound [45] with compound [4a] or compound [4b] can be carried out in the same manner as in Step A1-2, respectively.
工程Ｅ１−２：
化合物［５５］と化合物［１０］の反応は、前記工程Ｂ１−３と同様にして実施することができる。
Step E1-2:
The reaction of compound [55] and compound [10] can be carried out in the same manner as in Step B1-3.
工程Ｅ１−３：
化合物［６５］からの保護基の除去は、前記工程Ｂ１−４と同様にして実施することができる。
Step E1-3:
Removal of the protecting group from compound [65] can be carried out in the same manner as in Step B1-4.
工程Ｅ１−４：
化合物［８５］と化合物［ａ］との反応は、前記Ａ法と同様にして実施することができる。
Step E1-4:
The reaction of compound [85] and compound [a] can be carried out in the same manner as in the above Method A.
本発明における中間体化合物［ＩＩ−Ｂ］は、例えば、（ｉ）前記化合物［ＩＩ−Ａ］を塩酸の如きハロゲン化水素酸中でジアゾ化剤（亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムの如き亜硝酸塩等）で処理して対応するジアゾニウム塩に変換し、次いで（ｉｉ）該ジアゾニウム塩を溶媒中、銅もしくはその塩（塩化銅（ＩＩ）、硫酸銅等）の存在下で二酸化硫黄又は亜硫酸水素塩（亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウム等）と反応（スルホニル化）させることにより製することができる。 The intermediate compound [II-B] in the present invention includes, for example, (i) a diazotization agent (a nitrite such as sodium nitrite and potassium nitrite) in a hydrohalic acid such as hydrochloric acid. ) To convert to the corresponding diazonium salt, then (ii) the diazonium salt in a solvent in the presence of copper or a salt thereof (copper (II) chloride, copper sulfate, etc.) or sulfur dioxide or bisulfite ( It can be produced by reacting with sodium bisulfite, potassium sulfite, etc. (sulfonylation).
上記ジアゾ化反応（ｉ）に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、酢酸、塩酸、硫酸またはそれらと水との混合溶媒等があげられる。ジアゾ化剤の使用量は、化合物［ＩＩ−Ａ］に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。本反応は冷却下〜加熱下で実施することができ、好ましくは−１０℃〜室温で実施することができる。 The solvent used in the diazotization reaction (i) may be any inert solvent that does not hinder the reaction, and examples thereof include acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and a mixed solvent thereof with water. The amount of the diazotizing agent to be used can be 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [II-A]. This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably from -10 ° C to room temperature.
上記スルホニル化反応（ｉｉ）における溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、酢酸、塩酸、硫酸またはそれらと水との混合溶媒等があげられる。銅もしくは銅塩の使用量は、ジアゾ化反応生成物に対して０．１〜５当量、好ましくは０．１〜２当量とすることができる。二酸化硫黄又は亜硫酸水素塩の使用量は、ジアゾ化反応生成物に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは−１０℃〜室温で実施することができる。 The solvent in the sulfonylation reaction (ii) may be any inert solvent that does not hinder the reaction, and examples thereof include acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and a mixed solvent thereof with water. The usage-amount of copper or copper salt can be 0.1-5 equivalent with respect to a diazotization reaction product, Preferably it can be 0.1-2 equivalent. The amount of sulfur dioxide or bisulfite used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to the diazotization reaction product. This reaction can be carried out under cooling to heating, preferably at −10 ° C. to room temperature.
上記各反応（Ａ〜Ｄ法、ａ〜ｅ法又は反応スキームＡ１〜Ｅ１に記載の各反応）において使用する化合物［ａ］の如き原料化合物は、それ自体公知化合物であるか、慣用の合成化学的手法を用いて公知化合物から製することができる。 The starting compound such as compound [a] used in each of the above reactions (Methods A to D, methods a to e, or each reaction described in Reaction Schemes A1 to E1) is a known compound per se, or a conventional synthetic chemistry. Can be prepared from known compounds using conventional techniques.
上記した化合物［ＩＩ−Ａ］又はその前駆体である下記一般式［ＩＩＩ］： The following general formula [III] which is the above-mentioned compound [II-A] or its precursor:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物のうち、下記一般式［ｉｉ］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Among the compounds represented by general formula [ii]:
〔式中、環Ａ２はＲ００以外にハロゲン原子及びアルキルオキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ００はニトロ基又はアミノ基、Ｒ２２及びＲ３２は一方が水素原子又はアルキル基であり、他方がアルキル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基を表し、Ｘｂは酸素原子又は硫黄原子、Ｙｂは式：−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（Ｒ５２）−で示される基、Ｒ５２は水素原子又はフェニル基、Ａｒ２は（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）アルキル基、（４）トリハロゲノアルキル基及び（５）アルキレンジオキシ基（１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、本発明の目的化合物［Ｉ］の合成中間体として有用であることに加え、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）又はアンドロゲン受容体（ＡＲ）等の核内ステロイド受容体に対する高い親和性をも有する。
Wherein ring A 2 is R 00 halogen atoms and one to two benzene ring optionally substituted by a group selected from alkyl group in addition, R 00 is a nitro group or amino group, R 22 and R 32 is one of a hydrogen atom or an alkyl group and the other represents an alkyl group, a phenyl group or a halogenophenyl group, X b represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y b is the formula: -C (= O) - or -CH A group represented by (R 52 ) —, R 52 is a hydrogen atom or a phenyl group, Ar 2 is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) an alkyl group, (4) a trihalogenoalkyl group and (5 ) Represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from alkylenedioxy groups (which may be substituted with 1 to 2 halogen atoms), and the other symbols have the same meanings as described above Have ]
In addition to being useful as an intermediate for the synthesis of the object compound [I] of the present invention, the compound represented by the formula: mineralocorticoid receptor (MR), glucocorticoid receptor (GR) or androgen receptor (AR) It also has a high affinity for nuclear steroid receptors.
例えば、ラット腎臓由来鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）及び３Ｈ−アルドステロンを用いた結合試験において、６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ)−オン又は４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ヨード−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ)−オンは、ＭＲへの３Ｈ−アルドステロン結合におけるＫｉ値が１０μＭ未満であった。 For example, in a binding test using rat kidney-derived mineralocorticoid receptor (MR) and 3 H-aldosterone, 6-chloro-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H— 1,4-benzoxazin-3 (4H) -one or 4- (4-fluoro-2,6-dimethylphenyl) -6-iodo-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzo Oxazin-3 (4H) -one had a Ki value of less than 10 μM for 3 H-aldosterone binding to MR.
また、ラット肝由来糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）及び３Ｈ−デキサメタゾンを用いた結合試験において、
４−（４−フルオロフェニル）−７−ニトロ−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ)−オン、
４−ベンジル−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、
４−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ)−オン、
７−アミノ−４−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ)−オン及び
４−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンは、ＧＲへの３Ｈ−デキサメタゾン結合におけるＫｉ値がいずれも１０μＭ未満であった。
In a binding test using a rat liver-derived glucocorticoid receptor (GR) and 3 H-dexamethasone,
4- (4-fluorophenyl) -7-nitro-2-phenyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one,
4-benzyl-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one,
4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-3-phenyl-2H-1,4-benzoxazine,
4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one,
2,2-dimethyl-7-nitro-4-[(E) -2-phenylvinyl] -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one,
4-benzyl-2- (4-chlorophenyl) -7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one,
7-amino-4-benzyl-2- (4-chlorophenyl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one and 4- (3-trifluoromethyl-4-methylphenyl) -2,2 -Dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one had a Ki value for 3 H-dexamethasone binding to GR of less than 10 μM.
更に、ラット前立腺由来アンドロゲン受容体（ＡＲ）及び３Ｈ−メチルトリエノロンを用いた結合試験において、７−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンは、ＡＲへの３Ｈ−メチルトリエノロン結合におけるＫｉ値が１０μＭ未満であった（いずれの結合試験も、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９８７；２４０：ｐ．６５０−６５６記載の方法に準じて実施した）。 Furthermore, in a binding test using rat prostate-derived androgen receptor (AR) and 3 H-methyltrienolone, 7-amino-4- (3,4-difluorophenyl) -2,2-dimethyl-2H-1, 4-Benzoxazin-3 (4H) -one had a Ki value for 3 H-methyltrienolone binding to AR of less than 10 μM (all binding studies were performed in The Journal of Pharmaceutical Therapies, 1987; 240 : It implemented according to the method of p.650-656 description).
上記試験結果から、該化合物［ｉｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、核内ステロイド受容体リガンド（受容体活性調節剤）としても有用である。更に、該化合物［ｉｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、核内ステロイド受容体が関与する疾患の予防・治療剤としても有用である。 From the above test results, the compound [ii] or a pharmacologically acceptable salt thereof is also useful as a nuclear steroid receptor ligand (receptor activity modulator). Furthermore, the compound [ii] or a pharmacologically acceptable salt thereof is also useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving nuclear steroid receptors.
本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味し、「アルキル」とは炭素数１〜６個、好ましくは炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルを意味し、「アルコキシ」とは炭素数１〜６個、好ましくは炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルコキシを意味し、「アルカノイル」とは炭素数１〜７個、好ましくは炭素数２〜５個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカノイルを意味し、「アルケニル」とは炭素数２〜６個、好ましくは炭素数２〜４個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルを意味し、「アルキレン」とは炭素数１〜６個、好ましくは炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンを意味し、「アルケニレン」とは炭素数２〜６個、好ましくは炭素数２〜４個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニレンを意味し、「アルキレンジオキシ」とは炭素数１〜６個、好ましくは炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンジオキシを意味し、「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０個、好ましくは３〜８個のシクロアルキルを意味し、「シクロアルケニル」とは炭素数３〜８個、好ましくは３〜７個のシクロアルケニルを意味し、「アラルキル」とは炭素数７〜１６個（６〜１０員アリールと炭素数１〜６個のアルキルで構成されるアラルキル）、好ましくは炭素数７〜１０個のアラルキル（６員アリールと炭素数１〜４個のアルキルで構成されるアラルキル）を意味する。 In the present invention, the “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom or a bromine atom, and the “alkyl” is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms or “Alkoxy” means linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and “alkanoyl” means 1 to 6 carbon atoms. 7 means, preferably a linear or branched alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms, and “alkenyl” is a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms. “Alkylene” means linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and “alkenylene” means 2 to 6 carbon atoms. Linear, preferably having 2 to 4 carbon atoms Alternatively, it means branched alkenylene, and “alkylenedioxy” means linear or branched alkylenedioxy having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and “cycloalkyl” Means cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, and “cycloalkenyl” means cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms. "Is an aralkyl having 7 to 16 carbon atoms (aralkyl composed of 6 to 10 membered aryl and alkyl having 1 to 6 carbon atoms), preferably an aralkyl having 7 to 10 carbon atoms (6 member aryl and 1 to carbon atoms) Aralkyl composed of four alkyls).
上記例示の各方法で合成される本発明の目的化合物の具体例（実施例）を以下に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。 Specific examples (Examples) of the target compound of the present invention synthesized by each of the above exemplified methods are shown below, but the present invention is not limited thereby.
実施例１
７−アミノ−２，２−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例１（３）で得られる化合物、５０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル（２２μＬ）およびピリジン（３０μＬ）を順次滴下後、該混合物を室温で１８時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を水、１０％塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル；富士シリシアケミカル製、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）にて精製することにより、Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド（５５ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 1
To a solution of 7-amino-2,2-dimethyl-4-phenyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (compound obtained in Reference Example 1 (3), 50 mg) in chloroform (2 mL). Under ice-cooling, methanesulfonyl chloride (22 μL) and pyridine (30 μL) are successively added dropwise, and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed successively with water, 10% hydrochloric acid and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel; manufactured by Fuji Silysia Chemical, elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 1/1 → ethyl acetate) to give N- (2,2 -Dimethyl-3-oxo-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methanesulfonamide (55 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 347 [M + H] < +>.
実施例２〜３８
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第１〜８表記載の化合物を得る。
Examples 2-38
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds described in Tables 1 to 8 below.
実施例３９
７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例７（４）で得られる化合物、１１３ｍｇ）を実施例１と同様に処理することにより、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（９８ｍｇ）を無色結晶として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 39
7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (in Reference Example 7 (4) The obtained compound (113 mg) was treated in the same manner as in Example 1 to give N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [ 3,2-b] [1,4] oxazin-7-yl] methanesulfonamide (98 mg) is obtained as colorless crystals.
APCI-MS m / z: 366 [M + H] < +>.
実施例４０
Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（実施例１４の目的化合物、４０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴にて冷却下、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．３２ｍＬ）を滴下する。反応混合物を室温で５．５時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／７）にて精製することにより、Ｎ−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（３５ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 40
N- [4- (4-Methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (purpose of Example 14 A boron tribromide dichloromethane solution (1.0 M, 0.32 mL) is added dropwise to a dichloromethane (5 mL) solution of the compound, 40 mg) while cooling in a dry ice-acetone bath. The reaction mixture is stirred at room temperature for 5.5 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 3/7) to give N- [4- (4-hydroxyphenyl) -2,2-dimethyl. -3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (35 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 363 [M + H] < +>.
実施例４１
（１）７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例１５で得られる化合物、５０ｍｇ）の酢酸（４６５μＬ）−濃塩酸（５７０μＬ）溶液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（１３．３ｍｇ）の水（１１５μＬ）溶液を加え、該混合物を同温で１．５時間攪拌する。反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム（１８２ｍｇ）、塩化銅（ＩＩ）（２３．５ｍｇ）、酢酸（２２５μＬ）および濃塩酸（１１５μＬ）の混合溶液を同温で加え、室温で２時間攪拌する。反応液を氷冷後、氷水（１５ｍＬ）中にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホニルクロリドを得る。
Example 41
(1) Acetic acid of 7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (the compound obtained in Reference Example 15, 50 mg) To a (465 μL) -concentrated hydrochloric acid (570 μL) solution, a solution of sodium nitrite (13.3 mg) in water (115 μL) is added under ice cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture is added a mixed solution of sodium bisulfite (182 mg), copper (II) chloride (23.5 mg), acetic acid (225 μL) and concentrated hydrochloric acid (115 μL) at the same temperature, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is ice-cooled, slowly poured into ice water (15 mL), and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoate. Oxazine-7-sulfonyl chloride is obtained.
（２）前記（１）で得られる化合物のクロロホルム（２ｍＬ）懸濁液に氷冷下にて４０％メチルアミン水溶液（１ｍＬ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌する。反応液にクロロホルムを加え、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／１）にて精製することにより、４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド（３１ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) A 40% aqueous methylamine solution (1 mL) is added to a chloroform (2 mL) suspension of the compound obtained in (1) above under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Chloroform is added to the reaction solution, washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 1/1) to give 4- (4-fluorophenyl) -N, 2,2-trimethyl- 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide (31 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 365 [M + H] < +>.
実施例４２
７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（参考例２８（３）で得られる化合物、１２４ｍｇ）を実施例１と同様に処理することにより、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］メタンスルホンアミド（１４９ｍｇ）を桃色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 42
Example 7-Amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-2H-1,4-benzothiazin-3 (4H) -one (compound obtained in Reference Example 28 (3), 124 mg) 1 to give N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-7-yl] methane. Sulfonamide (149 mg) is obtained as a pink powder.
APCI-MS m / z: 381 [M + H] < +>.
実施例４３
アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（１．３ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（７．２ｍｇ）、フェニルボロン酸（０．９ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）の混合物を室温で２０分間攪拌する。該混合物にＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（実施例１３の化合物、６０ｍｇ）、炭酸カリウム（６２ｍｇ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）を加え、該混合物を３時間加熱還流する。該反応液に酢酸パラジウム（１．３ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（７．２ｍｇ）、炭酸カリウム（６２ｍｇ）およびカルバミン酸ｔ−ブチル（３５ｍｇ）を追加した後、更に２０時間加熱還流する。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／７）にて精製することにより、（５−{２，２−ジメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル}−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９７［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
Example 43
Under an argon atmosphere, palladium acetate (1.3 mg), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (7.2 mg), phenylboronic acid (0.9 mg) , Tert-butanol (2 mL) is stirred at room temperature for 20 minutes. N- [4- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfone was added to the mixture. Amide (compound of Example 13, 60 mg), potassium carbonate (62 mg), tert-butyl carbamate (35 mg) and tert-butanol (5 mL) are added and the mixture is heated to reflux for 3 hours. To the reaction solution was added palladium acetate (1.3 mg), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (7.2 mg), potassium carbonate (62 mg) and carbamic acid. After adding t-butyl (35 mg), the mixture is further heated to reflux for 20 hours. After allowing to cool, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 3/7) to give (5- {2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl). ) Amino] -3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl} -2-fluorophenyl) carbamate tert-butyl (83 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 497 [M + NH 4] +.
実施例４４
実施例４３で得られる化合物（７２ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で９時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／１→９／１）にて精製することにより、Ｎ−［４−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（４０ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 44
A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 mL) is added to a chloroform (5 mL) solution of the compound obtained in Example 43 (72 mg), and the mixture is stirred at room temperature for 9 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 100/1 → 9/1) to give N- [4- ( 3-amino-4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (40 mg) is obtained as a colorless powder. .
APCI-MS m / z: 380 [M + H] < +>.
実施例４５
６−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（参考例２９（４）で得られる化合物、６２ｍｇ）を実施例１と同様に処理することにより、Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］メタンスルホンアミド（５５ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 45
Example 1 6-amino-1- (4-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one (compound obtained in Reference Example 29 (4), 62 mg) To give N- [1- (4-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6-yl] methanesulfonamide (55 mg). ) As a colorless powder.
APCI-MS m / z: 364 [M + H] < +>.
実施例４６
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（実施例９の化合物、１８２ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液にローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ）（２０２ｍｇ）を加え、室温で２時間、ついで４０℃で２４時間攪拌する。反応混合物をクロロホルムで希釈後、ＮＨ−シリカゲル（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル）パッドでろ過する。ＮＨ−シリカゲル（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル）パッドを酢酸エチルで洗浄し、ろ液および洗浄液を合わせ、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→３／２）にて精製することにより、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（２５ｍｇ）を黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 46
N- [4- (4-Fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (Compound of Example 9 , 182 mg) to a suspension of dioxane (10 mL) is added Lawesson's Reagent (202 mg) and stirred at room temperature for 2 hours and then at 40 ° C. for 24 hours. The reaction mixture is diluted with chloroform and then filtered through a NH-silica gel (Chromatorex NH silica gel) pad. An NH-silica gel (Chromatorex NH silica gel) pad is washed with ethyl acetate, and the filtrate and washings are combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 3/2) to give N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2- Dimethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (25 mg) is obtained as a yellow powder.
APCI-MS m / z: 381 [M + H] < +>.
実施例４７
（１）［（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メチル］（メチルスルホニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（参考例４８（２）で得られる化合物、２００ｍｇ）と４−フルオロフェニルボロン酸（１４６ｍｇ）とを参考例１（２）と同様に処理することにより、｛［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メチル｝（メチルスルホニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 47
(1) tert-Butyl [(2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methyl] (methylsulfonyl) carbamate (Reference Example 48 ( By treating the compound obtained in 2), 200 mg) and 4-fluorophenylboronic acid (146 mg) in the same manner as in Reference Example 1 (2), {[4- (4-fluorophenyl) -2,2- Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methyl} (methylsulfonyl) carbamate tert-butyl (50 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 479 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（５０ｍｇ）を実施例４４と同様に処理することにより、Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メチル｝メタンスルホンアミド（１９ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) The compound (50 mg) obtained in (1) above was treated in the same manner as in Example 44 to give N-{[4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3. , 4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methyl} methanesulfonamide (19 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 379 [M + H] < +>.
実施例４８
３Ｍ 硫酸（４μＬ）および３６％ホルムアルデヒド液（９．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、塩氷冷下でＮ−［４−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（実施例４４の化合物、２０ｍｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液を加え、該混合物を室温で1時間攪拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３→３／７）にて精製することにより、Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロフェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル｝メタンスルホンアミド（１０ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 48
To a solution of 3M sulfuric acid (4 μL) and 36% formaldehyde solution (9.5 mg) in tetrahydrofuran (2 mL) was added N- [4- (3-amino-4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl- under salt-ice cooling. Suspension of 3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (Example 44 compound, 20 mg) and sodium borohydride (1 mg) in tetrahydrofuran (3 mL) Liquid is added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 7/3 → 3/7) to give N- {4- [3- (dimethylamino) -4-fluoro. Phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl} methanesulfonamide (10 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 408 [M + H] < +>.
実施例４９〜１０６
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第９〜１６表記載の化合物を得る。
Examples 49-106
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds described in Tables 9-16 below.
実施例１０７〜１１３
対応原料化合物を実施例４１と同様に処理することにより、下記第１７表記載の化合物を得る。
Examples 107-113
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example 41 to give the compound shown in Table 17 below.
実施例１１４
イソシアン酸クロロスルホニル（９９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にドライアイス−アセトン浴冷却下、水（１３ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を滴下し、該混合物を同温で１０分間攪拌する。反応混合物に４−（４−フルオロフェニル）−７−アミノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例１４の化合物、１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（９７μＬ）を加え、該混合物を同温で０．５時間、次いで室温で２時間攪拌する。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→２／１）で精製後、ジエチルエーテルで粉末化することにより、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］スルファミド（１１ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 114
To a solution of chlorosulfonyl isocyanate (99 mg) in tetrahydrofuran (2 mL) is added dropwise tetrahydrofuran (0.5 mL) containing water (13 mg) under cooling with a dry ice-acetone bath, and the mixture is stirred at the same temperature for 10 minutes. 4- (4-Fluorophenyl) -7-amino-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (the compound of Reference Example 14) was added to the reaction mixture. 100 mg) and triethylamine (97 μL) are added and the mixture is stirred for 0.5 h at the same temperature and then for 2 h at room temperature. Water is poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 2/1) and then triturated with diethyl ether to give N- [4- (4-fluorophenyl). ) -2,2-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] sulfamide (11 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 366 [M + H] < +>.
実施例１１５
Ｎ−［４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（実施例５５の化合物、３０ｍｇ）を実施例４０と同様に処理することにより、Ｎ−［４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（１７ｍｇ）を無色結晶として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 115
N- [4- (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (implemented) The compound of Example 55, 30 mg) was treated in the same manner as in Example 40 to give N- [4- (4-fluoro-3-hydroxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro. -2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (17 mg) is obtained as colorless crystals.
APCI-MS m / z: 381 [M + H] < +>.
実施例１１６
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（実施例４４の化合物、１３ｍｇ）およびピリジン（５．５μＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化アセチル（３．６μＬ）を加え、同温で1時間攪拌する。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製後、ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、Ｎ−（５−｛２，２−ジメチル−７−［（メタンスルホニル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝−２−フルオロフェニル）アセトアミド（１０ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 116
N- [4- (3-Amino-4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (implemented) To a solution of the compound of Example 44 (13 mg) and pyridine (5.5 μL) in dichloromethane (5 mL) is added acetyl chloride (3.6 μL) under ice cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform → chloroform / methanol = 9/1) and then triturated with diisopropyl ether to give N- (5- {2,2-dimethyl-7- [ (Methanesulfonyl) amino] -3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl} -2-fluorophenyl) acetamide (10 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 422 [M + H] < +>.
実施例１１７
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（実施例１０１で得られる化合物（５６ｍｇ）を実施例４０と同様に処理することにより、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（３０ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 117
N- [4- (4-Fluorophenyl) -6-methoxy-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (implemented) The compound obtained in Example 101 (56 mg) was treated in the same manner as in Example 40 to give N- [4- (4-fluorophenyl) -6-hydroxy-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4 -Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (30 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 381 [M + H] < +>.
実施例１１８
（１）［７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（参考例５０（４）で得られる化合物、５００ｍｇ）を実施例１と同様に処理することにより、｛４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５５５ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９７［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
Example 118
(1) [7-Amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl] carbamic acid tert- By treating butyl (the compound obtained in Reference Example 50 (4), 500 mg) in the same manner as in Example 1, {4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl) Amino] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl} carbamate tert-butyl (555 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 497 [M + NH 4] +.
（２）前記（１）で得られる化合物（５２５ｍｇ）を実施例４４と同様に処理することにより、Ｎ−［６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（１６５ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (525 mg) obtained in (1) in the same manner as in Example 44, N- [6-amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3- Oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (165 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 380 [M + H] < +>.
実施例１１９
参考例４９（４）で得られる化合物（６０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）−クロロホルム（１ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（９３ｍｇ）を加え、室温で３時間、続いて５０℃で２４時間攪拌する。反応混合物にトリエチルシラン（９３ｍｇ）を加え、７０℃で２４時間攪拌後、更にトリエチルシラン（１８５ｍｇ）を加え、７０℃で４０時間攪拌する。反応混合物を冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−シリカゲル、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製することにより、Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］メタンスルホンアミド（３６ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 119
Triethylsilane (93 mg) is added to a solution of the compound obtained in Reference Example 49 (4) (60 mg) in trifluoroacetic acid (1 mL) -chloroform (1 mL), and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours and then at 50 ° C. for 24 hours. Triethylsilane (93 mg) is added to the reaction mixture, and the mixture is stirred at 70 ° C. for 24 hours. Then, triethylsilane (185 mg) is further added and stirred at 70 ° C. for 40 hours. After cooling the reaction mixture, water is poured and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex NH-silica gel, solvent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to give N- [1- (4-fluorophenyl). ) -3,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl] methanesulfonamide (36 mg) as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 363 [M + H] < +>.
実施例１２０
（１）参考例５７（２）で得られる化合物（１００ｍｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（７５ｍｇ、水分含量：約５０％）および濃塩酸（一滴）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で３時間攪拌する。反応混合物を１，２−ジメトキシエタンで希釈後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮することにより、７−アミノ−２−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩を粗生成物として得る。
Example 120
(1) To a solution of the compound (100 mg) obtained in Reference Example 57 (2) in chloroform (15 mL) was added 10% palladium-carbon (75 mg, water content: about 50%) and concentrated hydrochloric acid (one drop), and atmospheric hydrogen Stir at room temperature for 3 hours under atmosphere. The reaction mixture is diluted with 1,2-dimethoxyethane and then filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure to give 7-amino-2-fluoro-4- (4-fluorophenyl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one hydrochloride as a crude product.
（２）上記（１）で得られる化合物（粗生成物）を実施例１と同様に処理することにより、Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（９ｍｇ）を無色粉末として得る。 (2) By treating the compound (crude product) obtained in (1) above in the same manner as in Example 1, N- [2-fluoro-4- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3, 4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (9 mg) is obtained as a colorless powder.
実施例１２１〜１６２
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第１８〜２３表記載の化合物を得る。
Examples 121-162
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds described in Tables 18-23 below.
実施例１６３
安息香酸 ２−クロロ−５−｛２，２−ジメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝ベンジルエステル（実施例１４１の化合物、８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−メタノール（３ｍＬ）溶液に、氷冷下、２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．３９ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で８時間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３→２／３）にて精製後、ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン（１：１）でトリチュレーションすることにより、Ｎ−｛４−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（３９ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 163
Benzoic acid 2-chloro-5- {2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl) amino] -3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl} benzyl ester To a tetrahydrofuran (3 mL) -methanol (3 mL) solution of the compound of Example 141 (80 mg), 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.39 mL) is added under ice cooling, and the reaction mixture is stirred at the same temperature for 8 hours. . The reaction mixture is acidified with saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 7/3 → 2/3) and then triturated with diisopropyl ether-n-hexane (1: 1). N- {4- [4-Chloro-3- (hydroxymethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide (39 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 411 [M + H] + .
実施例１６４
安息香酸 ４−｛２，２−ジメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝ベンジルエステル（実施例１４０の化合物、１２０ｍｇ）を実施例１６３と同様に処理することにより、Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル｝メタンスルホンアミド（８８ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 164
Benzoic acid 4- {2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl) amino] -3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl} benzyl ester (Example 140) N- {4- [4- (Hydroxymethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H- is treated in the same manner as in Example 163. 1,4-Benzoxazin-7-yl} methanesulfonamide (88 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 377 [M + H] < +>.
実施例１６５
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（実施例１４６の化合物、２４０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で２時間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、Ｎ−［４−（３−アミノフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミドを無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 165
N- [2,2-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (Compound of Example 146 , 240 mg) in a methanol (5 mL) -tetrahydrofuran (5 mL) solution, 10% palladium-carbon (100 mg) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours under an atmospheric hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N- [4- (3-aminophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoate. [Oxazin-7-yl] methanesulfonamide is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 362 [M + H] < +>.
実施例１６６〜１７７
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第２４〜２５表記載の化合物を得る。
Examples 166-177
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds described in Tables 24-25 below.
実施例１７８
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−５−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（実施例１５８の化合物、２００ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（水分含量：約５０％、２００ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で２０時間攪拌する。反応液をセライトろ過後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１）にて精製することにより、Ｎ−［５−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（２０９ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 178
N- [4- (4-Fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-5-vinyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (implemented) 10% Palladium-carbon (water content: about 50%, 200 mg) is added to a solution of the compound of Example 158 (200 mg) in ethanol (20 mL), and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours in an atmospheric hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform → chloroform / ethyl acetate = 10/1) to give N- [5-ethyl. -4- (4-Fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (209 mg) is obtained as a colorless powder. .
APCI-MS m / z: 393 [M + H] < +>.
実施例１７９
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−５−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（実施例１５８の化合物、２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下で１０Ｍ ボラン−ジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液（０．０３ｍＬ）を加える。該混合物を室温で５時間攪拌後、１０Ｍ ボラン−ジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液（０．０３ｍＬ）を追加し、さらに１５時間攪拌する。該混合物にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、３０％過酸化水素水（０．６ｍＬ）および２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７７ｍＬ）を順次加え、室温で３時間攪拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０→０／１００）にて精製することにより、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（１１３ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 179
N- [4- (4-Fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-5-vinyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (implemented) To a solution of the compound of Example 158 (200 mg) in tetrahydrofuran (5 mL) is added 10 M borane-dimethyl sulfide complex tetrahydrofuran solution (0.03 mL) under ice cooling. After stirring the mixture at room temperature for 5 hours, 10M borane-dimethyl sulfide complex tetrahydrofuran solution (0.03 mL) is added, and the mixture is further stirred for 15 hours. Tetrahydrofuran (5 mL), 30% aqueous hydrogen peroxide (0.6 mL) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.77 mL) are successively added to the mixture, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hr. The reaction mixture is poured into saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / ethyl acetate = 100/0 → 0/100) to give N- [4- (4-fluorophenyl) -5- (2-hydroxy Ethyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (113 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 409 [M + H] < +>.
実施例１８０
７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例１７５（３）の化合物、１１７ｍｇ）およびピリジン（０．１２ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．０８５ｍＬ）を滴下し、該混合物を室温で４時間攪拌する。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、１５時間加熱還流する。反応混合物を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝８５／１５）にて精製することにより、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（４０ｍｇ、淡黄色粉末、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋） および Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド（５２ｍｇ、淡褐色粉末、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得る。
Example 180
7-amino-4- (4-fluorophenyl) -5- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (compound of Reference Example 175 (3) 117 mg) and pyridine (0.12 mL) in dichloromethane (5 mL) are added dropwise methanesulfonyl chloride (0.085 mL) under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. Water is poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in methanol (4 mL) and heated to reflux for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform → chloroform / methanol = 85/15) to give N- [4- (4-fluorophenyl) -5- (Methoxymethyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide (40 mg, pale yellow powder, APCI-MS m / z : 409 [M + H] + ) and N- [4- (4-fluorophenyl) -5- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzo Oxazin-7-yl] methanesulfonamide (52 mg, light brown powder, APCI-MS m / z: 395 [M + H] + ) is obtained.
実施例１８１〜１９６
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第２６〜２７表記載の化合物を得る。
Examples 181 to 196
The corresponding starting materials are treated in the same manner as in Example 1 to give the compounds described in Tables 26 to 27 below.
実施例１９７
安息香酸 ２−クロロ−５−｛５−フルオロ−２，２−ジメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝ベンジルエステル（実施例１８３の化合物、１２８ｍｇ）を実施例１６３と同様に処理することにより、Ｎ−｛４−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル｝メタンスルホンアミド（２８ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 197
Benzoic acid 2-chloro-5- {5-fluoro-2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl) amino] -3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4- Yl} benzyl ester (the compound of Example 183, 128 mg) was treated in the same manner as in Example 163 to give N- {4- [4-chloro-3- (hydroxymethyl) phenyl] -5-fluoro-2, 2-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl} methanesulfonamide (28 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 429/431 [M + H] < +>.
実施例１９８〜２０７
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第２８表記載の化合物を得る。
Examples 198-207
The corresponding starting materials are treated in the same manner as in Example 1 to give the compounds described in Table 28 below.
実施例２０８
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミドを無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 208
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 1 to give N- [4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-3-oxo-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4. -Benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 427 [M + H] < +>.
実施例２０９〜２１４
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第２９表記載の化合物を得る。
Examples 209 to 214
The corresponding starting materials are treated in the same manner as in Example 1 to give the compounds shown in Table 29 below.
参考例１
（１）フッ化カリウム（４．７１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）懸濁液に２−アミノ−５−ニトロフェノール（５．００ｇ）を加え、室温で１時間攪拌する。該懸濁液にα−ブロモイソ酪酸エチル（６．３３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を約２０分間かけて滴下後、反応液を６０℃で２０時間攪拌する。冷却後、反応液に冷水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を１０％塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルに懸濁後、析出物を濾取して酢酸エチルで洗浄することにより、２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．８０ｇ）を淡褐色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２１［Ｍ−Ｈ］−。
Reference example 1
(1) Add 2-amino-5-nitrophenol (5.00 g) to a suspension of potassium fluoride (4.71 g) in N, N-dimethylformamide (40 mL) and stir at room temperature for 1 hour. A solution of ethyl α-bromoisobutyrate (6.33 g) in N, N-dimethylformamide (10 mL) is added dropwise to the suspension over about 20 minutes, and then the reaction solution is stirred at 60 ° C. for 20 hours. After cooling, add cold water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with 10% hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in ethyl acetate, and the precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate, whereby 2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazine-3 (4H)- On (2.80 g) is obtained as a light brown powder.
ESI-MS m / z: 221 [M−H] − .
（２）前記（１）で得られる化合物（６００ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）懸濁液にフェニルボロン酸（６５９ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（５８９ｍｇ）およびモレキュラーシーブス−４Ａ粉末（６００ｍｇ）を加え、次いでトリエチルアミン（７５３μＬ）を加えた後、該混合物を室温で２０時間激しく攪拌する。反応液を濾過し、残渣をクロロホルムで洗浄する。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製することにより、２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（７５５ｍｇ）を淡黄色固体として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
(2) Phenylboronic acid (659 mg), copper (II) acetate (589 mg) and molecular sieves-4A powder (600 mg) were added to a suspension of the compound (600 mg) obtained in (1) above in dichloromethane (12 mL), Triethylamine (753 μL) is then added and the mixture is stirred vigorously at room temperature for 20 hours. The reaction mixture is filtered and the residue is washed with chloroform. The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1) to give 2,2-dimethyl-7-nitro- 4-Phenyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (755 mg) is obtained as a pale yellow solid.
APCI-MS m / z: 316 [M + NH 4] +.
（３）前記（２）で得られる化合物（１５０ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）懸濁液に室温にて塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５６７ｍｇ）を加え、該混合物を８０℃で３時間攪拌する。冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、室温で１時間攪拌する。該混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製することにより、７−アミノ−２，２−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１１３ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) Tin (II) chloride dihydrate (567 mg) was added to an ethanol (6 mL) suspension of the compound (150 mg) obtained in (2) above at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. To do. After cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate are added to the reaction mixture, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is filtered through celite and the filtrate is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1) to give 7-amino-2,2-dimethyl-4-phenyl- 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (113 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 269 [M + H] < +>.
参考例２
（１）参考例１（１）で得られる化合物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（４３ｍｇ）を加え、室温にて０．５時間撹拌する。反応混合物に氷冷下、臭化ベンジル（１２８μＬ）を滴下後、室温にて３時間撹拌する。反応液に冷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製することにより、４−ベンジル−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２１６ｍｇ）を黄色粉末として得る。
Reference example 2
(1) 60% oily sodium hydride (43 mg) was added to a solution of the compound (200 mg) obtained in Reference Example 1 (1) in N, N-dimethylformamide (3 mL) under ice cooling, and 0.5% at room temperature. Stir for hours. Benzyl bromide (128 μL) is added dropwise to the reaction mixture under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 3 hours. Pour cold water into the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, solvent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 4/1) to give 4-benzyl-2,2-dimethyl-7. -Nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (216 mg) is obtained as a yellow powder.
（２）前記（１）で得られる化合物（１５０ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−ベンジル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０２ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (150 mg) obtained in (1) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4-benzyl-2,2-dimethyl-2H-1,4-benzo Oxazin-3 (4H) -one (102 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 283 [M + H] < +>.
参考例３
（１）参考例１（１）で得られる化合物（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ、水分含量：約５０％）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜攪拌する。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮することにより、７−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（４２９ｍｇ）を淡桃色固体として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference example 3
(1) To a solution of the compound (500 mg) obtained in Reference Example 1 (1) in tetrahydrofuran (7 mL) -methanol (5 mL) was added 10% palladium-carbon (100 mg, water content: about 50%), and an atmospheric hydrogen atmosphere Stir at room temperature overnight. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 7-amino-2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (429 mg) as a pale pink solid. .
APCI-MS m / z: 193 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（４３ｍｇ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（７９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．３ｍｇ）、リン酸カリウム（９６ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５μＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、ジオキサン（２ｍＬ）中、１１０℃で３時間攪拌する。反応液にヨウ化銅（Ｉ）（１２．９ｍｇ）およびＮ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（１５μＬ）を加え、該混合物を同温で０．５時間攪拌する。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／１）にて精製することにより、７−アミノ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（５５ｍｇ）を淡橙色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) Compound (43 mg) obtained in (1) above, 2-bromo-5-fluoropyridine (79 mg), copper (I) iodide (4.3 mg), potassium phosphate (96 mg) and N, N ′ Stir a mixture of dimethylethylenediamine (5 μL) in dioxane (2 mL) at 110 ° C. for 3 hours under argon atmosphere. Copper (I) iodide (12.9 mg) and N, N′-dimethylethylenediamine (15 μL) are added to the reaction solution, and the mixture is stirred at the same temperature for 0.5 hour. After allowing to cool, water is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 1/1) to give 7-amino-4- (5-fluoropyridin-2-yl). -2,2-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (55 mg) is obtained as a pale orange powder.
APCI-MS m / z: 288 [M + H] < +>.
参考例４
（１）対応原料化合物を参考例１（１）と同様に処理して７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９３［Ｍ−Ｈ］−）を製し、次いで該化合物を参考例３（１）と同様に処理することにより、７−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを淡褐色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference example 4
(1) The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example 1 (1) to give 7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (ESI-MS m / z: 193 [M- H] − ), and then treating the compound in the same manner as in Reference Example 3 (1), thereby converting 7-amino-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one as a light brown powder. obtain.
APCI-MS m / z: 165 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（５９ｍｇ）を加え、室温にて１５分間撹拌する。反応混合物に氷冷下、臭化ベンジル（１６０μＬ）を滴下後、室温にて２時間撹拌する。反応液に冷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→１／１）にて精製することにより、７−アミノ−４−ベンジル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２２１ｍｇ）を黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) 60% oily sodium hydride (59 mg) is added to a solution of the compound obtained in (1) (200 mg) in N, N-dimethylformamide (3 mL) under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 15 minutes. Benzyl bromide (160 μL) is added dropwise to the reaction mixture under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Pour cold water into the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: n-hexane / ethyl acetate = 5/1 → 1/1), whereby 7-amino-4-benzyl-2H-1,4-benzoxazine- 3 (4H) -one (221 mg) is obtained as a yellow powder.
APCI-MS m / z: 255 [M + H] < +>.
参考例５
（１）２−アミノ−５−ニトロフェノール（３．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液にフッ化カリウム（３．４０ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した後、２−ブロモ−２−メチルプロピオフェノン（４．４２ｇ）を加える。該混合物を室温で０．５時間、次いで６０℃で２０時間、更に８０℃で３日間攪拌する。放冷後、反応混合物に冷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製することにより、２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（３．６５ｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 5
(1) Potassium fluoride (3.40 g) was added to a suspension of 2-amino-5-nitrophenol (3.00 g) in N, N-dimethylformamide (30 mL) and stirred at room temperature for 15 minutes. -Add bromo-2-methylpropiophenone (4.42 g). The mixture is stirred at room temperature for 0.5 hours, then at 60 ° C. for 20 hours and at 80 ° C. for 3 days. After allowing to cool, pour cold water into the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 10/1) to give 2,2-dimethyl-7-nitro-3-phenyl-2H-1,4- Benzoxazine (3.65 g) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 283 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（１．５０ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンで粉末化後、析出物を濾取することにより、２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１．０６ｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) Sodium borohydride (0.20 g) is added to a suspension of the compound (1.50 g) obtained in (1) above in methanol (15 mL) under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. . Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was triturated with diethyl ether-n-hexane, and the precipitate was collected by filtration to give 2,2-dimethyl-7-nitro-3-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4- Benzoxazine (1.06 g) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 285 [M + H] < +>.
（３）前記（２）で得られる化合物（２００ｍｇ）、４−ブロモフルオロベンゼン（１１６μＬ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（１６．８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（６．４ｍｇ）および炭酸セシウム（３２１ｍｇ）の混合物をトルエン（４ｍＬ）／ｔｅｒｔ−ブタノール（０．８ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下、１００℃で１７時間撹拌する。放冷後、反応混合物に冷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→３／１）にて精製することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１８６ｍｇ）を黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) Compound (200 mg) obtained in the above (2), 4-bromofluorobenzene (116 μL), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (16 .8 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (6.4 mg) and cesium carbonate (321 mg) in toluene (4 mL) / tert-butanol (0.8 mL) at 100 ° C. for 17 hours under argon atmosphere. Stir. After allowing to cool, pour cold water into the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 10/1 → 3/1) to give 4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7. -Nitro-3-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (186 mg) is obtained as a yellow powder.
APCI-MS m / z: 379 [M + H] < +>.
（４）前記（３）で得られる化合物（２６５ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に室温にて塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７９０ｍｇ）を加え、該混合物を６時間還流する。反応混合物にさらに塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２３９ｍｇ）を加え、２時間還流する。冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを注ぎ、室温で１時間攪拌する。該混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／１）にて精製することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−アミン（２１９ｍｇ）を淡黄色粘体として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
(4) Tin (II) chloride dihydrate (790 mg) is added to a suspension of the compound (265 mg) obtained in (3) above in ethanol (10 mL) at room temperature, and the mixture is refluxed for 6 hours. Additional tin (II) chloride dihydrate (239 mg) is added to the reaction mixture and refluxed for 2 hours. After cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate are poured into the reaction mixture, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is filtered and the filtrate is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 10/1 → 1/1) to give 4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3. -Phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-amine (219 mg) is obtained as a pale yellow viscous body.
APCI-MS m / z: 349 [M + H] < +>.
参考例６
（１）参考例１（１）で得られる化合物（２００ｍｇと４−フルオロフェニルボロン酸（２５２ｍｇ）とを参考例１（２）と同様に処理することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２２０ｍｇ）を淡黄色固体として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
Reference Example 6
(1) By treating the compound (200 mg and 4-fluorophenylboronic acid (252 mg) obtained in Reference Example 1 (1) in the same manner as in Reference Example 1 (2), 4- (4-fluorophenyl)- 2,2-Dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (220 mg) is obtained as a pale yellow solid.
APCI-MS m / z: 334 [M + NH 4] +.
（２）前記（１）で得られる化合物（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に室温でボラン−ジメチルスルフィド錯体−テトラヒドロフラン溶液（１０Ｍ、０．３８ｍＬ）を加え、室温で３時間、続いて５０℃で８時間攪拌する。放冷後、反応混合物にメタノールを徐々に加え、０．５時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→４／１）にて精製することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２７３ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) A borane-dimethyl sulfide complex-tetrahydrofuran solution (10M, 0.38 mL) was added to a solution of the compound (300 mg) obtained in (1) (300 mg) in tetrahydrofuran (10 mL) at room temperature, followed by 3 hours at room temperature, followed by 50 ° C. For 8 hours. After allowing to cool, methanol is gradually added to the reaction mixture and heated to reflux for 0.5 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 10/1 → 4/1) to give 4- (4-fluorophenyl)- 2,2-Dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (273 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 303 [M + H] < +>.
（３）前記（２）で得られる化合物（２００ｍｇ）を参考例５（４）と同様に処理することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−アミン（１５３ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) By treating the compound (200 mg) obtained in (2) above in the same manner as in Reference Example 5 (4), 4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazine-7-amine (153 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 273 [M + H] < +>.
参考例７
（１）６０％油性水素化ナトリウム（０．６８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液に室温で２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（３．２２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下し、室温にて２０分間攪拌する。該混合物にα−ブロモイソ酪酸エチル（３．３２ｇ）を約２０分間かけて滴下後、反応液を室温で１時間、続いて８０℃で２時間攪拌する。冷却後、反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、半分の容量にまで濃縮する。析出物を濾取することにより、７−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．９０ｇ）を粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５７／２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 7
(1) A suspension of 60% oily sodium hydride (0.68 g) in N, N-dimethylformamide (15 mL) at room temperature with 2-amino-5-bromopyridin-3-ol (3.22 g) in N, N-dimethylformamide (25 mL) solution is added dropwise over 10 minutes and stirred at room temperature for 20 minutes. Ethyl α-bromoisobutyrate (3.32 g) is added dropwise to the mixture over about 20 minutes, and then the reaction solution is stirred at room temperature for 1 hour and subsequently at 80 ° C. for 2 hours. After cooling, add cold water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to half volume under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration to give 7-bromo-2,2-dimethyl-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (0.90 g) as a powder. obtain.
APCI-MS m / z: 257/259 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（５００ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４７７ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５１／３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (500 mg) obtained in (1) in the same manner as in Reference Example 1 (2), 7-bromo-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-2H- Pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (477 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 351/353 [M + H] + .
（３）酢酸パラジウム（１２ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（６３ｍｇ）、フェニルボロン酸（６ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２０分間攪拌する。該反応液に前記（２）で得られる化合物（４６０ｍｇ）、炭酸カリウム（５４３ｍｇ）、カルバミン酸ｔ−ブチル（３０７ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）を加え、該混合物を３時間加熱還流する。放冷後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→７／３）にて精製することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
（４）前記（３）で得られる化合物のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２９ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) Palladium acetate (12 mg), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (63 mg), phenylboronic acid (6 mg), tert-butanol (8 mL) The mixture is stirred at room temperature for 20 minutes under an argon atmosphere. The compound obtained in (2) (460 mg), potassium carbonate (543 mg), t-butyl carbamate (307 mg) and tert-butanol (20 mL) are added to the reaction solution, and the mixture is heated to reflux for 3 hours. After allowing to cool, ethyl acetate is added to the reaction mixture, washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, solvent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 7/3) to give 4- (4-fluorophenyl) -2, Tert-butyl 2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-7-yl] carbamate is obtained.
(4) A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (15 mL) is added to a chloroform (10 mL) solution of the compound obtained in (3) above, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine. -3 (4H) -one (129 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 288 [M + H] < +>.
参考例８〜１９
対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより、下記第３０〜３１表記載の化合物を得る。
Reference Examples 8-19
By treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example 1, the compounds described in Tables 30 to 31 below are obtained.
参考例２０〜２２
（１）対応原料化合物を参考例１（１）〜（２）と同様に処理することにより、下記化合物を得る。
Reference Examples 20-22
(1) The following compound is obtained by processing the corresponding raw material compound in the same manner as in Reference Examples 1 (1) and (2).
参考例２０（１）： ４−（４−フルオロフェニル）−７−ニトロ−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ)−オン
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
Reference Example 20 (1): 4- (4-Fluorophenyl) -7-nitro-2-phenyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one APCI-MS m / z: 382 [M + NH 4 ] + .
参考例２１（１）： ４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
淡黄色粉末
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 21 (1): 4- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one pale yellow powder APCI- MS m / z: 331 [M + H] < +>.
参考例２２（１）： ２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 22 (1): 2,2-Dimethyl-7-nitro-4-[(E) -2-phenylvinyl] -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one APCI-MS m / z: 325 [M + H] + .
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（３）と同様に処理することにより、下記化合物を得る。 (2) By treating the compound obtained in (1) above in the same manner as in Reference Example 1 (3), the following compound is obtained.
参考例２０（２）： ７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ)−オン
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 20 (2): 7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2-phenyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one APCI-MS m / z: 335 [M + H] + .
参考例２１（２）： ７−アミノ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 21 (2): 7-amino-4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one APCI-MS m / z: 301 [M + H] + .
参考例２２（２）： ７−アミノ−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 22 (2): 7-amino-2,2-dimethyl-4-[(E) -2-phenylvinyl] -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one APCI-MS m / z: 295 [M + H] + .
参考例２３
（１）対応原料化合物を参考例１（１）〜（２）と同様に処理することにより、６−クロロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−フルオロフェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６８／３７０［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
Reference Example 23
(1) The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Examples 1 (1) and (2) to give 6-chloro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-fluorophenyl-2H-1,4- Benzoxazin-3 (4H) -one is obtained as a yellow powder.
APCI-MS m / z: 368/370 [M + NH 4] +.
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−６−クロロ−２，２−ジメチル−４−フルオロフェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを淡赤色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２１／３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound obtained in (1) above in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-6-chloro-2,2-dimethyl-4-fluorophenyl-2H-1,4 -Benzoxazin-3 (4H) -one is obtained as a pale red powder.
APCI-MS m / z: 321/323 [M + H] + .
参考例２４
（１）対応原料化合物を参考例２（１）と同様に処理することにより、４−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを淡黄色粉末として得る。
Reference Example 24
(1) 4-Benzyl-2- (4-chlorophenyl) -7-nitro-2H-1,4-benzoxazine-3 (4H) is obtained by treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example 2 (1). -The ON is obtained as a pale yellow powder.
（２）前記（１）で得られる化合物を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound obtained in (1) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4-benzyl-2- (4-chlorophenyl) -2H-1,4-benzoxazine -3 (4H) -one is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 365/367 [M + H] + .
参考例２５〜２７
対応原料化合物を参考例２と同様に処理することにより、下記第３２表記載の化合物を得る。
Reference Examples 25-27
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 2 to give the compounds listed in Table 32 below.
参考例２８
（１）６−ニトロベンゾチアゾール（５．００ｇ）及びヒドラジン水和物（１０ｍＬ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を２時間還流する。反応液の３分の１を採取し、減圧濃縮する。残渣をエタノール（２０ｍＬ）で希釈後、α−ブロモイソ酪酸（５．５１ｇ）、水酸化ナトリウム（０．４ｇ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液を加え、該混合物を２時間還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣に希酢酸（５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間加熱する。反応液を冷却し、析出固体を濾取して水、エタノールで順次洗浄後、酢酸エチルから再結晶することにより、２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（０．６３ｇ）を淡黄色結晶として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３７［Ｍ−Ｈ］−。
Reference Example 28
(1) A solution of 6-nitrobenzothiazole (5.00 g) and hydrazine hydrate (10 mL) in ethanol (50 mL) is refluxed for 2 hours. One third of the reaction mixture is collected and concentrated under reduced pressure. After the residue is diluted with ethanol (20 mL), a mixed solution of α-bromoisobutyric acid (5.51 g), sodium hydroxide (0.4 g) and water (2 mL) is added, and the mixture is refluxed for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, dilute acetic acid (5 mL) is added to the residue, and the mixture is heated at 50 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was cooled, the precipitated solid was collected by filtration, washed successively with water and ethanol, and recrystallized from ethyl acetate to give 2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzothiazine-3 ( 4H) -one (0.63 g) is obtained as pale yellow crystals.
ESI-MS m / z: 237 [M−H] − .
（２）前記（１）で得られる化合物（３１０ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（２２１ｍｇ）を橙色固体として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (310 mg) obtained in (1) above in the same manner as in Reference Example 1 (2), 4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H- 1,4-Benzothiazin-3 (4H) -one (221 mg) is obtained as an orange solid.
APCI-MS m / z: 333 [M + H] < +>.
（３）前記（２）で得られる化合物（２１８ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（１２６ｍｇ）を淡桃色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) By treating the compound (218 mg) obtained in (2) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-2H- 1,4-Benzothiazin-3 (4H) -one (126 mg) is obtained as a pale pink powder.
APCI-MS m / z: 303 [M + H] < +>.
参考例２９
（１）１，２−フェニレンジアミン（１６．９６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．４ｍＬ）およびα−ブロモイソ酪酸エチル（３９．８ｇ）を順次加え、１１０℃で３日間加熱する。冷却後、反応液に冷水を加え、酢酸エチルで抽出する。水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を１０％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をジクロロメタン−ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１５．９０ｇ）を淡黄色結晶として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 29
(1) A solution of 1,2-phenylenediamine (16.96 g) in N, N-dimethylformamide (80 mL) was added successively with N, N-diisopropylethylamine (36.4 mL) and ethyl α-bromoisobutyrate (39.8 g). In addition, heat at 110 ° C. for 3 days. After cooling, add cold water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and the combined organic layer is washed successively with 10% hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is recrystallized from dichloromethane-n-hexane to obtain 3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one (15.90 g) as pale yellow crystals.
APCI-MS m / z: 177 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（３００ｍｇ）の濃硫酸（１２ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却後、硝酸（４４μｌ）の濃硫酸（０．６ｍＬ）溶液を滴下し、該混合物を同温で３時間攪拌する。反応液に水酸化ナトリウム（５．４ｇ）および氷を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルに懸濁し、析出物を濾取する。得られる固体をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／４）にて精製することにより、３，３−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（２６ｍｇ）を黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) After cooling a concentrated sulfuric acid (12 mL) solution of the compound (300 mg) obtained in (1) above to −15 ° C., a concentrated sulfuric acid (0.6 mL) solution of nitric acid (44 μl) was added dropwise, and the mixture was mixed. Stir at warm for 3 hours. Sodium hydroxide (5.4 g) and ice are added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is suspended in ethyl acetate-diethyl ether, and the precipitate is collected by filtration. The resulting solid was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/4) to give 3,3-dimethyl-6-nitro- 3,4-Dihydroquinoxalin-2 (1H) -one (26 mg) is obtained as a yellow powder.
APCI-MS m / z: 222 [M + H] < +>.
（３）前記（２）で得られる化合物（７１７ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、１−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３４６ｍｇ）を黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) The compound (717 mg) obtained in (2) above is treated in the same manner as in Reference Example 1 (2) to give 1- (4-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-6-nitro-3, 4-Dihydroquinoxalin-2 (1H) -one (346 mg) is obtained as a yellow powder.
APCI-MS m / z: 316 [M + H] < +>.
（４）前記（３）で得られる化合物（１７０ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、６−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１１４ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
(4) By treating the compound (170 mg) obtained in (3) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 6-amino-1- (4-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-3, 4-Dihydroquinoxalin-2 (1H) -one (114 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 286 [M + H] < +>.
参考例３０
対応原料化合物を参考例３と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（５−クロロ−２−チエニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０９／３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 30
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 3 to give 7-amino-4- (5-chloro-2-thienyl) -2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazine-3 (4H). -Get on.
APCI-MS m / z: 309/311 [M + H] < +>.
参考例３１
対応原料化合物を参考例２８と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンを得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 31
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example 28 to give 7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2H-1,4-benzothiazin-3 (4H) -one.
APCI-MS m / z: 275 [M + H] < +>.
参考例３２〜４５
対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより、下記第３３〜３４表記載の化合物を得る。
Reference Examples 32-45
The corresponding starting materials are treated in the same manner as in Reference Example 1 to give the compounds described in Tables 33 to 34 below.
参考例４６
（１）対応原料化合物を参考例１（１）〜（２）と同様に処理することにより、４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７／３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 46
(1) 4- (3-Chloro-4-methylphenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H- is prepared by treating the corresponding starting compound in the same manner as in Reference Examples 1 (1) to (2). 1,4-Benzoxazin-3 (4H) -one is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 347/349 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（１１０ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ）を無色粘体として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１７／３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) The compound (110 mg) obtained in (1) above is treated in the same manner as in Reference Example 1 (3) to give 7-amino-4- (3-chloro-4-methylphenyl) -2,2- Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (100 mg) is obtained as a colorless viscous body.
APCI-MS m / z: 317/319 [M + H] < +>.
参考例４７
（１）対応原料化合物を参考例２（１）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−（１−フェニルエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを淡黄色粘体として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 47
(1) 2,2-Dimethyl-7-nitro-4- (1-phenylethyl) -2H-1,4-benzoxazine-3 is obtained by treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example 2 (1). (4H) -one is obtained as a pale yellow viscous body.
APCI-MS m / z: 327 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（２００ｍｇ）を参考例２（２）と同様に処理することにより、７−アミノ−２，２−ジメチル−４−（１−フェニルエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２３ｍｇ）を淡褐色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (200 mg) obtained in (1) in the same manner as in Reference Example 2 (2), 7-amino-2,2-dimethyl-4- (1-phenylethyl) -2H- 1,4-Benzoxazin-3 (4H) -one (123 mg) is obtained as a light brown powder.
APCI-MS m / z: 297 [M + H] < +>.
参考例４８
（１）アルゴン雰囲気下、２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−カルボン酸メチル（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴冷却下、１Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液（１３．１ｍＬ）を滴下する。該混合物を同温で２．５時間攪拌後、更に１Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液（８．５ｍＬ）を加え、該混合物を同温で１．５時間攪拌する。反応混合物を２規定塩酸に注ぎ、該混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルで粉末化することにより、７−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３８９ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２２［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ］＋。
Reference Example 48
(1) Under an argon atmosphere, a solution of methyl 2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-carboxylate (1.00 g) in tetrahydrofuran (50 mL) was added. A 1M diisobutylaluminum hydride toluene solution (13.1 mL) is added dropwise under cooling with a dry ice-acetone bath. After stirring the mixture at the same temperature for 2.5 hours, further 1M diisobutylaluminum hydride in toluene (8.5 mL) is added, and the mixture is stirred at the same temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is poured into 2N hydrochloric acid and the mixture is extracted with diethyl ether. The organic layer is washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is triturated with ethyl acetate to give 7- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (389 mg) as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 222 [M + H + MeOH-H 2 O] +.
（２）アルゴン雰囲気下、前記（１）で得られる化合物（３８８ｍｇ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド（５４８ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にシアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン（６７８ｍｇ）を加え、該混合物を５０℃で８時間攪拌する。反応混合物に更にシアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン（６７８ｍｇ）を加え、該混合物を８０℃で１８時間攪拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製後、ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、［（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メチル］（メチルスルホニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２１７ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
(2) Under a argon atmosphere, a solution of the compound obtained in (1) (388 mg) and N- (tert-butoxycarbonyl) methanesulfonamide (548 mg) in a toluene (10 mL) solution in cyanomethylene tri-n-butylphosphorane ( 678 mg) is added and the mixture is stirred at 50 ° C. for 8 hours. Additional cyanomethylene tri-n-butylphosphorane (678 mg) is added to the reaction mixture and the mixture is stirred at 80 ° C. for 18 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) and then triturated with diisopropyl ether to give [(2,2-dimethyl-3 -Oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methyl] (methylsulfonyl) carbamate tert-butyl (217 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 402 [M + NH 4] +.
参考例４９
（１）６−ブロモ−３，３−ジメチルキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．００ｇ）と４−フルオロフェニルボロン酸（１．０４ｇ）とを参考例１（２）と同様に処理することにより、６−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０２ｇ）を無色固体として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 49
(1) 6-Bromo-3,3-dimethylquinoline-2,4 (1H, 3H) -dione (1.00 g) and 4-fluorophenylboronic acid (1.04 g) as Reference Example 1 (2) By treating similarly, 6-bromo-1- (4-fluorophenyl) -3,3-dimethylquinoline-2,4 (1H, 3H) -dione (1.02 g) is obtained as a colorless solid.
APCI-MS m / z: 362/364 [M + H] + .
（２）前記（１）で得られる化合物（６５０ｍｇ）を参考例７（３）と同様に処理することにより、［１−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２０９ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) The compound (650 mg) obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Reference Example 7 (3) to give [1- (4-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-2,4-dioxo. -1,2,3,4-Tetrahydroquinolin-6-yl] carbamate tert-butyl (209 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 399 [M + H] < +>.
（３）前記（２）で得られる化合物（５７０ｍｇ）を参考例７（４）と同様に処理することにより、６−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチルキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３４２ｍｇ）を黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) The compound (570 mg) obtained in (2) above is treated in the same manner as in Reference Example 7 (4) to give 6-amino-1- (4-fluorophenyl) -3,3-dimethylquinoline-2. , 4 (1H, 3H) -dione (342 mg) is obtained as a yellow powder.
APCI-MS m / z: 299 [M + H] < +>.
（４）前記（３）で得られる化合物（１５０ｍｇ）を実施例１と同様に処理することにより、Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］メタンスルホンアミド（１７３ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
(4) By treating the compound (150 mg) obtained in (3) in the same manner as in Example 1, N- [1- (4-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-2,4-dioxo- 1,2,3,4-Tetrahydroquinolin-6-yl] methanesulfonamide (173 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 377 [M + H] < +>.
参考例５０
（１）２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフェノール（１０．００ｇ）とα−ブロモイソ酪酸エチル（７．４ｍＬ）とを参考例１（１）と同様に処理することにより、６−クロロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（６．８２ｇ）を淡褐色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５５／２５７［Ｍ−Ｈ］−。
Reference Example 50
(1) By treating 2-amino-4-chloro-5-nitrophenol (10.00 g) and ethyl α-bromoisobutyrate (7.4 mL) in the same manner as in Reference Example 1 (1), 6-chloro -2,2-Dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (6.82 g) is obtained as a light brown powder.
ESI-MS m / z: 255/257 [M−H] − .
（２）前記（１）で得られる化合物（６．８２ｇ）と４−フルオロフェニルボロン酸（７．４４ｇ）とを参考例１（２）と同様に処理することにより、６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（６．２２ｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６８／３７０［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
(2) By treating the compound (6.82 g) obtained in (1) and 4-fluorophenylboronic acid (7.44 g) in the same manner as in Reference Example 1 (2), 6-chloro-4- (4-Fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (6.22 g) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 368/370 [M + NH 4] +.
（３）前記（２）で得られる化合物（３００ｍｇ）を実施例４３と同様に処理することにより、［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６３ｍｇ）を黄色固体として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) The compound (300 mg) obtained in the above (2) was treated in the same manner as in Example 43 to give [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-3-oxo- 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl] carbamate tert-butyl (63 mg) is obtained as a yellow solid.
APCI-MS m / z: 432 [M + H] < +>.
（４）前記（３）で得られる化合物（１５０ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、［７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（７８ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
(4) The compound (150 mg) obtained in the above (3) is treated in the same manner as in Reference Example 1 (3) to give [7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3. -Oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl] carbamate tert-butyl (78 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 402 [M + H] < +>.
参考例５１
（１）アルゴン雰囲気下、６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５０（２）で得られる化合物、２００ｍｇ）、炭酸カリウム（２３６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物にトリメチルボロキシン（８０μＬ）を加え、該混合物を１８時間加熱還流する。放冷後、反応混合物をセライト濾過し、不溶物をテトラヒドロフランで洗浄する。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２，６−トリメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 51
(1) Under an argon atmosphere, 6-chloro-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 50 ( 2) Trimethylboroxine (80 μL) was added to a mixture of the compound obtained in 2), 200 mg), potassium carbonate (236 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (66 mg) and dioxane (2 mL), Heat at reflux for hours. After allowing to cool, the reaction mixture is filtered through celite, and the insoluble material is washed with tetrahydrofuran. The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1) to give 4- (4-fluorophenyl) -2. , 2,6-Trimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (10 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 331 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（１２２ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２，６−トリメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２８ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (122 mg) obtained in (1) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2,6-trimethyl- 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (28 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 301 [M + H] < +>.
参考例５２
（１）アルゴン雰囲気下、６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５０（２）で得られる化合物、４００ｍｇ）、酢酸パラジウム（５．１ｍｇ）、ラセミック−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１１．４ｍｇ）、炭酸セシウム（５５７ｍｇ）、メタノール（１ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を７０℃で２６時間攪拌する。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をクロロホルム（４ｍＬ）に懸濁し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５４ｍｇ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２０８ｍｇ）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物に水を注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−シリカゲル、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製することにより、４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１４７ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
Reference Example 52
(1) Under an argon atmosphere, 6-chloro-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 50 ( 2), 400 mg), palladium acetate (5.1 mg), racemic-2- (di-tert-butylphosphino) -1,1′-binaphthyl (11.4 mg), cesium carbonate (557 mg), A mixture of methanol (1 mL) and toluene (4 mL) is stirred at 70 ° C. for 26 hours. After allowing to cool, water is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in chloroform (4 mL), 1-hydroxybenzotriazole (154 mg) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (208 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To do. Water is poured into the reaction mixture and extracted with chloroform. The organic layer is washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex NH-silica gel, solvent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1) to give 4- (4-fluorophenyl) -6-methoxy-2. , 2-Dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (147 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 347 [M + NH 4] +.
（２）前記（１）で得られる化合物（１３０ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１１０ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (130 mg) obtained in (1) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4- (4-fluorophenyl) -6-methoxy-2,2- Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (110 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 317 [M + H] < +>.
参考例５３
（１）２−アミノ−５−ニトロフェノール（４．６２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２．４４ｇ）を加え、クロロメチルメチルエーテル（２．７３ｍＬ）を滴下し、該混合物を室温で２．５時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−シリカゲル、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、［２−（メトキシメトキシ）−４−ニトロフェニル］アミン（４．７６ｇ）を黄色油状物として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 53
(1) To a solution of 2-amino-5-nitrophenol (4.62 g) in N, N-dimethylformamide (150 mL), potassium carbonate (12.44 g) is added, and chloromethyl methyl ether (2.73 mL) is added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex NH-silica gel, solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1). 2- (Methoxymethoxy) -4-nitrophenyl] amine (4.76 g) is obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 199 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（３．００ｇ）のクロロホルム（１３０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（４．０４ｇ）を加え、該混合物を室温で３０分間攪拌する。反応混合物をクロロホルムで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。有機層をＮＨ−シリカゲル（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−シリカゲル）およびセライトのパッドでろ過し、濾液を減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→１／１）にて精製後、n−ヘキサン／ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、［２−ブロモ−６−（メトキシメトキシ）−４−ニトロフェニル］アミン（２．１９ｇ）を橙色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７５／２７７［Ｍ−Ｈ］−。
(2) N-bromosuccinimide (4.04 g) is added to a chloroform (130 mL) solution of the compound (3.00 g) obtained in (1) above, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is diluted with chloroform, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The organic layer is filtered through NH-silica gel (Chromatorex NH-silica gel) and a pad of celite, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 1/1) and then powdered with n-hexane / diisopropyl ether to give [2-bromo- 6- (Methoxymethoxy) -4-nitrophenyl] amine (2.19 g) is obtained as an orange powder.
ESI-MS m / z: 275/277 [M−H] − .
（３）前記（２）で得られる化合物（１．５１ｇ）およびピリジン（０．８９ｍＬ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に氷冷下２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロミド（１．３５ｍＬ）を滴下し、該混合物を室温で２４時間攪拌する。反応混合物をクロロホルムで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製することにより、２−ブロモ−Ｎ−［２−ブロモ−６−（メトキシメトキシ）−４−ニトロフェニル］−２−メチルプロピオン酸アミド（１．８１ｇ）をオレンジ色油状物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２３／４２５［Ｍ−Ｈ］−。
(3) 2-Bromo-2-methylpropionyl bromide (1.35 mL) was added dropwise to a solution of the compound obtained in (2) (1.51 g) and pyridine (0.89 mL) in chloroform (40 mL) under ice cooling. The mixture is stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is diluted with chloroform, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1) to give 2-bromo-N- [2-bromo-6- (methoxymethoxy) -4- Nitrophenyl] -2-methylpropionic acid amide (1.81 g) is obtained as an orange oil.
ESI-MS m / z: 423/425 [M−H] − .
（４）前記（３）で得られる化合物（１．４３ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１７／３→１／１）にて精製することにより、２−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオン酸アミド（１．０９ｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７９／３８１／３８３［Ｍ−Ｈ］−。
(4) To a solution of the compound obtained in (3) (1.43 g) in dichloromethane (100 mL) is added trifluoroacetic acid (4 mL), and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is diluted with dichloromethane, washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 17/3 → 1/1) to give 2-bromo-N- (2-bromo-6-hydroxy-4 -Nitrophenyl) -2-methylpropionic acid amide (1.09 g) is obtained as a pale yellow powder.
ESI-MS m / z: 379/381/383 [M−H] − .
（５）前記（４）で得られる化合物（１．０９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．１９ｇ）を加え、該混合物を５０℃で１７時間攪拌する。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、５−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．７９ｇ）を無色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９９／３０１［Ｍ−Ｈ］−。
(5) To a solution of the compound obtained in (4) (1.09 g) in N, N-dimethylformamide (40 mL) is added potassium carbonate (1.19 g), and the mixture is stirred at 50 ° C. for 17 hours. After allowing to cool, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine. The organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is triturated with diisopropyl ether to give 5-bromo-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazine-3. (4H) -one (0.79 g) is obtained as a colorless powder.
ESI-MS m / z: 299/301 [M−H] − .
（６）前記（５）で得られる化合物（５７０ｍｇ）と４−フルオロフェニルボロン酸（５２９ｍｇ）とを参考例１（２）と同様に処理することにより、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３０６ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９５／３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
(6) By treating the compound (570 mg) obtained in (5) above and 4-fluorophenylboronic acid (529 mg) in the same manner as in Reference Example 1 (2), 5-bromo-4- (4-fluoro Phenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (306 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 395/397 [M + H] + .
（７）前記（６）で得られる化合物（３０５ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２１８ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
(7) By treating the compound (305 mg) obtained in (6) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -2,2- Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (218 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 365/367 [M + H] + .
参考例５４
（１）参考例５３（１）で得られる化合物（３．３９ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（３．４３ｇ）を参考例５３（２）と同様に処理した後、得られる生成物（１．７６ｇ）を参考例５３（３）〜（５）と同様に処理することにより、５−クロロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．８５ｇ）を無色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５５／２５７［Ｍ−Ｈ］−。
Reference Example 54
(1) The compound (3.39 g) obtained in Reference Example 53 (1) and N-chlorosuccinimide (3.43 g) were treated in the same manner as in Reference Example 53 (2), and then the product (1.76 g) was obtained. ) In the same manner as in Reference Examples 53 (3) to (5) to give 5-chloro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one ( 0.85 g) is obtained as a colorless powder.
ESI-MS m / z: 255/257 [M−H] − .
（２）前記（１）で得られる化合物（１３４ｍｇ）と４−フルオロフェニルボロン酸（２９２ｍｇ）とを参考例１（２）と同様に処理することにより、５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２０６ｍｇ）を黄色粉末（粗体）として得る。 (2) By treating the compound (134 mg) obtained in (1) and 4-fluorophenylboronic acid (292 mg) in the same manner as in Reference Example 1 (2), 5-chloro-4- (4-fluoro Phenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (206 mg) is obtained as a yellow powder (crude).
（３）前記（２）で得られる化合物（２０６ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０７ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２１／３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) By treating the compound (206 mg) obtained in (2) above in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-5-chloro-4- (4-fluorophenyl) -2,2- Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (107 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 321/323 [M + H] + .
参考例５５
アルゴン雰囲気下で、７−アミノ−５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５３（７）で得られる化合物、１４０ｍｇ）、炭酸カリウム（１５９ｍｇ）、ジオキサン（１１ｍＬ）、トリメチルボロキシン（１３４μＬ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ）の混合物を２時間加熱還流する。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→３／７）にて精製することにより、７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０２ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 55
Under an argon atmosphere, 7-amino-5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 53 (7) , 140 mg), potassium carbonate (159 mg), dioxane (11 mL), trimethylboroxine (134 μL) and [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (31 mg) Is heated to reflux for 2 hours. After allowing to cool, water is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 3/7) to give 7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2 , 5-Trimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (102 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 301 [M + H] < +>.
参考例５６
（１）６−アミノ−２，４−キシレノール（０．６９ｇ）および炭酸カリウム（３．４６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍL）懸濁液にα−ブロモイソ酪酸エチル（１．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌する。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→３／１）にて精製後、ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、２，２，６，８−テトラメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．２８ｇ）を灰色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 56
(1) Ethyl α-bromoisobutyrate (1.3 mL) was added to a suspension of 6-amino-2,4-xylenol (0.69 g) and potassium carbonate (3.46 g) in N, N-dimethylformamide (20 mL). In addition, the reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours. After allowing to cool, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine. The organic layer is dried over magnesium sulfate, and the solvent is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 3/1) and then powdered with diisopropyl ether to give 2,2,6,8-tetra Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (0.28 g) is obtained as a gray powder.
APCI-MS m / z: 206 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（３３７ｍｇ）の無水酢酸（６ｍＬ）溶液に７０％硝酸（１１５μＬ）加え、室温で１．５時間攪拌する。該反応混合物に７０％硝酸（９４μＬ）を更に加え、該混合物を室温で１７時間攪拌する。反応混合物を氷と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に徐々に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をn−ヘキサン／ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、２，２，６，８−テトラメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１３８ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４９［Ｍ−Ｈ］−。
(2) 70% nitric acid (115 μL) is added to a solution of the compound obtained in (1) (337 mg) in acetic anhydride (6 mL) and stirred at room temperature for 1.5 hours. Additional 70% nitric acid (94 μL) is added to the reaction mixture and the mixture is stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture is slowly poured into a mixture of ice and saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with diethyl ether. The organic layer is washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with n-hexane / diisopropyl ether to give 2,2,6,8-tetramethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (138 mg) Is obtained as a colorless powder.
ESI-MS m / z: 249 [M−H] − .
（３）前記（２）で得られる化合物（１８５ｍｇ）と４−フルオロフェニルボロン酸（２０７ｍｇ）とを参考例１（２）と同様に処理することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２，６，８−テトラメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２８ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
(3) By treating the compound (185 mg) obtained in (2) and 4-fluorophenylboronic acid (207 mg) in the same manner as in Reference Example 1 (2), 4- (4-fluorophenyl) -2 , 2,6,8-Tetramethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (128 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 362 [M + NH 4] +.
（４）前記（３）で得られる化合物（１２５ｍｇ）のメタノール（１７ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で２時間攪拌する。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→酢酸エチル）にて精製後、ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２，６，８−テトラメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０３ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
(4) To a solution of the compound (125 mg) obtained in (3) above in methanol (17 mL) is added 10% palladium-carbon (100 mg), and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours in an atmospheric hydrogen atmosphere. After filtration of the reaction solution, the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → ethyl acetate) and then triturated with diisopropyl ether to give 7-amino-4- (4-fluoro Phenyl) -2,2,6,8-tetramethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (103 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 315 [M + H] < +>.
参考例５７
（１）２−アミノ−５−ニトロフェノール（１．９８ｇ）およびフッ化カリウム（２．２４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍL）懸濁液にブロモフルオロ酢酸エチル（２．８５ｇ）を加え、該混合物を６０℃で４４時間攪拌する。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→１／１）にて精製後、n−ヘキサン／ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、２−フルオロ−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．１４ｇ）を黄色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１１［Ｍ−Ｈ］−。
Reference Example 57
(1) To a suspension of 2-amino-5-nitrophenol (1.98 g) and potassium fluoride (2.24 g) in N, N-dimethylformamide (40 mL) was added ethyl bromofluoroacetate (2.85 g). The mixture is stirred at 60 ° C. for 44 hours. After allowing to cool, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine. The organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 1/1) and then powdered with n-hexane / diisopropyl ether to give 2-fluoro-7. -Nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (1.14 g) is obtained as a yellow powder.
ESI-MS m / z: 211 [M−H] − .
（２）前記（１）で得られる化合物（０．８６ｇ）と４−フルオロフェニルボロン酸（１．１３ｇ）とを参考例１（２）と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．６５ｇ）を黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３９［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ］＋。
(2) By treating the compound (0.86 g) obtained in (1) and 4-fluorophenylboronic acid (1.13 g) in the same manner as in Reference Example 1 (2), 2-fluoro-4- (4-Fluorophenyl) -7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (0.65 g) is obtained as a yellow powder.
APCI-MS m / z: 339 [M + H + MeOH] < +>.
参考例５８
１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（２．００ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に濃硫酸（０．１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をジエチルエーテルで希釈し、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル（２．０６ｇ）を淡褐色油状物として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
Reference Example 58
Concentrated sulfuric acid (0.1 mL) is added to a solution of 1-hydroxycyclopentanecarboxylic acid (2.00 g) in methanol (15 mL) and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is diluted with diethyl ether and washed with cold saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give methyl 1-hydroxycyclopentanecarboxylate (2.06 g) as a light brown oil.
APCI-MS m / z: 162 [M + NH 4] +.
参考例５９
１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（２．５０ｇ）を参考例５８と同様に処理することにより、１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（２．５５ｇ）を淡黄色油状物として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７６［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
Reference Example 59
By treating 1-hydroxycyclohexanecarboxylic acid (2.50 g) in the same manner as in Reference Example 58, methyl 1-hydroxycyclohexanecarboxylate (2.55 g) is obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 176 [M + NH 4] +.
参考例６０
（１）２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸（５．００ｇ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に濃硫酸（０．２５ｍＬ）を加え、該混合物を室温で１８時間還流後、さらに１８時間加熱還流する。放冷後、反応混合物を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルで希釈する。該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣を蒸留することにより、２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸メチル（３．７０ｇ）を無色油状物として得る。
ｂ．ｐ．６０−６１℃／２０ｍｍＨｇ
（２）前記（１）で得られる化合物（５２５ｍｇ）および４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下６０％油性水素化ナトリウム（１５０ｍｇ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→３／１）にて精製することにより、２−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−２−エチル酪酸メチル（７８８ｍｇ）を無色油状物として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１９／３２１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
Reference Example 60
(1) Concentrated sulfuric acid (0.25 mL) is added to a solution of 2-ethyl-2-hydroxybutyric acid (5.00 g) in methanol (35 mL), and the mixture is refluxed at room temperature for 18 hours and then heated to reflux for another 18 hours. After allowing to cool, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is diluted with diethyl ether. The solution is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is distilled to give methyl 2-ethyl-2-hydroxybutyrate (3.70 g) as a colorless oil.
b. p. 60-61 ° C / 20mmHg
(2) To a solution of the compound obtained in (1) (525 mg) and 4-chloro-2-fluoronitrobenzene (600 mg) in tetrahydrofuran (10 mL) was added 60% oily sodium hydride (150 mg) under ice-cooling, The mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 20/1 → 3/1) to give 2- (5-chloro-2-nitrophenoxy) -2-ethyl. Methyl butyrate (788 mg) is obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 319/321 [M + NH 4] +.
（３）前記（２）で得られる化合物（０．７７ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．８８ｇ）を加え、該混合物を８０℃で４時間攪拌する。冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、室温で１時間攪拌する。該混合物をセライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→２／１）にて精製することにより、７−クロロ−２，２−ジエチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（４９０ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３８／２４０［Ｍ−Ｈ］−。
(3) Tin (II) chloride dihydrate (2.88 g) was added to a solution of the compound obtained in (2) (0.77 g) in ethyl acetate (10 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. To do. After cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate are added to the reaction mixture, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is filtered through celite and the filtrate is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 10/1 → 2/1) to give 7-chloro-2,2-diethyl-2H-1,4- Benzoxazin-3 (4H) -one (490 mg) is obtained as a colorless powder.
ESI-MS m / z: 238/240 [M−H] − .
（４）前記（３）で得られる化合物（４７５ｍｇ）と４−フルオロフェニルボロン酸（５５４ｍｇ）とを参考例１（２）と同様に処理することにより、７−クロロ−２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（５１４ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３４／３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
(4) By treating the compound (475 mg) obtained in (3) and 4-fluorophenylboronic acid (554 mg) in the same manner as in Reference Example 1 (2), 7-chloro-2,2-diethyl- 4- (4-Fluorophenyl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (514 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 334/336 [M + H] < +>.
（５）前記（４）で得られる化合物（１５０ｍｇ）を参考例７（３）と同様に処理することにより、［２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１８７ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
(5) The compound (150 mg) obtained in the above (4) is treated in the same manner as in Reference Example 7 (3) to give [2,2-diethyl-4- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3. , 4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] carbamate tert-butyl (187 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 415 [M + H] < +>.
（６）前記（５）で得られる化合物（１７５ｍｇ）を参考例７（４）と同様に処理することにより、７−アミノ−２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２６ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
(6) The compound (175 mg) obtained in (5) above is treated in the same manner as in Reference Example 7 (4) to give 7-amino-2,2-diethyl-4- (4-fluorophenyl) -2H- 1,4-Benzoxazin-3 (4H) -one (126 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 315 [M + H] < +>.
参考例６１
７−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例３（１）の化合物、１５０ｍｇ）、５−ブロモ−２−クロロトルエン（３２１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３７ｍｇ）、炭酸カリウム（２１６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４０μＬ）およびトルエン（８ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で一晩加熱する。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製することにより、７−アミノ−４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（９８ｍｇ）を淡オレンジ色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１７／３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 61
7-amino-2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (compound of Reference Example 3 (1), 150 mg), 5-bromo-2-chlorotoluene (321 mg), A mixture of copper (I) iodide (37 mg), potassium carbonate (216 mg), N, N′-dimethylethylenediamine (40 μL) and toluene (8 mL) is heated at 110 ° C. overnight under an argon atmosphere. After allowing to cool, water is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to give 7-amino-4- (4-chloro-3-methylphenyl). -2,2-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (98 mg) is obtained as a pale orange powder.
APCI-MS m / z: 317/319 [M + H] < +>.
参考例６２
（１）２−ブロモ−５−ニトロフェノール（１．８３ｇ）および炭酸セシウム（５．４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３1ｍＬ）溶液にα−ブロモイソ酪酸エチル（２．４６ｇ）を加え、反応混合物を室温で３日間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→８７／１３）にて精製することにより、２−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル（１．９３ｇ）を無色粘性油状物として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４９／３５１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
Reference Example 62
(1) Ethyl α-bromoisobutyrate (2.46 g) was added to a solution of 2-bromo-5-nitrophenol (1.83 g) and cesium carbonate (5.48 g) in N, N-dimethylformamide (31 mL) and reacted. The mixture is stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 87/13) to give 2- (2-bromo-5-nitrophenoxy) -2-methyl. Ethyl propionate (1.93 g) is obtained as a colorless viscous oil.
APCI-MS m / z: 349/351 [M + NH 4] +.
（２）前記（１）で得られる化合物（１５０ｍｇ）および２−クロロ−４−フルオロアニリン（２６３ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、２Ｍ トリメチルアルミニウム トルエン溶液（９０３μＬ）を滴下後、該混合物を室温で１．５時間攪拌する。氷冷下、反応混合物に１規定塩酸（２０ｍＬ）を注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２４／１→１７／３）にて精製することにより、２−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸アミド（１９４ｍｇ）を淡黄色粘性油状物として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４８／４５０［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
(2) To a solution of the compound obtained in (1) (150 mg) and 2-chloro-4-fluoroaniline (263 mg) in dichloromethane (10 mL) was added dropwise 2M trimethylaluminum toluene solution (903 μL) in an argon atmosphere. The mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. Under ice-cooling, 1N hydrochloric acid (20 mL) is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 24/1 → 17/3) to give 2- (2-Bromo-5-nitrophenoxy) -N- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2-methylpropionic acid amide (194 mg) is obtained as a pale yellow viscous oil.
APCI-MS m / z: 448/450 [M + NH 4] +.
（３）前記（２）で得られる化合物（１９０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６８ｍｇ）、炭酸カリウム（７３ｍｇ）およびピリジン（８ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で一晩加熱する。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２４／１→４１／９）にて精製後、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルで粉末化することにより、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（７３ｍｇ）をオレンジ色固体として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５１／３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) A mixture of the compound obtained in (2) (190 mg), copper (I) iodide (168 mg), potassium carbonate (73 mg) and pyridine (8 mL) is heated at 100 ° C. overnight under an argon atmosphere. After allowing to cool, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed successively with aqueous citric acid solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 24/1 → 41/9), and then powdered with n-hexane / diethyl ether. 4- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (73 mg) is obtained as an orange solid.
APCI-MS m / z: 351/353 [M + H] + .
（４）前記（３）で得られる化合物（６３ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（５４ｍｇ）をオレンジ色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２１／３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
(4) By treating the compound (63 mg) obtained in (3) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2,2- Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (54 mg) is obtained as an orange powder.
APCI-MS m / z: 321/323 [M + H] + .
参考例６３
（１）２−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル（参考例６２（１）で得られる化合物、３３２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−エタノール（２ｍＬ）溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物を６規定塩酸（３ｍＬ）で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、２−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（２９７ｍｇ）を無色結晶として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０２／３０４［Ｍ−Ｈ］−。
Reference Example 63
(1) 5N in a solution of ethyl 2- (2-bromo-5-nitrophenoxy) -2-methylpropionate (a compound obtained in Reference Example 62 (1), 332 mg) in tetrahydrofuran (1 mL) -ethanol (2 mL) Aqueous sodium hydroxide (2 mL) is added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is acidified with 6N hydrochloric acid (3 mL) and extracted with diethyl ether. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2- (2-bromo-5-nitrophenoxy) -2-methylpropionic acid (297 mg) as colorless crystals.
ESI-MS m / z: 302/304 [M−H] − .
（２）前記（１）で得られる化合物（２９５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にオキザリルクロリド（２５３μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を順次加え、該混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を減圧濃縮することにより、粗体として２−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸クロリドを得る。アルゴン雰囲気下、４−フルオロ−２，６−ジメチルアニリン（１４９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴冷却下、１．６規定ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（６８０μＬ）を1分間かけて滴下し、該混合物を同温で５分間攪拌する。反応液に上記で調製した２−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸クロリドのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をすばやく加え、該混合物を同温で３０分間攪拌する。反応液にクエン酸水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−シリカゲル、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→３／１）にて精製することにより、２−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸アミド（２６２ｍｇ）を無色固体として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２５／４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) Oxalyl chloride (253 μL) and N, N-dimethylformamide (1 drop) were sequentially added to a solution of the compound obtained in (1) (295 mg) in dichloromethane (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature overnight. To do. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give 2- (2-bromo-5-nitrophenoxy) -2-methylpropionic acid chloride as a crude product. Under an argon atmosphere, a solution of 4-fluoro-2,6-dimethylaniline (149 mg) in tetrahydrofuran (15 mL) was added with 1.6 N n-butyllithium hexane solution (680 μL) for 1 minute under cooling with a dry ice-acetone bath. And the mixture is stirred at the same temperature for 5 minutes. A solution of 2- (2-bromo-5-nitrophenoxy) -2-methylpropionic chloride in tetrahydrofuran (10 mL) prepared above is quickly added to the reaction solution, and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes. To the reaction solution is added an aqueous citric acid solution, and the mixture is made basic with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex NH-silica gel, solvent: n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 3/1) to give 2- (2-bromo-5-nitro Phenoxy) -N- (4-fluoro-2,6-dimethylphenyl) -2-methylpropionic acid amide (262 mg) is obtained as a colorless solid.
APCI-MS m / z: 425/427 [M + H] < +>.
（３）前記（２）で得られる化合物（２６０ｍｇ）を参考例６２（３）と同様に処理することにより、４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（７６ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) The compound (260 mg) obtained in the above (2) is treated in the same manner as in Reference Example 62 (3) to give 4- (4-fluoro-2,6-dimethylphenyl) -2,2-dimethyl- 7-Nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (76 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 345 [M + H] < +>.
（４）前記（３）で得られる化合物（６９ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（６２ｍｇ）を橙色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
(4) By treating the compound (69 mg) obtained in (3) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4- (4-fluoro-2,6-dimethylphenyl) -2, 2-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (62 mg) is obtained as an orange powder.
APCI-MS m / z: 315 [M + H] < +>.
参考例６４
（１）参考例６３（１）で得られる化合物（２９５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にオキザリルクロリド（２５３μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を順次加え、該混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を減圧濃縮することにより、２−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸クロリドを得る。アルゴン雰囲気下、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジン（７２７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴冷却下、１Ｍ リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド−テトラヒドロフラン溶液（３．８８ｍＬ）を1分間かけて滴下し、同温で５分間攪拌する。該反応液に上記で調製した２−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸クロリドのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をすばやく滴下し、該混合物を同温で３０分間攪拌する。反応液にクエン酸水溶液を注いだ後、該混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−シリカゲル、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→３／１）にて精製することにより、Ｎ−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸アミド（５９９ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 64
(1) Oxalyl chloride (253 μL) and N, N-dimethylformamide (1 drop) were sequentially added to a solution of the compound obtained in Reference Example 63 (1) (295 mg) in dichloromethane (10 mL), and the mixture was added at room temperature. Stir overnight. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give 2- (2-bromo-5-nitrophenoxy) -2-methylpropionic acid chloride. Under argon atmosphere, a solution of 2-amino-5-bromo-3-methylpyridine (727 mg) in tetrahydrofuran (20 mL) was cooled with a dry ice-acetone bath, and 1M lithium bis (trimethylsilyl) amide-tetrahydrofuran solution (3.88 mL). Is added dropwise over 1 minute and stirred at the same temperature for 5 minutes. A solution of 2- (2-bromo-5-nitrophenoxy) -2-methylpropionic chloride in tetrahydrofuran (10 mL) prepared above is quickly added dropwise to the reaction solution, and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes. After pouring a citric acid aqueous solution into the reaction solution, the mixture is made basic by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex NH-silica gel, elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 3/1) to give N- (5-bromo-3- Methylpyridin-2-yl) -2- (2-bromo-5-nitrophenoxy) -2-methylpropionic acid amide (599 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 472/474 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（５９８ｍｇ）および臭化銅（Ｉ）（７３３ｍｇ）を参考例６２（３）と同様に処理することにより、４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１５４ｍｇ）を淡橙色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９２／３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (598 mg) obtained in (1) and copper (I) bromide (733 mg) in the same manner as in Reference Example 62 (3), 4- (5-bromo-3-methylpyridine) -2-yl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (154 mg) is obtained as a pale orange powder.
APCI-MS m / z: 392/394 [M + H] + .
（３）前記（２）で得られる化合物（１４８ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１３６ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) By treating the compound (148 mg) obtained in (2) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4- (5-bromo-3-methylpyridin-2-yl)- 2,2-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (136 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 362/364 [M + H] + .
参考例６５
（１）対応原料化合物を参考例６２（１）〜（３）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−４−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 65
(1) The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Examples 62 (1) to (3) to give 2,2-dimethyl-4- [4-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl] -7- Nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 381 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（７５ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−２，２−ジメチル−４−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（６５ｍｇ）を橙色固体として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (75 mg) obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-2,2-dimethyl-4- [4-methyl-3- (tri Fluoromethyl) phenyl] -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (65 mg) is obtained as an orange solid.
APCI-MS m / z: 351 [M + H] < +>.
参考例６６
（１）対応原料化合物を参考例６２（１）〜（３）と同様に処理することにより、４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを淡橙色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 66
(1) By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Reference Examples 62 (1) to (3), 4- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -2, 2-Dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one is obtained as a pale orange powder.
APCI-MS m / z: 363 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（４０ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１３ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (40 mg) obtained in (1) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxole) -5-yl) -2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (13 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 349 [M + H] < +>.
参考例６８〜７１
対応原料化合物を参考例３と同様に処理することにより、下記第３５表記載の化合物を得る。
Reference Examples 68-71
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 3 to give the compounds shown in Table 35 below.
参考例７２〜７４
対応原料化合物を参考例２と同様に処理することにより、下記第３６表記載の化合物を得る。
Reference Examples 72-74
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 2 to give the compounds listed in Table 36 below.
参考例７５〜１０９
対応原料化合物を参考例６１と同様に処理することにより、下記第３７〜４１表記載の化合物を得る。
Reference Examples 75-109
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 61 to give the compounds described in Tables 37 to 41 below.
参考例１１０〜１２６
対応原料化合物を参考例６２と同様に処理することにより、下記第４２〜４４表記載の化合物を得る。
Reference Examples 110-126
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 62 to give the compounds described in Tables 42 to 44 below.
参考例１２７〜１２８
対応原料化合物を参考例５３と同様に処理することにより、下記第４５表記載の化合物を得る。
Reference examples 127-128
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 53 to give the compounds listed in Table 45 below.
参考例１２９〜１３１
対応原料化合物を参考例６０（１）〜（６）又は参考例６０（２）〜（６）と同様に処理することにより、下記第４６表記載の化合物を得る。
Reference Examples 129 to 131
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Examples 60 (1) to (6) or Reference Examples 60 (2) to (6) to obtain the compounds described in Table 46 below.
参考例１３２〜１３６
対応原料化合物を参考例６３と同様に処理することにより、下記第４７表記載の化合物を得る。
Reference Examples 132 to 136
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 63 to give the compounds described in Table 47 below.
参考例１３７〜１４１
対応原料化合物を参考例６４と同様に処理することにより、下記第４８表記載の化合物を得る。
Reference Examples 137 to 141
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example 64 to give the compound described in Table 48 below.
参考例１４２
（１）５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコール（１．００ｇ）およびピリジン（０．４４ｍL）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化ベンゾイル（０．５８ｍL）を加え、該混合物を室温で終夜攪拌する。反応混合物に氷冷下、１規定塩酸を注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、安息香酸 ５−ブロモ−２−クロロベンジルエステル（７５３ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２５／３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 142
(1) To a solution of 5-bromo-2-chlorobenzyl alcohol (1.00 g) and pyridine (0.44 mL) in chloroform (40 mL) was added benzoyl chloride (0.58 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature. Stir overnight. Under ice-cooling, 1N hydrochloric acid is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is triturated with diisopropyl ether to give benzoic acid 5-bromo-2-chlorobenzyl ester (753 mg) as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 325/327 [M + H] < +>.
（２）参考例３（１）で得られる化合物（１５０ｍｇ）と上記（１）で得られる化合物（５０８ｍｇ）を参考例６１と同様に処理することにより、安息香酸５−（７−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−２−ベンジル（１６３ｍｇ）を緑色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３７／４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (150 mg) obtained in Reference Example 3 (1) and the compound (508 mg) obtained in (1) above in the same manner as in Reference Example 61, benzoic acid 5- (7-amino-2) , 2-Dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl) -2-benzyl (163 mg) is obtained as a green powder.
APCI-MS m / z: 437/439 [M + H] < +>.
参考例１４３
（１）４−ブロモベンジルアルコール（２．００ｇ）を参考例１４２（１）と同様に処理することにより、安息香酸４−ブロモベンジル（２．９６ｇ）を無色油状物として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０８／３１０［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
Reference Example 143
(1) 4-Bromobenzyl alcohol (2.00 g) is treated in the same manner as in Reference Example 142 (1) to give 4-bromobenzyl benzoate (2.96 g) as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 308/310 [M + NH 4] +.
（２）上記（１）で得られる化合物（４５４ｍｇ）と参考例３（１）で得られる化合物（１５０ｍｇ）を参考例６１と同様に処理することにより、安息香酸４−（７−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ベンジル（２２０ｍｇ）を橙色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (454 mg) obtained in (1) above and the compound (150 mg) obtained in Reference Example 3 (1) in the same manner as in Reference Example 61, benzoic acid 4- (7-amino-2) , 2-Dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl) benzyl (220 mg) is obtained as an orange powder.
APCI-MS m / z: 403 [M + H] < +>.
参考例１４３Ｂ
（１）アルゴン雰囲気下、７−アミノ−５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５３（７）の化合物、１００ｍｇ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２７８μＬ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ）の混合物をトルエン中、１０５℃で４時間加熱する。放冷後、反応混合物をＮＨ−シリカゲル（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル）パッドでろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより、７−アミノ−５−（１−エトキシビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを粗生成物として得る。
Reference Example 143B
(1) 7-amino-5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 53 (under argon atmosphere) A mixture of the compound of 7), 100 mg), tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (278 μL) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (19 mg) is heated in toluene at 105 ° C. for 4 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was filtered through a NH-silica gel (Chromatorex NH silica gel) pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 7-amino-5- (1-ethoxyvinyl) -4- (4-fluorophenyl). ) -2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one is obtained as a crude product.
（２）前記（１）で得られる化合物のジオキサン（８ｍＬ）溶液に６規定塩酸（１ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で１．５時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製することにより、５−アセチル−７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（６４ｍｇ）を黄色油状物として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) 6N hydrochloric acid (1 mL) is added to a dioxane (8 mL) solution of the compound obtained in (1) above. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/1) to give 5-acetyl-7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2. , 2-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (64 mg) is obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 329 [M + H] < +>.
参考例１４４
（１）アルゴン雰囲気下、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５３（６）で得られる化合物、１００ｍｇ）、トリブチル（ビニル）スズ（７８μＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ）の混合物をジオキサン中、６時間加熱還流する。放冷後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリルおよびｎ−ヘキサンで希釈する。該混合物のｎ−ヘキサン層を除去した後、アセトニトリル層を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１→４／１）で精製した後、ＮＨ−シリカゲル（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル）パッドでろ過する。ろ液を減圧濃縮することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−５−ビニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（４０ｍｇ）を淡黄色油状物として得る。
Reference Example 144
(1) Under an argon atmosphere, 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 53 ( A mixture of the compound obtained in 6), 100 mg), tributyl (vinyl) tin (78 μL) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (59 mg) is heated to reflux in dioxane for 6 hours. After cooling, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is diluted with acetonitrile and n-hexane. After removing the n-hexane layer of the mixture, the acetonitrile layer is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 8/1 → 4/1), and then filtered through a NH-silica gel (Chromatorex NH silica gel) pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-5-vinyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (40 mg). Is obtained as a pale yellow oil.
（２）前記（１）で得られる化合物（４０ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−５−ビニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２３ｍｇ）を淡黄色油状物として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (40 mg) obtained in (1) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-5 Vinyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (23 mg) is obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 313 [M + H] < +>.
参考例１４５
（１）２−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（参考例６３（１）で得られる化合物、３０４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にオキザリルクロリド（１７４μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を順次加え、該混合物を室温で２時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣（２−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸クロリド）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解する。該溶液に５−アミノ−６−クロロ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（２２８ｍｇ）およびピリジン（０．１２ｍＬ）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物をクロロホルムで希釈し、２規定塩酸で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−シリカゲル、溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３→８５／１５）で精製することにより、２−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（６−クロロ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロピオン酸アミド（４０１ｍｇ）を無色結晶として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 145
(1) Oxalyl chloride (174 μL) and N in 2- (2-bromo-5-nitrophenoxy) -2-methylpropionic acid (compound obtained in Reference Example 63 (1), 304 mg) in dichloromethane (5 mL) , N-dimethylformamide (1 drop) are added sequentially and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue (2- (2-bromo-5-nitrophenoxy) -2-methylpropionic acid chloride) is dissolved in chloroform (5 mL). To the solution is added 5-amino-6-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole (228 mg) and pyridine (0.12 mL) and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is diluted with chloroform, washed with 2N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex NH-silica gel, elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 97/3 → 85/15) to give 2- (2-bromo-5-nitrophenoxy) -N- (6-Chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -2-methylpropionic acid amide (401 mg) is obtained as colorless crystals.
APCI-MS m / z: 493/495 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（４００ｍｇ）を参考例６２（３）と同様に処理することにより、４−（６−クロロ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２４５ｍｇ）を無色結晶として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１３／４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) The compound (400 mg) obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Reference Example 62 (3) to give 4- (6-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole. -5-yl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (245 mg) is obtained as colorless crystals.
APCI-MS m / z: 413/415 [M + H] < +>.
（３）前記（２）で得られる化合物（１４０ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、酢酸エチル（４ｍＬ）およびラネーニッケルの混合物を常圧水素雰囲気下、室温で４時間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、７−アミノ−４−（６−クロロ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２２ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８３／３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) A mixture of the compound (140 mg) obtained in the above (2), methanol (2 mL), tetrahydrofuran (4 mL), ethyl acetate (4 mL) and Raney nickel is stirred at room temperature for 4 hours under an atmospheric hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 7-amino-4- (6-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzoate. Dioxol-5-yl) -2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (122 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 383/385 [M + H] < +>.
参考例１４６
（１）アルゴン雰囲気下、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５３（６）の化合物、２．００ｇ）、シアン化亜鉛（０．６０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置中、１７５℃で５分間加熱する。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→６５／３５）にて精製することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−カルボニトリル（１．４２ｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 146
(1) Under an argon atmosphere, 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 53 ( 6), 2.00 g), zinc cyanide (0.60 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.60 g) and N, N-dimethylformamide (30 mL) Heat in a reactor at 175 ° C. for 5 minutes. After allowing to cool, water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 95/5 → 65/35) to give 4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7. -Nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-5-carbonitrile (1.42 g) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 342 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（７０ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−カルボニトリル（４１ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (70 mg) obtained in (1) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3- Oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-5-carbonitrile (41 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 312 [M + H] < +>.
参考例１４７
対応原料化合物を参考例６４と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１８／３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 147
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example 64 to give 7-amino-4- (6-chloro-2-methylpyridin-3-yl) -2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazine. -3 (4H) -one is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 318/320 [M + H] < +>.
参考例１４８〜１７３
対応原料化合物を参考例６１と同様に処理することにより、下記第４９〜５１表記載の化合物を得る。
Reference Examples 148 to 173
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 61 to give the compounds described in Tables 49 to 51 below.
参考例１７４
（１）アルゴン雰囲気下で、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例５３（６）の化合物、２００ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（６５ｍｇ）、リン酸カリウム（４１０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ）および水（０．１ｍＬ）の混合物をトルエン（５ｍＬ）中、１００℃で４時間加熱する。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→６５／３５）にて精製することにより、５−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１４６ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 174
(1) In an argon atmosphere, 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (Reference Example 53) A mixture of the compound of (6), 200 mg), cyclopropylboronic acid (65 mg), potassium phosphate (410 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (66 mg) and water (0.1 mL) was dissolved in toluene (5 mL). ) At 100 ° C. for 4 hours. After allowing to cool, water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 95/5 → 65/35) to give 5-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) -2, 2-Dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (146 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 357 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（１４０ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−５−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１１６ｍｇ）を褐色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (140 mg) obtained in (1) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-5-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) -2,2 -Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (116 mg) is obtained as a brown powder.
APCI-MS m / z: 327 [M + H] < +>.
参考例１７５
（１）４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−５−ビニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例１４４（１）の化合物、５００ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴冷却下で１５分間オゾンを導入する。反応混合物に同冷却下でアルゴンガスを通気して過剰のオゾンを除去後、ジメチルスルフィド（０．２２ｍＬ）を加える。該混合物を室温で攪拌後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→６５／３５）にて精製することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−カルボアルデヒド（１．４２ｇ）を淡黄色粉末として得る。
Reference Example 175
(1) 4- (4-Fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-5-vinyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (compound of Reference Example 144 (1) , 500 mg) in dichloromethane (20 mL), ozone is introduced for 15 minutes under cooling in a dry ice-acetone bath. Argon gas was bubbled through the reaction mixture under the same cooling to remove excess ozone, and dimethyl sulfide (0.22 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 90/10 → 65/35) to give 4- (4 -Fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7-nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-5-carbaldehyde (1.42 g) is obtained as a pale yellow powder.
（２）前記（１）で得られる化合物（２００ｍｇ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→５０／５０）にて精製することにより、４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１５６ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（３）前記（２）で得られる化合物（１５０ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ）を淡褐色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) Sodium borohydride (33 mg) is added to an ethanol (7 mL) solution of the compound (200 mg) obtained in (1) above and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 95/5 → 50/50) to give 4- (4-fluorophenyl) -5- (hydroxymethyl)- 2,2-Dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (156 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 364 [M + NH 4 ] +
(3) By treating the compound (150 mg) obtained in (2) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4- (4-fluorophenyl) -5- (hydroxymethyl) -2 , 2-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (120 mg) is obtained as a light brown powder.
APCI-MS m / z: 317 [M + H] < +>.
参考例１７６
対応原料化合物を参考例６３と同様に処理することにより、７−アミノ−２，２−ジメチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 176
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example 63 to give 7-amino-2,2-dimethyl-4- (1H-pyrrol-1-yl) -2H-1,4-benzoxazine-3 (4H) -The ON is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 258 [M + H] < +>.
参考例１７７〜１８４
対応原料化合物を参考例１４５と同様に処理することにより、下記第５２表記載の化合物を得る。
Reference examples 177 to 184
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 145 to give the compounds listed in Table 52 below.
参考例１８５
対応原料化合物を参考例６０と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 185
By treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example 60, 7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-2-phenyl-2H-1,4-benzoxazine-3 (4H)- The ON is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 349 [M + H] < +>.
参考例１８６
（１）アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１．４２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴にて冷却下で、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（６．３７ｍＬ）を滴下する。反応混合物を同冷却下で２０分間攪拌したのち、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、さらに２時間攪拌する。次いで反応混合物にヨウ化メチル（０．６９ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を０．５Ｎ 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）にて精製することにより、２−クロロ−３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．９０ｇ）を黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９６／１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 186
(1) A 1.6 M n-butyllithium-n-hexane solution (6.37 mL) in a tetrahydrofuran (15 mL) solution of diisopropylamine (1.42 mL) in an argon atmosphere under cooling in a dry ice-acetone bath. Is dripped. The reaction mixture is stirred for 20 minutes under the same cooling, and then a solution of 2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridine (1.81 g) in tetrahydrofuran (5 mL) is added dropwise, followed by further stirring for 2 hours. Then, methyl iodide (0.69 mL) is added dropwise to the reaction mixture, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is diluted with water and extracted with diethyl ether. The organic layer is washed successively with 0.5N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane → n-hexane / ethyl acetate = 90/10) to give 2-chloro-3-methyl-6- (trifluoromethyl) pyridine. (0.90 g) is obtained as a yellow powder.
APCI-MS m / z: 196/198 [M + H] + .
（２）アルゴン雰囲気下、前記（１）で得られる化合物（０．７８ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．８０ｇ）のプロピオニトリル（８ｍＬ）混合物にクロロトリメチルシラン（０．５１ｍＬ）を加え、１０５℃で２日間加熱する。反応混合物を２．０Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液と氷の混合物中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣を冷ｎ−ヘキサンで粉末化することにより、２−ヨード−３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２７ｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) Under an argon atmosphere, chlorotrimethylsilane (0.51 mL) was added to a mixture of the compound obtained in (1) (0.78 g) and sodium iodide (1.80 g) in propionitrile (8 mL), and 105 Heat at ° C for 2 days. The reaction mixture is poured into a mixture of 2.0M aqueous sodium hydroxide and ice and extracted with diethyl ether. The organic layer is washed successively with water, 10% aqueous sodium thiosulfate solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is triturated with cold n-hexane to give 2-iodo-3-methyl-6- (trifluoromethyl) pyridine (0.27 g) as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 288 [M + H] < +>.
参考例１８７
アルゴン雰囲気下、２−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３９３ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．４２ｍＬ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１８ｍｇ）およびリン酸カリウム（８５０ｍｇ）の混合物をジオキサン（４ｍＬ）中、１００℃で１時間加熱攪拌する。放冷後、反応混合物に冷水を注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→３０／７０）にて精製後、冷ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、２−アミノ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２６４ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 187
Under an argon atmosphere, 2-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (393 mg), trimethylboroxine (0.42 mL), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl A mixture of -1,1′-biphenyl (38 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (18 mg) and potassium phosphate (850 mg) is heated and stirred in dioxane (4 mL) at 100 ° C. for 1 hour. After allowing to cool, cold water is poured into the reaction mixture and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 70/30 → 30/70) and then recrystallized from cold n-hexane to give 2-amino-3-methyl. -5- (Trifluoromethyl) pyridine (264 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 177 [M + H] < +>.
参考例１８８
３−アミノ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３９３ｍｇ）を参考例１８７と同様に処理することにより、３−アミノ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１８ｍｇ）を淡緑色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 188
3-Amino-2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridine (393 mg) was treated in the same manner as in Reference Example 187 to give 3-amino-2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyridine (118 mg). Is obtained as a pale green powder.
APCI-MS m / z: 177 [M + H] < +>.
参考例１８９
（１）２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８７ｇ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に室温にて塩化スズ（ＩＩ）二水和物（８．２２ｇ）を加えたのち、該混合物を８０℃で２時間攪拌する。冷却後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、室温で２時間激しく攪拌する。該混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄する。濾液および洗浄液を合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をｎ−ヘキサンで粉末化することにより、３−アミノ−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．９９ｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９７／１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 189
(1) Tin (II) chloride dihydrate (8.22 g) was added to a solution of 2-chloro-3-nitro-5- (trifluoromethyl) pyridine (1.87 g) in ethyl acetate (40 mL) at room temperature. After the addition, the mixture is stirred at 80 ° C. for 2 hours. After cooling, a saturated aqueous sodium carbonate solution is poured into the reaction solution and vigorously stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is filtered through celite and the residue is washed with ethyl acetate. The filtrate and washing solution are combined, washed successively with saturated aqueous sodium carbonate solution, water and saturated brine, and dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The obtained residue is pulverized with n-hexane to give 3-amino-2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (0.99 g) as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 197/199 [M + H] < +>.
（２）前記（１）で得られる化合物（８８５ｍｇ）、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（５５０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）に、氷冷下で塩化アセチル（０．４８ｍＬ）を滴下する。該混合物を室温で１５時間攪拌後、塩化アセチル（０．４８ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ）を追加し、さらに室温で５時間攪拌する。反応混合物に水を加え、室温で３０分間攪拌後、有機層を分離し飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５→５０／５０）にて精製後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで粉末化することにより、Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（０．３８ｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３７／２３９［Ｍ−Ｈ］−。
(2) Acetyl chloride (0.48 mL) was added dropwise to dichloromethane (30 mL) of the compound obtained in (1) (885 mg), triethylamine (1.25 mL) and 4-dimethylaminopyridine (550 mg) under ice-cooling. To do. The mixture is stirred at room temperature for 15 hours, acetyl chloride (0.48 mL) and triethylamine (1.25 mL) are added, and the mixture is further stirred at room temperature for 5 hours. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The organic layer is separated, washed successively with saturated aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 85/15 → 50/50), and then powdered with n-hexane-ethyl acetate to give N- [2- Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] acetamide (0.38 g) is obtained as a pale yellow powder.
ESI-MS m / z: 237/239 [M−H] − .
（３）アルゴン雰囲気下、前記（２）で得られる化合物（３５８ｍｇ）、トリメチルボロキシン（３１５μＬ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’ジメトキシビフェニル（６２ｍｇ）、酢酸パラジウム（１７ｍｇ）および炭酸カリウム（６２２ｍｇ）の混合物をアセトニトリル（２．５ｍＬ）−水（１．５ｍＬ）中、１００℃で１時間加熱攪拌する。反応混合物にトリメチルボロキシン（３１５μＬ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’ジメトキシビフェニル（６２ｍｇ）、酢酸パラジウム（１７ｍｇ）を追加し、１００℃で更に１４時間加熱攪拌する。放冷後、反応混合物に水および酢酸エチルを注ぎ、該混合物をセライト濾過する。濾液から有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭処理した後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→酢酸エチル）にて精製後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで粉末化することにより、Ｎ−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（１７９ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
(3) Under an argon atmosphere, the compound obtained in (2) (358 mg), trimethylboroxine (315 μL), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′dimethoxybiphenyl (62 mg), palladium acetate (17 mg) and carbonic acid A mixture of potassium (622 mg) is heated and stirred in acetonitrile (2.5 mL) -water (1.5 mL) at 100 ° C. for 1 hour. Trimethylboroxine (315 μL), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′dimethoxybiphenyl (62 mg) and palladium acetate (17 mg) are added to the reaction mixture, and the mixture is further heated and stirred at 100 ° C. for 14 hours. After allowing to cool, water and ethyl acetate are poured into the reaction mixture, and the mixture is filtered through Celite. The organic layer is separated from the filtrate and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, treated with activated carbon, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 50/50 → ethyl acetate) and then pulverized with n-hexane-ethyl acetate to give N- [2-methyl. -5- (Trifluoromethyl) pyridin-3-yl] acetamide (179 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 219 [M + H] < +>.
（４）前記（３）で得られる化合物（１７０ｍｇ）の６Ｎ 塩酸（４ｍＬ）懸濁液を１時間加熱還流する。放冷後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をｎ−ヘキサンから再結晶することにより、３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９８ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
(4) A suspension of the compound (170 mg) obtained in (3) above in 6N hydrochloric acid (4 mL) is heated to reflux for 1 hour. After cooling, the reaction mixture is basified with saturated aqueous sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized from n-hexane to give 3-amino-2-methyl-5- (trifluoromethyl) pyridine (98 mg) as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 177 [M + H] < +>.
参考例１９０
（１）２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例１（１）の化合物、１．００ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液に、ビス（ピリジン）ヨードニウム テトラフルオロボレート（１．６８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌する。反応混合物にビス（ピリジン）ヨードニウムテトラフルオロボレート（０．８４ｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１．２ｍＬ）を加え、室温でさらに１５時間攪拌する。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水で希釈後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をn-ヘキサン−酢酸エチルでトリチュレーションすることにより、５−ヨード−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．９０ｇ）を淡褐色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７［Ｍ−Ｈ］−。
Reference Example 190
(1) Suspension of 2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (compound of Reference Example 1 (1), 1.00 g) in dichloromethane (50 mL) Is added bis (pyridine) iodonium tetrafluoroborate (1.68 g) and stirred at room temperature for 1 hour. Add bis (pyridine) iodonium tetrafluoroborate (0.84 g) and trifluoromethanesulfonic acid (1.2 mL) to the reaction mixture and stir at room temperature for an additional 15 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is diluted with ethyl acetate, tetrahydrofuran and water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 15% aqueous sodium thiosulfate solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with n-hexane-ethyl acetate to give 5-iodo-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (0. 90 g) is obtained as a light brown powder.
ESI-MS m / z: 347 [M−H] − .
（２）前記（１）で得られる化合物（０．９０ｇ）と４−フルオロフェニルボロン酸（１．４４ｇ）とを参考例１（２）と同様に処理することにより、４−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．１６ｇ）を褐色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
(2) By treating the compound (0.90 g) obtained in (1) and 4-fluorophenylboronic acid (1.44 g) in the same manner as in Reference Example 1 (2), 4- (4-fluoro Phenyl) -5-iodo-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (0.16 g) is obtained as a brown powder.
APCI-MS m / z: 443 [M + H] < +>.
（３）前記（２）で得られる化合物（１６０ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（３ｍL）溶液に２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０．０４６ｍL）および臭化銅（I）（５．５ｍｇ）を順次加えたのち、反応混合物を１２０℃で１７時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→７０／３０）にて精製することにより、４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（９４ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。 (3) To a solution of the compound obtained in (2) (160 mg) in N-methylpyrrolidone (3 mL), methyl 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate (0.046 mL) and copper (I) bromide After sequentially adding (5.5 mg), the reaction mixture is stirred at 120 ° C. for 17 hours. The reaction mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 95/5 → 70/30) to give 4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-7. -Nitro-5- (trifluoromethyl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (94 mg) is obtained as a pale yellow powder.
（４）前記（３）で得られる化合物（９０ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（７３ｍｇ）を淡褐色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
(4) By treating the compound (90 mg) obtained in (3) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-5 (Trifluoromethyl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (73 mg) is obtained as a light brown powder.
APCI-MS m / z: 355 [M + H] < +>.
参考例１９１
７−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（参考例３（１）の化合物、２００ｍｇ）と２−ブロモベンゾチアゾール（４４５ｍｇ）とを参考例６１と同様に処理することにより、
７−アミノ−４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２ｍｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 191
7-amino-2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (the compound of Reference Example 3 (1), 200 mg) and 2-bromobenzothiazole (445 mg) as a reference example By processing in the same way as 61,
7-Amino-4- (1,3-benzothiazol-2-yl) -2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (12 mg) is obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 326 [M + H] < +>.
参考例１９２
（１）２−アミノ−３−フルオロ−５−ニトロフェノール（１．００ｇ）に水（７ｍＬ）および４８％臭化水素酸（３ｍＬ）を加え、氷−食塩冷却浴で冷却下、亜硝酸ナトリウム（０．４１ｇ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり滴下する。滴下終了後、同冷却下で１５分間攪拌する。臭化銅（I）（０．９６ｇ）の水（５ｍＬ）および４８％臭化水素酸（５ｍＬ）に、氷冷下、上記で調整してあるジアゾニウム塩溶液をゆっくり滴下後、反応混合物を５０℃で３０分間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→７０／３０）にて精製することにより、２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロフェノール（１．１５ｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３４／２３６［Ｍ−Ｈ］−。
Reference Example 192
(1) Water (7 mL) and 48% hydrobromic acid (3 mL) were added to 2-amino-3-fluoro-5-nitrophenol (1.00 g), and sodium nitrite was cooled in an ice-salt cooling bath. A solution of (0.41 g) in water (2 mL) is slowly added dropwise. After completion of dropping, the mixture is stirred for 15 minutes under the same cooling. The diazonium salt solution prepared above was slowly added dropwise to copper (I) bromide (0.96 g) in water (5 mL) and 48% hydrobromic acid (5 mL) under ice-cooling. Stir for 30 minutes at ° C. The reaction mixture is cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 90/10 → 70/30) to give 2-bromo-3-fluoro-5-nitrophenol (1.15 g). ) As a pale yellow powder.
ESI-MS m / z: 234/236 [M−H] − .
（２）前記（１）で得られる化合物（１．１４ｇ）とα−ブロモイソ酪酸エチル（０．９３ｍＬ）とを参考例６２（１）と同様に処理することにより、２−（２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル（０．８５ｇ）を淡黄色粘性油状物として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６７／３６９［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
(2) By treating the compound (1.14 g) obtained in the above (1) and ethyl α-bromoisobutyrate (0.93 mL) in the same manner as in Reference Example 62 (1), 2- (2-bromo- Ethyl 3-fluoro-5-nitrophenoxy) -2-methylpropionate (0.85 g) is obtained as a pale yellow viscous oil.
APCI-MS m / z: 367/369 [M + NH 4] +.
（３）前記（２）で得られる化合物（０．８５ｇ）を参考例６３（１）と同様に処理することにより、２−（２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（０．６０ｇ）を淡黄色粉末として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２０／３２２［Ｍ−Ｈ］−。
(3) The compound (0.85 g) obtained in (2) above is treated in the same manner as in Reference Example 63 (1) to give 2- (2-bromo-3-fluoro-5-nitrophenoxy) -2- Methylpropionic acid (0.60 g) is obtained as a pale yellow powder.
ESI-MS m / z: 320/322 [M−H] − .
（４）前記（３）で得られる化合物（１５０ｍｇ）と２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジン（１０４ｍｇ）とを参考例１４５（１）と同様に処理することにより、２−（２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸アミド（１１７ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９０／４９２／４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
(4) By treating the compound (150 mg) obtained in (3) above and 2-amino-5-bromo-3-methylpyridine (104 mg) in the same manner as in Reference Example 145 (1), 2- (2 -Bromo-3-fluoro-5-nitrophenoxy) -N- (5-bromo-3-methylpyridin-2-yl) -2-methylpropionic acid amide (117 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 490/492/494 [M + H] + .
（５）前記（４）で得られる化合物（１１５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（７ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３５ｍｇ）を加え、５０℃で１．５時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液および水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→８０／２０）にて精製することにより、４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（７２ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１０／４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
(5) To a solution of the compound obtained in (4) (115 mg) in dimethyl sulfoxide (7 mL) is added potassium carbonate (35 mg), and the mixture is stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed successively with aqueous ammonium chloride and water. The organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 95/5 → 80/20) to give 4- (5-bromo-3-methylpyridin-2-yl) -5-Fluoro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (72 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 410/412 [M + H] + .
（６）前記（５）で得られる化合物（６６ｍｇ）を参考例１（３）と同様に処理することにより、７−アミノ−４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（５５ｍｇ）を無色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８０／３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
(6) By treating the compound (66 mg) obtained in (5) in the same manner as in Reference Example 1 (3), 7-amino-4- (5-bromo-3-methylpyridin-2-yl)- 5-Fluoro-2,2-dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (55 mg) is obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 380/382 [M + H] < +>.
参考例１９３〜１９５
対応原料化合物を参考例１９２（２）〜（６）と同様に処理することにより、下記第５３表記載の化合物を得る。
Reference Examples 193 to 195
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Examples 192 (2) to (6) to give the compounds described in Table 53 below.
実験例１
〔アルドステロン受容体結合試験〕
（１）腎ｃｙｔｏｓｏｌ画分の作製
副腎を摘出したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（７週齢）から腎臓を採取し、下記組成の緩衝液を用いてホモジネートし、遠心分離（１００，０００ｇ、１時間）後の上清を腎ｃｙｔｏｓｏｌ画分（蛋白濃度：１５ｍｇ／ｍＬ）とし、結合試験時の標本として用いた。
Experimental example 1
[Aldosterone receptor binding test]
(1) Preparation of renal cytosol fraction Kidneys were collected from Sprague-Dawley male rats (7 weeks old) from which the adrenal glands had been removed, homogenized using a buffer solution having the following composition, and centrifuged (100,000 g, 1 hour). ) The subsequent supernatant was the kidney cytosol fraction (protein concentration: 15 mg / mL), which was used as a specimen for the binding test.
緩衝液組成：
トリス−塩酸（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、スクロース（２５０ｍＭ）、塩化カリウム（５０ｍＭ）、塩化マグネシウム（３ｍＭ）、モリブデン酸ナトリウム（２０ｍＭ）、メルカプトエタノール（１ｍＭ）
（２）結合試験
ジメチルスルホキシドに溶解させた検体化合物溶液５μＬ、腎ｃｙｔｏｓｏｌ画分２００μＬおよび生理食塩水５０μＬ（或いは非標識アルドステロン溶液５０μＬ、終濃度＝１μＭ）および［３Ｈ］アルドステロン（約２ｎＭ）５０μＬをチューブに添加し、４℃で一夜インキュベーションした。該反応液にｄｅｘｔｒａｎ−ｃｏａｔｅｄ ｃｈａｒｃｏａｌ／１０ｍＭトリス−塩酸緩衝液１００μＬを添加した後、４℃で３０分間インキュベートした。反応液を同温で遠心分離（３，０００ｒｐｍ×１０分）した後、上清１５０μＬをシンチレーター（品名：クリアゾルＩ、ナカライテスク社製）５ｍＬと混合し、液体シンチレーションカウンタ（ＴＲＩ ＣＡＲＢ ２２００ＣＡ、パッカード社製）にて放射活性を測定した。当該測定値をもとにアルドステロン−受容体結合反応における各検体化合物のＩＣ５０値（アルドステロンの受容体への結合を５０％阻害する検体濃度：μＭ）を算出した。さらに各検体化合物の解離定数ＫｉはＣｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｋｉ=ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ））より求めた。
〔式中、［Ｌ］は［３Ｈ］アルドステロン濃度、Ｋｄは［３Ｈ］アルドステロンの親和定数を表す。〕
（３）結果
本実験の結果を下記第５４表に示す。
Buffer composition:
Tris-hydrochloric acid (50 mM, pH 7.5), sucrose (250 mM), potassium chloride (50 mM), magnesium chloride (3 mM), sodium molybdate (20 mM), mercaptoethanol (1 mM)
(2) Binding test 5 μL of sample compound solution dissolved in dimethyl sulfoxide, 200 μL of renal cytosol fraction and 50 μL of physiological saline (or 50 μL of unlabeled aldosterone solution, final concentration = 1 μM) and 50 μL of [ 3 H] aldosterone (about 2 nM) Was added to the tube and incubated overnight at 4 ° C. To the reaction solution, 100 μL of dextran-coated charcoal / 10 mM Tris-HCl buffer was added, followed by incubation at 4 ° C. for 30 minutes. After the reaction solution was centrifuged at the same temperature (3,000 rpm × 10 minutes), 150 μL of the supernatant was mixed with 5 mL of a scintillator (product name: Clearsol I, manufactured by Nacalai Tesque), and a liquid scintillation counter (TRI CARB 2200CA, Packard). Radioactivity was measured. Based on the measured value, the IC 50 value of each analyte compound in the aldosterone-receptor binding reaction (analyte concentration that inhibits aldosterone binding to the receptor by 50%: μM) was calculated. Further, the dissociation constant Ki of each analyte compound was determined from the Cheng and Prusoff equation (Ki = IC 50 / (1+ [L] / Kd)).
[In the formula, [L] represents the concentration of [ 3 H] aldosterone, and Kd represents the affinity constant of [ 3 H] aldosterone. ]
(3) Results The results of this experiment are shown in Table 54 below.
尚、表中の記号（＋＋及び＋＋＋）は下記の意味を有する。 The symbols (++ and ++) in the table have the following meanings.
＋＋： ０．５μＭ＜Ｋｉ＜１μＭ
＋＋＋： Ｋｉ≦０．５μＭ
++: 0.5 μM <Ki <1 μM
+++: Ki ≦ 0.5 μM
本発明の化合物［Ｉ］は、ＭＲに対する高い親和性及び調節活性（受容体拮抗作用等）を有することから、当該受容体及び／又はアルドステロンが関与する各種疾患（例えば、高血圧及び心不全を含む心・血管系疾患等）の予防・治療の為の医薬として有用である。 Since the compound [I] of the present invention has high affinity for MR and regulatory activity (receptor antagonism, etc.), various diseases involving the receptor and / or aldosterone (for example, heart including hypertension and heart failure).・ It is useful as a medicine for the prevention and treatment of vascular diseases.
Claims (15)
環Ａはベンゼン環又は含窒素６員芳香族複素環[当該ベンゼン環又は含窒素６員芳香族複素環は、Ｒ１１以外にも（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、（ｃ）水酸基、（ｄ）アルコキシ基、（ｅ）アミノ基（該アミノ基はアルキル基及びアシル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、（ｆ）シアノ基、（ｇ）カルボキシル基、（ｈ）アルコキシカルボニル基、（ｉ）アルケニル基（該アルケニル基はアルコキシ基で置換されていてもよい）、（ｊ）アルカノイル基、（ｋ）シクロアルキル基および（ｌ）カルバモイル基（該カルバモイル基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の置換基を有していてもよい]、
Ｒ１１は式：ＲａａＳＯ２ＮＨ−、ＲａａＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−又は（Ｒｂ）（Ｒｃ）ＮＳＯ２−で示される基、
Ｒａａはアルキル基、シクロアルキル基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、フェニル基又は５〜６員単環式ヘテロアリール基、
Ｒｂ及びＲｃは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基、
Ｒ２１およびＲ３１は、一方が水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基、他方が水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接炭素原子と共に（ａ）シクロアルキル基、（ｂ）シクロアルケニル基及び（ｃ）飽和もしくは不飽和５〜８員含窒素、含酸素もしくは含硫単環式複素環式基から選ばれる飽和もしくは不飽和環式基を形成し、
Ｘａは酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は式：−ＮＨ−で示される基、
Ｙａは式：−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−又は−ＣＨ（Ｒ５１）−で示される基、
Ｒ５１は水素原子又はフェニル基、
Ａｒ１は
（ａ）ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アルキルチオ基、１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルカノイルアミノ基、アシル基で置換されたアミノ基、シクロアルキル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基；
（ｂ）ハロゲン原子及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいチエニル基（該チエニル基はベンゼン環と縮合していてもよい）；
（ｃ）ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピリジル基；
（ｄ）ハロゲン原子で置換されていてもよいピリミジニル基；
（ｅ）キノリル基；
（ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいピリダジニル基；
（ｇ）ピロリル基；
（ｈ）フリル基（該フリル基はベンゼン環と縮合していてもよい）、
（ｉ）チアゾリル基（該チアゾリル基はベンゼン環と縮合していてもよい）；又は
（ｊ）ナフチル基、および
Ｑは単結合手、アルキレン基又はアルケニレン基
を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 Formula [Ia]:
Ring A is a benzene ring or a nitrogen-containing 6-membered aromatic heterocycle [the benzene ring or nitrogen-containing 6-membered aromatic heterocycle includes, in addition to R 11 , (a) a halogen atom, (b) an alkyl group (the alkyl group is Optionally substituted with a group selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, a monoalkylamino group and a dialkylamino group), (c) a hydroxyl group, (d) an alkoxy group, (e) an amino group The amino group may be substituted with one or two groups selected from an alkyl group and an acyl group), (f) a cyano group, (g) a carboxyl group, (h) an alkoxycarbonyl group, and (i) an alkenyl group. (The alkenyl group may be substituted with an alkoxy group), (j) an alkanoyl group, (k) a cycloalkyl group, and (l) a carbamoyl group (the carbamoyl group is one to two alkyl groups). In may have the same or different 1 to 3 substituents selected from the may be) Replace,
R 11 is a group represented by the formula: R aa SO 2 NH—, R aa SO 2 NH—CH 2 — or (R b ) (R c ) NSO 2 —,
R aa is an alkyl group, a cycloalkyl group, an amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, a phenyl group, or a 5 to 6-membered monocyclic heteroaryl group,
R b and R c are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group,
R 21 and R 31 are either a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, the other is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxycarbonyl group, a phenyl group or a halogenophenyl group, or both are bonded to each other to form an adjacent carbon atom. And a saturated or unsaturated cyclic group selected from (a) a cycloalkyl group, (b) a cycloalkenyl group and (c) a saturated or unsaturated 5- to 8-membered nitrogen-containing, oxygen-containing or sulfur-containing monocyclic heterocyclic group Form a group,
Xa is an oxygen atom, a sulfur atom, a methylene group or a group represented by the formula: -NH-
Y a is a group represented by the formula: —C (═O) —, —C (═S) — or —CH (R 51 ) —,
R 51 represents a hydrogen atom or a phenyl group,
Ar 1 is (a) a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, a hydroxyalkyl group, an acyloxyalkyl group, or 1 to 3 halogen atoms. Optionally substituted alkoxy group, alkoxycarbonylalkoxy group, alkylthio group, alkylenedioxy group optionally substituted with 1 to 2 halogen atoms, optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups amino group, alkanoylamino group, an amino group substituted with an acyl group, cycloalkyl group and 1-3 good a phenyl group optionally substituted by a group selected from alkylsulfonyl group;
(B) a thienyl group which may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom and a trihalogenoalkyl group (the thienyl group may be condensed with a benzene ring);
(C) a pyridyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a halogen atom, a nitro group, an alkyl group and a trihalogenoalkyl group;
(D) a pyrimidinyl group optionally substituted by a halogen atom;
(E) a quinolyl group;
(F) a pyridazinyl group optionally substituted by a halogen atom;
(G) pyrrolyl group ;
(H) a furyl group (the furyl group may be condensed with a benzene ring),
(I) a thiazolyl group (the thiazolyl group may be condensed with a benzene ring) ; or
(J) A naphthyl group, and Q represents a single bond, an alkylene group, or an alkenylene group. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒ１１がＣ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノメチル基、アミノスルホニルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルアミノ基又はモノ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル基、
Ｒ２１及びＲ３１は一方が水素原子又はＣ１−４アルキル基であって、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はフェニル基を表すか、或いは両者が互いに結合してＣ３−８シクロアルキル基を形成し、
Ａｒ １ が
（ａ）ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ １−４アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルチオ基、１〜２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ２−５アルカノイルアミノ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基及び１〜２個のハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基；（ｂ）ナフチル基；（ｃ）ハロゲン原子及びトリハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいチエニル（又はベンゾチエニル）基；（ｄ）ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基及びトリハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピリジル基；又は（ｅ）ベンゾフラニル基、
Ｑが単結合手又はＣ１−４アルキレン基、および
Ｙａが式：−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−又は―ＣＨ２−で示される基
である請求項１記載の化合物。 Ring A is a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-4 alkyl group, a trihalogeno-C 1-4 alkyl group, a hydroxy-C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl group other than R 11 , A benzene ring optionally substituted with a group selected from a C 1-4 alkoxy group, an amino group, a C 2-4 alkenyl group, a C 2-5 alkanoyl group and a C 3-8 cycloalkyl group,
R 11 represents a C 1-4 alkylsulfonylamino group, a C 3-6 cycloalkylsulfonylamino group, a C 1-4 alkylaminosulfonyl group, a C 1-4 alkylsulfonylaminomethyl group, an aminosulfonylamino group, di (C 1 -4 alkyl) aminosulfonylamino group or a mono (C 1-4 alkyl) aminosulfonyl group,
One of R 21 and R 31 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and the other represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkyl group or a phenyl group, or both are bonded to each other to form C Forming a 3-8 cycloalkyl group ,
Ar 1 is (a) a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, a hydroxy-C 1-4 alkyl group , C 1-4 alkoxy groups, 1-3 C 1-4 alkoxy group substituted with a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-4 alkylthio group, 1-2 C 1-4 an amino group which may be substituted with an alkyl group, selected from C 2-5 alkanoylamino group, C 1-4 alkylenedioxy group and one to two C 1-4 alkylenedioxy group substituted by a halogen atom A phenyl group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from above; (b) a naphthyl group; (c) substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom and a trihalogeno-C 1-4 alkyl group. Chieni (Or benzothienyl) group; (d) a halogen atom, a nitro group, 1-2 pyridyl group optionally substituted by a group selected from C 1-4 alkyl group and a trihalogeno -C 1-4 alkyl group; Or (e) a benzofuranyl group,
Q is a single bond or a C 1-4 alkylene group, and Y a has the formula: -C (= O) -, - C (= S) - or -CH 2 - in the claim 1, wherein a group represented Compound.
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−チエニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ’−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−３−オキソ−４−（３−チエニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［４−フルオロ−３−トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−［４−［３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロフェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，６−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（２−ナフチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メシチル−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，６−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−３−オキソ−４−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−{２，２−ジメチル−４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル}メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−３−オキソ−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
安息香酸２−クロロ−５−［２，２−ジメチル−７−［（メチルスルホニル)アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ベンジル；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−５−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−４−(５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［（５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル｝メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
安息香酸 ２−クロロ−５−［５−フルオロ−２，２−ジメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ベンジル；
Ｎ−［４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−フルオロ−２，２−ジメチル−４−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−{２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル}メタンスルホンアミド；および
Ｎ−{２，２−ジメチル−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル}メタンスルホンアミド；
からなる群より選ばれる化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩。 N- (3-oxo-2,4-diphenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -3-oxo-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-chlorophenyl) -3-oxo-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- (2,2-dimethyl-3-oxo-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3,4-difluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] ethanesulfonamide;
N- [4- (5-fluoropyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- (4-benzyl-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methanesulfonamide;
N- (4-benzyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
4- (4-fluorophenyl) -N, 2,2-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide;
N- [4- (5-chloro-2-thienyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N ′-[4- (4-Fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] -N, N-dimethylsulfami De;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-3-oxo-4- (3-thienyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3,4-dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1′-cyclobutane] -7-yl] methanesulfonamide;
N- [1- (4-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6-yl] methanesulfonamide;
N- [4- [4-Fluoro-3-trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfone An amide;
N- [2,2-dimethyl-4- (4-methylphenyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3,4-dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1′-cyclopropane] -7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-diethyl-4- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2-ethyl-4- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-3-oxo-4-[(4-trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] sulfamide;
N- [4- (2,4-difluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-thioxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-3-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
4- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -N, 2,2-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide;
N- [4- [3- (Dimethylamino) -4-fluorophenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfone An amide;
N- [4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Bromophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2,6-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [6-amino-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- [3- (Difluoromethyl) -4-fluorophenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfone An amide;
4- (4-chlorophenyl) -N, 2,2-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-2-cyanophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
4- (4-bromophenyl) -N, 2,2-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide;
N- [4- (5-chloropyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [5-chloro-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Bromo-2-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-3-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3-Fluoro-4-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
4- (4-Chloro-2-methylphenyl) -N, 2,2-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide;
N- [4- (2,4-dimethylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3-Chloro-4-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3,4-Difluoro-5-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [4- (3,4-dichlorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-4- (2-naphthyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Fluoro-2,6-dimethylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (5-chloro-2-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [5-chloro-4- (4-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2,5-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Bromo-3-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine -7-yl] methanesulfonamide;
N- (4-mesityl-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl) methanesulfonamide;
N- [4- (2,6-dimethylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-2,6-dimethylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [4- (5-Bromo-3-methylpyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [5-fluoro-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3,5-dichloropyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [4- (4-Fluoro-2,3-dimethylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [4- (3-chloro-2-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (5-fluoro-2-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-3-oxo-4- (1-phenylethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-4- (3-methylbenzyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- {2,2-dimethyl-4- [2-methyl-5- (trifluoromethyl) phenyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl} methane Sulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-3-oxo-4- (2,4,6-trifluorophenyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
2-chloro-5- [2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl) amino] -3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl] benzyl benzoate;
N- [4- (4-Chloro-2-methoxy-5-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (6-Chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1, 4-Benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-4- (3-methyl-5-nitropyridin-2-yl) -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (5-Chloro-3-methylpyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- [4-Fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-4- [2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-5-vinyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-chlorophenyl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (5-chloropyridin-2-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- [5-Bromo-6-methylpyridin-2-yl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [5-Fluoro-4- (5-fluoropyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-3-oxo-4-[(5- (trifluoromethyl) -2-thienyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (6-Chloro-4-methylpyridin-3-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (5-bromopyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- [4-Chloro-3- (hydroxymethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfone An amide;
N- [4- (6-Bromo-5-methylpyridin-3-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (6-Chloro-2-methylpyridin-3-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- {2,2-dimethyl-3-oxo-4- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl} methane Sulfonamide;
N- {2,2-dimethyl-4- [3-methyl-6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl} methanesulfonamide N- [4- (5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine -7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3-chlorophenyl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (5-Bromopyridin-2-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (5-Chloro-3-methylpyridin-2-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- {5-Fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-4- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl} methanesulfonamide;
N- [4- (5-Fluoro-3-methylpyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (5-Chloro-3-fluoropyridin-2-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- [4-Chloro-3- (hydroxymethyl) phenyl] -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7- Yl] methanesulfonamide;
Benzoic acid 2-chloro-5- [5-fluoro-2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl) amino] -3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4- Yl] benzyl;
N- [4- (2,6-Dimethylpyridin-3-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [5-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [5-Fluoro-4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [5-Fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [5-Fluoro-4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (3,4-Difluorophenyl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide ;
N- [5-Fluoro-4- (5-fluoro-6-methylpyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- (6-Chloro-2-methylpyridin-3-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (5-Fluoro-6-methylpyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (benzothien-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (benzofuran-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- [2-Chloro-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Fluorophenyl) -5- (methoxymethyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfone An amide;
N- [2,2-dimethyl-4- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-4- [2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [2,2-dimethyl-4- [2-methyl-5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [5-ethyl-4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [5-Fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-4- [5- (trifluoromethyl) -2-thienyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7- Yl] methanesulfonamide;
N- [5-Fluoro-4- (5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [4- (6-Chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1, 4-Benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (5-Bromo-3-methylpyridin-2-yl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7 -Yl] methanesulfonamide;
N- [5-Fluoro-2,2-dimethyl-4- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4- Benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Chloro-2-methylphenyl) -5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methane Sulfonamide;
N- [4- (3-amino-4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
N- [4- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl] methanesulfonamide;
4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N, 2,2-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-sulfonamide;
N- {2,2-dimethyl-3-oxo-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl} methanesulfonamide; and N- {2,2-dimethyl-4- [2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl} methane Sulfonamide;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof selected from the group consisting of
環Ａ２はＲ００以外にハロゲン原子及びアルキルオキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいベンゼン環、
Ｒ００はニトロ基又はアミノ基、Ｒ２２及びＲ３２は一方が水素原子又はアルキル基であり、他方がアルキル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基を表し、
Ｘｂは酸素原子又は硫黄原子、
Ｙｂは式：−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（Ｒ５２）−で示される基、
Ｒ５２は水素原子又はフェニル基、
Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基及びアルキレンジオキシ基（１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基またはハロゲン原子及びアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピリジル基、および
Ｑは単結合手、アルキレン基又はアルケニレン基
を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 General formula [ii]:
Ring A 2 is a benzene ring which may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom and an alkyloxy group in addition to R 00 ,
R 00 represents a nitro group or amino group, R 22 and R 32 each represents a hydrogen atom or an alkyl group, and the other represents an alkyl group, a phenyl group or a halogenophenyl group,
X b is an oxygen atom or a sulfur atom,
Y b is a group represented by the formula: —C (═O) — or —CH (R 52 ) —,
R 52 represents a hydrogen atom or a phenyl group,
Ar 2 is substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a trihalogenoalkyl group and an alkylenedioxy group (which may be substituted with 1 to 2 halogen atoms). An optionally substituted phenyl group or a pyridyl group optionally substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom and an alkyl group; and Q represents a single bond, an alkylene group or an alkenylene group. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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