JP5088873B2 - Ｌ−アルギニン含有医薬組成物及び飲食品用組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、Ｌ−アルギニンを含有する医薬組成物及び飲食品用組成物に関する。
高齢者人口の増加に伴い、男性の陰茎***機能不全症患者は急増しているといわれている。***は、海綿体組織の弛緩、陰茎動脈血流の増加及び陰茎静脈からの血液漏出の抑制により起こるが、かかる海綿体の弛緩、陰茎動脈血流の増加等は、次のような機序で起こることが明らかとなっている。すなわち、まず内皮細胞内で一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素により合成されたＮＯが、陰茎海綿体に存在する平滑筋細胞中に拡散する。次いでＮＯがグアニル酸シクラーゼのヘム成分と結合することにより該酵素が活性化され、これによりグアノシントリホスフェートからサイクリックグアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）が合成される。ｃＧＭＰは、平滑筋細胞中のカルシウム濃度を減少させるため、ｃＧＭＰ濃度の増大に伴い平滑筋の弛緩が進行し、陰茎動脈の血流が増加する。
上記のいずれかのステップが阻害されると***機能不全になりうる。又陰茎海綿体に局在するホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ−５）は、ｃＧＭＰ分解酵素であり、ＰＤＥ−５濃度の増大により***機能不全が生じることが知られている。かかる観点から、ＰＤＥ−５阻害剤であるシルデナフィルクエン酸塩（以下、「シルデナフィル」と略す）がＦＤＡにより経口投与が可能な***機能不全治療剤として製造承認されている。しかしながら、シルデナフィルは、有効率が約５０％にすぎず、また血流を増加させる血管選択性がないことから、副作用も問題となっている。
一方、Ｌ−アルギニンは、内皮細胞における一酸化窒素合成酵素の基質であることから、ＮＯ産生促進作用による***機能不全の改善効果が期待されている。
下記の特許文献１には、***機能不全改善剤として、Ｌ−アルギニンとカフェインを併用することにより、海綿体血流量が相乗的に増加し、これらを含む薬剤が***機能不全改善剤として有用であることが開示されている。
また、年代別の死亡原因は、８０歳以上では、心疾患、脳血管障害が上位を占めるが、心疾患のうちの多くをしめる虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）や、脳血管疾患の半数をしめる脳梗塞は、動脈硬化を基盤とする病気である。このため、動脈硬化の予防と治療は大切な課題となっている。
動脈硬化は、先ず、傷付いた血管の内壁に、ＬＤＬコレステロールが入り込み、ＬＤＬコレステロールが、活性酸素の働きで、酸化ＬＤＬとなる。これを、マクロファージが取り込み、泡沫細胞に変わる。これが肥厚してかたくなり、動脈硬化の原因となる。
Ｌ−アルギニンから体内で産生されるＮＯは、ＬＤＬコレステロールが酸化して、酸化ＬＤＬとなるのを防止するのを助ける強力な遊離基捕捉剤であるとともに、平滑筋細胞増殖抑制、血小板凝集抑制、血圧低下作用等を介して動脈硬化の予防効果をもたらすことが期待されている。
下記の特許文献２には、動脈硬化に有効な薬剤として、Ｌ−アルギニン又はその薬学的に許容される塩を主成分とする薬剤が開示されている。
特開２００１−８１０３２号公報 特開平５−１６３１３９号公報
しかしながら、上記特許文献１、２の薬剤では、Ｌ−アルギニンの効果を発揮するためには、多量のＬ−アルギニンの投与又は摂取が必要となり、その場合は副作用が問題となっている。また、このような組成物を簡便に摂取するため、飲食品への適用も期待されている。
本発明の課題は、上記のような課題に鑑みてなされたものであり、Ｌ−アルギニンが低用量においても効果を発揮し、副作用のない医薬組成物及び飲食品用組成物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、Ｌ−アルギニンとカフェインに、更にビタミンＣ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、及び葉酸又はその誘導体から選択される少なくとも１種の成分を含有させることで、Ｌ−アルギニンの効果を増強させることができ、上記課題を解決することを見出し、本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は以下のようなものを提供する。
（１） 下記の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含有してなる医薬組成物。成分（Ａ）：Ｌ−アルギニン又はその塩、成分（Ｂ）：カフェイン又はその塩、成分（Ｃ）：ビタミンＣ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、及び、葉酸又はその誘導体からなる群より選択される１種以上。
本発明の医薬組成物によれば、ビタミンＣ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、及び、葉酸又はその誘導体からなる群より選択される１種以上が含有されている。この成分（Ｃ）を併用することによって、Ｌ−アルギニンの効果を更に増強させることができ、低用量で効果を発揮する医薬組成物を提供することができる。
（２） 前記成分（Ｃ）の少なくとも２種を併用する（１）に記載の医薬組成物、及び、（３） 前記成分（Ｃ）のうち少なくとも前記ビタミンＥ又はその誘導体及び、前記葉酸又はその誘導体を併用する（２）に記載の医薬組成物。
この態様によれば、成分（Ｃ）の２種以上、特に、ビタミンＥ又はその誘導体及び、葉酸又はその誘導体が併用されているため、Ｌ−アルギニンの効果を更に増強させることができる。
（４） 動脈硬化、血管拡張、高脂血症、更年期障害、糖尿病、狭心症、高血圧、***不全、血栓症、免疫不全、痴呆症、妊娠中毒症、呼吸不全、痔疾からなる群より選択される１種以上の疾病の予防、改善及び／又は治療に用いる（１）から（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
本発明の医薬組成物は、Ｌ−アルギニンの作用を増強させる効果を発現するので、上記の群より選択される１種以上の予防、改善及び／又は治療に用いる医薬組成物として特に有効である。これは以下の理由による。
Ｌ−アルギニンを上記の疾病の予防、改善及び／又は治療に用いるためには、多量のＬ−アルギニンの投与又は摂取が必要となり、その場合は副作用が問題となっている。しかし、本発明の医薬組成物によれば、Ｌ−アルギニンの作用を相乗的に強くすることができるため、低用量においてＮＯの量を増加させることができる。Ｌ−アルギニンを基質として生合成されるＮＯは多彩な生理的役割を担っており、血管拡張作用以外にも血小板凝集と粘着抑制作用、ＬＤＬコレステロール酸化抑制作用、免疫維持作用、血液供給増加を介する記憶改善作用、インシュリンの分泌制御、気管支平滑筋拡張作用及び肛門括約筋異常収縮緩解と循環血増加作用等が既に知られている（参考文献：「Ｔｈｅ ＡＲＧＩＮＩＮＥ ＳＯＬＵＴＩＯＮ」Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ａｍｅｒｉｃａ’ｓ Ｎｅｗ Ｃａｒｄｉｏ−Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ：Ｒｏｂｅｒｔ Ｆｒｉｅｄ，ＰｈＤ ａｎｄ Ｗｏｏｄｓｏｎ Ｃ Ｍｅｒｒｅｌｌ，ＭＤ ｗｉｔｈ Ｊａｍｅｓ Ｔｈｏｒｎｔｏｎ，Ｗａｒｎｅｒ Ｂｏｏｋｓ，Ｉｎｃ．，１２７１ Ａｖｅｎｕｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ １００２０（１９９９））。したがって、本発明の医薬組成物によれば、低用量において、上記の疾病の予防、改善及び／又は治療に用いる医薬組成物として好適に用いることができる。
（５） 成分（Ａ）の１００モルに対し、成分（Ｂ）を０．０５〜６７モル及び成分（Ｃ）が、ビタミンＣ又はその誘導体である場合は０．０５〜６７モル、ビタミンＥ又はその誘導体である場合は０．０００５〜６７モル、葉酸又はその誘導体である場合は０．００５〜６７モルを含有してなる（１）から（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
この態様によれば、上記範囲の配合割合とすることで、Ｌ−アルギニンの作用を増強させることができ、低用量で効果を発揮する医薬組成物を提供することができる。
（６） 下記の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含有してなる飲食品用組成物。成分（Ａ）：Ｌ−アルギニン又はその塩、成分（Ｂ）：カフェイン又はその塩、成分（Ｃ）：ビタミンＣ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、及び、葉酸又はその誘導体からなる群より選択される１種以上。
（７） 前記成分（Ｃ）の少なくとも２種を併用する（６）に記載の飲食品用組成物。
（８） 前記成分（Ｃ）が少なくとも前記ビタミンＥ又はその誘導体及び、前記葉酸又はその誘導体を併用する（７）に記載の飲食品用組成物。
（９） 成分（Ａ）の１００モルに対し、成分（Ｂ）を０．０５〜６７モル及び成分（Ｃ）が、ビタミンＣ又はその誘導体である場合は０．０５〜６７モル、ビタミンＥ又はその誘導体である場合は０．０００５〜６７モル、葉酸又はその誘導体である場合は０．００５〜６７モルを含有してなる（６）から（８）のいずれかに記載の飲食品用組成物。
本発明の飲食品用組成物によれば、医薬組成物と同様に、Ｌ−アルギニンの効果を増強させることができるため、低用量で、効果を発揮する飲食品用組成物及び飲食品を製造することができる。また、飲食品であるため、容易に摂取が可能である。このような飲食品として、例えば、健康食品として使用することができる。
本発明によれば、Ｌ−アルギニンの効果が増強されるので、低用量においても、動脈硬化、血管拡張、高脂血症、更年期障害、糖尿病、狭心症、高血圧、***不全、血栓症、免疫不全、痴呆症、妊娠中毒症、呼吸不全、痔疾からなる群より選択される１種以上の疾病の予防、改善及び／又は治療に用いる医薬組成物、及び飲食品用組成物を提供することができる。
実施例における各種薬物投与の添加スケジュールを示す図である。 実施例１〜３における、ビタミンＣ濃度と弛緩率の関係を示した図である。 実施例４〜６における、ビタミンＥ濃度と弛緩率の関係を示した図である。 実施例７〜９における、葉酸濃度と弛緩率の関係を示した図である。 実施例１０〜１５における、ビタミンＣ、ビタミンＥ、及び葉酸の単独或は何れか２種類を混合した場合の弛緩率の関係を示した図である。
符号の説明
図５において記号はそれぞれ次のものを意味する。
ＬＡ：Ｌ−アルギニン
Ｃ ：カフェイン
ＶＣ：アスコルビン酸
ＶＥ：α−トコフェロール
ＦＡ：葉酸
発明を実施するための形態
本発明の医薬組成物、及び飲食品用組成物は、成分（Ａ）：Ｌ−アルギニン又はその塩、成分（Ｂ）：カフェイン又はその塩、及び成分（Ｃ）：ビタミンＣ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、及び葉酸又はその誘導体からなる群より選択される１種以上を含有している。以下、それぞれの構成成分について説明する。
〔成分（Ａ）〕＜Ｌ−アルギニン又はその塩＞
本発明に用いるＬ−アルギニンの塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
〔成分（Ｂ）〕＜カフェイン又はその塩＞
本発明に用いるカフェインの塩としては、Ｌ−アルギニンと同様の塩を用いることができる。
〔成分（Ｃ）〕＜ビタミンＣ又はその誘導体＞
本発明に用いられるビタミンＣ又はその誘導体としては、特に限定されないが、例えば、パルミチン酸アスコルビル、燐酸Ｍｇ−アスコルビル、酢酸アスコルビルなどを用いることができる。
＜ビタミンＥ又はその誘導体＞
本発明に用いられるビタミンＥ又はその誘導体としては、特に限定されないが、例えば、酢酸α−トコフェロールなどを用いることができる。
＜葉酸又はその誘導体＞
本発明に用いられる葉酸又はその誘導体としては、特に限定されず、通常用いる葉酸又はその誘導体を用いることができる。
また、本発明の予防、改善及び／又は治療用薬剤、又は飲食品には、上記成分以外に、上記シルデナフィルクエン酸塩などを併用してもよい。
＜配合割合＞
本発明の医薬組成物、及び飲食品用組成物は、その組成物中の、成分（Ａ）：Ｌ−アルギニン又はその塩、成分（Ｂ）：カフェイン又はその塩、及び成分（Ｃ）：ビタミンＣ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、及び葉酸又はその誘導体から選択される１種以上、の配合比（モル比）は、Ｌ−アルギニンの効果向上の観点から、成分（Ａ）：Ｌ−アルギニン又はその塩を１００とした時、成分（Ｂ）：カフェイン又はその塩は０．０５以上６７以下が好ましく、より好ましくは、０．５以上２０以下である。また、成分（Ｃ）が、ビタミンＣ又はその誘導体である場合、０．０５以上６７以下が好ましく、より好ましくは０．５以上２０以下である。ビタミンＥ又はその誘導体である場合は、０．０００５以上６７以下が好ましく、より好ましくは０．００１以上２０以下であり、葉酸又はその誘導体である場合は、０．００５以上６７以下である。
また、成分（Ｃ）は、２種以上を併用して用いることができ、２種類用いる場合の最も好ましい組み合わせは、ビタミンＥ又はその誘導体と、葉酸又はその誘導体との組み合わせである。
［薬剤］
＜剤型＞
本発明の薬剤は、医薬用組成物以外に、必要な添加剤を配合して、各種投与形態にすることができる。固形経口製剤を調製する場合、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。経口用液体製剤を調製する場合、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、ジェリー剤、エリキシル剤等とすることができる。注射剤を製造する場合、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内及び陰茎海綿体内用注射剤等とすることができる。軟膏剤を調製する場合、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等を必要に応じて配合し、常法により混合、製剤化することができる。貼付剤を調製する場合、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。また、本発明の薬剤は、成分（Ａ）と、成分（Ｂ）と、成分（Ｃ）とを別々に調製し、そのキットの形態とすることもできる。
＜有効投与量＞
また、薬剤の有効投与量は、患者の体重、年齢、性別、投与方法、体調、症状、剤型等により異なるが、成人に対する経口の場合、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の合計で、１日当たり０．２ｇ以上５ｇ以下を１回又は２〜数回に分けて服用することが好ましい。貼付剤の場合、１回当たり０．０２ｇ以上１ｇ以下含有するテープなどを用いるのが好ましい。また、塗布剤の場合は、１回当たり０．０２ｇ以上１ｇ以下含有する軟膏クリームなどを用いる。
本発明の、薬剤は、医薬組成物に含有される、ビタミンＣ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、及び葉酸又はその誘導体が、Ｌ−アルギニンの効果を増強させる効果があるため、動脈硬化、血管拡張、高脂血症、更年期障害、糖尿病、狭心症、高血圧、***不全、血栓症、免疫不全、痴呆症、妊娠中毒症、呼吸不全、痔疾からなる群より選択される１種以上の疾病の予防、改善及び／又は治療用の薬剤として有用である。
［飲食品］
＜剤型＞
本発明に係る飲食品は、飲食品用組成物以外に、賦形剤、増量剤、結合剤、増粘剤、乳化剤、着色料、香料、食品添加物、調味料などと調合されて飲食品として用いることができる。剤型としては、特に限定されないが、ペースト状、液状の状態、ハードカプセル、ソフトカプセルのようなカプセル剤、錠剤、丸剤として、また、粉末状、顆粒状、飴状などの形状に成形することができる。これらは、一般的な製造方法に準じて製造することができる。
また、これらは、その形状又は好みに応じて、そのまま摂取しても良く、水、お湯、牛乳などに溶解して摂取しても良い。
＜有効摂取量＞
また、飲食品の有効喫食量は、年齢、性別、摂取方法、剤型等により異なるが、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の合計で、１回当たり０．０２ｇ以上１０ｇ以下であることが好ましく、更に好ましくは０．２ｇ以上５ｇ以下である。
以下、実施例を用いて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［ウサギ陰茎海綿体拡張反応に対するビタミンＣ（ＶＣ、アスコルビン酸）添加の効果の検討］
＜実施例１〜３、比較例１＞
体重約２．５ｋｇの日本白色在来種雄性ウサギを、ペントバルビタールナトリウム（２５ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射）麻酔下に、大腿動脈から放血して致死させた後、速やかに陰茎を摘出した。氷冷下のクレブス液中にて白膜を除去し、陰茎海綿体を切離し、長さ約７ｍｍ、直径約２ｍｍの円柱状標本を作製した。標本の一端を固定し、他端を張力測定用トランスデューサー（日本光電工業社製「ＴＢ−６１２Ｔ」）に接続した。９５％酸素と５％炭酸ガスを飽和し、３７℃に加温したクレブス中に標本を保持し、各種薬物添加によって生じる等尺性張力変化をペン描きオシログラフ（理科電気社製「Ｒ−６４」）上に記録した。
各種薬物添加の投与スケジュールを図１に示す。先ずビタミンＣを０．１ｍＭ（実施例１）、１ｍＭ（実施例２）、１０ｍＭ（実施例３）の濃度で添加した。また、比較例１として、賦形剤のみを添加した。２０分後に、１０μＭフェニレフリンを添加した。更に、１５分後に、１０μＭカフェインを添加し、５分後に、３ｍＭＬ−アルギニンを添加した。更に２０分後に、薬物を洗い流し、弛緩の程度を測定した。試験は、５匹のウサギを用いて行い、その平均値で評価した。
実施例１〜３、比較例１の結果を表１、及び図２に示す。１０μＭフェニレフリン誘発収縮下に、１０μＭカフェインと３ｍＭＬ−アルギニンを添加すると比較例１に示すように、フェニレフリン誘発収縮を１００とした時の弛緩率％は３０．６±１．７％（±の左側の数値は５匹の平均値を示し、右側の数値は標準誤差を示す。以下同じ）であり、明らかに、弛緩が惹起された。更に、ビタミンＣを添加した実施例１〜３においては弛緩率が、ビタミンＣの濃度の上昇に伴って上昇しており、ビタミンＣで前処理することにより、カフェイン＋Ｌ−アルギニン誘発弛緩は有意に増強された。
Figure 0005088873
［ウサギ陰茎海綿体拡張反応に対するビタミンＥ（ＶＥ、α−トコフェロール）添加の効果の検討］
＜実施例４〜６＞
実施例１〜３におけるビタミンＣを、ビタミンＥとし、添加濃度を１μＭ（実施例４）、１０μＭ（実施例５）、１００μＭ（実施例６）とした以外は同様に実施した。
結果を表２、及び図３に示す。ビタミンＥを添加した実施例４〜６は、比較例１に比べ、弛緩率が上昇しており、ビタミンＥにより、有意に増強されることが確認できた。
Figure 0005088873
［ウサギ陰茎海綿体拡張反応に対する葉酸（ＦＡ）添加の効果の検討］
＜実施例７〜９＞
実施例１〜３におけるビタミンＣを、葉酸とし、添加濃度を０．０１ｍＭ（実施例７）、０．１ｍＭ（実施例８）、１ｍＭ（実施例９）とした以外は同様に実施した。
結果を表３、及び図４に示す。葉酸を添加した実施例７〜９は、比較例１に比べ、弛緩率が上昇しており、葉酸により、有意に増強されることが確認できた。
Figure 0005088873
［ウサギ陰茎海綿体拡張反応に対する混合剤の添加の効果の検討］
＜実施例１０〜１５＞
添加するビタミン濃度を、ビタミンＣ１００μＭ、ビタミンＥ０．１μＭ、葉酸１μＭとし、表４に示す配合で添加し、実施例１０〜１５とした。対照として、比較例１との比較を行った。
結果を表４、及び図５に示す。実施例１０〜１２においては各ビタミンの添加濃度を、比較例１に示したカフェインとＬ−アルギニンのみの添加による弛緩に影響しない低濃度とした。一方、ビタミンＣ、ビタミンＥ、及び葉酸のいずれか２種類を混合した、実施例１３、１４及び１５においては、それぞれの濃度は、実施例１０〜１２と同濃度であるが、実施例１３においては、弛緩率が４８．９±２．７％、実施例１４では、５８．１±３．２％と著明に増強された。また、実施例１５においても、３６．９％±１．６％と軽度であるが、有意な増強が確認された。
Figure 0005088873
［高血圧に対する効果の検討］
＜実施例１６＞
ビタミンＥ（７０％）（笠野興産社製）０．００４ｋｇ、葉酸（ＤＳＭニュートリションジャパン）０．０１１ｋｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所社製）１．１１ｋｇ、Ｌ−アルギニン（協和発酵社製）３３．３３ｋｇ、結晶セルロース（ビバプアー１０１；レッテンマイヤー社製）１．０３９ｋｇ、ショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３０７Ｆ；三菱化学フーズ社製）０．５ｋｇを、ロッキングミキサー（商裕機械社製）に加え、１０分間混合した。混合後、目視により分級、ダマの有無を確認した。得られた混合物をカプセルに３６０ｍｇずつ充填し、カプセル剤を製造した。
１０名のパネラーに、実施例１６のカプセル剤を食後に２粒から４粒、１日３粒から８粒を約２ヶ月飲み続けてもらい、使用前の血圧と使用後の血圧とを比較し、評価を行った。結果を表５に示す。
Figure 0005088873
表５より、（２）、（３）、（４）、（６）、（７）、（８）の男性は、カプセル剤を使用することにより、血圧が下がっており、高血圧に対する効果が確認できた。特に、血圧が高かった（８）の男性では、顕著な効果が見られた。（１）の男性は血圧の変化は見られなかったが、カプセル剤を使用していた期間は血圧が安定していた。また、血圧が正常範囲である（９）の男性が使用をしても、効果は見られなかったが、副作用もなく問題ないことが確認できた。以上より、本発明のＬ−アルギニン含有飲食品用組成物を用いたカプセル剤により、高血圧の治療に効果があることが確認できた。

Claims (1)

  1. 成分（Ａ）：Ｌ−アルギニン又はその塩
    成分（Ｂ）：カフェイン又はその塩
    成分（Ｃ）：ビタミンＥ又はその誘導体及び葉酸またはその誘導体を併用
    を含有してなる、高血圧もしくは***不全の予防、改善及び／又は治療に用いる医薬組成物であって、
    成分（Ａ）の１００モルに対し、成分（Ｂ）を０．０５〜６７モル及び成分（Ｃ）のうち、葉酸又はその誘導体を０．００５〜６７モル、ビタミンＥ又はその誘導体を０．０００５〜６７モルを含有してなる医薬組成物。
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