JP5084967B1 - 高吸着性ビタミンa含有ナノエマルション粒子を含む眼科用組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(A)ビタミンA0.015〜0.05W/V%、
(B)(B−1)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60又は(B−2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60及びモノオレイン酸POE(20)ソルビタンを、(A):(B)で表される質量比で1:3.0〜7.0、及び
(C)酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤
を含有し、上記(A)、(B)及び(C)成分を含む50〜90℃の油相を、75〜90℃の水相に添加し、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を75〜90℃で撹拌して得られる、ビタミンA含有ナノエマルション粒子を含む眼科用組成物。
【選択図】図1
Description
[1].(A)ビタミンA0.015〜0.05W/V%、
(B)(B−1)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60又は(B−2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60及びモノオレイン酸POE(20)ソルビタンを、(A):(B)で表される質量比で1:3.0〜7.0、及び
(C)酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤
を含有し、上記(A)、(B)及び(C)成分を含む50〜90℃の油相を、75〜90℃の水相に添加し、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を75〜90℃で撹拌して得られ、上記(A)、(B)及び(C)成分を構成成分とするビタミンA含有ナノエマルション粒子を含む眼科用組成物。
[2].油相の温度が65〜90℃である[1]記載の眼科用組成物。
[3].上記水相温度及び油相添加後の水相温度が82〜90℃である[1]又は[2]記載の眼科用組成物。
[4].(A)成分の含有量が0.02V/W%を超え0.05V/W%以下である[1]〜[3]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[5].(A)ビタミンA0.015〜0.05W/V%、(B)(B−1)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60又は(B−2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60及びモノオレイン酸POE(20)ソルビタンを、(A):(B)で表される質量比で1:3.0〜7.0、及び(C)酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤を含む50〜90℃の油相を、75〜90℃の水相に添加し、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を75〜90℃で撹拌する、[1]記載の眼科用組成物の製造方法。
本発明の眼科用組成物は、(A)ビタミンA0.015〜0.05W/V%、(B)(B−1)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60又は(B−2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60及びモノオレイン酸POE(20)ソルビタンを、(A):(B)で表される質量比で1:3.0〜7.0、及び(C)酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤を含有し、上記(A)、(B)及び(C)成分を含む50〜90℃の油相を、75〜90℃の水相に添加し、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を75〜90℃で撹拌して得られ、上記(A)、(B)及び(C)成分を構成成分とするビタミンA含有ナノエマルション粒子を含む眼科用組成物である。
・「ビタミンA含有ナノエマルション粒子」とは、エマルション粒子内にビタミンAを含有するナノエマルション粒子をいう。本発明においては、エマルション粒子内に(A)ビタミンAだけでなく、(C)抗酸化剤も含まれ、上記(A)、(B)及び(C)成分を油相の必須構成成分とする。ビタミンA含有ナノエマルション粒子の粒子径は、40nmを超え140nm以下である。粒子径が40nm以下だと、ビタミンA含有ナノエマルション粒子からのビタミンAの放出性、点眼時における角膜へのビタミンAへの吸着性が不十分となり、この点からは、下限は45nm以上、50nm以上、55nm以上がより好ましい。一方、ビタミンA含有ナノエマルション粒子の粒子径が140nmを超えると、眼科用組成物の外観が透明とならず、この点からは、115nm以下が好ましく、110nm以下がより好ましい。なお、本発明において粒子径とは、散乱光強度から算出した粒度分布の平均径(メディアン径nm)を指す。粒子径は光散乱等の原理を応用した各種測定装置により、恒温槽を用い、25℃一定の温度条件のもと行う。
・「フリーミセル」とは、(A)ビタミンA、(C)抗酸化剤等の油性成分を含まない・可解化してない界面活性剤会合体をいう。
・「遊離界面活性剤分子」とは、ミセル(会合体)を形成していない界面活性剤をいう。
・「油相配合成分」とは、(A)及び(C)成分のような「油性成分」、(B)成分のような界面活性剤が含まれ、「油相」に配合される。
・「水相配合成分」とは、水、及び水に溶解する水溶性成分が含まれ、「水相」に配合される。
ビタミンAとしては、ビタミンAそれ自体の他に、ビタミンA油等のビタミンA含有混合物、ビタミンA脂肪酸エステル等のビタミンA誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常100万〜180万国際単位(以下、I.U.と略記する)のものが市販されており、具体的には、DSMニュートリションジャパン(株)製レチノールパルミチン酸エステル(174万I.U.)等が挙げられる。
本発明で用いられる抗酸化剤としては、酢酸d−α−トコフェロール(ビタミンE)等の酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンが挙げられ、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの抗酸化剤を配合することにより、(A)ビタミンAの保存安定性(残存率)が向上する。
つまり、試料を、それぞれRI(非イオン界面活性剤と油性成分を検出)、UV(油性成分のみ検出)で検出し、その溶出時間とピーク面積により、「ビタミンA含有ナノエマルション粒子(RI+UV検出)」、「フリーミセル(RI検出)」及び「遊離界面活性剤分子(RI検出)」に分離し、その割合を算出することができる。試料中にこれらが全部含まれているとすれば、RIでは、(1)「ビタミンA含有ナノエマルション粒子」、(2)「フリーミセル」、(3)「遊離界面活性剤分子」の順でピークが現れ、UVでは、(1)のピークが現れる。詳細な条件は実施例で説明する。
表中に記載の水相温度、油相温度で、下記製法で表中に記載の組成(W/V%(g/100mL)の眼科用組成物を得た。得られた眼科用組成物について下記評価を行った。結果を表中に併記する。
油相(レチノールパルミチン酸エステル(ビタミンA、174万I.U.)、酢酸d−α−トコフェロール(ビタミンE)、ジブチルヒドロキシトルエン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60)を、設定温度で加温し均一に混合し、設定温度で加温した水相(精製水)400mLにマグネティックスターラーを用いて撹拌しながら添加し、マグネティックスターラーを用いて滴下終了から10分間撹拌して得た。撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度は、油相添加前の水相温度と同じである。撹拌終了後、室温で冷却し、他の水相配合成分を必要に応じて加え、全量が500mLとなるよう精製水を添加した。なお、表中では(A):(B)で表される質量比の(A)1に対する(B)の部分のみを、(B)/(A)として示す。
光散乱等の原理を応用した各種測定装置、動的光散乱式粒度分布計(LB−500、(株)堀場製作所)を用いて測定した。測定には恒温槽を用い、25℃一定の温度条件のもと行った。
製造直後の眼科用組成物について、日立分光光度計U−3310を用いて、波長600nmにおける透過率(%)を室温で測定した。
油性成分が分離したものを「×」、上記外観透過率(%)が80%未満を「△」、80%以上90%未満を「○」、90%以上を「◎」として判断した。
眼科用組成物中のビタミンA含量を、製造直後及び密封したガラスアンプルにて70℃で1週間保存後(過酷試験)に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフィー法を用いて行った。得られたレチノールパルミチン酸エステル含量から、下記式に基づき、ビタミンA残存率(%)を算出した。
ビタミンA残存率(%)=[保存後のビタミンA含有量/製造直後のビタミンA含有量]×100
角膜表面とC8の疎水性度が近いことから、角膜に対するビタミンA吸着モデルとしてC8シリカゲルへのビタミンA吸着率を測定した。
(i)C8シリカゲルを水洗し、表面の汚れを除去し乾燥した。
(ii)サンプル5mL中に精製水10mLを入れ混合し、そこから10mL分取した溶液にC8シリカゲル0.2gを分散させ10分間撹拌した。
(iii)シリカゲルとサンプルをろ別し、ろ液中のビタミンA量と吸着させる前のサンプルのビタミンA量をUV分光法により測定した。
(iv)得られたビタミンA量を比較し、ビタミンAの吸着率を算出した。
*C8シリカゲル:Phenomenex社製 SEPRATMバルク充てん剤 C8 (粒子径50μm、細孔径65Å)
<吸光度測定条件>
装置:株式会社島津製作所 MultiSpec−1500
測定波長:330nm
測定温度:室温
「ビタミンAフリー(B)非イオン界面活性剤」を求めるため、Eluent gel permeation chromatography(以下、EGPC)を用いて測定した。
(i)各種濃度のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(HCO)水溶液(0.0027質量%、0.08質量%、0.16質量%、0.3質量%、0.5質量%、1.0質量%、3.0質量%)をEGPCにより測定し、活性剤濃度とRIピーク面積値の検量線を作成した。
(ii)EGPC測定条件
カラム:Superose 6 10/300 GL(10×300mm)
注入:100μL
溶出液:HCO水溶液(500ppm)
流量:0.5mL/min
温度:35℃
検出:RI、UV(280nm)
(iii)試料をEGPCにより解析し、ビタミンAと(B)非イオン界面活性剤とを、それぞれRI(油性成分((A)+(C)成分)と(B)非イオン界面活性剤とを検出)、UV(油性成分のみ検出)で同時に検出した。RIでは(1)「ビタミンA含有ナノエマルション粒子」、(2)「フリーミセル」、(3)「遊離界面活性剤分子」の順でピークが現れ、UVでは(1)のピークが現れる。(1)以外のピーク(RI)を、「ビタミンAフリー(B)非イオン界面活性剤」として、(i)で求めた検量線よりRIピーク面積値から活性剤濃度を算出した。表中に(B)成分全量に対する、「ビタミンAフリー(B)非イオン界面活性剤の割合(%)」を示す。
Claims (5)
- (A)ビタミンA0.015〜0.05W/V%、
(B)(B−1)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60又は(B−2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60及びモノオレイン酸POE(20)ソルビタンを、(A):(B)で表される質量比で1:3.0〜7.0、及び
(C)酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤
を含有し、上記(A)、(B)及び(C)成分を含む50〜90℃の油相を、75〜90℃の水相に添加し、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を75〜90℃で撹拌して得られ、上記(A)、(B)及び(C)成分を構成成分とするビタミンA含有ナノエマルション粒子を含む眼科用組成物。 - 油相の温度が65〜90℃である請求項1記載の眼科用組成物。
- 上記水相温度及び油相添加後の水相温度が82〜90℃である請求項1又は2記載の眼科用組成物。
- (A)成分の含有量が0.02V/W%を超え0.05V/W%以下である請求項1〜3のいずれか1項記載の眼科用組成物。
- (A)ビタミンA0.015〜0.05W/V%、(B)(B−1)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60又は(B−2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60及びモノオレイン酸POE(20)ソルビタンを、(A):(B)で表される質量比で1:3.0〜7.0、及び(C)酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤を含む50〜90℃の油相を、75〜90℃の水相に添加し、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を75〜90℃で撹拌する、請求項1記載の眼科用組成物の製造方法。
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