JP5075125B2 - 糖尿病の治療又は予防用ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としての縮合アミノピペリジン - Google Patents

Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用な新規置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。

糖尿病とは複数の原因因子に起因し、絶食状態又は経口グルコース負荷試験時のグルコース投与後の血漿グルコース値の上昇ないし高血糖症を特徴とする疾患プロセスを言う。持続性又は無制限な高血糖症は合併症罹患率と死亡率の増加と早発に結び付けられる。多くの場合にグルコース恒常性異常は脂質、リポ蛋白質及びアポリポ蛋白質代謝の変化や他の代謝及び血流疾患に直接及び間接的に結び付けられる。従って、２型糖尿病患者は冠状動脈性心臓病、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症及び網膜症等の大血管及び微小血管合併症を発生する危険が特に高い。従って、糖尿病の臨床管理及び治療にはグルコース恒常性、脂質代謝及び高血圧の治療制御が極めて重要である。

糖尿病には一般に２種類の型が認められている。１型糖尿病ないしインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど又は全く産生しない。２型糖尿病ないし非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者の血漿インスリン値は非糖尿病対象に比較して同等以上のことが多いが、これらの患者は筋肉、肝臓及び脂肪組織である主要インスリン感受性組織でグルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激効果に抵抗性を生じているため、血漿インスリン値は高いが、インスリン抵抗性が著しく高いので不十分である。

インスリン抵抗性は、主にインスリン受容体数の減少に起因するのではなく、まだ解明されていないインスリン受容体結合後の欠陥に起因する。このインスリン応答に対する抵抗性の結果、筋肉におけるグルコース取込み、酸化及び貯蔵のインスリン活性化が不十分になり、脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコース産生及び分泌のインスリン抑制が不十分になる。

２型糖尿病に利用可能な治療は長年実質的に変わっておらず、限界が認められている。運動と食物摂取カロリーの低下は糖尿病症状を劇的に改善するが、座りがちな生活習慣と特に飽和脂肪含量の高い食物の過剰な消費が定着していることからこの治療のコンプライアンスは非常に低い。インスリン分泌を増すように膵臓β細胞を刺激するスルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）やメグリチニドの投与、及び／又はスルホニル尿素やメグリチニドが無効な場合にはインスリン注射により血漿インスリン値を上昇させると、インスリン抵抗性組織自体を刺激するに十分に高いインスリン濃度にすることができる。しかし、インスリン又はインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素やメグリチニド）の投与の結果として血漿グルコース値が危険なほど低レベルになったり、血漿インスリン値の上昇によりインスリン抵抗性レベルが増加する恐れがある。ビグアニドはインスリン感受性を増加することにより高血糖症をある程度改善する。しかし、２種のビグアニドであるフェンホルミンとメトホルミンは乳酸アシドーシスや悪心／下痢を誘発する恐れがある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用が少なく、２型糖尿病の治療に処方されることが多い。

グリタゾン（即ち５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は２型糖尿病の多くの症状を緩和する可能性があるとして最近報告されている類の化合物である。これらの薬剤は数種の２型糖尿病動物モデルで筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増加させ、低血糖症を生じずに高血漿グルコース値を部分的又は完全に矯正している。現在市販されているグリタゾンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲγサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲγ活性化作用は一般にグリタゾンで観察されるインスリン増感の改善に関与すると考えられている。現在ＩＩ型糖尿病の治験中の新規ＰＰＡＲアゴニストはα、γもしくはδサブタイプのアゴニスト又はその組み合わせであり、多くの場合にグリタゾンとは化学的に相違する（即ちチアゾリジンジオン以外のものである。）。トログリタゾン等の所定グリタゾンでは重大な副作用（例えば肝臓毒性）が発生している。

まだ研究段階の他の治療方法もある。最近紹介された新規生化学アプローチやまだ開発中のものとしてはαグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）や蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤による治療が挙げられる。

ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物も糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用な薬剤として研究中である。例えばＷＯ９７／４０８３２、ＷＯ９８／１９９９８、米国特許第５，９３９，５６０号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）；及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６）参照。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の有用性はＤＰＰ−ＩＶがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易にインビボ不活化するという事実に基づく。ＧＬＰ−１とＧＩＰはインクレチンであり、食物消費時に産生される。インクレチンはインスリン産生を刺激する。ＤＰＰ−ＩＶの阻害はインクレチンの不活化を抑え、その結果、膵臓によるインスリン産生を刺激するインクレチンの効力が高まる。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害の結果、血清インスリン値が上昇する。インクレチンは食物消費時にしか生体により産生されないので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は血糖値の過度の低下（低血糖症）を生じる恐れのある食間等の不適切な時点でインスリン値を上昇させるとは予想されないという利点がある。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害はインスリン分泌促進薬の使用に伴う危険な副作用である低血糖症の危険を増すことなしにインスリンを増加させると予想される。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤には本明細書に記載する他の治療効用もある。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に糖尿病以外の効用についてはまだ十分に研究されていない。糖尿病と潜在的に他の疾患及び症状の治療に改良型ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を利用できるような新規化合物が必要である。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の治療可能性はＤ．Ｊ．ＤｒｕｃｋｅｒによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）とＫ．ＡｕｇｕｓｔｙｎｓらによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）に記載されている。

（発明の概要）
本発明はジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用な新規置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。

（発明の詳細な説明）
本発明はジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤として有用な置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明の化合物は構造式Ｉ

［式中、
ｍは０又は１であり；
各ｎは独立して０、１又は２であり；
Ａｒは置換されていない又は１〜５個のＲ^２置換基で置換されているフェニルであり；
各Ｒ^２はフッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから構成される群から独立して選択され；
Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
置換されていない又はハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ_１−１０アルコキシ、
置換されていない又はハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ_１−１０アルキル、
置換されていない又はハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ_１−１０アルケニル
（ＣＨ_２）_ｎ−アリール（前記アリールは置換されていなく又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていない又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは置換されていなく又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていない又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは置換されていなく又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていない又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル（前記シクロアルキルは置換されていなく又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていない又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＣ_１−６アルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４、
（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、
（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、
（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、
（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯ_２Ｒ^５、
（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＯＲ^５、
（ＣＨ_２）_ｎ−ＳＲ^６、
（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、
（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、
（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^６ＣＯＲ^６、及び
（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^５
から構成される群から各々独立して選択され；
（ＣＨ_２）_ｎにおける個々の任意メチレン（ＣＨ_２）炭素原子は置換されていなく又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなく又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ^３及びＲ^４は
水素、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、及び
Ｃ_１−６アルキル
から構成される群から各々独立して選択され、
前記アルキルは置換されていなく又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記フェニル及びシクロアルキルは置換されていなく又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていない又は１〜５個のハロゲンで置換されており；または
Ｒ^３とＲ^４は一緒になってこれらが結合している窒素原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、前記複素環は置換されていなく又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていなく又は１〜５個のハロゲンで置換されており；
各Ｒ^５は独立してＣ_１−６アルキルであり、前記アルキルは置換されていなく又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒ^６は水素又はＲ^５である。］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。

本発明の化合物の１態様では、ｍは０である。

本発明の化合物の第２の態様では、ｍは１である。

本発明の化合物の第３の態様では、Ａｒは２，４，５−トリフルオロフェニル又は２，５−ジフルオロフェニルである。

本発明の化合物の第４の態様では、Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８は
水素、
ハロゲン、
置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルコキシ、
置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルキル、
置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルケニル、及び
Ｃ_３−６シクロアルキル
から構成される群から各々独立して選択される。

この第４の態様の１クラスでは、Ｒ^１は水素である。

本発明の化合物の第５の態様では、＊で表した２個の不斉炭素原子にＡｒ置換基とＮＨ_２置換基をトランス位に配置した指定立体化学配置の構造式Ｉａ又はＩｂ

（式中、ｍ、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８は上記の通りである。）の化合物が提供される。

この第５の態様の１クラスでは、＊で表した２個の不斉炭素原子にＡｒ置換基とＮＨ_２置換基をトランス位に配置した指定絶対立体化学配置の構造式Ｉａ

（式中、ｍ、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８は上記の通りである。）の化合物が提供される。

このクラスの１サブクラスでは、ｍは０であり；Ｒ^１は水素であり；Ａｒは２，４，５−トリフルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり；Ｒ^７及びＲ^８は
水素、
ハロゲン、
置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルコキシ、
置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルキル、
置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルケニル、及び
Ｃ_３−６シクロアルキル
から構成される群から各々独立して選択される。

このクラスの別のサブクラスでは、ｍは１であり；Ｒ^１は水素であり；Ａｒは２，４，５−トリフルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり；Ｒ^７及びＲ^８は
水素、
ハロゲン、
置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルコキシ、
置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルキル、
置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルケニル、及び
Ｃ_３−６シクロアルキル
から構成される群から各々独立して選択される。

ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤として有用な本発明の化合物の非限定的な例は２個の縮合ピペリジン不斉炭素原子に指定絶対立体化学配置をもつ下記構造

の化合物と医薬的に許容可能なその塩である。

本明細書では以下の定義を適用することができる。

「アルキル」及び「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ及びアルカノイル）は炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖でも分岐鎖でもよい炭素鎖とその組合せを意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が挙げられる。指定炭素原子数から許容される場合（例えばＣ_３−１０）には、アルキルなる用語はシクロアルキル基、及び直鎖又は分岐鎖アルキル鎖とシクロアルキル構造の組合せも意味する。炭素原子数を指定しない場合には、Ｃ_１−６を意味する。

「シクロアルキル」とはアルキルのサブセットであり、指定炭素原子数の飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。シクロアルキル基は一般に特に指定しない限り、単環である。シクロアルキル基は特に定義しない限り、飽和である。

「アルコキシ」なる用語は指定炭素原子数（例えばＣ_１−１０アルコキシ）又はこの範囲内の任意数［即ちメトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する。

「アルキルチオ」なる用語は指定炭素原子数（例えばＣ_１−１０アルキルチオ）又はこの範囲の任意数［即ちメチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。

「アルキルアミノ」なる用語は指定炭素原子数（例えばＣ_１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意数［即ちメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する。

「アルキルスルホニル」なる用語は指定炭素原子数（例えばＣ_１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意数［即ちメチルスルホニル（ＭｅＳＯ_２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する。

「アルキルオキシカルボニル」なる用語は指定炭素原子数（例えばＣ_１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意数［即ちメチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する。

「アリール」とは炭素環原子を含む単環又は多環式芳香環系を意味する。好ましいアリールは単環又は二環式６〜１０員芳香環系である。フェニルとナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。

「ヘテロシクリル」なる用語は硫黄の酸化形態、即ちＳＯ及びＳＯ_２も含めてＯ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和非芳香環又は環系を意味する。複素環の例としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドン等が挙げられる。

「ヘテロアリール」とはＯ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールはアリール、シクロアルキル及び非芳香族複素環等の他の種の環に縮合したヘテロアリールも含む。ヘテロアリール基の例としてはピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−α］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−α］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−α］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−α］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等が挙げられる。ヘテロシクリル基とヘテロアリール基については、原子数３〜１５の環及び環系が挙げられ、１〜３個の環を形成する。

「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素とフッ素が一般に好ましい。アルキル又はアルコキシ基がハロゲンで置換されている場合にはフッ素が最も好ましい（例えばＣＦ_３Ｏ及びＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ）。

本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。特に、本発明の化合物は式Ｉａ及びＩｂに＊で表した不斉炭素原子に１個の不斉中心をもつ。分子の各種置換基の種類に応じて２個以上の不斉中心が存在していてもよい。このような各不斉中心は独立して２種の光学異性体を生じ、混合物として存在するものと純粋又は部分精製化合物として存在するものとの可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を包含するものである。

本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものがあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体を含むものとする。

本明細書に記載する化合物には、異なる水素結合点をもつために１個以上の二重結合シフトを伴う互変異性体として存在するものもある。例えば、ケトンとそのエノール形はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体とその混合物が本発明の化合物に含まれる。

式Ｉは好ましい立体化学配置をもたない類の化合物の構造を示す。式Ｉａ及びＩｂはシクロヘキサン環の不斉炭素原子にＮＨ_２基とＡｒ基が結合した好ましい立体化学配置を示す。

これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知の通りに実施することができる。その絶対立体化学配置は必要に応じて既知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。

所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。この分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させた後に分別結晶化やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーに分離するなどの当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は純エナンチオマー酸又は塩基を使用して塩を形成することが多い。その後、ジアステレオー誘導体を付加キラル残基の開裂により純エナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は当分野で周知の方法であるキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により直接分離することもできる。

あるいは、当分野で周知の方法により光学的に純粋な出発材料又は既知配置の試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。

当然のことながら、本明細書で構造式Ｉの化合物と言う場合には医薬的に許容可能な塩も含み、遊離化合物の前駆体もしくは医薬的に許容可能なその塩として使用する場合又は他の合成操作で使用する場合には医薬的に許容可能でない塩も含む。

本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機塩基又は有機塩基と無機酸又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。「医薬的に許容可能な塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩とは遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることにより一般に製造される本発明の化合物の非毒性塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、アンモニウム塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分をもつ場合には、適切なその医薬的に許容可能な塩としては限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の無機塩基から誘導される塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二及び第三アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。

更に、本発明の化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、カルボン酸誘導体（例えばメチル、エチル又はピバロイルオキシメチル）又はアルコールのアシル誘導体（例えばＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシル）の医薬的に許容可能なエステルを使用することができる。徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するように溶解度又は加水分解特性を改変するために当分野で公知のエステル及びアシル基も含まれる。

構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も本発明に含まれる。

本発明の具体例は実施例と明細書に開示する化合物の使用である。

本発明の化合物は有効量の化合物を投与することを含む処置を要する哺乳動物等の患者におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害方法で有用である。本発明はジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤としての本明細書に開示する化合物の使用にも関する。

ヒト等の霊長類に加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類もしくはマウス種等の哺乳動物を治療することができる。他方、本方法は鳥類（例えばニワトリ）等の他の種で実施することもできる。

本発明は更にヒト及び動物においてジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性を阻害するための医薬の製造方法として、本発明の化合物を医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤と配合する方法にも関する。より詳細には、本発明は哺乳動物における高血糖症、２型糖尿病、肥満症及び脂質障害から構成される群から選択される症状の治療用医薬の製造における構造式Ｉの化合物の使用に関し、前記脂質障害は脂質代謝異常、高脂血症、高グリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値及び高ＬＤＬ値から構成される群から選択される。

本方法で治療する対象は一般にペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害が所望される雄又は雌哺乳動物、好ましくはヒトである。「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する該当化合物の量を意味する。

本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこのような用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性成分を含有する製剤に加え、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

化合物「の投与」及び「を投与する」なる用語は治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味する。

ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の方法により実証することができる。阻害定数は以下のように決定される。ＤＰＰ−ＩＶにより分解され、蛍光ＡＭＣ脱離基を遊離するＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを基質として連続蛍光アッセイを使用する。この反応を表す速度パラメーターは以下の通りである：Ｋ_ｍ＝５０μＭ；ｋ_ｃａｔ＝７５ｓ^−１；ｋ_ｃａｔ／Ｋ_ｍ＝１．５×１０^６Ｍ^−１ｓ^−１。典型的反応は約５０μＭ酵素、５０ｐＭ Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）で総反応容量１００μｌとする。励起波長３６０ｎｍと発光波長４６０ｎｍを使用して９６ウェルプレート蛍光計でＡＭＣの遊離を連続的にモニターする。これらの条件下では２５℃で３０分間に約０．８μＭ ＡＭＣが生成される。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システム（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ，Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）で産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質伸長部を除く）ヒト蛋白質とした。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣとＧＬＰ−１の加水分解の速度定数は天然酵素の文献値と一致することが判明した。化合物の解離定数を測定するために、酵素と基質を含有する反応混合物に阻害剤のＤＭＳＯ溶液（最終ＤＭＳＯ濃度１％）を加えた。全実験は上記標準反応条件を使用して室温で実施した。解離定数（Ｋ_ｉ）を測定するために、反応速度を非線形回帰により競合阻害のミカエリス・メンテンの式にフィットさせた。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。

特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素阻害活性があり、一般に約１μＭ未満のＩＣ_５０であった。このような結果は化合物がジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤として使用するのに固有活性をもつことを表す。

ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（ＤＰＰ−ＩＶ）は広範な生物機能に関係があるとされている細胞表面蛋白質である。この酵素は広い組織分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ及び骨髄細胞、血清）と顕著な組織及び細胞型発現レベルをもつ。ＤＰＰ−ＩＶはＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、多数の免疫調節、内分泌及び神経ペプチドをインビトロ分解することができる。従って、このペプチダーゼはヒト又は他の種で各種疾患プロセスに潜在的役割を果たすと予想された。

従って、本発明の化合物は以下の疾患、障害及び症状の予防又は治療方法で有用である。

ＩＩ型糖尿病及び関連障害：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰがＤＰＰ−ＩＶにより迅速にインビボ不活化されることは定説である。ＤＰＰ−ＩＶ^{（−／−）}欠損マウスによる試験と予備臨床試験の結果、ＤＰＰ−ＩＶ阻害はＧＬＰ−１とＧＩＰの定常状態濃度を増加し、その結果、グルコース耐性が改善することが判明した。ＧＬＰ−１及びＧＩＰと類似していることから、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチド（例えばＰＡＣＡＰ）もＤＰＰ−ＩＶにより不活化されると思われる。ＤＰＰ−ＩＶによるこれらのペプチドの不活化はグルコース恒常性にも役割を果たすと思われる。従って、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＩＩ型糖尿病の治療と、ＩＩ型糖尿病の合併症であることが多い多数の症状、例えばＸ症候群（代謝症候群とも言う）、反応性低血糖症及び糖尿病性脂質代謝異常の治療及び予防に有用である。後述する肥満症もＩＩ型糖尿病に併発することが多く、本発明の化合物により治療することができる。

以下の疾患、障害及び症状は２型糖尿病に関連しており、本発明の化合物を投与することにより治療、抑制又は場合によっては予防することができる：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高グリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ値、（１１）高ＬＤＬ値、（１２）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、（１６）他の炎症症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経症、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性を伴う他の障害。Ｘ症候群（代謝症候群とも言う）においては、肥満はインスリン抵抗性、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧、及び心血管リスクの増加を助長すると考えられる。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はこの症状に伴う高血圧を治療するためにも有用であると思われる。

肥満症：ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は肥満症の治療に有用であると思われる。これは摂食量とＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の胃内容排出速度に対して抑制効果が認められたことに基づく。外部からＧＬＰ−１をヒトに投与すると、摂食量が有意に低下すると共に胃内容排出速度が低下する（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ＧＬＰ−１をラットとマウスにＩＣＶ投与した場合にも摂食量に顕著な効果があった（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８（１９９６））。この摂食阻害はＧＬＰ−１Ｒ^{（−／−）}マウスでは認められないことから、これらの効果は脳ＧＬＰ−１受容体により媒介されると考えられる。ＧＬＰ−１と類似していることから、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−ＩＶにより調節されると思われる。ＧＬＰ−２をＩＣＶ投与した場合にもＧＬＰ−１で観察される効果と同様に摂食量が抑制される（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。更に、ＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスの試験によると、これらの動物は食事による肥満と合併症（例えばインスリン過剰症）になりにくいと思われる。

心臓血管疾患：ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後の患者に投与した場合に有益であり、左心室機能を改善し、一次血管形成術後の死亡率の低下をもたらすことが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＧＬＰ−１投与は拡張型心筋症と虚血性左心室機能不全をもつイヌで左心室収縮期機能不全の治療にも有用であるため、心不全患者の治療に有用であると思われる（ＵＳ２００４／００９７４１１）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は内在ＧＬＰ−１を安定化することができるため、同様の効果を示すと予想される。

成長ホルモン欠乏症：下垂体前葉からの成長ホルモン放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）がＤＰＰ−ＩＶ酵素によりインビボ分解される（ＷＯ００／５６２９７）という前提に基づき、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は成長ホルモン欠乏症の治療に有用であると思われる。（１）ＧＲＦは効率的にインビトロ分解され、不活性産物ＧＲＦ［３−４４］を生成し（ＢＢＡ １１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血漿中で迅速にＧＲＦ［３−４４］に分解され；これはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤ジプロチンＡにより妨げられ；（３）ＧＲＦ［３−４４］はヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中に存在する（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））というデータから、ＧＲＦは内因性基質であることが明らかである。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は成長ホルモン分泌促進薬に認められていると同一範囲の適応症に有用であると思われる。

腸障害：研究結果によると、有望なＤＰＰ−ＩＶの内因性基質であるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）は腸上皮に栄養効果を示す（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００））ことから、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は腸障害の治療に使用できると考えられる。ＧＬＰ−２を投与すると齧歯類で小腸重量が増加し、大腸炎と腸炎の齧歯類モデルで腸障害が緩和される。

免疫抑制：ＤＰＰ−ＩＶ酵素はＴ細胞活性化とケモカインプロセシングに作用し、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はインビボ疾患モデルで有効であることが研究に示唆されていることから、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は免疫応答の調節に有用であると思われる。ＤＰＰ−ＩＶは活性化免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は免疫細胞の分化及び活性化状態により調節される。ＣＤ２６がＴ細胞活性化のインビトロモデルで補助刺激分子として機能することは一般に認められている。多数のケモカインは最後から２番目の位置にプロリンを含むが、これは非特異的アミノペプチダーゼによる分解から保護するためであると思われる。これらの多くはＤＰＰ−ＩＶによりインビトロプロセシングされることが示されている。数例（ＲＡＮＴＥＳ，ＬＤ７８−β，ＭＤＣ，エオタキシン，ＳＤＦ−１α）では、分解の結果として走化性及びシグナリングアッセイで活性が変化している。場合によっては（ＲＡＮＴＥＳ）受容体選択性も変化するようである。ＤＰＰ−ＩＶ加水分解の推定産物を含む多数のケモカインの複数のＮ末端短縮物がインビトロ細胞培養システムで確認されている。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は移植と関節炎の動物モデルで有効な免疫抑制剤であることが示されている。ＤＰＰ−ＩＶの不可逆的阻害剤であるプロジピン（プロ−プロ−ジフェニル−ホスホネート）はラットで心臓同種移植後の生存期間を７日から１４日に倍加したことが示されている（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はラットにコラーゲンとアルキルジアミンで誘導した関節炎で試験され、このモデルで後足膨張の統計的に有意な緩和を示している［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８）］。ＤＰＰ−ＩＶは関節リウマチ、多発性硬化症、グレーブス病及び橋本病等の多数の自己免疫疾患でアップレギュレートされる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ．２０：３６７−３７５（１９９９））。

ＨＩＶ感染：ＨＩＶ細胞侵入を阻害する多数のケモカインはＤＰＰ−ＩＶの潜在的基質であるので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害はＨＩＶ感染又はエイズの治療又は予防に有用であると思われる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１αの場合には、分解により抗ウイルス活性が低下する（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によりＳＤＦ−１αを安定化させると、ＨＩＶ感染性が低下すると予想される。

造血：ＤＰＰ−ＩＶは造血に関与していると思われるので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は造血の治療又は予防に有用であると思われる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏはシクロホスファミドにより誘導した好中球減少症のマウスモデルで造血を刺激した（ＷＯ９９／５６７５３）。

神経障害：各種神経プロセスに関与する多数のペプチドはＤＰＰ−ＩＶによりインビトロ分解されるので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は各種神経又は精神障害の治療又は予防に有用であると思われる。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は神経障害治療で治療効果があると思われる。エンドモルフィン−２、βカゾモルフィン及びサブサタンスＰはいずれもＤＰＰ−ＩＶのインビトロ基質である。いずれの場合も、インビトロ分解は非常に有効であり、ｋ_ｃａｔ／Ｋ_ｍは約１０^６Ｍ^−１ｓ^−１以上である。ラットの無痛覚の電気ショックジャンプ試験モデルにおいて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は外来エンドモルフィン−２の存在に非依存性の有意効果を示した（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は運動ニューロンを興奮毒性細胞死から保護し、ＭＰＴＰと同時投与した場合にドーパミン作用性ニューロンの線条体神経支配を保護し、ＭＰＴＰ投与後に治療投与した場合に線条体神経支配密度の回復を促進することができることから、神経保護及び神経再生効果があることも立証されている［Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕら，“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，”Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）参照］。

不安症：ＤＰＰ−ＩＶを天然に欠損するラットは抗不安表現型をもつ（ＷＯ０２／３４２４３；Ｋａｒｌら，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２００３）。ポーソルト及び明暗モデルを使用したＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスも抗不安表現型をもつ。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は不安症及び関連障害の治療に有用であると思われる。

記憶及び認知障害：Ｄｕｒｉｎｇら（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：１１７３−１１７９（２００３））により立証されているようにＧＬＰ−１アゴニストは学習（受動回避，モリス水迷路）及びニューロン損傷（カイニン酸誘導型ニューロンアポトーシス）のモデルで活性である。その結果、ＧＬＰ−１は学習と神経保護に生理的役割を果たすと予想される。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化も同様の効果を示すと期待される。

心筋梗塞：ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後の患者に投与した場合に有益であることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は内在ＧＬＰ−１を安定化することができるため、同様の効果を示すと期待される。

腫瘍浸潤及び転移：正常細胞から悪性表現型への転換の過程でＤＰＰ−ＩＶを含む数種の外因性ペプチダーゼの発現の増減が観察されていることから、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は腫瘍浸潤及び転移の治療又は予防に有用であると思われる（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））。これらの蛋白質のアップレギュレーション又はダウンレギュレーションは組織及び細胞型特異的であるらしい。例えば、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞性甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌でＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶ発現増加が観察されている。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はこのような癌の治療に有用であると思われる。

良性前立腺肥大：ＢＰＨ患者からの前立腺組織にＤＰＰ−ＩＶ活性の増加が認められたことから、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は良性前立腺肥大の治療に有用であると思われる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。

***運動性／男性避妊：***中で***運動性に重要な前立腺由来オルガネラである前立腺細胞器官はＤＰＰ−ＩＶ活性レベルが非常に高いので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は***運動性の変化と男性避妊に有用であると思われる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。

歯肉炎：歯肉液中にＤＰＰ−ＩＶ活性が検出されており、所定の研究では歯周病重篤度に相関していることから、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は歯肉炎の治療に有用であると思われる（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））。

骨粗鬆症：骨芽細胞にはＧＩＰ受容体が存在するので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は骨粗鬆症の治療又は予防に有用であると思われる。

幹細胞移植：ドナー幹細胞におけるＤＰＰ−ＩＶの阻害はマウスでその骨髄ホーミング効率及び生着と生存率増加をもたらすことが示されている（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．３０５：１０００−１００３（２００４））。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は骨髄移植に有用であると思われる。

本発明の化合物は以下の症状又は疾患の１種以上の治療又は予防に有用である：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高グリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ値、（１１）高ＬＤＬ値、（１２）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、（１６）他の炎症症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経症、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症、（３５）不安症、（３６）記憶障害、（３７）認知障害、（３８）脳卒中、（３９）アルツハイマー病、及びＤＰＰ−ＩＶの阻害により治療又は予防することができる他の症状。

本発明の化合物は更に上記疾患、障害及び症状の予防又は治療方法で他の薬剤と併用しても有用である。

本発明の化合物は薬剤を単独で使用するよりも併用したほうが安全又は有効である場合に、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有効である疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善に１種以上の他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような薬剤に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位容量形態の医薬組成物が好ましい。他方、併用療法は式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法も含む。１種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できると考えられる。従って、本発明の医薬組成物としては式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。

別々又は同一医薬組成物として式Ｉの化合物と併用投与することができる他の活性成分の例としては限定されないが、以下のものが挙げられる。
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン増感剤、例えば（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）等のＰＰＡＲγアゴニストや、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、ＴＡＫ−５５９）、ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート））、並びに例えばＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）等の他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）ビグアニド（例えばメトホルミンやフェンホルミン）；及び（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｄ）スルホニル尿素又は他のインスリン分泌促進薬（例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド（例えばナテグリニドやレパグリニド））；
（ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボースやミグリトール）；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト（例えばＷＯ９７／１６４４２；ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９８／２１９５７；ＷＯ９８／２２１０８；ＷＯ９８／２２１０９；ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０；ＷＯ２００４／０５００３９；並びにＷＯ２００４／０６９１５８；に開示されているもの）；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ又はミメティクス、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えばエキセンディン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示されているもの）；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰミメティクス（例えばＷＯ００／５８３６０に開示されているもの）、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクス及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト（例えばＷＯ０１／２３４２０に開示されているもの）；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸溶解剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばナベグリタザールやムラグリタザール）、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤（例えばβ−シトステロールやエゼチミブ）、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミブ）、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤（例えばプロブコール）；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト（例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの）；
（ｌ）抗肥満化合物（例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ_１又はＹ_５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体逆アゴニスト及びアンタゴニスト、β_３アドレナリン作用性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グリレンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えばボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、コレシストキニン１（ＣＣＫ−１）受容体アゴニスト、並びにメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト）；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）炎症症状用薬剤（例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤）；
（ｏ）抗高血圧薬、例えばＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、β遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬；
（ｐ）グルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）、例えばＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているもの；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１阻害剤、例えば米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されているもの；
（ｒ）コレステリルエステル転移蛋白質（ＣＥＴＰ）の阻害剤（例えばトルセトラピブ）；並びに
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば米国特許第６，０５４，５８７号；６，１１０，９０３号；６，２８４，７４８号；６，３９９，７８２号；及び６，４８９，４７６号に開示されているもの。

構造式Ｉの化合物と併用することができるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤としては、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ １ ２５８ ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが挙げられる。特定ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物としてはイソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が挙げられる。

構造式Ｉの化合物と併用することができる抗肥満化合物としてはフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ_１又はＹ_５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グリレンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが挙げられる。構造式Ｉの化合物と併用することができる抗肥満化合物の詳細については、Ｓ．Ｃｈａｋｉら，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚら，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ．６２：９１５−９４４（２００２）参照。

構造式Ｉの化合物と併用することができるニューロペプチドＹ_５アンタゴニストとしては米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているものや；ＧＷ ５９８８４Ａ；ＧＷ ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａと呼ばれる特定化合物が挙げられる。

式Ｉの化合物と併用することができるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストとしてはＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号（例えばリモナバント）；ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０７６９４９（例えばＳＬＶ−３１９）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公開ＷＯ０５／０００８０９；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されているものが挙げられる。

本発明で有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストとしては限定されないが、その開示内容全体を参照により本明細書に組込む米国特許第６，２９４，５３４号、６，３５０，７６０号、６，３７６，５０９号、６，４１０，５４８号、６，４５８，７９０号、６，４７２，３９８号、５８３７５２１号、６６９９８７３号；その開示内容全体を参照により本明細書に組込む米国特許出願公開ＵＳ２００２／０００４５１２、ＵＳ２００２／００１９５２３、ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００３／０２２５０６０、ＵＳ２００３／００９２７３２、ＵＳ２００３／１０９５５６、ＵＳ２００２／０１７７１５１、ＵＳ２００２／１８７９３２、ＵＳ２００３／０１１３２６３；並びにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／０９２５６６、ＷＯ０３／０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されているものが挙げられる。

糖尿病の治療における安全で有効なグルコキナーゼ（ＧＫＡ）アクチベーターの潜在的有用性はＪ．Ｇｒｉｍｓｂｙら，“Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３）に記載されている。

本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物としては本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。

本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量によって異なる。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用する場合には、本発明の化合物と別の薬剤の重量比は約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００である、本発明の化合物と他の活性成分の併用剤も一般に上記範囲内であるが、ケース毎に各活性成分の有効用量を使用すべきである。

このような併用剤では、本発明の化合物と他の活性成分を別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。更に、ある成分を他の薬剤よりも先に投与してもよいし、同時に投与してもよいし、後に投与してもよい。

本発明の化合物は経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは輸液、皮下注射、又はインプラント）、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した医薬的に許容可能な非毒性慣用キャリヤー、アジュバント及びビークルを含有する適切な用量単位製剤で単独又は併用剤として製剤化することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトで使用するのにも有効である。

本発明の化合物の投与用医薬組成物は用量単位形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。全方法は１種以上の補助成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両者と均質且つ緊密に混和した後に、必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。疾患プロセス又は症状に所望効果を生じるために十分な量の該当活性化合物を医薬組成物に配合する。本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の配合により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。

活性成分を含有する医薬組成物は例えばタブレット、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の経口用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の成分を添加することができる。タブレットはタブレットの製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。タブレットはコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用することができる。タブレットは制御放出用浸透圧治療タブレットを形成するように米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングしてもよい。

経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。

水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤として例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガムが挙げられ；分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液は更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース又はサッカリン）を添加することができる。

油性懸濁液は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルソルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤にするように上記のような甘味剤や香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。

水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等のその他の賦形剤も添加することができる。

本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい、油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ガム（例えばアラビアガム又はトラガカントガム）、天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションは更に甘味剤と香味剤を添加することができる。

シロップ及びエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を添加することができる。このような製剤は更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。

医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液でもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液が挙げられる。使用可能な許容可能なビークル及び溶媒としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、溶媒又は懸濁媒体として滅菌不揮発油を従来通りに使用する。この目的には、合成モノ又はジグリセリド等の任意無刺激性不揮発油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。

本発明の化合物は薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料はカカオバターとポリエチレングリコールである。

局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用する。（本願の目的では、局所投与はマウスウォッシュと嗽薬を含む。）
本発明の医薬組成物と方法は更に上記病態の治療に通常適用される本明細書に記載するような他の治療活性化合物を含むことができる。

ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な用量レベルは一般に約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、一度に投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよい。用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましく；約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日がより好ましい。適切な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で用量は０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて用量を調節して活性成分１．０〜１０００ｍｇ、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０．２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含有するタブレットの形態で組成物を提供することが好ましい。化合物は１日１〜４回のレジメンで投与することができ、１日１回又は２回が好ましい。

糖尿病及び／又は高血糖症又は高グリセリド血症又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療又は予防する場合には、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で本発明の化合物を投与すると一般に満足な結果が得られ、１日用量を一度又は１日２〜６回に分けるか又は徐放形態で投与することが好ましい。大半の大型哺乳動物では、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、約１ｍｇ〜約５０ｍｇが好ましい。体重７０ｋｇの成人では、総１日用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与レジメンは最適治療応答が得られるように調節することができる。

しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルと投与頻度は変動させることができ、使用する特定化合物の活性、同化合物の作用の代謝安定性及び期間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、***速度、薬剤併用、特定症状の重篤度、並びに宿主の施療中の治療等の種々の因子によって異なる。

本発明の化合物を製造するための合成法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は市販品であるか又は当分野で公知の手順もしくは本明細書に例示する手順により製造することができる。

本発明の化合物は標準カップリング条件の使用後に縮合と脱保護により式ＩＩ等の中間体と式ＩＩＩ等のハロアミノピリジンから製造することができる。これらの中間体の製造を下記スキーム：

［式中、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８は上記に定義した通りであり、Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等の適切な窒素保護基である。］に示す。

ＰがＢｏｃである式ＩＩの化合物はスキーム１に示す経路を使用して中間体６から製造することができる。式６の中間体は文献公知である又は当業者に周知の各種方法により簡便に製造することができる。Ｗ．Ｈ．Ｍｏｏｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６：５０６４−５０７４（１９８１）に記載されている１経路をスキーム１に示す。１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の塩基の存在下に置換ベンズアルデヒド１をホスホノ酢酸トリメチル又はホスホノ酢酸トリエチル２で処理し、アリールエノアート３を得る。ナトリウムメトキシドの存在下でシアノ酢酸エチル又はシアノ酢酸メチル４をエノアート３に連結付加し、各キラル中心の立体異性体の混合物として５を得る。例えば水素ガスと酸化白金（ＩＶ）触媒による接触水素化を使用して５のニトリルを還元し、主にトランス異性体として化合物６を得る。ラクタム６を塩化４−メトキシベンジル（ＰＭＢＣｌ）で保護し、対応するＮ保護ラクタムを得る。次にメチルエステルを例えば水素化リチウムで加水分解し、Ｐ＝ＰＭＢである酸７を得る。その後、酸７を文献条件（Ｄ．Ａ．ＥｖａｎｓらＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，６４：６４１１−６４１７（１９９９））に従ってクルチウス転位により反応させ、対応するカルバミン酸カルボキシベンジルを得、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で水素化条件下に脱保護し、中間体８を得る。アセトニトリルや水等の溶媒中で硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）等の酸化剤を使用して８のラクタムを脱保護し、ＩＩａを得る。

式Ｉの化合物は上記中間体ＩＩａ及び中間体ＩＩＩａ（式中、ＵはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフラートである）からスキーム２に示すように製造することができる。中間体ＩＩＩａは市販品又は文献公知である。中間体９はＡ．Ｋｌａｐａｒｓら，Ｊ，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：７４２１−７４２８（２００２）とその引用文献に概説されている手順に従ってトルエンやエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）等の溶媒中でヨウ化銅（Ｉ）やＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン銅（Ｉ）等の銅塩と、炭酸カリウムやリン酸カリウム等の塩基の共存下にＩＩａとＩＩＩａを加熱することにより製造することができる。その後、例えばＢｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸や塩化水素メタノール溶液等で９の保護基を除去し、ｍが０である所望アミンＩを得る。生成物を必要に応じて結晶化、トリチュレーション、分取薄層クロマトグラフィー、例えばＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣにより精製する。逆相ＨＰＬＣにより精製した化合物は対応する塩として単離することができる。中間体の精製も同様に行う。

場合により、上記スキームに示す生成物Ｉ又は合成中間体を例えばＡｒ、Ｒ^１、Ｒ^７又はＲ^８の置換基の操作により更に修飾してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アリール化、アシル化及び加水分解反応が挙げられる。このような１例をスキーム３に示す。中間体９をアセトン等の溶媒中でｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤で処理し、対応するＮ−オキシド１０を得る。スキーム２について記載したように脱保護し、ｍが１である所望アミンＩを得る。

場合により、反応を助長又は望ましくない反応生成物を回避するように上記反応スキームの実施順序を変えてもよい。以下、本発明を更に十分に理解できるように実施例を記載する。これらの実施例は例示に過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。

中間体１

［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ステップＡ：３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アクリル酸エチル
２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド１０ｇ（６２ｍｍｏｌ）とホスホノ酢酸トリエチル１４ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン１１ｍＬ（７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で４時間撹拌後、減圧濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルの１０：１溶液８００ｍＬに溶かした。得られた溶液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ブライン水溶液（各２００ｍＬ）で順次洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させ、粗油状物を得た。次に粗材料をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル，０→１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アクリル酸エチルを無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，９．８，２，４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ：２−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタンジオン酸ジメチル
ナトリウムメトキシド１５ｍＬ（６４ｍｍｏｌ，メタノール中２５％）のメタノール（２００ｍＬ）溶液にシアノ酢酸メチル５．５ｍＬ（６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この溶液にステップＡの生成物１４ｇ（６２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を加え、得られた黄色混合物を６時間加熱還流した。次に混合物を周囲温度にて１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で注意深くクエンチし、濃縮してメタノールを除去した。得られた混合物を酢酸エチル３００ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせて１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ブライン水溶液（各１００ｍＬ）で順次洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させ、粘性油状物を得た。粗材料をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル，０→２５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、立体異性体の混合物として標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３３−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．２３−３．９３（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６７（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｓ，６Ｈ），３．０５−２．８４（ｍ，２Ｈ）。

ステップＣ：トランス−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
ステップＢからの２−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタンジオン酸ジメチル２６．４ｇ（８３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に酸化白金（ＩＶ）５．０ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉ水素下に１６時間振盪後、反応混合物をクロロホルムと２−プロパノールの３：１混合物４００ｍＬで希釈し、所望白色固体を溶かし、セライトパッドで濾過した。フィルターケーキを上記溶媒混合物４００ｍＬで３回順次洗浄した。濾液を合わせ、洗浄液を濃縮した後、酢酸エチル１５０ｍＬに取り、５分間撹拌した後、ヘキサン１５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。白色沈殿を濾過して標記化合物を得、それ以上精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ ２８８．３（Ｍ＋１）。

ステップＤ：トランス−１−（４−メトキシベンジル−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
ステップＣからの生成物２３．８ｇ（８２．９ｍｍｏｌ）の−７８℃のテトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの３：１混合物（４００ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド１８２．３ｍＬ（９１．１５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応混合物を１時間撹拌後、塩化４−メトキシベンジル１６．９ｍＬ（１２４ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと加えた後にヨウ化テトラブチルアンモニウム０．２ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した後、周囲温度まで昇温し、２０時間撹拌した。次に混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの１：１混合物４００ｍＬに注いだ。層分離し、水層を酢酸エチル１５０ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせて水１５０ｍＬとブライン１５０ｍＬで順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて粘性油状物を得、それ以上精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ ４０８．２（Ｍ＋１）。

ステップＥ：トランス−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸
ステップＤからの粗生成物３３．７ｇ（８２．９ｍｍｏｌ）の３：１テトラヒドロフラン／メタノール（１Ｌ）溶液に１Ｎ水酸化リチウム水溶液２５０ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液をその容量の１／３まで濃縮し、１Ｎ塩酸水溶液３００ｍＬでゆっくりと酸性化した。得られた白色固体を濾過し、水５０ｍＬ、次いでメタノール５０ｍＬで洗浄し、残留溶媒を減圧蒸発させ、標記酸を白色固体として得、それ以上精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ ３９４．１（Ｍ＋１）。

ステップＦ：［トランス−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
ステップＥの生成物２６．３ｇ（６６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン１２．２ｍＬ（８６．９ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホリルアジド１８．８ｍＬ（８６．９ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを５０℃まで３０分間かけてゆっくりと加熱した後、２０分間かけて７０℃まで加熱し、更に２０分間この温度に保持した。次に透明な茶色溶液を４０分間加熱還流し、この温度で更に３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ベンジルアルコール２０．８ｍＬ（２００．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を１００℃まで冷却し、更に１４時間撹拌した後、周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル１００ｍＬ中で５分間撹拌し、濾過し、標記化合物の初回生成物を得た。濾液を１Ｎ塩酸水溶液（５００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）の混合物に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル１５０ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせて１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ブライン水溶液（各１００ｍＬ）で順次洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させ、粘性粗油状物を得た。残留粗材料をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル，０→８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色結晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ４９９．０（Ｍ＋１）。

ステップＧ：［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール６００ｍＬ中のステップＦからの生成物２２．４ｇ（４５ｍｍｏｌ）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１２．２ｇ（５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液に水酸化パラジウム（炭素担持２０％）３．３ｇを加えて１気圧水素下で１２時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキを３：１ジクロロメタン／メタノールで洗浄し、濃縮した。固体を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の１：１混合物１Ｌに取った。層分離し、水層を酢酸エチル２００ｍＬで４回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、標記化合物とそのエナンチオマーを白色結晶質固体として得た。キラルＨＰＬＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＡＤ−Ｈカラム，３０％メタノール／二酸化炭素）により高移動度で溶出する化合物として（−）−３Ｓ，４ＳエナンチオマーＢと低移動度で溶出する化合物として（＋）−３Ｒ，４ＲエナンチオマーＡを得た。

ステップＨ：［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
周囲温度のアセトニトリル２３０ｍＬ中の上記（＋）−３Ｒ，４Ｒエナンチオマー６．７ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）に硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（ＣＡＮ）２４ｇ（４３．４ｍｍｏｌ）を水（７７ｍＬ）溶液として１０分間加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。次に反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウムでクエンチし、５分間撹拌した。固形分をセライトパッドで濾過し、アセトニトリル１００ｍＬで洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。粗残渣を酢酸エチルとブラインの１：１混合物２００ｍＬに溶かし、層分離し、水層を酢酸エチル５０ｍＬで５回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させ、黄色固体を得た。次に粗材料をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル，０→１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配、次いで０→２０％メタノール／酢酸エチル）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ３４５．２（Ｍ＋１）。

中間体２

［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは原則的に中間体１について記載した手順に従うことにより２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから製造した。

（実施例１）

（７Ｒ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−アミン三塩酸塩

ステップＡ：２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−３−イルプロパンアミド
０℃のジクロロメタン８００ｍＬ中に３−アミノピリジン５０ｇ（５３１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３９ｍＬ（７９７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に塩化ピバロイル７２ｍＬ（５８４ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で注意深く加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル６００ｍＬを加え、有機溶液を水、０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ブライン水溶液（各３００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。粗固体に酢酸エチル１５０ｍＬを加えた。混合物を３０分間激しく撹拌した後、ヘキサン３００ｍＬを加え、混合物を更に３０分間撹拌した。得られた結晶質固体を濾過し、１０％酢酸エチル／ヘキサン４００ｍＬで洗浄し、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：Ｎ−（４−ブロモピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
−７８℃で窒素下の無水ＴＨＦ３５０ｍＬ中にステップＡからの生成物２５ｇ（１４０ｍｍｏｌ）と再蒸留したＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン５２．２ｍＬ（３５０ｍｍｏｌ）を含有する溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｎ）１４０ｍＬ（３５０ｍｍｏｌ）をカニューレでゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで−１０℃で９０分間撹拌した。次に反応混合物を−７８℃まで冷却し、１，２−ジブロモエタン３０．２ｍＬ（３５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で３０分間、−１０℃で９０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。次に酢酸エチル６００ｍＬを加え、混合物を水と飽和ブライン水溶液（各４００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。粗材料をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル，０→１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ：３−アミノ−４−ブロモピリジン
２−プロパノール１００ｍＬ中にステップＢからの生成物１５．７ｇ（６１ｍｍｏｌ）を含有する溶液に３Ｎ水酸化カリウム水溶液５０ｍＬを加えた。反応混合物を５時間加熱還流した後、周囲温度まで冷却し、エチルエーテル（各１００ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。粗材料をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル，０→１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を粘性油状物として得、放置して凝固させた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

ステップＤ：（７Ｒ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
オーブン乾燥したフラスコに２．８ｇ（８．１３ｍｍｏｌ）の中間体１、ステップＣからの生成物１．９７ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１３６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．９７ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）、及び無水トルエン２０ｍＬを仕込み、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン０．１５３ｍＬ（１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。更にヨウ化銅（Ｉ）（１３６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１５３ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に１６時間加熱還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、セライトパッドで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル３００ｍＬでリンスした。酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和ブライン水溶液の１：１混合物１００ｍＬで洗浄した。層分離し、水層を酢酸エチル１００ｍＬで４回抽出した。有機相を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル，１２→１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配、次いで０→２０％メタノール／酢酸エチル勾配）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ４１９．１１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＥ：（７Ｒ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−アミン三塩酸塩
０℃の酢酸エチル６０ｍＬ中にステップＤからの生成物３．８ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を含有する溶液に酢酸エチル中の飽和塩化水素１５０ｍＬを加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで周囲温度で６０分間撹拌した。白色沈殿を濾過し、エタノール／酢酸エチルの１：１混合物３０ｍＬ、次いでエチルエーテル１００ｍＬでリンスした。次に生成物を高減圧下に１２時間乾燥し、標記化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ３１９．２（Ｍ＋Ｈ）。

原則的に実施例１について概説した手順に従って、表１に記載する実施例を製造した。

（実施例９）

（７Ｒ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−アミン２−オキシドビストリフルオロ酢酸塩

実施例１のステップＤからの中間体のアセトン（２ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（３１ｍｇ）を加えた。９０分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を１：１ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸４ｍＬに溶かし、周囲温度で６０分間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、粗油状物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム，勾配溶出０→７５％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、標記化合物を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ３３５．２（Ｍ＋１）。

（実施例１０）

（７Ｒ，８Ｒ）−３−シクロプロピル−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，４：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−アミントリストリフルオロ酢酸塩

ステップＡ：［（７Ｒ，８Ｒ）−３−シクロプロピル−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
オーブン乾燥したフラスコに［（７Ｒ，８Ｒ）−３−クロロ−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５のＢｏｃ保護中間体）５２ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸１２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１３ｍｇ（０．０１１５ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン１．５ｍＬを仕込み、窒素下に置き、７２時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトパッドで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル５０ｍＬでリンスした。濾液を減圧蒸発させ、粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム，勾配溶出，５％→９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により直接精製し、標記化合物を白色フォームとして得た。ＬＣ／ＭＳ ４５９．２（Ｍ＋１）。

ステップＢ：（７Ｒ，８Ｒ）−３−シクロプロピル−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，４：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−アミントリストリフルオロ酢酸塩
ステップＡからの生成物に１：１塩化メチレン／トリフルオロ酢酸４ｍＬを加え、溶液を３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム，勾配溶出，０％→６５％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、標記化合物を白色フォームとして得た。ＬＣ／ＭＳ ３５９．２（Ｍ＋１）。

（実施例１１）

（７Ｒ，８Ｒ）−３−メチル−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，４：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−アミントリストリフルオロ酢酸塩

シクロプロピルボロン酸の代わりにメチルボロン酸を使用した以外は原則的に実施例１０について概説した手順に従って実施例１１を製造した。ＬＣ／ＭＳ ３３３．１７（Ｍ＋１）。

（実施例１２）

（７Ｒ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，４：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−アミントリストリフルオロ酢酸塩

ステップＡ：［（７Ｒ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
オーブン乾燥したフラスコに［（７Ｒ，８Ｒ）−３−クロロ−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル３０ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）錫０．０２４ｍＬ（０．０７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２３ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン１．５ｍＬを仕込み、窒素下に置き、７２時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトパッドで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル５０ｍＬでリンスした。濾液を減圧蒸発させ、粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム，勾配溶出，５％→９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により直接精製し、標記化合物を白色フォームとして得た。ＬＣ／ＭＳ ４４５．２（Ｍ＋１）。

ステップＢ：（７Ｒ，８Ｒ）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，４：４，５］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−アミントリストリフルオロ酢酸塩
ステップＡからの生成物に塩化メチレン２．０ｍＬとトリフルオロ酢酸２．０ｍＬを加え、溶液を３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム，勾配溶出，０％→６５％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、標記化合物を白色フォームとして得た。ＬＣ／ＭＳ ３４５．２（Ｍ＋１）。

（医薬製剤の実施例）
経口医薬組成物の１特定態様として、１００ｍｇ力価錠は実施例１〜１２のいずれか１００ｍｇ、微結晶セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成される。活性成分、微結晶セルロース及びクロスカルメロースをまずブレンドする。次に混合物に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを加え、打錠する。

以上、所定特定態様に関して本発明を記載及び例示したが、当業者に自明の通り、発明の精神と範囲を逸脱せずに手順とプロトコールの各種応用、変更、変形、置換、削除又は追加を実施することができる。例えば、本発明の化合物の上記適応症のいずれかの治療を受ける哺乳動物の応答の変動の結果として、上記特定用量以外の有効用量も適用可能である。観察される特定薬理応答は選択する特定活性化合物又は医薬キャリヤーの有無や、製剤の型及び使用する投与方法により変動すると思われ、結果のこのような予想変動又は相違は本発明の目的と実施に応じて予測される。従って、本発明は特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈すべきである。

Claims (11)

1. 構造式Ｉ
   

   

   ［式中、
   ｍは０又は１であり；
   Ａｒは２，４，５−トリフルオロフェニル又は２，５−ジフルオロフェニルであり；
   Ｒ ^１は水素であり；
   Ｒ^７及びＲ^８は、
   水素、
   ハロゲン、
   置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルコキシ、
   置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルキル、
   置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルケニル、及び
   Ｃ_３−６シクロアルキル
   から構成される群から各々独立して選択される。］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
2. ｍが０である請求項１に記載の化合物。
3. ｍが１である請求項１に記載の化合物。
4. ＊で表した２個の不斉炭素原子に指定立体化学配置をもつ構造式Ｉａ又はＩｂ
   

   

   の請求項１に記載の化合物。
5. ＊で表した２個の不斉炭素原子に指定絶対立体化学配置をもつ構造式Ｉａ
   

   

   の請求項４に記載の化合物。
6. ｍが０であり；Ｒ^１が水素であり；Ａｒが２，４，５−トリフルオロフェニル又はジフ
   ルオロフェニルであり；Ｒ^７及びＲ^８が
   水素、
   ハロゲン、
   置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルコキシ、
   置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルキル、
   置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルケニル、及び
   Ｃ_３−６シクロアルキル
   から構成される群から各々独立して選択される請求項５に記載の化合物。
7. ｍが１であり；Ｒ^１が水素であり；Ａｒが２，４，５−トリフルオロフェニル又はジフ
   ルオロフェニルであり；Ｒ^７及びＲ^８が
   水素、
   ハロゲン、
   置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルコキシ、
   置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルキル、
   置換されていない又は１〜５個のフッ素で置換されているＣ_１−４アルケニル、及び
   Ｃ_３−６シクロアルキル
   から構成される群から各々独立して選択される請求項５に記載の化合物。
8. 下式
   

   

   

   

   の化合物から構成される群から選択される請求項５に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
9. 下式：
   

   

   の化合物である請求項８に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
10. 下式
    

    

    の化合物である請求項８に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
11. 下式
    

    

    の化合物である請求項８に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。