JP5068648B2 - 置換キノロン類 - Google Patents
置換キノロン類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5068648B2 JP5068648B2 JP2007521858A JP2007521858A JP5068648B2 JP 5068648 B2 JP5068648 B2 JP 5068648B2 JP 2007521858 A JP2007521858 A JP 2007521858A JP 2007521858 A JP2007521858 A JP 2007521858A JP 5068648 B2 JP5068648 B2 JP 5068648B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- substituents
- substituted
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*(C1)C(*)*(C)C(*)C*1c(c(*)c1)c(*)c(*(*)C=C2C(*(C)(C)Cc3ccc(*)cc3*)=O)c1C2=O Chemical compound C*(C1)C(*)*(C)C(*)C*1c(c(*)c1)c(*)c(*(*)C=C2C(*(C)(C)Cc3ccc(*)cc3*)=O)c1C2=O 0.000 description 2
- XNESTHJSDNBBMZ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(c1cc(F)c2F)=O)=CN(CC(F)(F)F)c1c2OC)=O Chemical compound CCOC(C(C(c1cc(F)c2F)=O)=CN(CC(F)(F)F)c1c2OC)=O XNESTHJSDNBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQTMIHPONAVWQF-GASCZTMLSA-N C[C@H](C1)N(CC(N)=O)[C@@H](C)CN1c(c(F)cc1c2N(CC(F)(F)F)C=C(C(NCc(ccc(Cl)c3)c3Cl)=O)C1=O)c2OC Chemical compound C[C@H](C1)N(CC(N)=O)[C@@H](C)CN1c(c(F)cc1c2N(CC(F)(F)F)C=C(C(NCc(ccc(Cl)c3)c3Cl)=O)C1=O)c2OC QQTMIHPONAVWQF-GASCZTMLSA-N 0.000 description 1
- PNAVIMMUMCEVBK-AOOOYVTPSA-N C[C@H](C1)N[C@@H](C)CN1c(c(OC)c(c1c2)N(CC(F)(F)F)C=C(C(O)=O)C1=O)c2F Chemical compound C[C@H](C1)N[C@@H](C)CN1c(c(OC)c(c1c2)N(CC(F)(F)F)C=C(C(O)=O)C1=O)c2F PNAVIMMUMCEVBK-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- GCJZHQSCHYQDLS-KDURUIRLSA-N C[C@H](CN(C[C@@H]1C)c(c(F)cc2c3N(C4CC4)C=C(C(NCc(c(Cl)c4)ccc4Cl)=O)C2=O)c3OC)N1C(CN1CCC1)=O Chemical compound C[C@H](CN(C[C@@H]1C)c(c(F)cc2c3N(C4CC4)C=C(C(NCc(c(Cl)c4)ccc4Cl)=O)C2=O)c3OC)N1C(CN1CCC1)=O GCJZHQSCHYQDLS-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- QISTWSMZJRTDCS-UHFFFAOYSA-N Cc1c(CN)c(Cl)cc(Cl)c1 Chemical compound Cc1c(CN)c(Cl)cc(Cl)c1 QISTWSMZJRTDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTQLEHXCBBYOY-LBAUFKAWSA-N OCCOCCN(CC1)CCN1c(c(Cl)c(c1c2)N(C(C3)[C@H]3F)C=C(C(O)=O)C1=O)c2F Chemical compound OCCOCCN(CC1)CCN1c(c(Cl)c(c1c2)N(C(C3)[C@H]3F)C=C(C(O)=O)C1=O)c2F SQTQLEHXCBBYOY-LBAUFKAWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
驚くべきことに、本発明で説明する置換キノロン類が抗ウイルス活性を有することが見出された。
nは、1または2の数を表し、
R1は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
R2は、水素またはC1−C6−アルキルを表すか
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノカルボニル、C1−C6−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェノキシ、5員または6員のヘテロアリールオキシ、5員ないし7員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、5員ないし7員の複素環カルボニルおよび5員または6員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、5員ないし7員の複素環および5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される)}、
または、
R2は、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシにより置換されていることもあるC1−C6−アルキルアミノカルボニル、または、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルを表し
(ここで、アルキルカルボニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノおよび4員ないし7員の複素環からなる群から選択される)、
R3は、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
R4は、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルを表し
(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
R5およびR6は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
R7およびR8は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシを表し、
R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシを表す]
の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
本発明の化合物が互変異性体で生じ得るならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアミノカルボニルおよびアルキルスルホニルアミノカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、通常1個ないし6個、好ましくは1個ないし4個、特に好ましくは1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを表す。
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニルおよびn−ヘキソキシカルボニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
nは、1または2の数を表し、
R1は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
R2は、水素またはC1−C6−アルキルを表すか
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェノキシ、5員または6員のヘテロアリールオキシ、5員ないし7員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、5員ないし7員の複素環カルボニルおよび5員または6員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、5員ないし7員の複素環および5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される)}、
または、
R2は、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシにより置換されていることもあるC1−C6−アルキルアミノカルボニル、または、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルを表し
(ここで、アルキルカルボニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノおよび4員ないし7員の複素環からなる群から選択される)、
R3は、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
R4は、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルを表し
(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
R5およびR6は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
R7およびR8は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシを表す]
に相当する、式(Ic)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
nが、1または2の数を表し、
R1が、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
R2が、水素またはC1−C6−アルキルを表し
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、フェノキシ、5員または6員のヘテロアリールオキシ、5員ないし7員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、5員ないし7員の複素環カルボニルおよび5員または6員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、5員ないし7員の複素環および5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される)}、
R3が、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
R4が、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルを表し
(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
R5およびR6が、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
R7およびR8が、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシを表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
nは、1または2の数を表し、
R1は、フッ素を表し、
R2は、水素またはC1−C6−アルキルを表すか
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、5員または6員の複素環および5員または6員の複素環カルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよび5員または6員の複素環からなる群から選択される)}、
または、
R2は、C1−C6−アルキルカルボニルを表し
(ここで、アルキルカルボニルは、アミノ置換基で置換されている)、
R3は、フッ素、塩素、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
R4は、C1−C4−アルキルまたはC3−C5−シクロアルキルを表し
(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよびC1−C3−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される)
R5およびR6は、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
R7およびR8は、相互に独立して、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシを表す]
に相当する、式(I)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
nは、1または2の数を表し、
R1は、フッ素を表し、
R2は、水素またはC1−C6−アルキルを表し
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、5員または6員の複素環および5員または6員の複素環カルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよび5員または6員の複素環からなる群から選択される)}、
R3は、フッ素、塩素、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
R4は、C1−C4−アルキルまたはC3−C5−シクロアルキルを表し
(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよびC1−C3−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される)
R5およびR6は、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
R7およびR8は、相互に独立して、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシC1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシを表す]
に相当する、式(I)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
nは、1または2の数を表し、
R1は、フッ素を表し、
R2は、水素またはC1−C3−アルキルを表すか
{ここで、アルキルは、1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、モルホリン−2−イルカルボニル、モルホリン−3−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−2−イルカルボニル、ピペリジン−3−イルカルボニル、ピペリジン−4−イルカルボニル、ピロリジン−2−イルカルボニル、ピロリジン−3−イルカルボニルおよびC1−C3−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、ヒドロキシ置換基で置換されていることもある)}、
または、
R2は、C1−C4−アルキルカルボニルを表し
(ここで、アルキルカルボニルは、アミノ置換基で置換されている)、
R3は、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R4は、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し
(ここで、エチルは、1個ないし3個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、シクロプロピルは、1個ないし2個のフッ素置換基で置換されていてもよい)、
R5およびR6は、相互に独立して水素またはメチルを表し、
R7およびR8は、相互に独立して、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルを表す]
に相当する、式(I)または(Ia)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
nは、1または2の数を表し、
R1は、フッ素を表し、
R2は、水素またはC1−C3−アルキルを表し
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、モルホリン−2−イルカルボニル、モルホリン−3−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−2−イルカルボニル、ピペリジン−3−イルカルボニル、ピペリジン−4−イルカルボニル、ピロリジン−2−イルカルボニル、ピロリジン−3−イルカルボニルおよびC1−C3−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、ヒドロキシ置換基で置換されていることもある)}、
R3は、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R4は、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し
(ここで、シクロプロピルは、1個ないし2個のフッ素置換基で置換されていてもよい)、
R5およびR6は、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
R7およびR8は、相互に独立して、塩素またはメチルを表す]
に相当する、式(I)または(Ia)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、R3が、塩素、メトキシまたはジフルオロメトキシを表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R4がシクロプロピルまたは2−フルオロシクロプロプ−1−イルを表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R4が2,2,2−トリフルオロエチルを表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R7が塩素またはメチルを表し、R8がトリフルオロメトキシを表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R2が、水素、アミノメチルカルボニルまたは2,3−ジヒドロキシプロプ−1−イルを表し、R5およびR6がメチルを表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R2が水素を表し、R5およびR6がメチルを表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R9が水素を表す、式(Ic)の化合物である。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の2つまたはそれ以上の組合せである。
の化合物を、式
の化合物と反応させる。
の化合物を、式
の化合物と反応させることにより製造できる。
の化合物を、カルボン酸塩化物、置換されていることもあるクロロアセトアミド、置換されていることもある2−クロロプロピオンアミド、クロロメチルケトン類、または置換されていることもある3−ブロモプロピオンアミドなどの求電子試薬と、塩基の存在下で反応させることにより、または、イソシアネート類、マイケル(Michael)アクセプターまたはエポキシド類と反応させることにより、導入できる。
1)AIDS患者におけるHCMV感染の処置および予防(網膜炎、肺臓炎、胃腸の感染)。
2)生命を脅かすHCMV肺臓炎または脳炎、並びに胃腸および全身のHCMV感染をしばしば発症する、骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防。
3)新生児および幼児におけるHCMV感染の処置および予防。
4)妊婦における急性HCMV感染の処置。
5)癌および癌治療中の免疫抑制患者におけるHCMV感染の処置。
6)HCMVに媒介される腫瘍の進行を低減することを目的とする、HCMV陽性癌患者の処置(J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77 参照)。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ/または、修飾されたやり方で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および/または無定形および/または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤(非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、遅れて溶解するか、または、不溶であり本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する)、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム(films)/ウエハー(wafers)、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤(例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤)、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
方法1(LC−MS):装置:HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%蟻酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%蟻酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分、2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm
実施例1A
8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
LC−MS(方法3):Rt=1.32分
MS(ES+)=424(M+H)+
実施例2A
8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=1.08分
MS(ES+)=454(M+H)+
8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=1.28分
MS(ES+)=472(M+H)+
8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
LC−MS(方法3):Rt=1.82分
MS(ES+)=472(M+H)+
8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−7−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
LC−MS(方法1):Rt=1.37分
MS(ES+)=511(M+H)+
6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
LC−MS(方法3):Rt=1.25分
MS(ES+)=468(M+H)+
8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1SR,2RS)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
LC−MS(方法1):Rt=1.24分
MS(ES+)=428(M+H)+
8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1SR,2RS)−2−フルオロシクロプロピル]−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=1.01分
MS(ES+)=398(M+H)+
8−クロロ−6−フルオロ−1−[cis−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=0.99分
MS(ES+)=472(M+H)+
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=0.95分
MS(ES+)=450(M+H)+
7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
LC−MS(方法3):Rt=1.38分
MS(ES+)=408(M+H)+
1−シクロプロピル−8−ジフルオロメトキシ−6−フルオロ−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−メトキシエチル]ピペラジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 3.10-3.90 (m, 18 H: その中で 3.82 (s, 3H)), 4.18 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.78 (bs, 1H).
エチル3−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシベンゾイル)アクリレート(E+Z)
LC−MS(方法2):Rt=2.37分,MS(ES+)=386(M+H)+
エチル6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート
HPLC(方法10):Rt=4.34分
MS(DCI(NH3))=366(M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (t, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.41 (q, 2H), 5.23 (q, 2H), 8.11 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H).
6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
LC−MS(方法3):Rt=2.41分、MS(ES+)=338(M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4.21 (s, 3H), 5.37 (q, 2H), 8.11 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H), 14.05 (bs, 1H).
[6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニルジフルオロボレート
HPLC(方法9):Rt=4.25分
MS(DCI(NH3))=402(M+NH4)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.21 (s, 3H), 6.12 (q, 2H), 8.38 (dd, 1H), 9.66 (s, 1H).
7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸−ヒドロホルメート
HPLC(方法9):Rt=3.76分
MS(ESI+)=432(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (d, 6H), 2.82 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.77 (q, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
8−シアノ−1−シクロプロピル−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸−塩酸塩
LC−MS(方法2):Rt=0.83分
MS(ES+):m/z=385(M+H)+
2−クロロ−4−メトキシベンゾニトリル
MS(DCI/NH3):m/z=184.9(M+NH4)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H).
2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H).
2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルトリフルオロメチルスルホネート
2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.18 (d, 1H).
2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
LC−MS(方法2):Rt=1.61分
MS(ESI+):m/z=220(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (bs, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン
LC−MS(方法3):Rt=1.41分
MS(ESI+):m/z=206(M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.40 (m, 1H), 6.99-7.11 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
2−ブロモ−4−クロロベンジルアミン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.89(s, 2H), 7.35-7.45 (m [ABM], 2H), 7.55 (d, 1H).
4−ブロモ−2−クロロベンジルアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.09 (s, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.55 (bs, 3H).
4−ブロモ−2−メチルベンジルアミン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = ca. 1.7 (br.s , NH2), 2.60 (s, 3H), 3.81(s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.30 (d, 1H).
2−クロロ−4−メトキシベンジルアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.38 (bs, 3H).
2−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジルアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.15 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.56 (bs, 3H).
2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.22 (s, 2H), 7.30-7.90 (m [AB], 2H), 7.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.60 (bs, 3H).
2,4−ジクロロ−6−メチルベンジルアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.5 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.40 (bs, 3H).
LC−MS(方法13):Rt=2.44分、MS(ES+)=190(M+H)+
4−クロロ−2−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.18 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.58 (bs, 3H).
2−メチル−4−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.52 (s, 3H), 8.55 (bs, 3H).
8−クロロ−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法1):Rt=3.10分,MS(ES+)=457(M+H)+
7−[(3R,5S)−4−(クロロアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法3):Rt=3.05分、MS(ES+)=623(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.40 (m, 6H), 3.28 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.03-4.70 (m, 9H: その中で 4.58 (d, 2H)), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.25 (t, 1H).
7−[(3RS,5SR)−4−(クロロアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=2.91分、MS(ES+)=666(M+H)+
7−[(3RS,5SR)−4−(アジドアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
LC−MS(方法1):Rt=3.03分、MS(ES+)=630(M+H)+
7−[(3RS,5SR)−4−(アジドアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法3):Rt=3.17分、MS(ES+):m/z=671(M+H)+
エチル4−[3−{1−シクロプロピル−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}−1−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−7−イル]−(2RS,6SR)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル}エタノエート塩酸塩
LC−MS(方法2):Rt=2.39分、MS(ESI):m/z=633(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.33 (d, 6H), 3.35-3.69 (m, 4H), 3.72-3.90 (m, 5H: その中で 3.79 (s, 3H)), 4.11 (m, 1H), 4.23-4.51 (m, 4H: その中で 4.29 (q, 2H)), 4.59 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.22 (t, 1H).
4−[3−{1−シクロプロピル−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}−1−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−7−イル]−(2RS,6SR)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル}エタン酸
LC−MS(方法1):Rt=2.06分、MS(ESI):m/z=605(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.38 (d, 6H), 3.46 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 1H), 8.84 (s, 1H), 10.28 (t, 1H).
7−[(3RS,5SR)−4−(クロロアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−N−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法1):Rt=3.09分;MS(ES+):m/z=695(M+H)+
7−[(3RS,5SR)−4−(アジドアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−N−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法3):Rt=3.15分;MS(ES+):m/z=702(M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (d, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.44 (br.d, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (br.s, 2H), 4.62 (d, 2H), 5.20 (q, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.99 (t, 1H).
実施例1
8−クロロ−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−7−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法3):Rt=1.95分
MS(ES+)=581(M+H)+
実施例2
8−クロロ−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−7{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=1.78分
MS(ES+)=611(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.9 (m, 2H), 1.2 (m, 2H), 2.6 - 2.7 (m, 約6H), 3.3 (溶媒下にシグナル), 3.4 - 3.6 (m, 約6H), 4.3 (m, 1H), 4.5 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.1 (t, 1H).
8−クロロ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=1.76分
MS(ES+)=629(M+H)+
8−クロロ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法1):Rt=1.98分
MS(ES+)=629(M+H)+
8−クロロ−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=1.86分
MS(ES+)=551(M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.9 (m, 2H), 1.1 (d, 6H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 2.7 - 2.9 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 4H), 4.3 (m, 1H), 4.7 (d, 2H), 7.2 (dd, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 10.2 (t, 1H).
8−クロロ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−7−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法1):Rt=2.08分
MS(ES+)=668(M+H)+
N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法1):Rt=1.91分
MS(ES+)=625(M+H)+
実施例8
8−クロロ−N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法3):Rt=1.91分
MS(ES+)=591(M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.9 (m, 2H), 1.2 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.6 - 2.7 (m, 約 6H), 3.4 (m, 約 4H), 3.6 - 3.8 (m, 6H), 4.2 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 10.0 (t, 1H).
8−クロロ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1SR,2RS)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=1.63分
MS(ES+)=585(M+H)+
8−クロロ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1SR,2RS)−2−フルオロシクロプロピル]−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=1.70分
MS(ES+)=555(M+H)+
8−クロロ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1SR,2RS)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法3):Rt=1.89分
MS(ES+)=629(M+H)+
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=1.77分
MS(ES+)=547(M+H)+
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−8−ジフルオロメトキシ−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=2.05分
MS(ES+)=583(M+H)+
N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=1.70分
MS(ES+)=587(M+H)+
8−クロロ−N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−7−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=1.66分
MS(ES+)=648(M+H)+
N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=1.66分
MS(ES+)=565(M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.1 (d, 6H), 1.4 - 1.7 (m), 2.7 - 2.9 (m, 2H), 3.0 - 3.2 (m, 2H), 3.2 - 3.4 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.8 - 3.9 (m, 1H), 4.6 - 4.9 (m, 約3H), 7.1 - 7.2 (dd, 1H), 7.3 - 7.5 (m, 2H), 7.8 - 7.9 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.3 - 10.4 (t, 1H).
N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法3):Rt=1.89分
MS(ES+)=545(M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.1 (d, 6H), 1.4 - 1.7 (m), 2.4 (s, 3H), 2.7 - 2.9 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.2 - 3.4 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.8 - 3.9 (m, 1H), 4.5 - 4.65 (m, 1H), 4.65 - 5.0 (m, 2H), 7.1 - 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 約 1H), 7.75 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.2 (t, 1H).
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−8−ジフルオロメトキシ−6−フルオロ−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=1.66分
MS(ES+)=643(M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.9 (m, 2H), 1.2 (m, 2H), 2.7 (m, 約 6H), 3.4 (m, 4H), 3.6 - 3.8 (m, 6H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (d, 2H), 6.5 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.2 (t, 1H).
N−(4−ブロモ−2−クロロベンジル)−1−シクロプロピル−7−[(3RS,5RS−3,5−ジメチル)ピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドヒドロホルメート
LC−MS(方法1):Rt=1.96分、MS(ES+)=591(M+H)+、(79Br35Cl)、593(M+H)+(81Br35Cl)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.38 (d, 6H), 3.34-3.52 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.86 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.34 (t, 1H)
N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−[(3RS,5RS−3,5−ジメチル)ピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドヒドロホルメート
HPLC(方法9):Rt=4.46分、MS(ESI)=553(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 6H), 2.88-3.07 (m, 2H), 3.11-3.56 (m, 4H DMSOの水シグナル下), 3.78 (s, 3H), 4.59 (d, 2H), 4.76 (dd, 2H), 4.95 (d, 2H), 7.35-7.50 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.27 (t, 1H).
7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−N−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法1):Rt=2.00分、MS(ES+):m/z=619(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0 (t, 1H), 8.85 (bs, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 5.71 (q, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.92-3.06 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.00 (d, 6H).
{(2RS,6SR)−4−[3−{[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−7−イル]−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル}アセトアミド
LC−MS(方法3):Rt=2.05分、MS(ES+):m/z=646(M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (d, 6H), 2.82 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.69 (d, 2H), 5.23 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.19 (m, 1H).
N−エチル−{4−[1−シクロプロピル−3−{[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−7−イル]−(2RS,6SR)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル}アセトアミド塩酸塩
LC−MS(方法3):Rt=2.17分、MS(ES+):m/z=632(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (m, 2H), 1.05-1.14 (m, 5H), 1.33 (d, 6H), 3.20 (m, 2H), 3.49 (d, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.74-3.80 (m, 5H, その下に 3.78 (s, 3H)), 4.02-4.10 (m, 3H), 4.58 (d, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.22 (t, 1H).
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−7−[(3RS,5SR)−4−グリシル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
LC−MS(方法1):Rt=1.86分、MS(ES+):m/z=604(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.38 (d, 3H), 1.46 (d, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.59 (d, 2H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 10.25 (t, 1H).
N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−7−[(3RS,5SR)−4−グリシル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−8−メトキシ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
LC−MS(方法3):Rt=2.03分;MS(ES+):m/z=646(M+H)+
7−[(3RS,5SR)−4−(アゼチジン−1−イルアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法1):Rt=1.97分、MS(ES+):m/z=644(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 1.37 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.23-2.58 (m, 2H), 3.22-3.49 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.95-4.38 (m, 6H), 4.45-4.67 (m, 4H: その中で 4.58 (d, 2H)), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.25 (t, 1H).
8−クロロ−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−[4−アセチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−7−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
LC−MS(方法2):Rt=1.62分、MS(ESI):m/z=605(M+H)+
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
LC−MS(方法3):Rt=1.95分、MS(ES+):m/z=619(M+H)+
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−{(3RS,5SR)−4−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
LC−MS(方法3):Rt=1.77分、MS(ES+):m/z=621(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 3.22-3.38 (m, 3H), 3.39-3.78 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.58 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.22 (t, 1H), 10.61 (bs, 1H).
7−[(3RS,5SR)−4−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−N−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドヒドロホルメート
LC−MS(方法1):Rt=2.00分、MS(ES+)=690(M+H)+
1−シクロプロピル−7−{(3RS,5SR)−4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法3):Rt=2.97分、MS(ES+)=630(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.41 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.28 (d, 6H), 3.22 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.11 (m, 4H), 4.58 (d, 2H), 6.49 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.25 (t, 1H).
6−フルオロ−7−[(3RS,5SR)−4−グリシル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−8−メトキシ−N−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
LC−MS(方法13):Rt=3.51分;MS(ES+):m/z=676(M+H)+
N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−{(3RS,5SR)−3,5−ジメチル−4−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC−MS(方法1):Rt=2.10分、MS(ES+):m/z=686(M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 6H), 2.81 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.59 (d, 2H), 5.69 (q, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.12 (t, 1H), 11.22 (s, 1H), 11.28 (s, 1H).
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−7−[3−メチル−4−(2−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
LC−MS(方法1):Rt=2.27分、MS(ES+):m/z=647(M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 1.32 (m, 3H), 2.72 (d, 2H), 3.27-3.95 (m, 9H: その中で 3.79 (s, 3H)), 4.11 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.58 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.71-7.98 (m, 2H: その中で 7.78 (d, 1H)), 8.79 (s, 1H), 10.22 (t, 1H), 10.81 (s, 1H).
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる:
抗−HCMV(抗−ヒトサイトメガロウイルス)細胞変性試験
試験化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中の50ミリモル濃度(mM)溶液として用いる。ガンシクロビル(登録商標)、フォスカーネット(登録商標)およびシドフォビル(登録商標)を参照化合物として使用する。各々2μlの50、5、0.5および0.05mMのDMSO原液を、行2A−H中の98μl分の細胞培養培地にデュプリケート測定で添加した後、培地50μl分で96ウェルプレートの行11まで1:2希釈を実施する。行1および12のウェルは、各々50μlの培地を含む。1x104細胞(ヒト***線維芽細胞[NHDF])の懸濁液150μlを各ウェルにピペットで加え(行1=細胞対照)、行2−12には、HCMV感染および非感染NHDF細胞の混合物(M.O.I.=0.001−0.002)、即ち、1000個の非感染細胞につき1−2個の感染細胞を加える。行12(物質なし)は、ウイルス対照として役立つ。最終試験濃度は、250−0.0005μMである。プレートを37℃/5%CO2で6日間、即ち、ウイルス対照の全細胞が感染する(100%細胞変性効果[CPE])までインキュベートする。次いで、ウェルを固定し、ホルマリンとギムザ染料の混合物を添加することにより染色し(30分間)、二重蒸留水で洗浄し、乾燥オーブン中50℃で乾燥させる。次いで、オーバーヘッド顕微鏡を使用してプレートを目視評価する(Technomara のプラーク増幅装置(plaque multiplier))。
CC50(NHDF)=非処理細胞対照との比較により、細胞に対する目視できる細胞変性効果が明白ではない、μM表記の物質濃度;
EC50(HCMV)=非処理ウイルス対照と比較して、CPE(細胞変性効果)を50%まで阻害する、μM表記の物質濃度;
SI(選択性指数)=CC50(NHDF)/EC50(HCMV)
HCMV異種移植 Gelfoam (登録商標) モデル
動物:
5−6週齢の免疫不全マウス(16−18g)である Fox Chase SCID.NOD または NOD.CB17-Prkdc/J を、育種業者(Taconic M&B, Denmark; Jackson, USA)から購入する。動物を隔離飼育器中、滅菌条件(寝床および飼料を含む)下で飼う。
Davis または AD169 系統のヒトサイトメガロウイルス(HCMV)を、ヒト胚性***線維芽細胞(NHDF細胞)において、インビトロで増殖させる。NHDF細胞を感染効率(M.O.I.)0.01−0.03で感染させた後、ウイルス感染細胞を5−10日後に回収し、最小必須培地(MEM)、20%ウシ胎児血清(FCS)(v/v)、1%グルタミン(v/v)、1%Pen/Strep(v/v)(10%DMSOを含む)の存在下、−80℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続10倍希釈の後、コンフルエントNHDF細胞の24ウェルプレートで、ギムザホルムアルデヒド溶液による固定および染色の後、力価を決定する。
サイズ1x1x1cmのコラーゲンスポンジ(Gelfoam(登録商標); Peasel & Lorey, order no. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439)を、最初にリン酸緩衝塩水(PBS)で湿らせ、閉じ込められた気泡を脱気により除去し、次いで、MEM、10%FCS(v/v)、1%グルタミン(v/v)、1%Pen/Strep(v/v)中で保存する。1x106個のウイルス感染NHDF細胞(HCMV Davis または HCMV AD169 に感染、M.O.I.=0.03)を、感染の3時間後に剥がし、20μlのMEM、10%FCS(v/v)、1%グルタミン(v/v)、1%Pen/Strep(v/v)中で滴下して、湿ったスポンジに添加する。スポンジを3−4時間インキュベートして、細胞を接着させる。次いで、培地(MEM、10%FCS(v/v)、1%グルタミン(v/v)、1%Pen/Strep(v/v))の添加に続き、スポンジを終夜インキュベートする。移植のために、免疫不全マウスをアベルチン(Avertin)またはケタミン/キシラジン/アゼプロマジン(azepromazine)混合物で麻酔し、電気カミソリを使用して背中の毛を除去し、表皮を1−2cm切開し、緊張を解き(unstressed)、背側の皮膚の下に湿ったスポンジを移植する。手術創を組織接着剤(tissue glue)またはクリップで閉じる。移植の4−6時間後、マウスを初めて処置できる(1回の処置を手術当日に行う)。翌日、各物質による経口的処置を、1日3回(7.00時および14.00時および19.00時)、1日2回(8時および18時)または1日1回(9時)、8日間実施する。1日の用量は、例えば1または3または10または30または100mg/体重kgであり、投与体積は、10ml/体重kgである。各物質は、2%DMSOを含む0.5%タイローズ(Tylose)懸濁液/PBSまたは物質の溶解を補助する他の適する混合物、例えば2%エタノール、2.5% Solutol、95.5%PBSの形態で製剤化する。移植の10日後および最後の物質投与の約16時間後、動物を無痛に殺し、スポンジを取り出す。ウイルス感染細胞をコラゲナーゼ切断(330U/1.5ml)によりスポンジから解放し、MEM、10%FCS(v/v)、1%グルタミン(v/v)、1%Pen/Strep(v/v)、10%DMSOの存在下、−140℃で保存する。評価は、ウイルス感染細胞の連続10倍希釈の後、コンフルエントNHDF細胞の24ウェルプレートで、ギムザホルムアルデヒド溶液による固定および染色の後、力価を決定することにより行う。プラセボ処置対照群と比較して、物質処置後の感染細胞または感染性ウイルス粒子(感染中心アッセイ)の数を決定する。GraphPad Prism などの適するコンピュータープログラムにより、統計的評価を行う。
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) 10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
有効成分、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%PVP水溶液(m/m)で造粒する。次いで、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、15kNである。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel (FMCのキサンタンゴム、Pennsylvania, USA) 400mgおよび水99g。
経口懸濁液10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
注射用に、実施例1の化合物10−500mg、ポリエチレングリコール400 15g、および水250g。
製造:
実施例1の化合物を、ポリエチレングリコール400と共に、撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過(孔直径0.22μm)により滅菌し、加熱滅菌した点滴瓶に無菌条件下で分注する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。
Claims (11)
- 式
nは、1または2の数を表し、
R1は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
R2は、水素またはC1−C6−アルキルを表すか
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノカルボニル、C1−C6−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェノキシ、5員または6員のヘテロアリールオキシ、5員ないし7員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、5員ないし7員の複素環カルボニルおよび5員または6員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、5員ないし7員の複素環および5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される)}、
または、
R2は、C1−C6−アルキルカルボニル、1個のC1−C4−アルコキシにより置換されていることもあるC1−C6−アルキルアミノカルボニル、または、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルを表し
(ここで、アルキルカルボニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノおよび4員ないし7員の複素環からなる群から選択される)、
R3は、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
R4は、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルを表し
(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
R5およびR6は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
R7およびR8は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシを表し、
R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシを表す]
の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 式
nは、1または2の数を表し、
R1は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
R2は、水素またはC1−C6−アルキルを表すか
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェノキシ、5員または6員のヘテロアリールオキシ、5員ないし7員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、5員ないし7員の複素環カルボニルおよび5員または6員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、5員ないし7員の複素環および5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される)}、
または、
R2は、C1−C6−アルキルカルボニル、1個のC1−C4−アルコキシにより置換されていることもあるC1−C6−アルキルアミノカルボニル、または、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニルを表し
(ここで、アルキルカルボニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキルアミノおよび4員ないし7員の複素環からなる群から選択される)、
R3は、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
R4は、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルを表し
(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
R5およびR6は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
R7およびR8は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシを表す]
に相当することを特徴とする請求項1に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 式
nは、1または2の数を表し、
R1は、フッ素を表し、
R2は、水素またはC1−C6−アルキルを表すか
{ここで、アルキルは、1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、5員または6員の複素環および5員または6員の複素環カルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよび5員または6員の複素環からなる群から選択される)}、
または、
R2は、C1−C6−アルキルカルボニルを表し
(ここで、アルキルカルボニルは、アミノ置換基で置換されている)、
R3は、フッ素、塩素、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
R4は、C1−C4−アルキルまたはC3−C5−シクロアルキルを表し
(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよびC1−C3−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C3−アルキルおよびC1−C3−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される)
R5およびR6は、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
R7およびR8は、相互に独立して、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシを表す]
に相当することを特徴とする請求項2に記載の化合物。 - 式
nは、1または2の数を表し、
R1は、フッ素を表し、
R2は、水素またはC1−C3−アルキルを表すか
{ここで、アルキルは、1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、モルホリン−2−イルカルボニル、モルホリン−3−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−2−イルカルボニル、ピペリジン−3−イルカルボニル、ピペリジン−4−イルカルボニル、ピロリジン−2−イルカルボニル、ピロリジン−3−イルカルボニルおよびC1−C3−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、ヒドロキシ置換基で置換されていることもある)}、
または、
R2は、C1−C4−アルキルカルボニルを表し
(ここで、アルキルカルボニルは、アミノ置換基で置換されている)、
R3は、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R4は、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し
(ここで、エチルは、1個ないし3個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、シクロプロピルは、1個ないし2個のフッ素置換基で置換されていてもよい)、
R5およびR6は、相互に独立して水素またはメチルを表し、
R7およびR8は、相互に独立して、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルを表す]
に相当することを特徴とする請求項2または請求項3に記載の化合物。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- ウイルス感染の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
- ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)またはヘルペスウイルス科の群の他のウイルスによる感染である、請求項8に記載の使用。
- ウイルス感染の処置および/または予防用の請求項7に記載の医薬。
- 抗ウイルス的に有効な量の、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、請求項7に記載の医薬、または、請求項8もしくは請求項9により得られる医薬を投与することによる、ヒトを除く動物におけるウイルス感染の制御方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102004035203A DE102004035203A1 (de) | 2004-07-21 | 2004-07-21 | Substituierte Chinolone |
DE102004035203.8 | 2004-07-21 | ||
PCT/EP2005/007601 WO2006008046A1 (de) | 2004-07-21 | 2005-07-13 | Substituierte chinolone |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008506737A JP2008506737A (ja) | 2008-03-06 |
JP5068648B2 true JP5068648B2 (ja) | 2012-11-07 |
Family
ID=34993318
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007521858A Expired - Fee Related JP5068648B2 (ja) | 2004-07-21 | 2005-07-13 | 置換キノロン類 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7867992B2 (ja) |
EP (1) | EP1768973B1 (ja) |
JP (1) | JP5068648B2 (ja) |
CN (1) | CN101031557B (ja) |
AT (1) | ATE380188T1 (ja) |
CA (1) | CA2574464C (ja) |
DE (2) | DE102004035203A1 (ja) |
ES (1) | ES2296205T3 (ja) |
HK (1) | HK1093729A1 (ja) |
WO (1) | WO2006008046A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7528274B2 (en) * | 2001-08-03 | 2009-05-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acylthiols and component thiol compositions as anti-HIV and anti-retroviral agents |
DE102004035203A1 (de) | 2004-07-21 | 2006-02-16 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Chinolone |
US7605289B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-10-20 | Amgen, Inc. | Benzamide derivatives and uses related thereto |
DE102005030524A1 (de) | 2005-06-30 | 2007-01-18 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Chinolone II |
AU2006276274B2 (en) * | 2005-07-21 | 2012-03-29 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Interleukin-1 and tumor necrosis factor-a modulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators |
DE102006005861A1 (de) | 2006-02-09 | 2007-08-23 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Chinolone III |
JP2010505861A (ja) * | 2006-10-06 | 2010-02-25 | ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド | キノロンカルボン酸と、その誘導体と、これらの製造法および利用法 |
US7632944B2 (en) * | 2007-01-24 | 2009-12-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, and methods of making and using same |
CN103524492A (zh) * | 2013-10-23 | 2014-01-22 | 中国药科大学 | 侧链含硝基咪唑基团取代的喹诺酮类化合物、其制备及用途 |
WO2015104422A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Basf Se | Dihydrothiophene compounds for controlling invertebrate pests |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB932487A (en) | 1960-07-25 | 1963-07-31 | D G Searle & Co | Piperidine derivatives |
DE3420743A1 (de) | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
US4977154A (en) * | 1985-12-12 | 1990-12-11 | Warner-Lambert Company | 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents |
EP0241206A3 (en) | 1986-03-31 | 1989-05-10 | Sankyo Company Limited | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use |
DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
FI95130C (fi) | 1988-07-20 | 1995-12-27 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi |
US4959363A (en) * | 1989-06-23 | 1990-09-25 | Sterling Drug Inc. | Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals. |
DE4303657A1 (de) | 1993-02-09 | 1994-08-11 | Bayer Ag | Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
KR960004339A (ko) | 1994-07-02 | 1996-02-23 | 임성기 | 신규한 퀴놀린계 화합물 및 그 의 제조방법 |
DE69631423T2 (de) | 1995-08-02 | 2004-12-02 | Darwin Discovery Ltd., Slough | Chinolone und deren therapeutische verwendung |
WO1997004779A1 (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-13 | Chiroscience Limited | Quinolones and their therapeutic use |
US6248739B1 (en) * | 1999-01-08 | 2001-06-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinolinecarboxamides as antiviral agents |
DE19937024A1 (de) * | 1999-08-05 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Verwendung von Acylsulfonamido substituierten Polymethin-Farbstoffen als Fluoreszenz-Farbstoffe und/oder Marker |
AU2001280091A1 (en) | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Wockhardt Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
GB0023918D0 (en) | 2000-09-29 | 2000-11-15 | King S College London | Antiparasitic compounds |
US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
DE10138578A1 (de) * | 2001-08-06 | 2003-02-27 | Bayer Ag | Heterocyclylarylsulfonamide |
AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
WO2003050107A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Wockhardt Limited | New generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
BRPI0409105A (pt) * | 2003-04-07 | 2006-04-25 | Cylene Pharmaceuticals Inc | análogos de quinobenzoxazina substituìdos |
DE102004035203A1 (de) | 2004-07-21 | 2006-02-16 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Chinolone |
DE102005030524A1 (de) * | 2005-06-30 | 2007-01-18 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Chinolone II |
-
2004
- 2004-07-21 DE DE102004035203A patent/DE102004035203A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-07-13 CA CA2574464A patent/CA2574464C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-13 AT AT05760072T patent/ATE380188T1/de active
- 2005-07-13 JP JP2007521858A patent/JP5068648B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-13 DE DE502005002176T patent/DE502005002176D1/de active Active
- 2005-07-13 EP EP05760072A patent/EP1768973B1/de active Active
- 2005-07-13 CN CN2005800313490A patent/CN101031557B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-13 ES ES05760072T patent/ES2296205T3/es active Active
- 2005-07-13 WO PCT/EP2005/007601 patent/WO2006008046A1/de active IP Right Grant
-
2007
- 2007-01-19 US US11/655,589 patent/US7867992B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-24 HK HK07110374A patent/HK1093729A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE380188T1 (de) | 2007-12-15 |
DE102004035203A1 (de) | 2006-02-16 |
EP1768973A1 (de) | 2007-04-04 |
US20070293478A1 (en) | 2007-12-20 |
ES2296205T3 (es) | 2008-04-16 |
HK1093729A1 (en) | 2007-03-09 |
CN101031557B (zh) | 2011-07-27 |
DE502005002176D1 (de) | 2008-01-17 |
CA2574464A1 (en) | 2006-01-26 |
JP2008506737A (ja) | 2008-03-06 |
CA2574464C (en) | 2013-02-12 |
CN101031557A (zh) | 2007-09-05 |
WO2006008046A1 (de) | 2006-01-26 |
EP1768973B1 (de) | 2007-12-05 |
US7867992B2 (en) | 2011-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5068648B2 (ja) | 置換キノロン類 | |
KR101447758B1 (ko) | 항바이러스제로서의 치환된 아릴술폰아미드 | |
EP1178967A1 (en) | Quinoline derivatives as inhibitors of mek enzymes | |
ES2333249T3 (es) | Imidazoles sustituidos con heterociclilamida. | |
KR101400568B1 (ko) | 치환된 퀴놀론 ⅲ | |
JP5103392B2 (ja) | 置換キノロン類ii | |
JP4783738B2 (ja) | 置換ジヒドロキナゾリンii | |
JP4772034B2 (ja) | 抗ウイルス性4−アミノカルボニルアミノ−置換イミダゾール化合物 | |
MX2008010198A (en) | Substituted quinolones iii |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080707 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110524 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110525 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110823 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111101 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111216 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120717 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120815 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150824 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5068648 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |