JP5068648B2 - 置換キノロン類 - Google Patents

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Description

本発明は、置換キノロン類およびそれらの製造方法、並びに疾患の処置および/または予防用の医薬の製造のためのそれらの使用、特に抗ウイルス剤としての、特にサイトメガロウイルスに対する使用に関する。
WO00/040561およびUS4,959,363は、ヘルペスファミリーのウイルスに対する活性を有するキノロン類を記載している。EP−A612731は、特にHIVに対する抗ウイルス剤としてキノロン類を記載している。WO02/009758、WO02/085886およびWO03/050107は、スペクトルの広い抗生物質としてキノロン類を特許請求している。WO97/004775およびWO97/004779は、とりわけ抗炎症性疾患およびHIVの処置用のPDE4およびTNFαの阻害剤としてキノロン類を記載している。EP−A276700は、8−シアノキノロン類を抗生物質として記載している。WO02/026713は、キノロン類を駆虫性化合物として記載している。
抗ウイルス活性を有する構造的に様々な物質が市場にあるが、明白な副作用プロフィールおよび耐性発生の可能性のために、それらの適用幅は厳密に限定されている。従って、より良好かつ有効な治療のための新しい物質が望ましい。
従って、本発明の1つの目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス感染性疾患の処置用の、同等または改良された抗ウイルス作用を有する新しい化合物を提供することである。
驚くべきことに、本発明で説明する置換キノロン類が抗ウイルス活性を有することが見出された。
本発明は、式
Figure 0005068648
[式中、
nは、1または2の数を表し、
は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
は、水素またはC−C−アルキルを表すか
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−シクロアルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルアミノカルボニル、C−C−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェノキシ、5員または6員のヘテロアリールオキシ、5員ないし7員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、5員ないし7員の複素環カルボニルおよび5員または6員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、5員ないし7員の複素環および5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される)}、
または、
は、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシにより置換されていることもあるC−C−アルキルアミノカルボニル、または、C−C−シクロアルキルアミノカルボニルを表し
(ここで、アルキルカルボニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、C−C−アルキルアミノ、C−C−シクロアルキルアミノおよび4員ないし7員の複素環からなる群から選択される)、
は、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
は、C−C−アルキルまたはC−C−シクロアルキルを表し
(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニルおよびC−C−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニルおよびC−C−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
およびRは、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
およびRは、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C−C−アルキルまたはC−C−アルコキシを表し、
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C−C−アルキルまたはC−C−アルコキシを表す]
の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
本発明の化合物は、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物;下記で言及され、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)に包含される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限り、下記で示される、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)に包含される式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、例示的実施態様として下記で特定される、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)に包含される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体で存在し得る(エナンチオマー、ジアステレオマー)。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な成分を既知のやり方で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で生じ得るならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアまたは1個ないし16個の炭素原子を有する有機アミン類(例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジン)から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
本発明のために、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
本発明のために、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する:
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアミノカルボニルおよびアルキルスルホニルアミノカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、通常1個ないし6個、好ましくは1個ないし4個、特に好ましくは1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを表す。
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシおよびn−ヘキソキシを表す。
アルキルアミノは、1個または2個のアルキル置換基(相互に独立して選択される)を有するアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ、N−tert−ブチル−N−メチルアミノ、N−エチル−N−n−ペンチルアミノおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノを表す。C−C−アルキルアミノは、例えば、1個ないし3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、または、アルキル置換基ごとに1個ないし3個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、アセチルおよびプロパノイルを表す。
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニルおよびn−ヘキソキシカルボニルを表す。
アルキルアミノカルボニルは、1個または2個のアルキル置換基(相互に独立して選択される)を有するアルキルアミノカルボニル基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、n−ペンチルアミノカルボニル、n−ヘキシルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N,N−ジエチルアミノカルボニル、N−エチル−N−メチルアミノカルボニル、N−メチル−N−n−プロピルアミノカルボニル、N−イソプロピル−N−n−プロピル−アミノカルボニル、N−tert−ブチル−N−メチルアミノカルボニル、N−エチル−N−n−ペンチルアミノカルボニルおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノカルボニルを表す。C−C−アルキルアミノカルボニルは、例えば、1個ないし3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基、または、アルキル置換基ごとに1個ないし3個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基を表す。
アルキルアミノカルボニルアミノカルボニルは、1個または2個のアルキル置換基(相互に独立して選択される)を有するアルキルアミノカルボニルアミノカルボニル基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニルアミノカルボニル、n−ペンチルアミノカルボニルアミノカルボニル、n−ヘキシルアミノカルボニルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニルアミノカルボニル、N,N−ジエチルアミノカルボニルアミノカルボニル、N−エチル−N−メチルアミノカルボニルアミノカルボニル、N−メチル−N−n−プロピルアミノカルボニルアミノカルボニル、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノカルボニルアミノカルボニル、N−tert−ブチル−N−メチルアミノカルボニルアミノカルボニル、N−エチル−N−n−ペンチルアミノカルボニルアミノカルボニルおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノカルボニルアミノカルボニルを表す。C−C−アルキルアミノカルボニルアミノカルボニルは、例えば、1個ないし3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルアミノカルボニル基、または、アルキル置換基ごとに1個ないし3個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルアミノカルボニル基を表す。
アルキルスルホニルアミノカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニルアミノカルボニル、エチルスルホニルアミノカルボニル、n−プロピルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル、tert−ブチルスルホニルアミノカルボニル、n−ペンチルスルホニルアミノカルボニルおよびn−ヘキシルスルホニルアミノカルボニルを表す。
シクロアルキルは、通常3個ないし8個、好ましくは3個ないし5個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例えば、そして好ましくは、シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
シクロアルキルアミノは、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノを表す。
シクロアルキルアミノカルボニルは、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニルおよびシクロヘプチルアミノカルボニルを表す。
ヘテロアリール自体、並びに、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールカルボニル中の「ヘテロアリール」は、通常5個ないし10個、好ましくは5個ないし6個の環原子を有し、S、OおよびNの系列から5個まで、好ましくは4個までのヘテロ原子を有する、芳香族性、単環式または二環式の基を表し、ここで、ヘテロアリールはオキソ置換基を有してもよく、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルである。
ヘテロアリールオキシは、例えば、そして好ましくは、チエニルオキシ、フリルオキシ、ピロリルオキシ、チアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、インドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ベンゾチオフェニルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシを表す。
ヘテロアリールカルボニルは、例えば、そして好ましくは、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、キノリニルカルボニル、イソキノリニルカルボニルを表す。
複素環自体および複素環カルボニル中の「複素環」は、通常4個ないし10個、好ましくは5個ないし8個の環原子を有し、N、O、S、SO、SOの系列から3個まで、好ましくは2個までのヘテロ原子および/またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、複素環式基を表す。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。好ましいのは、O、NおよびSの系列から2個までのヘテロ原子を有する5員ないし8員の単環式飽和複素環の基、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリニル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−2−イル、チオモルホリン−3−イル、チオモルホリン−4−イル、ペルヒドロアゼピン−1−イル、ペルヒドロアゼピン−2−イル、ペルヒドロアゼピン−3−イル、ペルヒドロアゼピン−4−イルである。
ピロリニル自体およびピロリニルカルボニル中の「ピロリニル」は、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−3−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−4−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−4−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−5−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−4−イルおよび2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−5−イルを表す。
複素環カルボニルは、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル、テトラヒドロフラン−3−イルカルボニル、ピロリジン−2−イルカルボニル、ピロリジン−3−イルカルボニル、ピロリニルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−2−イルカルボニル、ピペリジン−3−イルカルボニル、ピペリジン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−2−イルカルボニル、モルホリン−2−イルカルボニル、モルホリン−3−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、チオモルホリン−2−イルカルボニル、チオモルホリン−3−イルカルボニル、チオモルホリン−4−イルカルボニル、ペルヒドロアゼピン−1−イルカルボニル、ペルヒドロアゼピン−2−イルカルボニル、ペルヒドロアゼピン−3−イルカルボニル、ペルヒドロアゼピン−4−イルカルボニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
好ましいのは、式
Figure 0005068648
[式中、
nは、1または2の数を表し、
は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
は、水素またはC−C−アルキルを表すか
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−シクロアルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェノキシ、5員または6員のヘテロアリールオキシ、5員ないし7員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、5員ないし7員の複素環カルボニルおよび5員または6員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、5員ないし7員の複素環および5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される)}、
または、
は、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシにより置換されていることもあるC−C−アルキルアミノカルボニル、または、C−C−シクロアルキルアミノカルボニルを表し
(ここで、アルキルカルボニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、C−C−アルキルアミノ、C−C−シクロアルキルアミノおよび4員ないし7員の複素環からなる群から選択される)、
は、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
は、C−C−アルキルまたはC−C−シクロアルキルを表し
(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニルおよびC−C−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニルおよびC−C−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
およびRは、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
およびRは、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C−C−アルキルまたはC−C−アルコキシを表す]
に相当する、式(Ic)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、
nが、1または2の数を表し、
が、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
が、水素またはC−C−アルキルを表し
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノカルボニル、フェノキシ、5員または6員のヘテロアリールオキシ、5員ないし7員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、5員ないし7員の複素環カルボニルおよび5員または6員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、5員ないし7員の複素環および5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される)}、
が、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
が、C−C−アルキルまたはC−C−シクロアルキルを表し
(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニルおよびC−C−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニルおよびC−C−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
およびRが、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
およびRが、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C−C−アルキルまたはC−C−アルコキシを表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
また、好ましいのは、式
Figure 0005068648
[式中、
nは、1または2の数を表し、
は、フッ素を表し、
は、水素またはC−C−アルキルを表すか
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、C−C−アルコキシ、5員または6員の複素環および5員または6員の複素環カルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよび5員または6員の複素環からなる群から選択される)}、
または、
は、C−C−アルキルカルボニルを表し
(ここで、アルキルカルボニルは、アミノ置換基で置換されている)、
は、フッ素、塩素、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
は、C−C−アルキルまたはC−C−シクロアルキルを表し
(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよびC−C−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される)
およびRは、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
およびRは、相互に独立して、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C−C−アルキルまたはC−C−アルコキシを表す]
に相当する、式(I)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
また、好ましいのは、式
Figure 0005068648
[式中、
nは、1または2の数を表し、
は、フッ素を表し、
は、水素またはC−C−アルキルを表し
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、C−C−アルコキシ、5員または6員の複素環および5員または6員の複素環カルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよび5員または6員の複素環からなる群から選択される)}、
は、フッ素、塩素、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
は、C−C−アルキルまたはC−C−シクロアルキルを表し
(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよびC−C−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される)
およびRは、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
およびRは、相互に独立して、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシC−C−アルキルまたはC−C−アルコキシを表す]
に相当する、式(I)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
特に好ましいのは、式
Figure 0005068648
[式中、
nは、1または2の数を表し、
は、フッ素を表し、
は、水素またはC−C−アルキルを表すか
{ここで、アルキルは、1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、モルホリン−2−イルカルボニル、モルホリン−3−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−2−イルカルボニル、ピペリジン−3−イルカルボニル、ピペリジン−4−イルカルボニル、ピロリジン−2−イルカルボニル、ピロリジン−3−イルカルボニルおよびC−C−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、ヒドロキシ置換基で置換されていることもある)}、
または、
は、C−C−アルキルカルボニルを表し
(ここで、アルキルカルボニルは、アミノ置換基で置換されている)、
は、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
は、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し
(ここで、エチルは、1個ないし3個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、シクロプロピルは、1個ないし2個のフッ素置換基で置換されていてもよい)、
およびRは、相互に独立して水素またはメチルを表し、
およびRは、相互に独立して、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルを表す]
に相当する、式(I)または(Ia)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
特に好ましいのは、式
Figure 0005068648
[式中、
nは、1または2の数を表し、
は、フッ素を表し、
は、水素またはC−C−アルキルを表し
{ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、モルホリン−2−イルカルボニル、モルホリン−3−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−2−イルカルボニル、ピペリジン−3−イルカルボニル、ピペリジン−4−イルカルボニル、ピロリジン−2−イルカルボニル、ピロリジン−3−イルカルボニルおよびC−C−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、ヒドロキシ置換基で置換されていることもある)}、
は、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
は、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し
(ここで、シクロプロピルは、1個ないし2個のフッ素置換基で置換されていてもよい)、
およびRは、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
およびRは、相互に独立して、塩素またはメチルを表す]
に相当する、式(I)または(Ia)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、Rがフッ素を表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Rが、塩素、メトキシまたはジフルオロメトキシを表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Rがシクロプロピルまたは2−フルオロシクロプロプ−1−イルを表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Rが2,2,2−トリフルオロエチルを表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、RおよびRが塩素を表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Rが塩素またはメチルを表し、Rがトリフルオロメトキシを表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Rが、水素、アミノメチルカルボニルまたは2,3−ジヒドロキシプロプ−1−イルを表し、RおよびRがメチルを表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Rが水素を表し、RおよびRがメチルを表す、式(Ic)、(I)、(Ia)および(Ib)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Rが水素を表す、式(Ic)の化合物である。
基の各々の組合せおよび好ましい組合せで特定して述べた基の定義は、また、特定される具体的な基の組合せに関わらず、所望により他の組合せの基の定義により置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の2つまたはそれ以上の組合せである。
本発明はさらに、式(Ic)の化合物の製造方法に関する。その方法では、式
Figure 0005068648
(式中、n、R、R、R、R、RおよびRは、上記の意味を有する)
の化合物を、式
Figure 0005068648
(式中、R、RおよびRは、上記の意味を有する)
の化合物と反応させる。
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、脱水試薬の存在下、場合により塩基の存在下、好ましくは−30℃ないし50℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの炭化水素である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドである。
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、もしくは炭酸水素塩、または、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
ここで適する脱水試薬には、例えばカルボジイミド類、例えば、N,N'−ジエチル−、N,N'−ジプロピル−、N,N'−ジイソプロピル−、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン(PS−カルボジイミド)またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または、1,2−オキサゾリウム化合物、例えば2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウム−3−サルフェート、または2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、または、アシルアミノ化合物、例えば2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロリド、または、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2−(2−オキソ−1−(2H)−ピリジル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU)またはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、または、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、または、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、または、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、またはN−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらの塩基との混合物が含まれる。
好ましくは、縮合はHATU、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)またはHOBtの存在下のEDCを用いて実施する。
式(II)の化合物は、知られているか、または、式
Figure 0005068648
(式中、R、RおよびRは、上記の意味を有する)
の化合物を、式
Figure 0005068648
(式中、n、R、RおよびRは、上記の意味を有する)
の化合物と反応させることにより製造できる。
この反応は、A. Da Silva, M. De Almeida, V. De Souza, M. Couri, Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 21-39 または J. P. Sanchez, et al., Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38(22), 4478-87 に記載の方法に従って実施できる。
式(III)および(V)の化合物は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法により合成できる。
式(V)の化合物は、場合により、当業者に知られている保護基を反応中に保有する。それは、式(IV)の化合物と式(V)の化合物の式(II)の化合物への反応の直後に、または、さらなる式(Ic)の化合物への反応の後に、除去できる。
式(IV)の化合物は、知られているか、または、例えば A. Da Silva, M. De Almeida, V. De Souza, M. Couri, Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 21-39 に記載の通り、対応する出発物質から既知方法により合成できる。
代替法では、式(Ic)の化合物中の置換基Rは、式
Figure 0005068648
(式中、n、R、R、R、R、R、R、RおよびRは、上記の意味を有する)
の化合物を、カルボン酸塩化物、置換されていることもあるクロロアセトアミド、置換されていることもある2−クロロプロピオンアミド、クロロメチルケトン類、または置換されていることもある3−ブロモプロピオンアミドなどの求電子試薬と、塩基の存在下で反応させることにより、または、イソシアネート類、マイケル(Michael)アクセプターまたはエポキシド類と反応させることにより、導入できる。
代替法では、式(Ic)の化合物の製造のために、キノロンの7位における求核置換とアミド形成を、反応順序について交換できる。
本発明の化合物の製造を、以下の合成スキームで例示説明できる。
合成スキーム:
Figure 0005068648
本発明の化合物は、予想し得なかった驚くべき効果の範囲を示す。それらは、ヘルペスウイルス科(Herpes viridae)(ヘルペスウイルス)の群の代表例に対して、特にサイトメガロウイルス(CMV)、ことさらにヒトサイトメガロウイルス(HCMV)に対して、抗ウイルス効果を示す。
例として言及し得る適合症の領域は、以下のものである:
1)AIDS患者におけるHCMV感染の処置および予防(網膜炎、肺臓炎、胃腸の感染)。
2)生命を脅かすHCMV肺臓炎または脳炎、並びに胃腸および全身のHCMV感染をしばしば発症する、骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防。
3)新生児および幼児におけるHCMV感染の処置および予防。
4)妊婦における急性HCMV感染の処置。
5)癌および癌治療中の免疫抑制患者におけるHCMV感染の処置。
6)HCMVに媒介される腫瘍の進行を低減することを目的とする、HCMV陽性癌患者の処置(J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77 参照)。
本発明はさらに、疾患、特に、ウイルス、ことさら上述のウイルスによる感染、およびそれに起因する感染性疾患の処置および/または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。ウイルス感染は、以後、ウイルス感染およびウイルス感染に起因する疾患の両方を意味する。
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、好ましくは、ヘルペスウイルス科の群の代表例に、特にサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルスによる感染の、予防および/または処置に適する医薬の製造に使用される。
本発明はさらに、抗ウイルス的に有効な量の本発明の化合物を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防方法に関する。
本発明はさらに、特に上述の疾患の処置および/または予防のための、少なくとも1種の本発明の化合物および少なくとも1種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。例として、そして好ましく言及し得る、組合せ中の適する有効成分は:バルガンシクロビル、ガンシクロビルまたはアシクロビルなどの抗ウイルス性有効成分である。
本発明の化合物は、全身的および/または局所的に作用し得る。それらは、この目的のために、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、もしくは局所的に、またはインプラントもしくはステントとして、適するやり方で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明の化合物を適する投与形で投与することが可能である。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ/または、修飾されたやり方で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および/または無定形および/または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤(非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、遅れて溶解するか、または、不溶であり本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する)、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム(films)/ウエハー(wafers)、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤(例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤)、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
非経腸投与は、吸収段階を避けて(例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内)、または、吸収を含めて(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形(散剤吸入器、噴霧器を含む)、点鼻薬、液、スプレー;舌に、舌下に、または頬側に投与するための、錠剤、フィルム/ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤(ローション剤、震盪混合物)、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム、ミルク、ペースト、フォーム、散布剤(dusting powder)、インプラントまたはステントである。
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と混合することにより、それ自体既知のやり方で行うことができる。これらには、なかんずく、担体(例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤および分散剤または湿潤剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えばアルブミン)、安定化剤(例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤)、着色料(例えば酸化鉄などの無機色素)または風味剤および/または臭気隠蔽剤。
本発明はさらに、少なくとも1種の本発明の化合物を、通常1種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
静脈内投与で約0.001ないし10mg/体重kg、好ましくは約0.01ないし5mg/体重kgの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると、一般的に明らかになった。経口投与の投与量は、約0.01ないし25mg/体重kg、好ましくは0.1ないし10mg/体重kgである。
それにも関わらず、必要に応じて、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを1日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
A. 実施例
略号:
Figure 0005068648
一般的なLC−MSおよびHPLCの方法:
方法1(LC−MS):装置:HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%蟻酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%蟻酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分、2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm
方法2(LC−MS):MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%蟻酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%蟻酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分、2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
方法3(LC−MS):MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 series; UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%蟻酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%蟻酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分、2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
方法4(分取HPLC):カラム:RP18;グラジエント、アセトニトリルに0.2%ジエチルアミンを加えて:アセトニトリル30%/水70%→アセトニトリル95%/水5%
方法5(分取HPLC、蟻酸):カラム:Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm。溶離剤A:蟻酸0.1%、水中、溶離剤B:アセトニトリル;流速:50ml/分。プログラム:0−3分:10%B;3−27分:95%Bまでグラジエント;27−34分:95%B;34.01−38分:10%B
方法6(分取HPLC、塩酸):カラム:Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm。溶離剤A:塩酸0.1%、水中、溶離剤B:アセトニトリル;流速:50ml/分。プログラム:0−2分10%B、3−43分:100%Bまでグラジエント、43.01−45分:100%B
方法7(分取HPLC):カラム:Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm。溶離剤A:水、溶離剤B:アセトニトリル、流速:50ml/分。プログラム:0−3分:10%B;3−27分:95%Bまでグラジエント;27−34分:95%B;34.01−38分:10%B
方法8(分取HPLC、トリフルオロ酢酸):カラム:Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm。溶離剤A:トリフルオロ酢酸0.1%、水中、溶離剤B:アセトニトリル。流速:50ml/分。プログラム:0−3分:10%B;3−27分:95%Bまでグラジエント;27−34分:95%B;34.01−38分:10%B
方法9(分析HPLC):装置:DAD 検出を有する HP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:過塩素酸(70%)5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、9分90%B、9.2分2%B、10分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm
方法10(分析HPLC):装置:DAD 検出を有する HP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:過塩素酸(70%)5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、6.5分90%B、6.7分2%B、7.5分2%B;流速:0.75ml/分;カラム−温度:30℃;UV検出:210nm
方法11(LC−MS):MS装置タイプ:Micromass TOF (LCT);HPLC装置タイプ:2-カラムシステム、Waters 2690;カラム:YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm;溶離剤A:水+0.1%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%蟻酸;グラジエント:0.0分100%A→0.2分95%A→1.8分25%A→1.9分10%A→2.0分5%A→3.2分5%A;オーブン:40℃;流速:3.0ml/分;UV検出:210nm
方法12(分取LC−MS):MS装置タイプ:Micromass Micromass ZMD;HPLC装置タイプ:Waters Prep LC 4000;カラム:Kromasil, 50 mm x 20 mm, 100Å, C18 5 μm;溶離剤A:水+0.1%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%蟻酸;グラジエント:0.0分70%A→0.75分70%A→5.5分100%B→6.5分100%B→7.0分70%A→流速:40.0ml/分
方法13(LC−MS):装置:HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%蟻酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%蟻酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm
塩基性窒素を含む例示的化合物は、それらの精製方法次第で、遊離塩基または様々な塩形態で単離できる。製造方法は、しばしば、HPLCによる精製を記載しており、そこでは、ヒドロホルメートを導く蟻酸を添加する(方法5)か、または、蟻酸の代わりに例えば塩酸などの他の酸を添加し、それにより生成物を塩酸塩として単離する(方法6)。あるいは、生成物はまた、アセトニトリル中で撹拌することにより、または、酸を添加せず、それにより生成物を遊離塩基として単離する分取HPLC(方法7)により、精製できる。
遊離塩基から、同様にヒドロホルメートから、後にジオキサン中で塩酸と混合し、ロータリーエバポレーターで蒸発させることにより、化合物の塩酸塩を得ることができる。
出発化合物
実施例1A
8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
8−クロロ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造には、DE3420743を参照)350mg(1.2mmol)を、DE3635218に従い、乾燥ピリジン3mlに溶解し、還流でヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−エタノール202mg(1.4mmol)と共に4時間加熱する。終夜静置した後、混合物を濃縮し、水に取り、希塩酸を使用してpH6にする。溶液を、沸騰加熱で、塩化ナトリウムで飽和させる。室温に冷えた後、それをジクロロメタンで数回抽出する。有機抽出物を少量のシリカゲルで濾過し、濃縮する。かくして標的化合物288mgを得る。その化合物を、粗生成物として続く反応段階で使用する。
LC−MS(方法3):R=1.32分
MS(ES+)=424(M+H)
実施例1Aの製造指示と同様に、実施例2Aないし12Aを製造する:
実施例2A
8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
製造は、実施例1Aと同様に、8−クロロ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造には、DE3420743参照)から行う。
LC−MS(方法2):R=1.08分
MS(ES+)=454(M+H)
実施例3A
8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
製造は、実施例1Aと同様に、8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(20), 3344-52 参照)から行う。
LC−MS(方法2):R=1.28分
MS(ES+)=472(M+H)
実施例4A
8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
製造は、実施例1Aと同様に、8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(20), 3344-52 参照)から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
LC−MS(方法3):R=1.82分
MS(ES+)=472(M+H)
実施例5A
8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−7−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
製造は、実施例1Aと同様に、4−[2−(ピペラジン−1−イル)アセチル]モルホリンおよび8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(20), 3344-52 参照)から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
LC−MS(方法1):R=1.37分
MS(ES+)=511(M+H)
実施例6A
6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
製造は、実施例1Aと同様に、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造には、WO96/01262参照)から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
LC−MS(方法3):R=1.25分
MS(ES+)=468(M+H)
実施例7A
8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1SR,2RS)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
製造は、実施例1Aと同様に、ラセミ体の8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[cis−2−フルオロシクロプロピル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(同様の製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(20), 3344-52参照)から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
LC−MS(方法1):R=1.24分
MS(ES+)=428(M+H)
実施例8A
8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1SR,2RS)−2−フルオロシクロプロピル]−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
製造は、実施例1Aと同様に、ラセミ体の8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[cis−2−フルオロシクロプロピル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(同様の製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(20), 3344-52参照)から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
LC−MS(方法2):R=1.01分
MS(ES+)=398(M+H)
実施例9A
8−クロロ−6−フルオロ−1−[cis−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
製造は、実施例1Aと同様に、ラセミ体の8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−[cis−2−フルオロシクロプロピル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(同様の製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(20), 3344-52参照)から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
LC−MS(方法2):R=0.99分
MS(ES+)=472(M+H)
実施例10A
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
製造は、実施例1Aと同様に、(T−4)−(1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシラト−O3,O4)ボロンジフロリド(製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(22), 4478-87参照)から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
LC−MS(方法2):R=0.95分
MS(ES+)=450(M+H)
実施例11A
7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
製造は、実施例1Aと同様に、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造には、WO96/01262参照)から行う。
LC−MS(方法3):R=1.38分
MS(ES+)=408(M+H)
実施例12A
1−シクロプロピル−8−ジフルオロメトキシ−6−フルオロ−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
製造は、実施例1Aと同様に、(T−4)−(1−シクロプロピル−8−ジフルオロメトキシ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシラト−O3,O4)ボロンジフロリド(製造には、EP352123参照)から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
実施例13A
1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−メトキシエチル]ピペラジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
製造は、実施例1Aと同様に、(T−4)−(1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシラト−O3,O4)ボロンジフロリド(製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(22), 4478-87 参照)から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 3.10-3.90 (m, 18 H: その中で 3.82 (s, 3H)), 4.18 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.78 (bs, 1H).
実施例14A
エチル3−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシベンゾイル)アクリレート(E+Z)
Figure 0005068648
エチル3−オキソ−3−(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシフェニル)プロパノエート2.00g(5.79mmol)を、酢酸無水物3.8ml(4.14g、40.55mmol)およびトリエチルオルトホルメート4.82ml(4.29g、28.96mmol)の中で、2時間還流下で撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、残渣をエタノール10mlに溶解する。2,2,2−トリフルオロ−1−アミノエタン1.03g(10.43mmol)を、氷***液に滴下して添加し、混合物を室温にし、この温度で終夜撹拌する。後処理に、溶媒を除去し、残渣を、粗生成物として、精製段階なしでさらに反応させる。
LC−MS(方法2):R=2.37分,MS(ES+)=386(M+H)
以下の実施例15Aないし22Aは、実施例14Aと同様に、対応するアミン類から製造する。
Figure 0005068648
Figure 0005068648
実施例23A
エチル6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート
Figure 0005068648
アルゴン雰囲気および氷冷の下、60%水素化ナトリウム0.32g(8.11mmol)をテトラヒドロフラン5mlに入れ、テトラヒドロフラン15ml中の実施例14Aの化合物2.23g(5.79mmol)の溶液を、ゆっくりと滴下して添加する。続いて、混合物を室温に温め、2時間この温度で撹拌し、次いで、終夜静置する。後処理に、酢酸2mlを滴下して添加し、混合物を5分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で数回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去する。粗生成物を、シリカゲル60のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール100/1→100/2)により予め精製し、分取RP−HPLC(方法5)による丁寧な精製の後、生成物1.8gを得る。
HPLC(方法10):R=4.34分
MS(DCI(NH))=366(M+H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (t, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.41 (q, 2H), 5.23 (q, 2H), 8.11 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H).
下表に列挙する実施例24Aないし31Aは、対応するアミン類から実施例23Aと同様に製造する。2−アミノ−1−フルオロプロパンの製造には、Journal of Organic Chemistry 1981, 46 (24), 4938-4948 参照。
Figure 0005068648
Figure 0005068648
実施例32A
6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 0005068648
実施例23Aの化合物800mg(2.19mmol)を、酢酸−水−硫酸12:8:1の混合物25mlに入れ、終夜還流下で撹拌する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで殆ど除去し、氷で冷却しながら残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で注意深くpH3に合わせ、懸濁液を水で希釈し、沈殿を吸引濾過により回収し、フィルターの残渣を高真空下で乾燥した後、表題化合物575mgを得る。
LC−MS(方法3):R=2.41分、MS(ES+)=338(M+H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4.21 (s, 3H), 5.37 (q, 2H), 8.11 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H), 14.05 (bs, 1H).
以下の実施例33Aないし40Aは、実施例32Aと同様に製造する。
Figure 0005068648
Figure 0005068648
実施例41A
[6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニルジフルオロボレート
Figure 0005068648
実施例32Aの化合物1.5g(4.30mmol)を、テトラヒドロフラン10mlに入れ、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体6.81ml(7.63g、53.75mmol)を添加し、混合物を70℃で終夜撹拌する。後処理に、ジエチルエーテル50mlを反応混合物に添加し、それを室温に冷却し、混合物を20分間撹拌し、沈殿を吸引濾過により回収する。残渣を高真空下で乾燥した後、表題化合物1150mgを得、それを精製せずにさらに反応させる。
HPLC(方法9):R=4.25分
MS(DCI(NH))=402(M+NH
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.21 (s, 3H), 6.12 (q, 2H), 8.38 (dd, 1H), 9.66 (s, 1H).
以下の実施例42Aないし49Aは、実施例41Aと同様に製造する。
Figure 0005068648
Figure 0005068648
実施例50A
7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸−ヒドロホルメート
Figure 0005068648
実施例41Aの化合物300.0mg(0.78mmol)およびcis−2,6−ジメチルピペラジン213.6mg(1.87mmol)を、アセトニトリル6ml中、50℃で終夜撹拌する。溶媒を完全にロータリーエバポレーターで除去し、残渣を1時間還流下でエタノール12mlおよびトリエチルアミン6mlの混合物と撹拌する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、分取RP−HPLC(方法5)による丁寧な精製の後、標的化合物260mgを得る。
HPLC(方法9):R=3.76分
MS(ESI+)=432(M+H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (d, 6H), 2.82 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.77 (q, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
以下の実施例51Aないし62Aは、実施例50Aと同様に製造する。
Figure 0005068648
Figure 0005068648
Figure 0005068648
実施例63A
8−シアノ−1−シクロプロピル−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸−塩酸塩
Figure 0005068648
アセトニトリル50ml中の7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造には:DE19854357参照)500.0mg(1.63mmol)およびcis−2,6−ジメチルピペラジン446.8mg(3.91mmol)の溶液を、終夜50℃で撹拌する。溶媒を完全にロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水50mlに取り、pHを1N水酸化ナトリウム溶液でpH11に合わせる(残渣が溶解する)。次いで、溶液を1N塩酸でpH7に合わせる。沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥する。表題化合物157mgを得る。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、残渣をRP−HPLCにより精製する。さらなる表題化合物351mgを得る。
LC−MS(方法2):R=0.83分
MS(ES+):m/z=385(M+H)
実施例64A
2−クロロ−4−メトキシベンゾニトリル
Figure 0005068648
水素化ナトリウム(油中60%)2.6gを、THF50ml中の2−クロロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル2.0gに、アルゴン下、0℃で添加する。10分後、ヨウ化メチル9.24gを添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。後処理に、氷酢酸2mlを注意深く添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を1N塩酸および酢酸エチルによる抽出的後処理に付す。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。HPLC精製(方法5)の後、生成物0.70gを得る。
MS(DCI/NH):m/z=184.9(M+NH
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H).
実施例65A
2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル
Figure 0005068648
2−ブロモ−4−クロロ安息香酸588mgおよび尿素300mgを、ジクロロメタン/メタノールに溶解し、ロータリーエバポレーターで酸化アルミニウム364mgに沈着させる。残渣をマイクロ波中、150℃で60分間照射する。冷却後、残渣を酢酸エチルおよび水と撹拌し、混合物を濾過し、水相を除去する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで高真空下で乾燥する。生成物をこれ以上精製せずにさらに反応させる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H).
実施例66A
2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルトリフルオロメチルスルホネート
Figure 0005068648
2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェノール4.00gをトルエン50mlおよび30%リン酸カリウム水溶液50mlに0℃で入れ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物3.82mlをゆっくりと添加し、混合物を1.5時間室温で撹拌する。水相を除去し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を精製せずに実施例67Aに反応させる。
実施例67A
2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
Figure 0005068648
実施例66Aの化合物3.00gを、シアン化亜鉛2.04gおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.00gと共に脱気DMF12mlに溶解し、アルゴン下で2時間120℃で加熱する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル10:1)により精製する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.18 (d, 1H).
実施例68A
2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
Figure 0005068648
2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸795mg(3.61mmol)を、塩化チオニル4ml(54.8mmol)およびDMF1滴と共に30分間還流下で加熱する。反応混合物を冷却した後、氷冷した濃アンモニア水溶液にゆっくりと滴下して添加する。得られる沈殿を吸引濾過により回収し、水30mlに取り、1時間60℃で撹拌する。反応混合物を放冷し、固体を濾過により回収し、真空下で乾燥する。収量:562mg(理論値の71%)
LC−MS(方法2):R=1.61分
MS(ESI):m/z=220(M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (bs, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
実施例69A
2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン
Figure 0005068648
ボラン−THF−錯体(1M)18.8ml(18.8mmol)を、アルゴン下、氷冷下に提供する。THF80ml中の2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(実施例68A)823mg(3.76mmol)の溶液を滴下して添加し、続いて反応混合物を8時間還流下で撹拌する。氷冷下、1N塩酸80mlを滴下して添加し(ガスの放出が収量するまで)、反応混合物を1時間還流下で加熱する。続いて、反応混合物を1N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性pHに合わせ、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。油状物を得、これ以上精製せずにさらに反応させる。収量:732mg(理論値の95%)
LC−MS(方法3):R=1.41分
MS(ESI):m/z=206(M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.40 (m, 1H), 6.99-7.11 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
実施例70A
2−ブロモ−4−クロロベンジルアミン
Figure 0005068648
ボラン−THF錯体13.9mlを氷冷下に提供する。THF60ml中の2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル(実施例65A)2.0gの溶液をゆっくりと添加する。次いで、反応混合物を1時間還流下で加熱し、冷却し、氷冷下で1N塩酸20mlを滴下して添加する。混合物を還流下で1時間加熱し、放冷する。後処理に、溶液を1N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性pHに合わせ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物を精製せずにさらに反応させる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.89(s, 2H), 7.35-7.45 (m [ABM], 2H), 7.55 (d, 1H).
実施例71A
4−ブロモ−2−クロロベンジルアミン塩酸塩
Figure 0005068648
ボラン−THF錯体46.2mlを、氷冷下に提供する。THF240ml中の4−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル2.0gの溶液を、ゆっくりと添加する。次いで、反応混合物を還流下で1時間加熱し、冷却し、氷冷しながら1N塩酸20mlを滴下して添加する。混合物を還流下で1時間加熱し、放冷する。後処理に、溶液を1N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性pHに合わせ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。ジオキサン(4N)中の塩酸6mlを添加し、沈殿した塩酸塩を吸引濾過により回収する。生成物1.3gを得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.09 (s, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.55 (bs, 3H).
実施例72A
4−ブロモ−2−メチルベンジルアミン
Figure 0005068648
製造は、実施例70Aと同様に、4−ブロモ−2−メチル−ベンゾニトリルから行う。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = ca. 1.7 (br.s , NH2), 2.60 (s, 3H), 3.81(s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.30 (d, 1H).
実施例73A
2−クロロ−4−メトキシベンジルアミン塩酸塩
Figure 0005068648
製造は、実施例71Aと同様に、実施例64Aの化合物から行う。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.38 (bs, 3H).
実施例74A
2−クロロ−4−トリフルオロメトキシベンジルアミン塩酸塩
Figure 0005068648
製造は、実施例71Aと同様に、実施例67Aの化合物から行う。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.15 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.56 (bs, 3H).
実施例75A
2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩
Figure 0005068648
製造は、実施例71Aと同様に、2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゾニトリルから行う。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.22 (s, 2H), 7.30-7.90 (m [AB], 2H), 7.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.60 (bs, 3H).
実施例76A
2,4−ジクロロ−6−メチルベンジルアミン塩酸塩
Figure 0005068648
製造は、実施例71Aと同様に、2,4−ジクロロ−6−メチルベンゾニトリルから行う。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.5 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.40 (bs, 3H).
LC−MS(方法13):R=2.44分、MS(ES+)=190(M+H)
実施例77A
4−クロロ−2−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩
Figure 0005068648
製造は、実施例71Aと同様に、4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから行う。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.18 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.58 (bs, 3H).
実施例78A
2−メチル−4−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩
Figure 0005068648
製造は、実施例71Aと同様に、2−メチル−4−トリフルオロメチルベンゾニトリルから行う。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.52 (s, 3H), 8.55 (bs, 3H).
実施例79A
8−クロロ−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
8−クロロ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造には、DE3420743または Y. Kimura et al., J. Med. Chem. 1994, 37 (20), 3344 参照)15.0gを、DMF500mlに溶解し、PyBOP31.3gおよび2,4−ジクロロベンジルアミン10.6gを添加する。1日後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル95:5)により精製する。
LC−MS(方法1):R=3.10分,MS(ES+)=457(M+H)
実施例80A
7−[(3R,5S)−4−(クロロアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
クロロアセチルクロリド0.17ml(0.25g、2.19mmol)を、ジクロロメタン5mlに入れ、溶液を0℃に冷却し、続いて実施例12の化合物1.00g(1.83mmol)を添加し、混合物を室温に温め、1時間この温度で撹拌する。後処理に、標的化合物0.49gを、ジクロロメタン:エタノール95:5の溶離剤混合物を用いるシリカゲル60上の陰圧カラムクロマトグラフィーにより溶液から単離する。
LC−MS(方法3):R=3.05分、MS(ES+)=623(M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.40 (m, 6H), 3.28 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.03-4.70 (m, 9H: その中で 4.58 (d, 2H)), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.25 (t, 1H).
実施例81A
7−[(3RS,5SR)−4−(クロロアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
実施例80Aと同様に、表題化合物を実施例47の化合物から得る。
LC−MS(方法2):R=2.91分、MS(ES+)=666(M+H)
実施例82A
7−[(3RS,5SR)−4−(アジドアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0005068648
実施例80Aの化合物50.0mgおよびアジ化ナトリウム15.6mg(0.24mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド3ml中、密閉反応容器中、90℃で終夜撹拌する。分取RP−HPLC(方法6)による丁寧な精製の後、標的化合物46mgを得る。
LC−MS(方法1):R=3.03分、MS(ES+)=630(M+H)
実施例83A
7−[(3RS,5SR)−4−(アジドアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
実施例82Aと同様に、しかし室温で、ヨウ化カリウム0.1当量の存在下、表題化合物を実施例81Aの化合物から製造する。
LC−MS(方法3):R=3.17分、MS(ES+):m/z=671(M+H)
実施例84A
エチル4−[3−{1−シクロプロピル−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}−1−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−7−イル]−(2RS,6SR)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル}エタノエート塩酸塩
Figure 0005068648
実施例12の化合物1gを、エチルブロモアセテート343mg、ヨウ化カリウム312mgおよび炭酸カリウム590mgと共にアセトニトリル60ml中で2時間還流下で加熱する。冷却後、反応混合物を分取HPLC(方法6)により分離する。表題化合物862mg(理論値の75%)を得る。
LC−MS(方法2):R=2.39分、MS(ESI):m/z=633(M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.33 (d, 6H), 3.35-3.69 (m, 4H), 3.72-3.90 (m, 5H: その中で 3.79 (s, 3H)), 4.11 (m, 1H), 4.23-4.51 (m, 4H: その中で 4.29 (q, 2H)), 4.59 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.22 (t, 1H).
実施例85A
4−[3−{1−シクロプロピル−[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}−1−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−7−イル]−(2RS,6SR)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル}エタン酸
Figure 0005068648
実施例84Aの化合物200mgを、ジオキサン5mlに溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液5mlを添加し、混合物を2時間50℃で撹拌する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水に取り、1M塩酸で酸性化する(pH3−4)。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥する。表題化合物140mg(理論値の73%)を得る。
LC−MS(方法1):R=2.06分、MS(ESI):m/z=605(M+H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.38 (d, 6H), 3.46 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 1H), 8.84 (s, 1H), 10.28 (t, 1H).
実施例86A
7−[(3RS,5SR)−4−(クロロアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−N−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
表題化合物を、実施例80Aと同様に、実施例52の化合物から製造する。
LC−MS(方法1):R=3.09分;MS(ES+):m/z=695(M+H)
実施例87A
7−[(3RS,5SR)−4−(アジドアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−N−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
表題化合物を、実施例82Aと同様に、実施例86Aの化合物から製造する。
LC−MS(方法3):R=3.15分;MS(ES+):m/z=702(M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (d, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.44 (br.d, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (br.s, 2H), 4.62 (d, 2H), 5.20 (q, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.99 (t, 1H).
例示的実施態様
実施例1
8−クロロ−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−7−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
実施例1Aの化合物110mg(0.26mmol)を、ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール35mg(0.26mmol)、2,4−ジクロロベンジルアミン46mg(0.26mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩55mg(0.29mmol)を添加する。2日間室温で撹拌した後、バッチを水2mlで希釈する。バッチを分取HPLC(方法4)により精製する。標的化合物34.5mgを得る。
LC−MS(方法3):R=1.95分
MS(ES+)=581(M+H)
実施例1の製造指示と同様に、実施例2ないし6を製造する:
実施例2
8−クロロ−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−7{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例1と同様に、実施例2Aから行う。
LC−MS(方法2):R=1.78分
MS(ES+)=611(M+H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.9 (m, 2H), 1.2 (m, 2H), 2.6 - 2.7 (m, 約6H), 3.3 (溶媒下にシグナル), 3.4 - 3.6 (m, 約6H), 4.3 (m, 1H), 4.5 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.1 (t, 1H).
実施例3
8−クロロ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例1と同様に、実施例3Aから行う。
LC−MS(方法2):R=1.76分
MS(ES+)=629(M+H)
実施例4
8−クロロ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例1と同様に、実施例4Aから行う。
LC−MS(方法1):R=1.98分
MS(ES+)=629(M+H)
実施例5
8−クロロ−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例1と同様に、8−クロロ−1−シクロプロピル−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造にはDE3635218参照)から行う。
LC−MS(方法2):R=1.86分
MS(ES+)=551(M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.9 (m, 2H), 1.1 (d, 6H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 2.7 - 2.9 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 4H), 4.3 (m, 1H), 4.7 (d, 2H), 7.2 (dd, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 10.2 (t, 1H).
実施例6
8−クロロ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−7−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例1と同様に、実施例5Aから行う。
LC−MS(方法1):R=2.08分
MS(ES+)=668(M+H)
実施例7
N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
1−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート140mg(0.27mmol)、2,4−ジクロロベンジルアミン47mg(0.27mmol)およびジイソプロピルエチルアミン35mg(0.27mmol)を、アルゴン下で、ジメチルホルムアミド2ml中の実施例6Aのカルボン酸105mg(0.14mmol)に添加し、混合物を室温で2日間撹拌する。反応混合物を水2mlで希釈し、さらに後処理せずに分取HPLC(方法4)により精製する。標的化合物52mgを得る。
LC−MS(方法1):R=1.91分
MS(ES+)=625(M+H)
実施例7の製造指示と同様に、実施例8ないし18を製造する:
実施例8
8−クロロ−N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例7と同様に、実施例2Aから行う。
LC−MS(方法3):R=1.91分
MS(ES+)=591(M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.9 (m, 2H), 1.2 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.6 - 2.7 (m, 約 6H), 3.4 (m, 約 4H), 3.6 - 3.8 (m, 6H), 4.2 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 10.0 (t, 1H).
実施例9
8−クロロ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1SR,2RS)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例7と同様に、実施例7Aから行う。
LC−MS(方法2):R=1.63分
MS(ES+)=585(M+H)
実施例10
8−クロロ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1SR,2RS)−2−フルオロシクロプロピル]−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例7と同様に実施例8Aから行う。
LC−MS(方法2):R=1.70分
MS(ES+)=555(M+H)
実施例11
8−クロロ−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−1−[(1SR,2RS)−2−フルオロシクロプロピル]−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例7と同様に、実施例9Aから行う。
LC−MS(方法3):R=1.89分
MS(ES+)=629(M+H)
実施例12
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例7と同様に、1−シクロプロピル−7−(cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造には Journal of Medicinal Chemistry, (1995), 38(22), 4478-87 参照)から行う。
LC−MS(方法2):R=1.77分
MS(ES+)=547(M+H)
実施例13
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−8−ジフルオロメトキシ−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例7と同様に、1−シクロプロピル−7−(cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−8−ジフルオロメトキシ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造には、EP352123参照)から行う。
LC−MS(方法2):R=2.05分
MS(ES+)=583(M+H)
実施例14
N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例7と同様に、実施例10Aから行う。
LC−MS(方法2):R=1.70分
MS(ES+)=587(M+H)
実施例15
8−クロロ−N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−6−フルオロ−1−[(1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル]−7−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例7と同様に、実施例5Aから行う。
LC−MS(方法2):R=1.66分
MS(ES+)=648(M+H)
実施例16
N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例7と同様に、実施例11Aから行う。
LC−MS(方法2):R=1.66分
MS(ES+)=565(M+H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.1 (d, 6H), 1.4 - 1.7 (m), 2.7 - 2.9 (m, 2H), 3.0 - 3.2 (m, 2H), 3.2 - 3.4 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.8 - 3.9 (m, 1H), 4.6 - 4.9 (m, 約3H), 7.1 - 7.2 (dd, 1H), 7.3 - 7.5 (m, 2H), 7.8 - 7.9 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.3 - 10.4 (t, 1H).
実施例17
N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例7と同様に、実施例11Aから行う。
LC−MS(方法3):R=1.89分
MS(ES+)=545(M+H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.1 (d, 6H), 1.4 - 1.7 (m), 2.4 (s, 3H), 2.7 - 2.9 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.2 - 3.4 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.8 - 3.9 (m, 1H), 4.5 - 4.65 (m, 1H), 4.65 - 5.0 (m, 2H), 7.1 - 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 約 1H), 7.75 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.2 (t, 1H).
実施例18
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−8−ジフルオロメトキシ−6−フルオロ−7−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
製造は、実施例7と同様に、実施例12Aから行う。
LC−MS(方法2):R=1.66分
MS(ES+)=643(M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.9 (m, 2H), 1.2 (m, 2H), 2.7 (m, 約 6H), 3.4 (m, 4H), 3.6 - 3.8 (m, 6H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (d, 2H), 6.5 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.2 (t, 1H).
実施例19
N−(4−ブロモ−2−クロロベンジル)−1−シクロプロピル−7−[(3RS,5RS−3,5−ジメチル)ピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドヒドロホルメート
Figure 0005068648
PyBOP130mg(0.25mmol)、2−ブロモ−4−クロロベンジルアミン(実施例70A)78mg(0.36mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン127mg(0.98mmol)を、ジメチルホルムアミド2ml中の1−シクロプロピル−7−(cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造には:Journal of Medicinal Chemistry, (1995), 38(22), 4478-87 参照)75mg(0.19mmol)にアルゴン下で添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を水2mlで希釈し、さらに後処理せずに、分取HPLC(方法5)により精製する。表題化合物92mgを得る。
LC−MS(方法1):R=1.96分、MS(ES+)=591(M+H)、(79Br35Cl)、593(M+H)81Br35Cl)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.38 (d, 6H), 3.34-3.52 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.86 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.34 (t, 1H)
同じ酸から、実施例19の製造指示と同様に、実施例20ないし27を対応するアミン類(購入できるか、または実施例69Aないし78Aに記載のもの)から製造する。
Figure 0005068648
Figure 0005068648
実施例28
N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−[(3RS,5RS−3,5−ジメチル)ピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドヒドロホルメート
Figure 0005068648
製造は、実施例19と同様に、7−(cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(製造には:EP0241206参照)および2,4−ジクロロベンジルアミンから行う。
HPLC(方法9):R=4.46分、MS(ESI)=553(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 6H), 2.88-3.07 (m, 2H), 3.11-3.56 (m, 4H DMSOの水シグナル下), 3.78 (s, 3H), 4.59 (d, 2H), 4.76 (dd, 2H), 4.95 (d, 2H), 7.35-7.50 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.27 (t, 1H).
実施例19の製造指示と同様に、実施例29ないし51を様々なカルボン酸類およびベンジルアミン類から製造する。
Figure 0005068648
Figure 0005068648
Figure 0005068648
Figure 0005068648
Figure 0005068648
Figure 0005068648
実施例52
7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−N−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例50Aの無塩化合物)212mg(0.49mmol)および2−メチル−4−トリフルオロメトキシベンジルアミン(実施例69A)366mg(0.98mmol)を、PyBOP357mg(0.69mmol)および4−ジメチルアミノピリジン30mg(0.25mmol)と共にDMF4mlに溶解し、12時間室温で撹拌する。次いで、反応混合物を分取HPLC(方法7)により精製する。固体を得る。収量:170mg(理論値の56%)
LC−MS(方法1):R=2.00分、MS(ES+):m/z=619(M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0 (t, 1H), 8.85 (bs, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 5.71 (q, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.92-3.06 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.00 (d, 6H).
実施例53
{(2RS,6SR)−4−[3−{[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−7−イル]−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル}アセトアミド
Figure 0005068648
N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(実施例47の化合物の塩酸塩から放出される)243mg(0.41mmol)、クロロアセトアミド46.3mg(0.49mmol)、ヨウ化カリウム75mg(0.45mmol)および炭酸カリウム143mg(1.03mmol)を、アセトニトリル4ml中、終夜還流下で撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、分取HPLC(方法5)により分離する。丁寧な精製のために、得られた生成物を熱いアセトニトリル中で撹拌し、冷却し、濾過する。高真空下で乾燥させた後、表題化合物46mg(理論値の16%)を得る。
LC−MS(方法3):R=2.05分、MS(ES+):m/z=646(M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (d, 6H), 2.82 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.69 (d, 2H), 5.23 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.19 (m, 1H).
実施例53の製造と同様に、対応するピペラジン類から、求電子剤を用いて以下の実施例54ないし75を製造する。求電子剤として、クロロアセトアミド、N−メチルクロロアセトアミド、N,N−ジメチルクロロアセトアミド、N−メチルスルホニルクロロアセトアミド(製造には:DE19937024参照)、2−クロロプロピオンアミド、様々なアルキルクロロメチルケトン類または3−ブロモプロピオンアミドを使用する。
Figure 0005068648
Figure 0005068648
Figure 0005068648
Figure 0005068648
Figure 0005068648
実施例76
N−エチル−{4−[1−シクロプロピル−3−{[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−7−イル]−(2RS,6SR)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル}アセトアミド塩酸塩
Figure 0005068648
実施例84Aの化合物50mgを、DMF2mlに入れる。PyBOP103mgおよびヒューニッヒ塩基35μlを含むエチルアミン溶液(2M、THF中)を添加し、混合物を24時間室温で撹拌しておく。完全な反応混合物を分取HPLC(方法6)により分離する。表題化合物36mg(理論値の69%)を得る。
LC−MS(方法3):R=2.17分、MS(ES+):m/z=632(M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (m, 2H), 1.05-1.14 (m, 5H), 1.33 (d, 6H), 3.20 (m, 2H), 3.49 (d, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.74-3.80 (m, 5H, その下に 3.78 (s, 3H)), 4.02-4.10 (m, 3H), 4.58 (d, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.22 (t, 1H).
実施例76と同様に、対応するアミン類を用いて以下の化合物を得る:
Figure 0005068648
実施例79
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−7−[(3RS,5SR)−4−グリシル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0005068648
実施例82Aの化合物46.0mg(0.07mmol)を、テトラヒドロフラン2mlに入れ、溶液を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン1mlに溶解したトリフェニルホスフィン21.1mg(0.08mmol)を滴下して添加し、反応混合物を室温に温め、この温度で終夜撹拌する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、残渣を分取RP−HPLC(方法6)により予め精製し、シリカゲル60のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン:エタノール90:10)による丁寧な精製および塩酸を添加した分画の濃縮の後、標的化合物24mgを得る。
LC−MS(方法1):R=1.86分、MS(ES+):m/z=604(M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.38 (d, 3H), 1.46 (d, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.59 (d, 2H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 10.25 (t, 1H).
実施例80
N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−7−[(3RS,5SR)−4−グリシル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−8−メトキシ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0005068648
表題化合物を、実施例79と同様に、実施例83Aの化合物から製造する。
LC−MS(方法3):R=2.03分;MS(ES+):m/z=646(M+H)
実施例81
7−[(3RS,5SR)−4−(アゼチジン−1−イルアセチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
実施例80Aの化合物50mg(0.08mmol)およびアゼチジン22.9mg(0.40mmol)を、エタノール3ml中、密閉反応容器中、終夜90℃で撹拌する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、残渣を分取RP−HPLC(方法6)により精製する。標的化合物を24mg得る。
LC−MS(方法1):R=1.97分、MS(ES+):m/z=644(M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 1.37 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.23-2.58 (m, 2H), 3.22-3.49 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.95-4.38 (m, 6H), 4.45-4.67 (m, 4H: その中で 4.58 (d, 2H)), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.25 (t, 1H).
実施例81と同様に、以下の実施例82ないし84を製造する:
Figure 0005068648
実施例85
8−クロロ−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−[4−アセチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
トリエチルアミン28μl(0.2mmol)および1−アセチルピペラジン12.8mg(0.1mmol)を、DMF400μl中の8−クロロ−1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(実施例79A)45.6mg(0.1mmol)に添加する。混合物を14時間100℃で撹拌し、濾過し、分取LC−MS(方法12)により精製する。
実施例85と同様に、以下の表に列挙する実施例86ないし88を製造する。
Figure 0005068648
実施例89
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−7−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0005068648
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド100mg(実施例49の遊離塩基)を、イソブチレンオキシド(2当量)152mgおよび過塩素酸リチウム75mg(4当量)と、終夜アセトニトリル10ml中で還流下に撹拌する。冷却後、反応混合物を分取RP−HPLC(方法6)により直接精製する。
LC−MS(方法2):R=1.62分、MS(ESI):m/z=605(M+H)
実施例90
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−[(3RS,5SR)−3,5−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0005068648
化合物を、実施例89と同様に、実施例12の化合物および1,2−エポキシ−2−メチルプロパンから製造する。
LC−MS(方法3):R=1.95分、MS(ES+):m/z=619(M+H)
実施例91
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−{(3RS,5SR)−4−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0005068648
表題化合物を、実施例89と同様に、実施例12および(2R)−3−ブタノイルオキシ−1,2−エポキシプロパンから、続いて1当量の1M水酸化リチウム溶液による70℃で1時間のブチレートの加水分解により製造する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、1N塩酸およびpH7のバッファーを使用して残渣を中性のpHに合わせ、ジクロロメタンで抽出する。精製は、RP−HPLC(方法6)により行う。
LC−MS(方法3):R=1.77分、MS(ES+):m/z=621(M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 3.22-3.38 (m, 3H), 3.39-3.78 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.58 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.22 (t, 1H), 10.61 (bs, 1H).
実施例91と同様に、以下の実施例92を製造する。
Figure 0005068648
実施例93
7−[(3RS,5SR)−4−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−N−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドヒドロホルメート
Figure 0005068648
撹拌可能な懸濁液が得られるように、数滴のアセトニトリルを、室温で、実施例52の化合物55mg、アクリルアミド18mgおよび過塩素酸リチウム35mgに添加する。混合物を70℃に終夜加熱し、放冷する。DMSOの添加後、全混合物を分取HPLC(方法5)により分離する。適する分画を濃縮し、高真空下で乾燥した後、表題化合物30mg(理論値の40%)を得る。
LC−MS(方法1):R=2.00分、MS(ES+)=690(M+H)
実施例94
1−シクロプロピル−7−{(3RS,5SR)−4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
シクロプロピルイソシアネート30μl(24.3mg、0.29mmol)をジクロロメタンに溶解し、実施例12の化合物80.0mg(0.146mmol)を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。後処理に、溶媒を完全に除去し、分取RP−HPLC(方法6)による丁寧な精製の後、標的化合物55mgを得る。
LC−MS(方法3):R=2.97分、MS(ES+)=630(M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.41 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.28 (d, 6H), 3.22 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.11 (m, 4H), 4.58 (d, 2H), 6.49 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.25 (t, 1H).
実施例94と同様に、以下の実施例95ないし97を製造する。
Figure 0005068648
実施例98
6−フルオロ−7−[(3RS,5SR)−4−グリシル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−8−メトキシ−N−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0005068648
表題化合物を、実施例79と同様に、実施例87Aの化合物から製造する。
LC−MS(方法13):R=3.51分;MS(ES+):m/z=676(M+H)
実施例99
N−(2,4−ジクロロベンジル)−7−{(3RS,5SR)−3,5−ジメチル−4−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
Figure 0005068648
実施例の化合物の遊離塩基50.0mg(0.09mmol)を、アセトニトリルに入れ、5−(クロロメチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(製造には: Cowden, Camaron J.; Tetrahedron Lett., 41 (44), 2000; 8661-8665 参照)17.0mg(0.13mmol)、ヨウ化カリウム16.9mg(0.10mmol)および炭酸カリウム35.2mg(0.25mmol)を添加し、混合物を終夜50℃で撹拌する。後処理に、シリカゲルを通して冷却した反応混合物を濾過し、それをアセトニトリルおよびジクロロメタン/メタノール(10/1)で洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣から、シリカゲル60(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール100/1→50/1→20/1→10/1)での丁寧な精製の後、生成物23mg(理論値の40%)を得る。
LC−MS(方法1):R=2.10分、MS(ES+):m/z=686(M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 6H), 2.81 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.59 (d, 2H), 5.69 (q, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.12 (t, 1H), 11.22 (s, 1H), 11.28 (s, 1H).
実施例100
1−シクロプロピル−N−(2,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−8−メトキシ−7−[3−メチル−4−(2−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0005068648
実施例99の指示と同様に、表題化合物を実施例49の化合物80.0mg(0.14mmol)および2−クロロ−N−[(メチルアミノ)カルボニル]アセトアミド(製造には:特許DE167138参照)25.4mg(0.17mmol)から、60mg(理論値の62%)で得る。
LC−MS(方法1):R=2.27分、MS(ES+):m/z=647(M+H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 1.32 (m, 3H), 2.72 (d, 2H), 3.27-3.95 (m, 9H: その中で 3.79 (s, 3H)), 4.11 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.58 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.71-7.98 (m, 2H: その中で 7.78 (d, 1H)), 8.79 (s, 1H), 10.22 (t, 1H), 10.81 (s, 1H).
実施例91と同様に、以下の実施例101および102を製造する。
Figure 0005068648
B. 生理活性の評価
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる:
抗−HCMV(抗−ヒトサイトメガロウイルス)細胞変性試験
試験化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中の50ミリモル濃度(mM)溶液として用いる。ガンシクロビル(登録商標)、フォスカーネット(登録商標)およびシドフォビル(登録商標)を参照化合物として使用する。各々2μlの50、5、0.5および0.05mMのDMSO原液を、行2A−H中の98μl分の細胞培養培地にデュプリケート測定で添加した後、培地50μl分で96ウェルプレートの行11まで1:2希釈を実施する。行1および12のウェルは、各々50μlの培地を含む。1x10細胞(ヒト***線維芽細胞[NHDF])の懸濁液150μlを各ウェルにピペットで加え(行1=細胞対照)、行2−12には、HCMV感染および非感染NHDF細胞の混合物(M.O.I.=0.001−0.002)、即ち、1000個の非感染細胞につき1−2個の感染細胞を加える。行12(物質なし)は、ウイルス対照として役立つ。最終試験濃度は、250−0.0005μMである。プレートを37℃/5%COで6日間、即ち、ウイルス対照の全細胞が感染する(100%細胞変性効果[CPE])までインキュベートする。次いで、ウェルを固定し、ホルマリンとギムザ染料の混合物を添加することにより染色し(30分間)、二重蒸留水で洗浄し、乾燥オーブン中50℃で乾燥させる。次いで、オーバーヘッド顕微鏡を使用してプレートを目視評価する(Technomara のプラーク増幅装置(plaque multiplier))。
以下のデータを、試験プレートから得ることができる:
CC50(NHDF)=非処理細胞対照との比較により、細胞に対する目視できる細胞変性効果が明白ではない、μM表記の物質濃度;
EC50(HCMV)=非処理ウイルス対照と比較して、CPE(細胞変性効果)を50%まで阻害する、μM表記の物質濃度;
SI(選択性指数)=CC50(NHDF)/EC50(HCMV)
本発明の化合物の効果についての代表的なインビトロのデータを表Aに示す:
表A
Figure 0005068648
本発明の化合物のHCMV感染の処置への適合性は、以下の動物モデルで示すことができる:
HCMV異種移植 Gelfoam (登録商標) モデル
動物:
5−6週齢の免疫不全マウス(16−18g)である Fox Chase SCID.NOD または NOD.CB17-Prkdc/J を、育種業者(Taconic M&B, Denmark; Jackson, USA)から購入する。動物を隔離飼育器中、滅菌条件(寝床および飼料を含む)下で飼う。
ウイルスの増殖:
Davis または AD169 系統のヒトサイトメガロウイルス(HCMV)を、ヒト胚性***線維芽細胞(NHDF細胞)において、インビトロで増殖させる。NHDF細胞を感染効率(M.O.I.)0.01−0.03で感染させた後、ウイルス感染細胞を5−10日後に回収し、最小必須培地(MEM)、20%ウシ胎児血清(FCS)(v/v)、1%グルタミン(v/v)、1%Pen/Strep(v/v)(10%DMSOを含む)の存在下、−80℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続10倍希釈の後、コンフルエントNHDF細胞の24ウェルプレートで、ギムザホルムアルデヒド溶液による固定および染色の後、力価を決定する。
スポンジの調製、移植、処置および評価:
サイズ1x1x1cmのコラーゲンスポンジ(Gelfoam(登録商標); Peasel & Lorey, order no. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439)を、最初にリン酸緩衝塩水(PBS)で湿らせ、閉じ込められた気泡を脱気により除去し、次いで、MEM、10%FCS(v/v)、1%グルタミン(v/v)、1%Pen/Strep(v/v)中で保存する。1x10個のウイルス感染NHDF細胞(HCMV Davis または HCMV AD169 に感染、M.O.I.=0.03)を、感染の3時間後に剥がし、20μlのMEM、10%FCS(v/v)、1%グルタミン(v/v)、1%Pen/Strep(v/v)中で滴下して、湿ったスポンジに添加する。スポンジを3−4時間インキュベートして、細胞を接着させる。次いで、培地(MEM、10%FCS(v/v)、1%グルタミン(v/v)、1%Pen/Strep(v/v))の添加に続き、スポンジを終夜インキュベートする。移植のために、免疫不全マウスをアベルチン(Avertin)またはケタミン/キシラジン/アゼプロマジン(azepromazine)混合物で麻酔し、電気カミソリを使用して背中の毛を除去し、表皮を1−2cm切開し、緊張を解き(unstressed)、背側の皮膚の下に湿ったスポンジを移植する。手術創を組織接着剤(tissue glue)またはクリップで閉じる。移植の4−6時間後、マウスを初めて処置できる(1回の処置を手術当日に行う)。翌日、各物質による経口的処置を、1日3回(7.00時および14.00時および19.00時)、1日2回(8時および18時)または1日1回(9時)、8日間実施する。1日の用量は、例えば1または3または10または30または100mg/体重kgであり、投与体積は、10ml/体重kgである。各物質は、2%DMSOを含む0.5%タイローズ(Tylose)懸濁液/PBSまたは物質の溶解を補助する他の適する混合物、例えば2%エタノール、2.5% Solutol、95.5%PBSの形態で製剤化する。移植の10日後および最後の物質投与の約16時間後、動物を無痛に殺し、スポンジを取り出す。ウイルス感染細胞をコラゲナーゼ切断(330U/1.5ml)によりスポンジから解放し、MEM、10%FCS(v/v)、1%グルタミン(v/v)、1%Pen/Strep(v/v)、10%DMSOの存在下、−140℃で保存する。評価は、ウイルス感染細胞の連続10倍希釈の後、コンフルエントNHDF細胞の24ウェルプレートで、ギムザホルムアルデヒド溶液による固定および染色の後、力価を決定することにより行う。プラセボ処置対照群と比較して、物質処置後の感染細胞または感染性ウイルス粒子(感染中心アッセイ)の数を決定する。GraphPad Prism などの適するコンピュータープログラムにより、統計的評価を行う。
C. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) 10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
有効成分、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%PVP水溶液(m/m)で造粒する。次いで、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、15kNである。
経口投与できる懸濁剤:
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel (FMCのキサンタンゴム、Pennsylvania, USA) 400mgおよび水99g。
経口懸濁液10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
静脈内投与できる液剤:
組成:
注射用に、実施例1の化合物10−500mg、ポリエチレングリコール400 15g、および水250g。
製造:
実施例1の化合物を、ポリエチレングリコール400と共に、撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過(孔直径0.22μm)により滅菌し、加熱滅菌した点滴瓶に無菌条件下で分注する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。

Claims (11)


  1. Figure 0005068648
    [式中、
    nは、1または2の数を表し、
    は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
    は、水素またはC−C−アルキルを表すか
    {ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−シクロアルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルアミノカルボニル、C−C−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェノキシ、5員または6員のヘテロアリールオキシ、5員ないし7員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、5員ないし7員の複素環カルボニルおよび5員または6員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、5員ないし7員の複素環および5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される)}、
    または、
    は、C−C−アルキルカルボニル、1個のC−C−アルコキシにより置換されていることもあるC−C−アルキルアミノカルボニル、または、C−C−シクロアルキルアミノカルボニルを表し
    (ここで、アルキルカルボニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、C−C−アルキルアミノ、C−C−シクロアルキルアミノおよび4員ないし7員の複素環からなる群から選択される)、
    は、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
    は、C−C−アルキルまたはC−C−シクロアルキルを表し
    (ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニルおよびC−C−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
    シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニルおよびC−C−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
    およびRは、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
    およびRは、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C−C−アルキルまたはC−C−アルコキシを表し、
    は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C−C−アルキルまたはC−C−アルコキシを表す]
    の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。

  2. Figure 0005068648
    [式中、
    nは、1または2の数を表し、
    は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
    は、水素またはC−C−アルキルを表すか
    {ここで、アルキルは、1個ないし2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−シクロアルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェノキシ、5員または6員のヘテロアリールオキシ、5員ないし7員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、5員ないし7員の複素環カルボニルおよび5員または6員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、5員ないし7員の複素環および5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される)}、
    または、
    は、C−C−アルキルカルボニル、1個のC−C−アルコキシにより置換されていることもあるC−C−アルキルアミノカルボニル、または、C−C−シクロアルキルアミノカルボニルを表し
    (ここで、アルキルカルボニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、C−C−アルキルアミノ、C−C−シクロアルキルアミノおよび4員ないし7員の複素環からなる群から選択される)、
    は、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
    は、C−C−アルキルまたはC−C−シクロアルキルを表し
    (ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニルおよびC−C−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
    シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニルおよびC−C−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
    およびRは、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
    およびRは、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C−C−アルキルまたはC−C−アルコキシを表す]
    に相当することを特徴とする請求項1に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。

  3. Figure 0005068648
    [式中、
    nは、1または2の数を表し、
    は、フッ素を表し、
    は、水素またはC−C−アルキルを表すか
    {ここで、アルキルは、1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、C−C−アルコキシ、5員または6員の複素環および5員または6員の複素環カルボニルからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよび5員または6員の複素環からなる群から選択される)}、
    または、
    は、C−C−アルキルカルボニルを表し
    (ここで、アルキルカルボニルは、アミノ置換基で置換されている)、
    は、フッ素、塩素、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
    は、C−C−アルキルまたはC−C−シクロアルキルを表し
    (ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよびC−C−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、そして、
    シクロアルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C−C−アルキルおよびC−C−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される)
    およびRは、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
    およびRは、相互に独立して、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C−C−アルキルまたはC−C−アルコキシを表す]
    に相当することを特徴とする請求項2に記載の化合物。

  4. Figure 0005068648
    [式中、
    nは、1または2の数を表し、
    は、フッ素を表し、
    は、水素またはC−C−アルキルを表すか
    {ここで、アルキルは、1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、モルホリン−2−イルカルボニル、モルホリン−3−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−2−イルカルボニル、ピペリジン−3−イルカルボニル、ピペリジン−4−イルカルボニル、ピロリジン−2−イルカルボニル、ピロリジン−3−イルカルボニルおよびC−C−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される(ここで、アルコキシは、ヒドロキシ置換基で置換されていることもある)}、
    または、
    は、C−C−アルキルカルボニルを表し
    (ここで、アルキルカルボニルは、アミノ置換基で置換されている)、
    は、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
    は、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し
    (ここで、エチルは、1個ないし3個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
    そして、
    ここで、シクロプロピルは、1個ないし2個のフッ素置換基で置換されていてもよい)、
    およびRは、相互に独立して水素またはメチルを表し、
    およびRは、相互に独立して、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルを表す]
    に相当することを特徴とする請求項2または請求項3に記載の化合物。
  5. 請求項1に記載の式(Ic)の化合物の製造方法であって、式
    Figure 0005068648
    (式中、n、R、R、R、R、RおよびRは、請求項1に記載の意味を有する)
    の化合物を、式
    Figure 0005068648
    (式中、R、RおよびRは、請求項1に記載の意味を有する)
    の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
  6. 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
  7. 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
  8. ウイルス感染の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
  9. ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)またはヘルペスウイルス科の群の他のウイルスによる感染である、請求項8に記載の使用。
  10. ウイルス感染の処置および/または予防用の請求項7に記載の医薬。
  11. 抗ウイルス的に有効な量の、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、請求項7に記載の医薬、または、請求項8もしくは請求項9により得られる医薬を投与することによる、ヒトを除く動物におけるウイルス感染の制御方法。
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