JP5056013B2

JP5056013B2 - 生体留置用ステント

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Publication number: JP5056013B2
Application number: JP2006535705A
Authority: JP
Inventors: 拓司西出
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 2004-09-08
Filing date: 2005-09-01
Publication date: 2012-10-24
Anticipated expiration: 2025-09-01
Also published as: EP1787676A4; EP1787676A1; JPWO2006027992A1; US20080077232A1

Description

本発明は血管狭窄部分の拡張治療に用いる医療用の生体留置用ステントに関する。

現在、我々が直面する重大な健康上の問題の一つに動脈硬化による血管狭窄が存在する。特に心臓の冠動脈に狭窄が生じた場合には、狭心症、心筋梗塞等の重篤な疾病をもたらし、死に至る危険性が極めて高いことが知られている。これら血管狭窄部位の治療方法のひとつとして、血管内で小型のバルーンを拡張させることで狭窄部位を拡張治療する血管形成術（ＰＴＡ、ＰＴＣＡ）があり、低侵襲治療法であることから広く行われている。しかし、血管形成術の場合、高い確率で繰り返し狭窄（再狭窄）が生じる。再狭窄が発生する頻度（再狭窄率）を低減する手法として、アトレクトミー、レーザー治療、放射線治療等が試みられており、近年ではステントを留置する手技が普及している。

ステントは、血管あるいは他の生体内管腔が狭窄もしくは閉塞した場合に、該当する狭窄部位もしくは閉塞部位の拡張治療後、その管腔サイズを維持するために留置される医療用具である。ステントは金属や高分子、それらの複合体から構成されるのが一般的であるが、ステンレススチールなどの金属から構成されるものが最も一般的である。

ステントを用いる治療の場合、ステントは血管内にカテーテルによって挿入され、血管内腔の機械的支持を行うために血管壁の不健全な部分と接触するように拡張される。このようなステント留置術によりバルーンのみによる血管形成術と比べて再狭窄率は有意に低減されるが、まだなお高い頻度で再狭窄が引き起こされるのが現状である。例えば心臓冠動脈を例に挙げると、ステント留置術を実施しても約２０から３０％の頻度での再狭窄率が報告されている。この再狭窄はステント留置による物理的な血管損傷への過剰な修復反応、つまり血管損傷後の中膜における平滑筋細胞の増殖、増殖した平滑筋細胞の内膜への遊走、Ｔ細胞やマクロファージの内膜への遊走等により内膜が過剰に肥厚することが原因とされる。

近年、このようなステント留置後の再狭窄率を低減すべく、ステントに閉塞を制限する薬剤を被覆する試みが提案されている。特許文献１では、閉塞を制限する薬剤としては、抗凝固薬、抗血小板薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗微生物薬、抗炎症薬、抗物質代謝薬、免疫抑制剤、等の薬剤が検討されている。免疫抑制剤に関して例を挙げると、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、マイコフェノレートモフェチル、およびそれらのアナログ（エバロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３等）をステントに被覆し、再狭窄を低減する試みが提案されている。例えば特許文献２では免疫抑制剤で知られるシロリムス（ラパマイシン）を被覆したステントが開示され、特許文献３では抗腫瘍薬であるタキソール（パクリタキセル）を被覆したステントが開示されている。また、特許文献４、および特許文献５ではタクロリムス（ＦＫ５０６）を被覆したステントが開示されている。

タクロリムス（ＦＫ５０６）はＣＡＳ番号１０４９８７−１１−３の化合物であり、例えば特許文献６で開示されている。タクロリムス（ＦＫ５０６）は細胞内のＦＫ５０６結合蛋白（ＦＫＢＰ）と複合体を形成して、主として分化・増殖因子であるＩＬ−２やＩＮＦ−γなどのサイトカインのＴ細胞からの産生を阻害すると考えられ、臓器移植時の拒絶反応や自己免疫疾患の予防薬または治療薬として使用可能であることはよく知られている。また、非特許文献１には、タクロリムス（ＦＫ５０６）はヒト血管細胞の抗増殖活性を有することが確認されている。

ステントに薬剤を保持する方法としては、特許文献１では高分子を用いて薬剤を担持することが開示されており、生分解性高分子を用いることが開示されている。特許文献７には生分解性高分子を用いることが開示され、ポリ乳酸等の例示がある。

高分子をステントにコーティングする場合には、コーティング方法やコーティング状態を最適化することでステントの拡張に伴うコーティング層の剥がれや割れを防止する必要がある。コーティング層の剥がれや割れが生じると、ステント留置後の急性期における過度の血栓形成による血管の閉塞等の重篤な障害をもたらす可能性が高く、極めて危険である。なお、特許文献１や特許文献７には、このような剥がれや割れを防止するための方法について具体的な記載はされていない。
特表平５−５０２１７９号公報特開平６−００９３９０号公報特表平９−５０３４８８号公報ＷＯ０２／０６５９４７号公報ＥＰ１２５４６７４号公報特開昭６１−１４８１８１号公報特表平５−５０９００８号公報ＰａｕｌＪ．ＭｏｈａｃｓｉＭＤ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅａｒｔａｎｄＬｕｎｇＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎＭａｙ１９９７Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．５，４８４−４９１

これらの状況を鑑み本発明が解決しようとするところは、高分子からなるコーティング層を有するステントにおいて、ステントの拡張に伴うコーティング層の剥がれや割れを効率的に防止可能な生体留置用ステントを容易に提供することである。

かくして、本発明は：
（１）
ほぼ管状体に形成される生体留置用ステントであって、前記ステントは前記管状体の半径方向外方に伸長可能であり、前記ステントは、ステント基材として、生体内で非分解性の材料を含むステント本体と、第一の高分子および薬剤を含むコーティング層と、前記コーティング層と前記ステント本体表面との間に前記第一の高分子よりも重量平均分子量の高い第二の高分子のみからなる中間層とを備え、ここで、前記第二の高分子が生分解性高分子であり、前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルおよびこれらのアナログから選ばれる少なくとも１種であり、前記コーティング層と前記中間層とが、前記前記ステント本体表面の少なくとも一部にある生体留置用ステント；
（２）
前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）であることを特徴とする（１）記載の生体留置用ステント；
（３）
前記第一の高分子および前記第二の高分子がそれぞれ、第一の生分解性高分子および第二の生分解性高分子であることを特徴とする（１）または（２）に記載の生体留置用ステント；
（４）
前記第一の生分解性高分子および前記第二の生分解性高分子が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および乳酸−グリコール酸共重合体から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする（３）記載の生体留置用ステント；
（５）
前記第一の生分解性高分子の生分解期間が前記第二の生分解性高分子の生分解期間よりも短いことを特徴とする（３）に記載の生体留置用ステント；および
（６）
前記第一の高分子の重量平均分子量が１０，０００以上５０，０００以下であり、第二の高分子の重量平均分子量が８０，０００以上２００，０００以下であることを特徴とする（１）から（５）のいずれかに記載の生体留置用ステント；
を提供する。

本発明に係る生体留置用ステントは生体内で非分解性の材料をステント基材として含むステントであり、前記ステント本体の表面に高分子を主成分とするコーティング層を有し、前記コーティング層と前記ステント本体表面の間に前記高分子よりも重量平均分子量の高い高分子からなる中間層を有するため、ステントの拡張に伴うコーティング層の剥がれや割れを効率的に防止可能である。また、本発明に係る生体留置用ステントは従来の生体留置用ステントと比較して容易に提供され得る。

ステントの展開図ステントの模式図実施例３のＳＥＭ観察像比較例６のＳＥＭ観察像

本発明は、ほぼ管状体に形成されるステントであって、前記ステントは前記管状体の半径方向外方に伸長可能であり、かつ生体内で非分解性の材料をステント基材として含むステント本体を備え、前記ステント本体表面の少なくとも一部に高分子および薬剤を含むコーティング層を有し、前記コーティング層と前記ステント表面の間に前記高分子よりも重量平均分子量の高い高分子からなる中間層を有することを特徴とする形態をとる。本発明におけるステント基材とは、コーティング層を有さない形態のステントの材料を意味する。こうしたステント基材の、例えば、筒状の材料チューブをレーザーカット等によりステントデザインにカットすることで、ステント本体に作製可能である。

さらに、前記ステント本体の外表面、内表面および側表面のほぼ全面に前記コーティング層および前記中間層を有することが好ましい。このようにステント本体のほぼ全ての表面にコーティング層および中間層を有する場合には、生体管腔、特に血管内に留置されたステントの表面に血小板が付着しにくくなり、過度の血栓形成による血管の閉塞が生じる危険性を著しく低減させることが可能である。

本発明に用いる「生体内で非分解性の材料」とは生分解性がないことを意味するが、生体内で全く分解しないことを要求するものではなく、比較的長期間にわたり形状を維持することが可能であれば足りるものであり、これらを含めて「生体内で非分解性の材料」と呼ぶ。

本発明における生体内で非分解性の材料、すなわちステント基材としては、ステンレススチール、Ｎｉ−Ｔｉ合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金、タンタリウム、Ｃｏ−Ｃｒ合金、イリジウム、イリジウムオキサイド、ニオブ、セラミックス、ハイドロキシアパタイト等の無機材料が挙げられる。ステント本体の作製は、当業者が通常作製する方法が採用可能であり、前述したとおり、前記ステント基材を含む筒状の材料チューブをレーザーカット等によりステントデザインにカットすることで作製できる。レーザーカット後に電解研磨を施しても良い。また、本発明における生体で非分解性の材料は無機材料に限定されず、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルエーテルケトン等の高分子材料、も使用され得る。これらの高分子材料を用いたステント本体の作製方法は、本発明の効果を制限するものではなく、それぞれの材料に適した加工方法を任意に選択することができる。尚、本願発明のステントは生体内で非分解性の材料をステントの基材として含んでいるため、ステント本体自体が生分解性の材料から構成されるステントと比較した場合、十分なステント強度が長期間にわたって維持され、血管狭窄部位や閉塞部位の拡張治療効果は極めて高いものとなる。

ここで、前記ステント本体表面の少なくとも一部に高分子を主成分とし、薬剤を含むコーティング層を有し、前記コーティング層と前記ステント表面の間に前記高分子よりも重量平均分子量の高い高分子からなる中間層を有していることが好ましく、前記ステント本体の外表面、内表面および側表面のほぼ全面に前記コーティング層および前記中間層を有することがさらに好ましい。前記中間層を設けることで、ステントの拡張に伴うコーティング層の剥がれや割れを低減可能であり、さらには前記中間層を構成する高分子の重量平均分子量をコーティング層を形成する高分子の重量平均分子量よりも高く制御することで、より効果的に剥がれや割れを抑制可能である。

ここで、前記コーティング層を形成する高分子の重量平均分子量は１０，０００以上５０，０００以下であり、前記中間層を形成する高分子の重量平均分子量は８０，０００以上２００，０００以下であることが好ましい。重量平均分子量が１０，０００以上５０，０００以下である高分子からなるコーティング層をステント本体表面に直接設けると、該ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれが生じる可能性が高い。さらに前記重量平均分子量が１０，０００以上５０，０００以下である高分子からなるコーティング層が薬剤等の低分子化合物（おおむね分子量５，０００以下）を含有する場合は、該ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれが生じる可能性がいっそう高くなる。いずれの場合においても前記ステント本体表面と前記コーティング層の間に前記中間層を設け、かつ前記中間層を形成する高分子の重量平均分子量を８０，０００以上２００，０００以下にコントロールすることで効果的に剥がれや割れを抑制可能である。

前記コーティング層および前記中間層を形成する高分子はいずれも生分解性高分子であることが好ましい。一般には、ステントは、血管狭窄部に留置されることを考慮すると、前記生分解性高分子の分解産物は体内で安全に分解・代謝されることが必要となる。こうした観点から、より好ましくは、前記生分解性高分子はポリ乳酸、ポリグリコール酸、および乳酸−グリコール酸共重合体から選ばれる。ポリ乳酸には、乳酸モノマーの光学活性により、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸という３種類の構造が存在するが、いずれの構造であっても本発明の効果を制限することはない。生分解性高分子を用いることでステント留置後の慢性期には前記高分子はすべて生分解により消失し、ステントの基材のみが体内に残留することになる。ステントの基材として実績のある金属材料、例えばＳＵＳ３１６Ｌを使用することにより、慢性期においても安全性や信頼性の高いステントを容易に実現可能である。

ここで例示した生分解性高分子は、組成等によって影響を受けるものの、ガラス転移温度が体温以上であるものがほとんどであるため、体温程度では剛直なガラス状態を呈する。また、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリグリコール酸等は高い結晶性を示すことが知られている。このような性質から例示した生分解性高分子は他の高分子、例えば熱可塑性のエラストマーと比較すると、引張強度が高く、引張破断伸びが小さい特性を有する。これらの生分解性高分子を用いてステント本体の表面にコーティング層を形成する場合、ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれ等を生じる可能性が極めて高いことが問題となっていた。こうした割れや剥がれ等を生じる可能性は、前記コーティング層が薬剤を含む場合により高くなる。しかしながら、本発明に係る前記中間層を前記ステント本体表面と前記コーティング層の間に設けることで、前記ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれが生じる可能性を顕著に低減可能であり、例示した各種の生分解性高分子を好適にコーティングすることができる。

さらに、前記コーティング層を形成する生分解性高分子の生分解期間が前記中間層を形成する生分解性高分子の生分解期間よりも短いことが好ましい。前記コーティング層および前記中間層を生分解性高分子で構成する場合、ステントを生体管腔に埋入した後の慢性期には前記コーティング層および前記中間層は生分解により消失する。前記中間層は前記コーティング層と前記ステント表面の付着性を向上させる作用を有するため、前記中間層が前記コーティング層よりも先に生分解により消失することは好ましくない。

生分解性高分子の生分解期間は、該生分解性高分子の重量変化、強度変化、分子量変化等を指標にして算出される。分子量変化から算出される生分解期間が最も短く、次に強度変化から算出される生分解期間であり、重量変化から算出される生分解期間が最も長いというのが一般的である。生分解期間はいずれの指標から算出されたものであっても本発明の効果を制限するものではない。ただし、異なる指標から算出した生分解期間は上述したように単一の生分解性高分子に対して異なる値を示すため、前記中間層を構成する生分解性高分子の生分解期間と前記コーティング層を構成する生分解性高分子の生分解期間は同一の指標から算出された値である必要がある。

前記ステント本体表面に前記中間層および前記コーティング層を形成する方法は特に制限されない。好適な例として、前記中間層を構成する高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記ステント本体表面に付着させ溶媒を除去した後、前記コーティング層を構成する高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記中間層の外面に付着させ溶媒を除去する方法が挙げられる。また、前記中間層を構成する高分子からなるフィルムを別途作製しステント本体に貼り付けた後、前記コーティング層を構成する高分子からなるフィルムを別途作製し前記中間層の外面に貼り付けてもよい。もちろん、前記中間層を構成する高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記ステント本体表面に付着させ溶媒を除去した後、前記コーティング層を構成する高分子からなるフィルムを別途作製し前記中間層の外面に貼り付けることで形成してもよく、前記中間層を構成する高分子からなるフィルムを別途作製しステント本体に貼り付けた後、前記コーティング層を構成する高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記中間層の外面に付着させ溶媒を除去することで形成してもよい。

ここで、ステント留置後の再狭窄率を低減させるために前記コーティング層は、薬剤を含む。前記薬剤は免疫抑制剤であることが好ましく、前記免疫抑制剤はタクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログであることが好ましく、タクロリムス（ＦＫ５０６）であることがさらに好ましい。

前記コーティング層に薬剤を付与する方法は、上述した方法等で中間層を作製した後、前記コーティング層を構成する高分子および薬剤を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記中間層外面に付着させ溶媒を除去させてもよく、前記コーティング層を構成する高分子からなるフィルムを別途作製し、前記薬剤を任意の溶媒に溶解した溶液に該フィルムを浸漬させた後乾燥し、前記中間層の外面に貼り付けてもよく、前記コーティング層を構成する高分子からなるフィルムを別途作製し前記中間層の外面に貼り付けた後、前記薬剤を任意の溶媒に溶解した溶液に浸漬させた後乾燥させてもよい。

前記コーティング層を構成する高分子または／および前記中間層を構成する高分子を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる方法、あるいは前記コーティング層を構成する高分子および薬剤を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる方法は本発明の効果を制限するものではない。つまり、各溶液にステント本体をディッピングする方法、各溶液をスプレーによりステント本体に噴霧する方法等の各種の方法が使用可能である。使用する溶媒の種類は特に限定されない。所望の溶解度を有する溶媒が好適に使用可能であり、揮発性等を調整するために２種類以上の溶媒を用いた混合溶媒としてもよい。また、溶質の濃度も特に制限を受けず、前記中間層および前記コーティング層の表面性等を勘案して任意の濃度とすることができる。前記表面性を調整するために前記コーティング層を構成する高分子または／および前記中間層を構成する高分子を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる途中または／および付着させた後、あるいは前記コーティング層を構成する高分子および薬剤を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる途中または／および付着させた後に余剰な溶液を除去してもよい。除去する手段としては、振動、回転、減圧等が挙げられ、これらを複数組み合わせてもよい。

（実施例１）
ステント本体は、当業者が通常作製する方法と同様に、ステンレス鋼（ＳＵＳ３１６Ｌ）の内径１．５０ｍｍ、外径１．８０ｍｍの筒状チューブをレーザーカットによりステントデザインにカットし、電解研磨を施すことで作製した。使用したステントの展開図を図１に、模式図を図２に示した。ステント長さを１３ｍｍ、厚みを１２０μｍ、拡張後の公称径を３．５ｍｍとした。ステントはバルーンエクスパンダブルタイプと言われるもので、カテーテルの先端部付近にバルーンを備えたバルーンカテーテルを使ってステントを拡張・留置するタイプのものである。バルーンエクスパンダブルタイプのステントはバルーンカテーテルのバルーン部分に収縮された状態でセットされ、目的個所までデリバリーされた後、バルーンを拡張することで拡張・留置される。

乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、ＡｂｓｏｒｂａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量８５，０００）をクロロホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、０．５ｗｔ％溶液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーターに接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーターを用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント本体の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量が４μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５２μｇ）とした中間層を形成させた。

乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０２Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量１１，０００）をクロロホルムに溶解させ、０．５ｗｔ％溶液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーターに接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーターを用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液を中間層を形成させたステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント本体の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量が４０μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５２０μｇ）としたコーティング層を形成させたステントをサンプルとした。

（実施例２）
中間層の重量を２μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり２６μｇ）、コーティング層を形成するポリマーを異なる乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０４Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量５０，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を３５μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり４５５μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。

（実施例３）
中間層の重量を２μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり２６μｇ）、コーティング層を形成するポリマーをポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：Ｒ２０２Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、重量平均分子量１２，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を５０μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり６５０μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。

（実施例４）
中間層の重量を４μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５２μｇ）、コーティング層を形成するポリマーをポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：Ｒ２０３Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、重量平均分子量２２，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を４２μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５４６μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。

（実施例５）
中間層を形成するポリマーをポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：１００Ｄ０６５、ＡｂｓｏｒｂａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、重量平均分子量８３，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を５μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり６５μｇ）、コーティング層を形成するポリマーを乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０２Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量１１，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を４３μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５５９μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。

（実施例６）
中間層の重量を３μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり３９μｇ）、コーティング層を形成するポリマーを乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０４Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量５０，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を４８μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり６２４μｇ）とした以外は実施例５と同様に作製した。

（実施例７）
中間層の重量を２μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり２６μｇ）、コーティング層を形成するポリマーをポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：Ｒ２０２Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、重量平均分子量１２，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を４１μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５３３μｇ）とした以外は実施例５と同様に作製した。

（実施例８）
中間層の重量を７μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり９１μｇ）、コーティング層を形成するポリマーをポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：Ｒ２０３Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、重量平均分子量２２，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を４７μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり６１１μｇ）とした以外は実施例５と同様に作製した。

（実施例９）
中間層を形成するポリマーをポリ−Ｌ−乳酸（製品番号：１００Ｌ１０５、ＡｂｓｏｒｂａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、重量平均分子量１４５，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を３μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり３９μｇ）、コーティング層を形成するポリマーを乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０２Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量１１，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を３０μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり３９０μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。

（実施例１０）
中間層の重量を５μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり６５μｇ）、コーティング層を形成するポリマーを乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０４Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量５０，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を４８μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり６２４μｇ）とした以外は実施例９と同様に作製した。

（実施例１１）
中間層の重量を４μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５２μｇ）、コーティング層を形成するポリマーをポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：Ｒ２０２Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、重量平均分子量１２，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を５０μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり６５０μｇ）とした以外は実施例９と同様に作製した。

（実施例１２）
中間層の重量を５μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり６５μｇ）、コーティング層を形成するポリマーをポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：Ｒ２０３Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、重量平均分子量２２，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を３９μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５０７μｇ）とした以外は実施例９と同様に作製した。

（実施例１３）
ステント本体は、当業者が通常作製する方法と同様に、ステンレス鋼（ＳＵＳ３１６Ｌ）の内径１．５０ｍｍ、外径１．８０ｍｍの筒状チューブをレーザーカットによりステントデザインにカットし、電解研磨を施すことで作製した。使用したステントの展開図を図１に、模式図を図２に示した。ステント長さを１３ｍｍ、厚みを１２０μｍ、拡張後の公称径を３．５ｍｍとした。ステントはバルーンエクスパンダブルタイプと言われるもので、カテーテルの先端部付近にバルーンを備えたバルーンカテーテルを使ってステントを拡張・留置するタイプのものである。バルーンエクスパンダブルタイプのステントはバルーンカテーテルのバルーン部分に収縮された状態でセットされ、目的個所までデリバリーされた後、バルーンを拡張することで拡張・留置される。

乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、ＡｂｓｏｒｂａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量８５，０００）をクロロホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、０．５ｗｔ％溶液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーターに接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーターを用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント本体の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量が３μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり３９μｇ）とした中間層を形成させた。

乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０２Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量１１，０００）および薬剤としてタクロリムス（藤沢薬品工業株式会社により開発され、現在はアステラス製薬株式会社から入手可能である）をクロロホルムに溶解させ、乳酸−グリコール酸共重合体濃度が０．５ｗｔ％、タクロリムス濃度が０．１９ｗｔ％の混合溶液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーターに接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーターを用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液を中間層を形成させたステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント本体の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量が４２μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５２０μｇ）、タクロリムスの重量が１６μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり２０８μｇ）としたコーティング層を形成させたステントをサンプルとした。

（実施例１４）
中間層の重量を７μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり９１μｇ）、コーティング層を形成するポリマーを乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０４Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量５０，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を４７μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり６１１μｇ）、タクロリムスの重量を１８μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり２３４μｇ）とした以外は実施例１３と同様に作製した。

（実施例１５）
中間層を形成するポリマーをポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：１００Ｄ０６５、ＡｂｓｏｒｂａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、重量平均分子量８３，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりのポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸の重量を３μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり３９μｇ）、コーティング層を形成するポリマーをポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：Ｒ２０２Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、重量平均分子量１２，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりのポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸の重量を４６μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５９８μｇ）、タクロリムスの重量を１７μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり２２１μｇ）とした以外は実施例１３と同様に作製した。

（実施例１６）
中間層の重量を４μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５２μｇ）、コーティング層を形成するポリマーをポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：Ｒ２０３Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、重量平均分子量２２，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりのポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸の重量を４２μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５４６μｇ）、タクロリムスの重量を１６μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり２０８μｇ）とした以外は実施例１５と同様に作製した。

（実施例１７）
中間層を形成するポリマーをポリ−Ｌ−乳酸（製品番号：１００Ｌ１０５、ＡｂｓｏｒｂａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、重量平均分子量１４５，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりのポリ−Ｌ−乳酸の重量を５μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり６５μｇ）、コーティング層におけるステント本体の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を４０μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５２０μｇ）、タクロリムスの重量を１５μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり１９５μｇ）とした以外は実施例１３と同様に作製した。

（実施例１８）
中間層を形成するポリマーをポリ−Ｌ−乳酸（製品番号：１００Ｌ１０５、ＡｂｓｏｒｂａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、重量平均分子量１４５，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりのポリ−Ｌ−乳酸の重量を４μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５２μｇ）、コーティング層を形成するポリマーを乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０４Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量５０，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を３９μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５０７μｇ）、薬剤をシロリムス（ＳＩＧＭＡ社）とし、シロリムスの重量を１５μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり１９５μｇ）とした以外は実施例１３と同様に作製した。

（実施例１９）
中間層を形成するポリマーを乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、ＡｂｓｏｒｂａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量８５，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を６μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり７８μｇ）、コーティング層を形成するポリマーを乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０２Ｈ、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、重量平均分子量１１，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を３７μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり４８１μｇ）、薬剤をシクロスポリン（日本チバガイギー株式会社）とし、シクロスポリンの重量を１４μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり１８２μｇ）とした以外は実施例１３と同様に作製した。

（比較例１）
中間層を設けず、コーティング層を形成するポリマーを乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０２Ｈ、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、重量平均分子量１１，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を２７μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり３５１μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。

（比較例２）
コーティング層を形成するポリマーを乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：ＲＧ５０４Ｈ、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、重量平均分子量５０，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を４５μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５８５μｇ）とした以外は比較例１と同様に作製した。

（比較例３）
コーティング層を形成するポリマーをポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：Ｒ２０２Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、重量平均分子量１２，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を５０μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり６５０μｇ）とした以外は比較例１と同様に作製した。

（比較例４）
コーティング層を形成するポリマーをポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：Ｒ２０３Ｈ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ社、重量平均分子量２２，０００）とし、ステント本体の軸方向単位長さあたりの重量を３９μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５０７μｇ）とした以外は比較例１と同様に作製した。

（比較例５）
中間層を設けず、コーティング層におけるステント本体の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を４０μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５２０μｇ）、タクロリムスの重量を１５μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり１９５μｇ）とした以外は実施例１３と同様に作製した。

（比較例６）
中間層を設けず、コーティング層におけるステント本体の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を４２μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５４６μｇ）、薬剤をシクロスポリン（日本チバガイギー株式会社）とし、シクロスポリンの重量を１６μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり２０８μｇ）とした以外は実施例１４と同様に作製した。

（比較例７）
中間層を設けず、コーティング層におけるステント本体の軸方向単位長さあたりのポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸の重量を３９μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり５０７μｇ）、薬剤をシロリムス（ＳＩＧＭＡ社）とし、シロリムスの重量を１５μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり１９５μｇ）とした以外は実施例１５と同様に作製した。

（比較例８）
中間層を設けず、コーティング層におけるステント本体の軸方向単位長さあたりのポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸の重量を３８μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり４９４μｇ）、タクロリムスの重量を１４μｇ／ｍｍ（ステント１個あたり１８２μｇ）とした以外は実施例１６と同様に作製した。
（インビトロ評価実験）
３．５×１５ｍｍのバルーンを備えたＰＴＣＡバルーンカテーテルを試作し、バルーン部に上述のステントをマウントさせた。室温・空気中の条件でバルーンを８ａｔｍ（８１０ｋＰａ）で拡張し、ステントを拡張させた。１分後バルーン内を減圧し、ステントからバルーンを取り外した。拡張した状態のステントを電子顕微鏡観察用の試料台に固定し、Ｐｔ−Ｐｄ合金を蒸着した後、走査型電子顕微鏡（Ｓ−３０００Ｎ、株式会社日立ハイテクノロジーズ）にて表面を観察した。コーティングの割れおよび剥がれの発生頻度を定性的に評価した結果を表１〜表３に示す。また、コーティングの割れおよび剥がれの典型的な例として、図３に実施例３のＳＥＭ観察像を、図４に比較例６のＳＥＭ観察像を示す。

（評価結果）

表１〜表３に示したように中間層およびコーティング層を有し、本発明に係る実施例１から実施例１９ではコーティングの割れおよび剥がれの発生は認められなかった。一方、コーティング層のみを有し、中間層を有さない比較例１から比較例４では全例でコーティングの割れが認められ、比較例３では剥がれも認められた。さらに、薬剤を含むコーティング層のみを有する比較例５から８では全例でコーティングの割れおよび剥がれが発生した。

以上のごとく、本発明にかかる生体留置用ステントは生体内で非分解性の材料をステントの基材として含み、前記ステント本体の少なくとも一部に高分子を成分とするコーティング層を有し、前記コーティング層と前記ステント本体表面の間に前記高分子よりも重量平均分子量の高い高分子からなる中間層を有するため、ステントの拡張に伴うコーティング層の剥がれや割れを効率的に防止可能である。

Claims

ほぼ管状体に形成される生体留置用ステントであって、前記ステントは前記管状体の半径方向外方に伸長可能であり、前記ステントは、ステント基材として、生体内で非分解性の材料を含むステント本体と、第一の高分子および薬剤である免疫抑制剤を含むコーティング層と、前記コーティング層と前記ステント本体表面との間に前記第一の高分子よりも重量平均分子量の高い第二の高分子のみからなる中間層とを備え、ここで、前記第二の高分子が生分解性高分子であり、前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルおよびこれらのアナログから選ばれる少なくとも１種であり、前記コーティング層と前記中間層とが、前記前記ステント本体表面の少なくとも一部にある、生体留置用ステント。
前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）であることを特徴とする請求項１記載の生体留置用ステント。
前記第一の高分子および前記第二の高分子がそれぞれ、第一の生分解性高分子および第二の生分解性高分子であることを特徴とする請求項１または２に記載の生体留置用ステント。
前記第一の生分解性高分子および前記第二の生分解性高分子が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および乳酸−グリコール酸共重合体から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項３記載の生体留置用ステント。
前記第一の生分解性高分子の生分解期間が前記第二の生分解性高分子の生分解期間よりも短いことを特徴とする請求項３に記載の生体留置用ステント。
前記第一の高分子の重量平均分子量が１０，０００以上５０，０００以下であり、第二の高分子の重量平均分子量が８０，０００以上２００，０００以下であることを特徴とする請求項１または２に記載の生体留置用ステント。