JP5039279B2 - ３−ｚ−［１−（４−（ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノン−モノエタンスルホネート及び医薬組成物としてのそれらの使用 - Google Patents
３−ｚ−［１−（４−（ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノン−モノエタンスルホネート及び医薬組成物としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、以下の一般式Iの化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホネート及び医薬組成物におけるそれらの使用に関する：
多くの2-インドリノン誘導体は、当技術分野において既に公知である。従って、例えば、国際特許出願WO 01/27081は、価値ある薬理学的特性を有する2-インドリノン誘導体を開示している。
当技術分野において述べられる2-インドリノン誘導体のように、一般式Iの化合物は、特に、様々なキナーゼ、具体的にはレセプターチロシンキナーゼ、例えば、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R、Flt-3及びHGFR、及びヒト培養細胞、特に内皮細胞の、例えば血管新生における増殖だけでなく、他の細胞、特に腫瘍細胞の増殖に対する阻害作用を有する。
当技術分野に開示され、また上に記載した、インドリノン誘導体の薬理学的に価値ある特性は、医薬組成物としての化合物の有効使用に基本的な必要条件を構成している。活性物質は、いかなる場合においても、薬物としての使用に許容されるために追加的な要求を満足させなければならない。これらのパラメータは、活性物質の物理化学的性質と大いに関連している。
当技術分野において述べられる2-インドリノン誘導体のように、一般式Iの化合物は、特に、様々なキナーゼ、具体的にはレセプターチロシンキナーゼ、例えば、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R、Flt-3及びHGFR、及びヒト培養細胞、特に内皮細胞の、例えば血管新生における増殖だけでなく、他の細胞、特に腫瘍細胞の増殖に対する阻害作用を有する。
当技術分野に開示され、また上に記載した、インドリノン誘導体の薬理学的に価値ある特性は、医薬組成物としての化合物の有効使用に基本的な必要条件を構成している。活性物質は、いかなる場合においても、薬物としての使用に許容されるために追加的な要求を満足させなければならない。これらのパラメータは、活性物質の物理化学的性質と大いに関連している。
これらのパラメータの例としては、様々な環境条件下での出発物質の効果の安定性、医薬製剤の製造の間の安定性及び薬剤の最終組成物における安定性が挙げられるが、それらに限定されるものではない。従って、医薬組成物を製造するために使用される医薬活性物質は、全ての種類の環境条件下に確実な優れた安定性を有するべきである。これには、例えば活性物質それ自体の他に、分解産物を含む医薬組成物が使用されることを防ぐことがまさに必要である。その場合、医薬製剤中に存在する活性物質の含量は、規定のものよりも少なくてもよい。
水分の吸収は、水の取り込みにより生じる質量増加の結果として、医薬活性物質の含有率を低下させる。水分を吸収する傾向がある医薬組成物は、貯蔵の間、例えば、好適な乾燥剤を添加するか又は水分から防護された環境中に薬剤を貯蔵することにより、水分から保護されなければならない。さらに、もし医薬物質がいかなる方法においても水分から保護されることなしにその環境にさらされるならば、水分の取り込みは、製造中の医薬活性物質の含有率を低下するかもしれない。従って、好ましくは、医薬活性物質は、わずかに吸湿性なだけであるべきである。
水分の吸収は、水の取り込みにより生じる質量増加の結果として、医薬活性物質の含有率を低下させる。水分を吸収する傾向がある医薬組成物は、貯蔵の間、例えば、好適な乾燥剤を添加するか又は水分から防護された環境中に薬剤を貯蔵することにより、水分から保護されなければならない。さらに、もし医薬物質がいかなる方法においても水分から保護されることなしにその環境にさらされるならば、水分の取り込みは、製造中の医薬活性物質の含有率を低下するかもしれない。従って、好ましくは、医薬活性物質は、わずかに吸湿性なだけであるべきである。
活性物質の結晶修飾は、製剤の再生可能な活性物質含有物に重要であるため、結晶形で存在する活性物質の、存在する多形を可能な限り浄化する必要性がある。もし、活性物質の異なる多形修飾が存在するならば、物質の結晶修飾が、それから製造された後に医薬製剤中で変化しないことを確実にするために管理されなければならない。そうでなければ、それは薬剤の再生力に有害な作用を示す可能性がある。この背景に対して、わずかな多形のみにより特徴付けられる活性物質が好ましい。
製剤の選択又は製造方法の選択に応じる一定の環境下、例外的に重要かも知れない他の基準は、活性物質の可溶性である。もし、例えば、医薬用溶液（例えば注入用）が製造されるならば、活性物質は、生理学的に許容可能な溶媒中に十分可溶性であることが必須である。また、活性物質が十分に可溶性なことは、経口投与される薬剤に非常に重要である。
製剤の選択又は製造方法の選択に応じる一定の環境下、例外的に重要かも知れない他の基準は、活性物質の可溶性である。もし、例えば、医薬用溶液（例えば注入用）が製造されるならば、活性物質は、生理学的に許容可能な溶媒中に十分可溶性であることが必須である。また、活性物質が十分に可溶性なことは、経口投与される薬剤に非常に重要である。
本発明の課題は、高い薬理学的効力により特徴付けられるだけでなく、可能な限り上記物理化学的要求を満足させる医薬活性物質を提供することである。
発明の詳細な説明
驚くべきことに、上述の課題は、一般式Iの塩3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートにより解決されることが見出された。
本発明によるモノエタンスルホネートは、粉砕及び圧縮の間、良好な結晶性及び低い非晶質化により特徴付けられる。さらに、それは吸湿性ではなく、また生理学的に許容され得る溶媒中に容易に溶解する。
驚くべきことに、上述の課題は、一般式Iの塩3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートにより解決されることが見出された。
本発明によるモノエタンスルホネートは、粉砕及び圧縮の間、良好な結晶性及び低い非晶質化により特徴付けられる。さらに、それは吸湿性ではなく、また生理学的に許容され得る溶媒中に容易に溶解する。
本発明による化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンのモノエタンスルホネートの結晶形は、融点Tm.p. = 305 ± 5℃ (DSC = 示差走査熱量測定法による測定;最大ピークによる評価;加熱速度:10℃/分)により特徴付けられる。示した値はMessrs Mettler Toledoにより製造されたDSC 821e を使用して測定した。
従って、本発明の第一の目的は、融点Tm.p. = 305 ± 5℃ (DSCによる測定;最大ピークによる評価;加熱速度:10℃/分)により特徴付けられる、好ましくは結晶形における、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートである。
本発明による3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートの結晶形を、粉末X線回折により、より詳細に研究した。得られた図を図１に示す。
以下の表１は、この分析により得られたデータを含む。
本発明による3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートの結晶形を、粉末X線回折により、より詳細に研究した。得られた図を図１に示す。
以下の表１は、この分析により得られたデータを含む。
表１において、値「2 Θ [°]」は、回折角の程度を示し、値「dhkl [Å]」は、格子面間の所定の距離をÅで示している。
本発明の範囲内において、位置情報依存型検出器(OED)及びX線源としてのCu陽極を装着した(CuKα 照射、λ = 1.54056 Å、40 kV、40 mA)Bruker D8新型回折計を使用して、粉末X線図を記録した。
表１に示した結果により、本発明は、粉末X線図において、特に強度が40％より高い特性値d = 5.43 Å、5.08 Å、4.71 Å、4.50 Å及び4.43 Åを有することを特徴とする、結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートに関する。
得られる粉末X線データの評価は、本発明による化合物の単位格子を生じ、その結晶学的データを以下の表２に示した：
本発明の範囲内において、位置情報依存型検出器(OED)及びX線源としてのCu陽極を装着した(CuKα 照射、λ = 1.54056 Å、40 kV、40 mA)Bruker D8新型回折計を使用して、粉末X線図を記録した。
表１に示した結果により、本発明は、粉末X線図において、特に強度が40％より高い特性値d = 5.43 Å、5.08 Å、4.71 Å、4.50 Å及び4.43 Åを有することを特徴とする、結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートに関する。
得られる粉末X線データの評価は、本発明による化合物の単位格子を生じ、その結晶学的データを以下の表２に示した：
表２
単位格子は、この格子の側面の長さa、b及びc、格子側面の互いの相対角度、α、β及びγ及び格子容量Vにより定義される（表２を参照されたい）。単位格子を測定するための粉末X線図の記録及び評価方法及びそれらの寸法は当技術分野において公知であり、生成物の結晶性及び構造を特徴付けるのに認識されている。
従って、本発明は、以下の寸法を有し、粉末X線回折測定法により測定される単位格子により特徴付けられる、結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートに関する：
a =16.332 Å
b =19.199 Å
c =11.503 Å
α =95.27°
β =90.13°
γ =110.83°
V =3354.4 Å3
また、単結晶を使用して、本発明の化合物の空間群を測定することが可能である。対応するデータを以下の表３に示す：
a =16.332 Å
b =19.199 Å
c =11.503 Å
α =95.27°
β =90.13°
γ =110.83°
V =3354.4 Å3
また、単結晶を使用して、本発明の化合物の空間群を測定することが可能である。対応するデータを以下の表３に示す：
表３
標準的な条件下、本発明の化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンのモノエタンスルホネートは、半水化物の形態において存在し、水は、温度約130℃でそこから出る。図２に熱分析を示す。
また、本発明は、一般式Iの化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートの代謝物、この化合物又は例えば全分子又は分子上の一つ以上の化学基の化学的又は非化学的誘導体により得られるこれら代謝物のプロドラッグ、及び医薬組成物におけるそれらの使用に関する。
また、本発明は、一般式Iの化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートの代謝物、この化合物又は例えば全分子又は分子上の一つ以上の化学基の化学的又は非化学的誘導体により得られるこれら代謝物のプロドラッグ、及び医薬組成物におけるそれらの使用に関する。
故に、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートの代謝物は、例えば、分子上のエステル基の脱エステル化により生じてもよい。この脱エステル化は、薬剤が投与される患者の体内に存在する特定のエステラーゼの作用により、インビボで生じてもよい。
化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネート又はそれらの代謝物のプロドラッグは、例えば、分子に存在するカルボキシ又はアミノ基の化学的置換又はインビボで切断されてもよい基によるインドリノン成分のN-1-原子の置換により得られてもよい。
化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネート又はそれらの代謝物のプロドラッグは、例えば、分子に存在するカルボキシ又はアミノ基の化学的置換又はインビボで切断されてもよい基によるインドリノン成分のN-1-原子の置換により得られてもよい。
インビボにおいて切断及びインビボにおいてカルボキシ基に転化されてもよい基は、以下のものを意味し、例えばヒドロキシメチル基、アルコールでエステル化されたカルボキシ基、ここでそのアルコール成分は、好ましくは以下のものを示し、C1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール、（C5-8-シクロアルカノールは一つ又は二つのC1-3アルキル基によりさらに置換されていてもよい）C5-8-シクロアルカノール（ここで、メチレン基は酸素原子により、又はC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシ-カルボニル基又はC1-6-アルキル-カルボニル基により所望により置換されていてもよいイミノ基により3又は4位が置換されており、また、シクロアルカノール成分は、一つ又は二つのC1-3-アルキル基によりさらに置換されていてもよい）、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノール(但し、どの酸素原子の結合も二重又は三重を有する炭素原子から発しないことを条件とする)、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、一つ又は二つのC1-3-アルキル基によりビシクロアルキル成分においてさらに置換されていてもよい全炭素数8〜10のビシクロアルカノール、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール又は以下の一般式のアルコール
Ra-CO-O-(RbCRc)-OH、
Ra-CO-O-(RbCRc)-OH、
（式中Ra は、C1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキルフェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を示し、
Rb は、水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を示し、及び
Rc は、水素原子又はC1-3-アルキル基を示し、
インビボにおいてアミノ基から又はインドリノン成分のN-1原子から切断されてもよい基は、ヒドロキシ基、アシル基、例えばベンゾイル基又はピリジノイル基又はC1-16-アルキル-カルボニル基、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシ-カルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基又はヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-6-アルコキシ-カルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプロポキカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル-C1-4-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-カルボニル基又はRaCO-O-(RbCRc)-O-CO-基
(式中、Ra は、C1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル基を示し、
Rb は、水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を示し、及び
Rc は、水素原子、C1-3-アルキル基又はRaCO-O-(RbCRc)-O-基を示し、
式中Ra 〜Rc は、上記定義のとおりである）
及びさらにフタルイミド基を意味し、上記エステル基は、インビボにおいてカルボキシ基に転化し得る基として使用してもよい。
Rb は、水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を示し、及び
Rc は、水素原子又はC1-3-アルキル基を示し、
インビボにおいてアミノ基から又はインドリノン成分のN-1原子から切断されてもよい基は、ヒドロキシ基、アシル基、例えばベンゾイル基又はピリジノイル基又はC1-16-アルキル-カルボニル基、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシ-カルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基又はヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-6-アルコキシ-カルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプロポキカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル-C1-4-アルコキシ-カルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-カルボニル基又はRaCO-O-(RbCRc)-O-CO-基
(式中、Ra は、C1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル基を示し、
Rb は、水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を示し、及び
Rc は、水素原子、C1-3-アルキル基又はRaCO-O-(RbCRc)-O-基を示し、
式中Ra 〜Rc は、上記定義のとおりである）
及びさらにフタルイミド基を意味し、上記エステル基は、インビボにおいてカルボキシ基に転化し得る基として使用してもよい。
カルボキシ基の好ましいプロドラッグとしては、C1-6-アルコキシ-カルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロピルオキシカルボニル基(n-propyloycarbonyl)、イソプロピルオキシカルボニル基、n-ブチルオキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基又はシクロヘキシルオキシカルボニル基又はフェニル-C1-3-アルコキシ基、例えばベンジルオキシカルボニル基、また、アミノ基又はインドリノン成分のN-1基に関して、C1-9-アルコキシ-カルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、n-ブチルオキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、n-ヘプチルオキシカルボニル基、n-オクチルオキシカルボニル基又はn-ノニルオキシカルボニル基、フェニル-C1-3-アルコキシ-カルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルカルボニル基であって、所望により以下のものにより置換されているもの、C1-3-アルキル基、例えばベンゾイル基又は4-エチル-ベンゾイル基、ピリジノイル基、例えばニコチノイル基、C1-3-アルキルスルホニル-n-C2-3-アルコキシ-カルボニル基又はC1-3-アルコキシ-C2-3-アルコキシ-C1-4-アルコキシ-カルボニル基、例えば2-メチルスルホニルエトキシカルボニル基又は2-(2-エトキシ)-エトキシカルボニル基が挙げられる。
さらに、上記定義に述べた炭素数2より多い飽和アルキル及びアルコキシ成分並びに炭素数3より多いアルカノイル及び不飽和アルキル成分としては、それらの分枝異性体、例えばイソプロピル、tert.ブチル、イソブチル基等が挙げられる。
上記定義の代謝物及びプロドラッグの化学合成に関して、WO 01/27081を参照されたい。
化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートの代謝物は、脱エステル化3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノンであることが、実験研究により示された。幾つかのキナーゼにおけるこの代謝物のインビトロ阻害活性は、標準的な公知のキナーゼ阻害アッセイ及び標準的な公知の細胞増殖阻害アッセイ（VEGFにより刺激されたヒト臍帯内皮細胞の増殖阻害、いわゆる「HUVEC細胞アッセイ」）を使用して評価した。これらの実験結果から、この代謝物が幾つかのキナーゼ、例えば、VEGFR-2、VEGFR-3、Her-2、FGFR-1、PDGFR-α又はInsR、並びにHUVEC VEGF刺激細胞の増殖を阻害することが分かった。
上記定義の代謝物及びプロドラッグの化学合成に関して、WO 01/27081を参照されたい。
化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートの代謝物は、脱エステル化3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノンであることが、実験研究により示された。幾つかのキナーゼにおけるこの代謝物のインビトロ阻害活性は、標準的な公知のキナーゼ阻害アッセイ及び標準的な公知の細胞増殖阻害アッセイ（VEGFにより刺激されたヒト臍帯内皮細胞の増殖阻害、いわゆる「HUVEC細胞アッセイ」）を使用して評価した。これらの実験結果から、この代謝物が幾つかのキナーゼ、例えば、VEGFR-2、VEGFR-3、Her-2、FGFR-1、PDGFR-α又はInsR、並びにHUVEC VEGF刺激細胞の増殖を阻害することが分かった。
さらに、本発明の化合物は、必要に応じて、ガレヌス形態、例えば錠剤、カプセル剤又は液体製剤において患者に投与してもよい。
本発明の化合物に特に好適な医薬製剤は、軟ゼラチンカプセルである。医薬化合物のカプセル化に好適な軟ゼラチンカプセル及びそれらの調製方法は、例えばGB特許第395546号、US特許第2,720,463号、US特許第2,870,062号、US特許第4,829,057号、及び以下の刊行物：ANON (Verpack-Rundsch、Vol. 21, No. 1, 1970年1月、136〜138頁)、Lachmanら(Lea & Febigerにより発行されたThe Theory and Practice of Industrial Pharmacy、13章、1970年)、Ebert (Soft Gelatine Capsules: A Unique Dosage Form、Pharmaceutical Technologyから再版、1977年10月)及びR. F. Jimerson (Soft Gelatine Capsule Update、Drug Development and Industrial Pharmacy、Vol. 12 (8 & 9)、1133〜1144頁、1986年)に記載されている。
本発明の化合物に特に好適な医薬製剤は、軟ゼラチンカプセルである。医薬化合物のカプセル化に好適な軟ゼラチンカプセル及びそれらの調製方法は、例えばGB特許第395546号、US特許第2,720,463号、US特許第2,870,062号、US特許第4,829,057号、及び以下の刊行物：ANON (Verpack-Rundsch、Vol. 21, No. 1, 1970年1月、136〜138頁)、Lachmanら(Lea & Febigerにより発行されたThe Theory and Practice of Industrial Pharmacy、13章、1970年)、Ebert (Soft Gelatine Capsules: A Unique Dosage Form、Pharmaceutical Technologyから再版、1977年10月)及びR. F. Jimerson (Soft Gelatine Capsule Update、Drug Development and Industrial Pharmacy、Vol. 12 (8 & 9)、1133〜1144頁、1986年)に記載されている。
実験セクション
以下のHPLCデータは、以下に示すパラメータを使用して測定した：
カラム: Inertsil ODS-2、5 μm、53 x 4.0 mm; 溶媒A: 希水酸化ナトリウム溶液でpH = 6.0に調節した、0.2% KH2PO4 水溶液；溶媒B: アセトニトリル;カラム温度：45℃; 流量: 1mL/分; 勾配系:5分以内に5%〜30%溶媒Bに、その後30%溶媒Bで1分間維持、その後、9分以内に55%溶媒Bに増加、その後、55% Bで4分間維持; サンプル溶液の濃度:アセトニトリル/水 = 3 : 7において5mg/mL; 注入量: 3 μL; 225 nm及び210 nmそれぞれでの検出。
以下のHPLCデータは、以下に示すパラメータを使用して測定した：
カラム: Inertsil ODS-2、5 μm、53 x 4.0 mm; 溶媒A: 希水酸化ナトリウム溶液でpH = 6.0に調節した、0.2% KH2PO4 水溶液；溶媒B: アセトニトリル;カラム温度：45℃; 流量: 1mL/分; 勾配系:5分以内に5%〜30%溶媒Bに、その後30%溶媒Bで1分間維持、その後、9分以内に55%溶媒Bに増加、その後、55% Bで4分間維持; サンプル溶液の濃度:アセトニトリル/水 = 3 : 7において5mg/mL; 注入量: 3 μL; 225 nm及び210 nmそれぞれでの検出。
3-Z-[1-(4-N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ]-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシキカルボニル-2-インドリノン
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン(調製については上記WO 01/27081を参照されたい)10.5g(30.0mmol)及び N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル]-N-メチル-p-フェニレンジアミン(調製について上記WO 01/27081を参照されたい)8.60 g(33.0mmol)をジメチルホルムアミド80mLに溶解し、80℃で1時間攪拌した。冷却後、ピペリジン6.50 mLを加え、混合物をさらに2時間、周囲温度で攪拌した。水を加え、形成した沈殿物を吸引ろ過し、少量の水で洗った。残渣をメタノール200mL中に懸濁し、吸引ろ過し、冷水及びジエチルエーテルで洗った。その物質を真空下、110℃で乾燥した。
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン(調製については上記WO 01/27081を参照されたい)10.5g(30.0mmol)及び N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル]-N-メチル-p-フェニレンジアミン(調製について上記WO 01/27081を参照されたい)8.60 g(33.0mmol)をジメチルホルムアミド80mLに溶解し、80℃で1時間攪拌した。冷却後、ピペリジン6.50 mLを加え、混合物をさらに2時間、周囲温度で攪拌した。水を加え、形成した沈殿物を吸引ろ過し、少量の水で洗った。残渣をメタノール200mL中に懸濁し、吸引ろ過し、冷水及びジエチルエーテルで洗った。その物質を真空下、110℃で乾燥した。
収量: 12.4 g (理論値の77%)、
IRスペクトル: 1610, 1655, 1711 cm-1
Tm.p. = 253℃
実験式: C31H33N5O4
ESI質量スペクトル:m/z = 540 [M+H]+
実験分析: :計算：C 68.99 H 6.16 N 12.98
検出：C 68.32 H 6.29 N 12.85
IRスペクトル: 1610, 1655, 1711 cm-1
Tm.p. = 253℃
実験式: C31H33N5O4
ESI質量スペクトル:m/z = 540 [M+H]+
実験分析: :計算：C 68.99 H 6.16 N 12.98
検出：C 68.32 H 6.29 N 12.85
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホネート
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン605g(1.12モル)をメタノ
ール9リットル中に懸濁し、50℃に加熱した。70％水性エタンスルホン酸183.7g(1.121モル)を加えた。得られた溶液を40℃に冷まし、tert.-ブチルメチルエーテル4.5リットルを加えた。数分後、結晶化が始まった。全結晶化を達成するため、混合物をさらに16時間、周囲温度で攪拌した。10℃への冷却後、それを吸引ろ過し、tert.-ブチルメチルエーテル2リットルで洗い、真空下、40℃で乾燥した。
収量: 638g(理論値の87.6%)
Tm.p. = 305 ± 5℃ (DSC 10K/分)
HPLCによる純度: 99.4%
水含量: 1.0〜2.0% (KF)
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン605g(1.12モル)をメタノ
ール9リットル中に懸濁し、50℃に加熱した。70％水性エタンスルホン酸183.7g(1.121モル)を加えた。得られた溶液を40℃に冷まし、tert.-ブチルメチルエーテル4.5リットルを加えた。数分後、結晶化が始まった。全結晶化を達成するため、混合物をさらに16時間、周囲温度で攪拌した。10℃への冷却後、それを吸引ろ過し、tert.-ブチルメチルエーテル2リットルで洗い、真空下、40℃で乾燥した。
収量: 638g(理論値の87.6%)
Tm.p. = 305 ± 5℃ (DSC 10K/分)
HPLCによる純度: 99.4%
水含量: 1.0〜2.0% (KF)
Claims (7)
- 半水化物の形態であることを特徴とする、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホネート。
- 融点Tm.p. = 305 ± 5℃ (DSCによる測定;最大ピークによる評価;加熱速度:10℃/分)であることを特徴とする、請求項１に記載の結晶形の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホネート。
- 粉末Ｘ線図において、強度が40％より高い特性値d = 5.43 Å、5.08 Å、4.71 Å、4.50 Å及び4.43 Åであることを特徴とする、請求項２に記載の結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホネート。
- 以下の寸法を有し、粉末Ｘ線回折測定法により測定される単位格子を特徴とする、請求項２に記載の結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホネート：
a =16.332 Å
b =19.199 Å
c =11.503 Å
α =95.27゜
β =90.13゜
γ =110.83゜
V =3354.4 Å3。 - 所望により一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に、請求項１〜４のいずれか１項に記載の塩3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホネートを含有する医薬組成物。
- 過剰な又は異常な細胞増殖を治療するのに好適な医薬組成物を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホネートの使用。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載の塩3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンのモノエタンスルホネートを、非化学的な方法により一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤に加えることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物の製造方法。
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