JP5032121B2 - Method for transdermal delivery of penetrant materials - Google Patents

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Description

（発明の技術分野）
本発明は、体内への経皮的な薬物の送達または体からの経皮的な分析物の抽出に関する。さらに詳細には、本発明の対象は、体の膜中の送達開口部を通る薬物の送達または分析物の抽出に関する。 (Technical field of the invention)
The present invention relates to transdermal drug delivery into the body or percutaneous analyte extraction from the body. More particularly, the subject of the present invention relates to drug delivery or analyte extraction through a delivery opening in a body membrane.

（発明の背景）
皮膚は、これを通って分析物が収集され得るかまたは薬物が送達され得る、最も大きく最も容易に接近可能な生体膜を示す。粘膜および周口膜は、収集および送達に適しているが、接近しにくい部位に存在する。残念なことに、皮膚ならびに（やや低い程度に）粘膜および周口膜は、これらを介した物質の移送に対して高度に抵抗性である。皮膚は、一般に、２つの主要部分である表皮および真皮を含む。表皮は、皮膚の外側部分を形成し、それ自体がいくつかの異なる層を含む。表皮の最外層である角質層は、脱核の、角質化した、透明の死細胞で構成されており、代表的には１０〜３０ミクロンの間の厚みである。 (Background of the Invention)
The skin represents the largest and most easily accessible biological membrane through which analyte can be collected or drug can be delivered. The mucosa and the pericardial membrane are suitable for collection and delivery, but are present at inaccessible sites. Unfortunately, the skin and (to a lesser extent) the mucosa and the pericardium are highly resistant to the transport of substances through them. The skin generally includes two main parts, the epidermis and dermis. The epidermis forms the outer part of the skin and itself contains several different layers. The stratum corneum, the outermost layer of the epidermis, is composed of enucleated, keratinized, transparent dead cells, typically between 10 and 30 microns thick.

角質層は、皮膚の周知の障壁特性を主に担う。従って、薬物または他の分子の体内への経皮流入および分析物の体外への経皮流出に対して最大の障壁を示すのは、この層である。角質層（皮膚の外側の角質層）は、細胞間脂質ドメインで隔てられた緻密な角質化細胞の複雑な構造である。口腔粘膜または胃粘膜と比較して、角質層は、体外または体内のいずれかの分子に対して浸透性がはるかに低い。角質層はケラチノサイトから形成され、このケラチノサイトは、核を失って角質細胞になった表皮細胞の大部分を含む。次いで、これらの死細胞は角質層を形成し、この角質層は、外部の物質による侵入ならびに体液および溶存分子の外部への移動から身体を保護する、非常に抵抗性の防水膜である。角質層は、落屑の間に角質細胞を脱落させ、そして角質化プロセスにより新しい角質細胞を形成することによって、連続的に再生される。   The stratum corneum is primarily responsible for the well-known barrier properties of the skin. It is therefore this layer that presents the greatest barrier to the transdermal influx of drugs or other molecules into the body and the transdermal outflow of analytes outside the body. The stratum corneum (the stratum corneum outside the skin) is a complex structure of dense keratinized cells separated by intercellular lipid domains. Compared to the oral or gastric mucosa, the stratum corneum is much less permeable to molecules either outside or inside the body. The stratum corneum is formed from keratinocytes, which contain the majority of epidermal cells that have lost their nuclei and become keratinocytes. These dead cells then form a stratum corneum, which is a highly resistant waterproofing membrane that protects the body from invasion by external substances and the outward movement of body fluids and dissolved molecules. The stratum corneum is continuously regenerated by detaching keratinocytes during desquamation and forming new keratinocytes through the keratinization process.

薬物の送達を促進するための角質層を通るマイクロポアの形成（すなわち、マイクロポレーション）または送達開口部の形成は、種々の研究の対象であり、このような技術についての特許の発行をもたらしてきた。   The formation of micropores (ie, microporation) or delivery openings through the stratum corneum to facilitate drug delivery has been the subject of various studies and has resulted in the issuance of patents for such techniques I came.

非特許文献１は、制御された非侵襲性のグルコースレベルのモニタリングを行うためのポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）パッチを開示する。ＰＤＭＳパッチは、マイクロポレーションシステムと併せて用いられ、患者の角質層を通ってマイクロポアを開口させる。マイクロポアは、皮膚に接触するパッチ側に一体化されたマイクロヒーターを用いて、皮膚組織を切除することによって形成される。次いで、このパッチを用いて、グルコースレベルのモニタリングが達成される。   Non-Patent Document 1 discloses a polydimethylsiloxane (PDMS) patch for controlled non-invasive glucose level monitoring. The PDMS patch is used in conjunction with a microporation system to open the micropore through the patient's stratum corneum. The micropore is formed by excising skin tissue using a microheater integrated on the side of the patch that contacts the skin. This patch is then used to achieve glucose level monitoring.

Ｔａｎｋｏｖｉｃｈ（特許文献１）は、ヒトまたは動物の皮膚を、皮膚組織の蒸発を引き起こすのに十分なエネルギーの１つ以上のレーザーパルスで照射して、皮膚の中に表皮を通って伸長する穴を生成し、かつ少なくとも１つの血管を切断して、多量の血液が収集され得るようにこの穴を通って放出させることによって、血液サンプルを得る方法を開示する。従って、Ｔａｎｋｏｖｉｃｈの特許文献１は、薬物が身体に送達され得るかまたは身体からの分析物が分析され得るように角質層の非侵襲性または最小の侵襲性の透過化処理を行うのには不適切である。   Tankovich (patent document 1) irradiates human or animal skin with one or more laser pulses of sufficient energy to cause evaporation of skin tissue, creating holes extending through the epidermis into the skin. Disclosed is a method of obtaining a blood sample by producing and cutting at least one blood vessel and releasing it through this hole so that a large amount of blood can be collected. Thus, Tankovich US Pat. No. 6,057,097 is not suitable for performing non-invasive or minimally invasive permeabilization of the stratum corneum so that drugs can be delivered to the body or analytes from the body can be analyzed. Is appropriate.

Ｔａｎｋｏｖｉｃｈら（特許文献２）は、美容用途のための、ヒトの皮膚中の表在性表皮細胞のレーザー除去方法を開示する。この方法は、光吸収性「夾雑物」を表皮の外層に塗布する工程、およびこの夾雑物の一部を角質層内の細胞間スペース中に押し込む工程、およびこの夾雑物を浸入させた皮膚を、十分な強度のパルスまたはレーザー光で照射する工程であって、この夾雑物によって吸収されるエネルギーの量が、表皮細胞のいくつかを剥ぎ取るのに十分なエネルギーでこの夾雑物を爆発させる工程を包含する。Ｔａｎｋｏｖｉｃｈら（特許文献２）は、レーザー光線の波長でこの夾雑物による高いエネルギー吸収があるべきであり、このレーザー光線は、１マイクロ秒未満の持続時間のパルスビームでなければならず、この夾雑物は、表皮の上層中に押し込まれなければならず、そしてこの夾雑物は、レーザーエネルギーの吸収の際に表皮細胞を剥ぎ取るのに十分なエネルギーで爆発しなければならないことを、さらに教示する。この発明はまた、薬物の送達方法または分析物の収集方法を開示あるいは示唆しない。   Tankovich et al. (US Pat. No. 5,697,097) disclose a method for laser removal of superficial epidermal cells in human skin for cosmetic use. This method comprises applying a light-absorbing “contaminant” to the outer layer of the epidermis, pushing a part of this contaminant into the intercellular space in the stratum corneum, and the skin infiltrated with this contaminant. Irradiating with sufficient intensity pulses or laser light, the amount of energy absorbed by the contaminants exploding the contaminants with sufficient energy to strip some of the epidermal cells Is included. Tankovich et al. (US Pat. No. 5,639,086) should have high energy absorption by this contaminant at the wavelength of the laser beam, which must be a pulsed beam with a duration of less than 1 microsecond, It further teaches that it must be pushed into the upper layers of the epidermis and that this contaminant must explode with sufficient energy to strip the epidermal cells upon absorption of the laser energy. The invention also does not disclose or suggest a method of drug delivery or analyte collection.

Ｒａｖｅｎら（特許文献３）は、選択された組織に、波長７５０〜８６０ｎｍの赤外線の吸収性が高い化合物を投与し、この化合物が投与された組織の熱蒸発を引き起こすのに十分であるが、この化合物が投与されていない組織の蒸発を引き起こすには不十分な電力で、該当する赤外線でこの領域を照射することによって、身体から病的な組織を選択的に除去する方法を開示する。この吸収性化合物は、インドシアニングリーン、クロロフィル、ポルフィリン、ヘム含有化合物、またはポリエン構造を含む化合物のように、水または血清に可溶性であるべきであり、そして電力レベルは、５０〜１０００Ｗ／ｃｍ２の範囲内であるかまたはそれより高い。 Raven et al. (Patent Document 3) is sufficient to administer a selected tissue with a highly absorptive infrared radiation with a wavelength of 750-860 nm and cause thermal evaporation of the tissue to which the compound is administered, Disclosed is a method for selectively removing diseased tissue from the body by irradiating the area with the appropriate infrared radiation with insufficient power to cause evaporation of tissue to which the compound has not been administered. The absorbent compound should be soluble in water or serum, such as indocyanine green, chlorophyll, porphyrin, heme-containing compounds, or compounds containing polyene structures, and the power level is 50-1000 W / cm 2 Is within or higher.

Ｋｏｎｉｇら（特許文献４）は、腫瘍組織の熱処理のためのプロセスを教示し、このプロセスは、赤外および／または近赤外スペクトル領域における放射線を吸収する媒体を腫瘍組織中に沈着させる工程、ならびにこの媒体を浸入させた組織を、適切な波長のレーザー光線で照射する工程を包含する。吸収媒体としては、メチレンブルー、還元型ポルフィリンまたはその凝集体、およびフタロシアニンブルーが挙げられ得る。６００〜７００ｎｍで強く吸収するメチレンブルーならびに６４７および６７６ｎｍで放射するクリプトンレーザーが例示される。電力レベルは、少なくとも２００ｍＷ／ｃｍ２であるべきである。 Konig et al. (US Pat. No. 6,057,049) teach a process for thermal treatment of tumor tissue, which comprises depositing in the tumor tissue a medium that absorbs radiation in the infrared and / or near infrared spectral region; And irradiating the tissue infiltrated with the medium with a laser beam having an appropriate wavelength. Absorption media may include methylene blue, reduced porphyrin or aggregates thereof, and phthalocyanine blue. Examples include methylene blue that absorbs strongly at 600-700 nm and krypton lasers emitting at 647 and 676 nm. The power level should be at least 200 mW / cm 2 .

初期の原型マイクロポレーションシステムは、選択された生体膜（例えば、皮膚）中に送達開口部を作製するのに成功し、被験体の体内への浸透体化合物の効率的な送達が可能になった。しかし、生体膜中の最適な送達開口部を数量化し、より明確に記載する必要性が依然として残っている。さらに詳細には、治療的に活性な物質の送達、および分析されるべき身体からの分析物の抽出におけるマイクロポレーションシステムの使用を最適化するために、送達開口部の深度および形態を一貫して測定する方法を開発する必要性が存在する。   Early prototype microporation systems have successfully created delivery openings in selected biological membranes (eg, skin), allowing efficient delivery of osmotic compounds into the subject's body. It was. However, there remains a need to quantify and more clearly describe the optimal delivery opening in the biological membrane. More particularly, to optimize the delivery opening depth and morphology to optimize the delivery of therapeutically active substances and the use of the microporation system in the extraction of the analyte from the body to be analyzed. There is a need to develop a method for measuring.

多くの初期の原型マイクロポレーションシステムにより、生体膜を横切る浸透体化合物の送達が可能になる一方で、多くのこのような化合物にとって好ましい送達様式は、依然として、シリンジと連結している中空針を使用した注射による経皮的な様式である。言い換えれば、現在の浸透剤の大きな割合が、皮下注射針（これは、皮膚を穿刺し、次いで薬物処方物の液体ボーラスを送達する）によって、皮膚を通して患者に投与される。したがって、これらのような浸透体物質を、それらを必要とする患者に経皮的に送達する方法（ここで、体内の浸透体の血清中濃度プロフィールは、マイクロポレーションシステムによって送達される場合、皮下注射針によって送達される浸透体の血清中濃度プロフィールを擬態する）も必要とされる。
米国特許第５，１６５，４１８号明細書 米国特許第５，４２３，８０３号明細書 国際公開第９２／００１０６号パンフレット 東独国特許第２５９３５１号明細書 Ｐａｒａｎｊａｐｅら、「Ａ ＰＤＭＳ ｄｅｒｍａｌ ｐａｔｃｈ ｆｏｒ ｎｏｎ−ｉｎｔｒｕｓｉｖｅ ｔｒａｎｓｅｒｍａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｉｎｇ」、２００３年５月、Ｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ａｃｔｕａｔｏｒｓ、１９５〜２０４ While many early prototype microporation systems allow delivery of permeant compounds across biological membranes, the preferred delivery mode for many such compounds still involves a hollow needle coupled to a syringe. It is a transcutaneous mode by injection used. In other words, a large proportion of current penetrants are administered to the patient through the skin by a hypodermic needle that punctures the skin and then delivers a liquid bolus of the drug formulation. Thus, a method for transdermally delivering penetrant materials such as these to a patient in need thereof (where the serum concentration profile of the body's penetrant is delivered by the microporation system, There is also a need to mimic the serum concentration profile of the permeant delivered by the hypodermic needle.
US Pat. No. 5,165,418 US Pat. No. 5,423,803 International Publication No. 92/00106 Pamphlet East German Patent No. 259351 Parajape et al., "A PDMS dermal patch for non-intrinsic translucency glucose sensing", May 2003, Sensors and Actuators, 195-204.

（発明の要旨）
本発明の対象は、動物の生体膜を通じて浸透体物質を送達する方法に関し、この方法は、膜中に少なくとも１つの送達開口部を形成する工程を包含し、この少なくとも１つの送達開口部は、約４０〜約９０ミクロンの間の平均開口深度を有する。 (Summary of the Invention)
The subject of the present invention relates to a method of delivering an osmotic material through a biological membrane of an animal, the method comprising the step of forming at least one delivery opening in the membrane, the at least one delivery opening comprising: Having an average aperture depth between about 40 and about 90 microns;

本発明の対象は、さらに、動物の生体膜中に経皮的に薬物を送達する方法に関し、この方法は、膜を通る複数の送達開口部を形成する工程を包含し、ここで、前記送達開口部は釣鐘形曲線を生じる分布を有し、かつ前記送達開口部は約４０〜約９０ミクロンの間の平均開口深度を有する。   The subject of the present invention further relates to a method of delivering a drug percutaneously into a biological membrane of an animal, the method comprising the step of forming a plurality of delivery openings through the membrane, wherein said delivery The openings have a distribution that produces a bell-shaped curve, and the delivery openings have an average opening depth between about 40 and about 90 microns.

本発明の対象はまた、マイクロポレーターの有効性を評価する方法に関し、この方法は以下の工程を包含する：前記マイクロポレーターを用いて哺乳動物の生体膜中に少なくとも１つの送達開口部を形成する工程、前記少なくとも１つの送達開口部を有する膜の領域を横切って、浸透体物質を送達する工程、前記浸透体物質について定常血清中濃度を測定する工程、哺乳動物の膜を横切る経表皮水分損失を測定する工程、および前記測定の結果を、各々に対して所望の結果が生じる既知の値と比較する工程。   The subject of the invention also relates to a method for assessing the effectiveness of a microporator, which comprises the following steps: using the microporator to place at least one delivery opening in a biological membrane of a mammal. Forming, delivering a permeant material across a region of the membrane having the at least one delivery opening, measuring a steady state serum concentration for the permeant material, transepithelial across a mammalian membrane Measuring moisture loss, and comparing the results of said measurement with known values that produce a desired result for each.

なおさらに、本発明の対象は、マイクロポレーターの有効性を評価する方法に関し、この方法は以下の工程を包含する：前記マイクロポレーターを用いて哺乳動物の生体膜中に複数の送達開口部を形成する工程、前記少なくとも１つの送達開口部を有する膜の領域を横切って、浸透体物質を送達する工程、前記浸透体物質について定常血清中濃度を測定する工程、哺乳動物の膜を横切る経表皮水分損失を測定する工程、および前記測定の結果を、各々に対して所望の結果が生じる既知の値と比較する工程であって、ここで、前記複数の開口部は釣鐘形曲線を生じる分布を有し、前記複数の開口部は約４０〜約９０ミクロンの間の平均開口深度を有する、工程。   Still further, the subject of the present invention relates to a method for assessing the effectiveness of a microporator, which method comprises the following steps: a plurality of delivery openings in a mammalian biological membrane using said microporator. Forming a membrane, delivering a permeant material across a region of the membrane having the at least one delivery opening, measuring a steady state serum concentration for the permeant material, passing through a mammalian membrane Measuring epidermal moisture loss and comparing the results of the measurements to known values that produce a desired result for each, wherein the plurality of openings generate a bell-shaped curve And the plurality of openings have an average opening depth between about 40 and about 90 microns.

（発明の詳細な説明）
本明細書および添付の特許請求の範囲内で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別のものを指示しない限り、複数の言及をも含むことに留意する。従って、例えば、「薬物（ａ ｄｒｕｇ）」との言及は、２つ以上の薬物の混合物への言及を含み、「分析物（ａｎ ａｎａｌｙｔｅ）」との言及は、２つ以上の分析物の混合物への言及を含む。これらの例は、例示の目的のためであり、本開示を多少なりとも限定することを意味するものではない。 (Detailed description of the invention)
As used in this specification and the appended claims, the singular forms “a”, “an”, and “the” refer to multiple references unless the context clearly dictates otherwise. Note that this also includes Thus, for example, reference to “a drug” includes reference to a mixture of two or more drugs, and reference to “an analyte” is a mixture of two or more analytes Includes a reference to. These examples are for illustrative purposes and are not meant to limit the present disclosure in any way.

本明細書中で使用される場合、「経皮」または「経皮的に」とは、浸透体の有効な治療的血中レベルまたは局所組織レベルを達成するための生体膜中または生体膜を通じての浸透体の通過、あるいは、体内に存在する分子または流体（「分析物」）をその分析物分子が体の外側で収集され得るように通過させることを意味する。   As used herein, “transdermal” or “percutaneously” means in or through a biological membrane to achieve an effective therapeutic blood level or local tissue level of the permeant. Or the passage of molecules or fluids ("analyte") present in the body so that the analyte molecules can be collected outside the body.

本明細書中で使用される場合、用語「釣鐘曲線型分布」または「釣鐘曲線」とは、特定の値（例えば、マイクロポアまたは送達開口部の平均深度）の出現の相対度数を表わす確率分布関数を意味する。この分布は、対称的な（ガウスの）β型分布であるか、または任意の特定の数学的に正確に規定された分布である必要はない。この分布は、１つの値域から別の値域への段階的な飛躍を示し、プレゼンテーションに応じて異なるヒストグラムによって表され得、事実上多様式であるようにさえ見える。   As used herein, the term “bell curve distribution” or “bell curve” is a probability distribution that represents the relative frequency of occurrence of a particular value (eg, the average depth of a micropore or delivery opening). Means a function. This distribution need not be a symmetric (Gaussian) β-type distribution or any particular mathematically precisely defined distribution. This distribution shows a step-by-step jump from one range to another, can be represented by different histograms depending on the presentation, and even appears to be multimodal in nature.

「最小の侵襲性」とは、本明細書中で使用される場合、組織または膜の表面に小さな穴、ポアまたは開口部を形成することによって生体膜または組織が侵入されるが、その下にあるこの組織または膜の非表面部分には実質的に損傷を与えない技術をいう。   “Minimally invasive” as used herein refers to the invasion of biological membranes or tissues by forming small holes, pores or openings in the surface of the tissue or membranes. It refers to a technique that does not substantially damage this non-surface portion of tissue or membrane.

本明細書中で使用される場合、「ＯＰＴＯ」とは、プログラムされた電流パルスをプレーナーポレーションアレイ（ｐｌａｎａｒ ｐｏｒａｔｉｏｎ ａｒｒａｙ）に送達するアクチベーターシステムのパラメーター設定をいう。具体的には、このＯＰＴＯ値は、０〜３０００の範囲内にある数値であり、ＯＰＴＯ数が高いほど、特定のパルスにおいてもたらされるポレーションフィラメントのピーク温度が高くなる。このＯＰＴＯ数は、アクチベーター中に設置されるシリコン光検出器から、プレーナーアレイインターフェースへと誘導され、その結果、ポレーションフィラメントのアレイの裏面を画像化している。作動の際、フィラメントが加熱を開始する時に、ある時点でこれらのフィラメントは、シリコン光検出器（これは、その視野内のフィラメントの温度に比例した電気出力を生じる）によって放射エネルギーが検出されかつ定量され得るのに十分な放射量を生成する。この値は、閉ループフィードバック制御システムにおいて、入力として用いられ、このシステムは、一旦所定のＯＰＴＯ値設定に到達すると、次に、制御ループがアレイに送達される電流を積極的に調節し、このようにして、プログラムされたパルス幅の持続時間の間、ピーク温度を一定値に維持することによって、このＯＰＴＯ値を維持する。言い換えれば、ＯＰＴＯ設定１００は、ポレーションフィラメントを、プログラムされたパルス幅の長さにかかわらずＯＰＴＯ設定２５よりも高い温度に導き、かつ維持する。   As used herein, “OPTO” refers to the parameter settings of an activator system that delivers programmed current pulses to a planar population array. Specifically, this OPTO value is a numerical value in the range of 0 to 3000, and the higher the OPTO number, the higher the peak temperature of the poration filament produced in a particular pulse. This OPTO number is derived from a silicon photodetector installed in the activator to the planar array interface, thereby imaging the back side of the array of poration filaments. In operation, when the filaments begin to heat, at some point they are detected by the silicon photodetector (which produces an electrical output proportional to the temperature of the filament in its field of view) and Produces sufficient radiation that can be quantified. This value is used as an input in a closed loop feedback control system, which once the predetermined OPTO value setting is reached, then the control loop actively adjusts the current delivered to the array, and so on. Thus, this OPTO value is maintained by maintaining the peak temperature at a constant value for the duration of the programmed pulse width. In other words, the OPTO setting 100 guides and maintains the poration filament at a higher temperature than the OPTO setting 25 regardless of the length of the programmed pulse width.

本明細書中で使用される場合、「非侵襲性」とは、体内への針、カテーテル、または他の侵襲性の医療機器の侵入を必要としない技術をいう。   As used herein, “non-invasive” refers to a technique that does not require the penetration of a needle, catheter, or other invasive medical device into the body.

「送達開口部」とは、生体膜の障壁特性を減少させ、従って、生体膜を横切る治療法および／または分析物のより容易な通過を可能にするために、動物の生体膜の一部分を除去することをいう。生体膜が皮膚である場合、送達開口部は、この皮膚の選択された領域内の角質層中の細胞を除去することによって作製される。好ましくは、送達開口部は、直径が約１ｍｍ以内であり、より好ましくは、直径が約１００ミクロン以内であって、障壁特性を破壊するのに十分に、角質層を通って伸長する。本明細書中で使用される場合、「送達開口部」は、「ポア」、「マイクロポア」、「開口部」、および「小さな穴」と同義である。   A “delivery opening” removes a portion of an animal's biological membrane to reduce the barrier properties of the biological membrane and thus allow easier passage of therapy and / or analytes across the biological membrane To do. If the biological membrane is skin, the delivery opening is created by removing cells in the stratum corneum within a selected region of the skin. Preferably, the delivery opening is less than about 1 mm in diameter, more preferably less than about 100 microns in diameter and extends through the stratum corneum sufficient to break the barrier properties. As used herein, “delivery opening” is synonymous with “pore”, “micropore”, “opening”, and “small hole”.

「生体膜」とは、生体、好ましくは動物、より好ましくはヒトの体内に存在する膜物質を意味し、これは、生体の１つの領域を別の領域と分離する。多くの場合、生体膜は、生体をその外界または環境と分離する。生体膜の非限定的な例としては、ヒトにおける皮膚および粘膜が挙げられる。   “Biological membrane” means a membrane material present in the body of a living body, preferably an animal, more preferably a human, which separates one region of the living body from another region. In many cases, biological membranes separate a living organism from its external environment or environment. Non-limiting examples of biological membranes include skin and mucosa in humans.

本明細書中で使用される場合、「開口深度」または「送達開口深度」とは、生体膜中に作製された送達開口部の深度を意味する。開口深度は、生体膜の上面から送達開口部の底面までの距離と定義される。「開口深度」のさらなる意味は、以下にさらに定義される。   As used herein, “aperture depth” or “delivery aperture depth” means the depth of a delivery aperture created in a biological membrane. Opening depth is defined as the distance from the top surface of the biological membrane to the bottom surface of the delivery opening. Further meanings of “aperture depth” are further defined below.

「平均開口深度」とは、送達開口部の深度について２回以上の測定がなされる場合に、送達開口部の平均（ｍｅａｎ）または平均（ａｖｅｒａｇｅ）深度をいう。例えば、開口深度が２人以上の人物によって測定され得るか、同一人物が開口深度を２回以上測定し得るか、または深度測定が送達開口部内の２つ以上の位置で行われ得る。このような場合に、所定の送達開口部についての種々の測定値は、平均開口深度を得るために平均される。   “Average opening depth” refers to the mean or average depth of a delivery opening when two or more measurements are made on the depth of the delivery opening. For example, the opening depth can be measured by more than one person, the same person can measure the opening depth more than once, or the depth measurement can be made at more than one location within the delivery opening. In such cases, the various measurements for a given delivery opening are averaged to obtain an average opening depth.

また、「平均開口深度」とは、複数の送達開口部が生体膜内に作製される状況をいう。これらの送達開口部の各々の深度が測定され、次いで、これらの深度の平均が算出されて、当業者に平均開口深度をもたらす。   In addition, “average opening depth” refers to a situation where a plurality of delivery openings are made in a biological membrane. The depth of each of these delivery openings is measured and then the average of these depths is calculated, resulting in an average opening depth for those skilled in the art.

「切除」とは、本明細書中で使用される場合、膜組織を蒸発させる温度の加熱素子をアプライすることによって、膜組織（好ましくは皮膚組織）を除去するプロセスをいう。   “Ablation” as used herein refers to the process of removing membrane tissue (preferably skin tissue) by applying a heating element at a temperature that evaporates the membrane tissue.

本明細書中で使用される場合、「浸透体」とは、哺乳動物の生体膜を通って通過するのに適した任意の化学または生物学的物質または化合物を意味する。好ましくは、「浸透体」とは、哺乳動物に投与される治療的物質をいう。このような浸透体の非限定的な例は、インスリン、ヒドロモルフォン、ワクチンなどである。   As used herein, “permeant” means any chemical or biological substance or compound suitable for passage through a mammalian biological membrane. Preferably, “permeant” refers to a therapeutic substance that is administered to a mammal. Non-limiting examples of such penetrants are insulin, hydromorphone, vaccines and the like.

本発明の対象は、少なくとも１つの送達開口部を動物の膜中に形成する工程を包含する、動物へ経皮的に薬物を送達する方法に関し、この少なくとも１つの開口部は、約４０〜９０ミクロンの間の平均開口深度を有する。好ましくは、この平均開口深度は、約５０〜約７０ミクロンの間である。より好ましくは、この平均開口深度は、約５５〜約６５ミクロンの間である。さらにより好ましくは、この平均開口深度は、約６０ミクロンである。上記で特定されるこれらの好ましく選択された平均開口深度にかかわらず、特定の浸透体を送達する各々の選択された適用につき、各送達開口部を通る生物体内への浸透体の所望の平均流動速度を測定し、次いで、これらの結果を所望の標的流動速度、平均ポア深度および穿孔された皮膚表面の経表皮水分損失測定値と相関させることによって、より最適な選択された平均開口深度が実験的に決定され得る。   The subject of the present invention relates to a method of delivering a drug percutaneously to an animal comprising forming at least one delivery opening in the animal's membrane, wherein the at least one opening is about 40-90. It has an average opening depth between microns. Preferably, this average opening depth is between about 50 and about 70 microns. More preferably, this average opening depth is between about 55 and about 65 microns. Even more preferably, this average opening depth is about 60 microns. Regardless of these preferably selected average opening depths identified above, for each selected application delivering a particular penetrant, the desired average flow of the penetrant into the organism through each delivery opening. By measuring the velocity and then correlating these results with the desired target flow velocity, average pore depth and transepidermal water loss measurements on the perforated skin surface, a more optimal selected average opening depth can be experimented Can be determined automatically.

本発明の方法は、動物の膜の中に少なくとも１つの送達開口部を形成する工程を包含する。好ましくは、少なくとも１つの送達開口部が、動物の皮膚の中に形成される。本明細書中で使用される場合、「動物」とは、任意の哺乳動物を意味し、そして非限定的に、任意の哺乳動物被験体（例えば、マウス、ラット、モルモット、ネコ、イヌ、ヒト、雌ウシ、ウマ、ヒツジまたは他の家畜）が挙げられる。「動物」および「哺乳動物」は、本明細書中で交換可能に用いられる。動物は、好ましくはヒトである。   The method of the invention includes the step of forming at least one delivery opening in an animal membrane. Preferably, at least one delivery opening is formed in the skin of the animal. As used herein, “animal” means any mammal, and includes, but is not limited to, any mammalian subject (eg, mouse, rat, guinea pig, cat, dog, human Cows, horses, sheep or other livestock). “Animal” and “mammal” are used interchangeably herein. The animal is preferably a human.

さらに本発明の対象の範囲内に企図されるものは、動物の膜中の複数の送達開口部を形成する工程を包含する、動物へ薬物を送達する方法であって、これらの複数の送達開口部の大多数は、約４０〜約９０ミクロンの範囲内の平均開口深度を有する。好ましくは、これらの複数の送達開口部の約７５％は、約５０〜約７０ミクロンの範囲内にある平均開口深度を有する。より好ましくは、これらの複数の送達開口部の約７５％は、約５５〜約６５ミクロンの範囲内にある平均開口深度を有する。   Further contemplated within the scope of the present subject matter is a method of delivering a drug to an animal comprising forming a plurality of delivery openings in the animal's membrane, the plurality of delivery openings. The majority of parts have an average aperture depth in the range of about 40 to about 90 microns. Preferably, about 75% of these plurality of delivery openings have an average opening depth that is in the range of about 50 to about 70 microns. More preferably, about 75% of these plurality of delivery openings have an average opening depth that is in the range of about 55 to about 65 microns.

本明細書中で使用される場合、「大多数」とは、膜の中に形成された送達開口部の半数よりも多いことを意味する。好ましくは、大多数とは、膜の中に形成された送達開口部の６０％〜８０％の間を意味する。より好ましくは、「大多数」とは、膜の中に形成された送達開口部の約７５％を意味する。   As used herein, “majority” means more than half of the delivery openings formed in the membrane. Preferably, the majority means between 60% and 80% of the delivery openings formed in the membrane. More preferably, “majority” means about 75% of the delivery openings formed in the membrane.

本発明の対象はまた、送達開口部の深度を測定する方法に向けられる。以前に記載されているように、膜のマイクロポレーションは、当該分野で公知である。しかし、マイクロポレーションデバイスによって形成される送達開口部の深度を特徴付けること、および開口部の平均深度とこの開口部を通る生物体内への流動との間の関係を確立することは、これまでに誰も試みたことがない。   The subject of the invention is also directed to a method for measuring the depth of a delivery opening. As previously described, membrane microporation is known in the art. However, characterizing the depth of the delivery opening formed by the microporation device, and establishing a relationship between the average depth of the opening and the flow into the organism through this opening has hitherto been No one has ever tried.

送達開口部または一群の送達開口部を一貫して特徴付けようとする試みには、困難が内在する。送達開口部の形態の測定に影響を及ぼし得る、多数の変動要因が存在する。これらの変動要因としては、膜の形状、生体膜の正常な表面変動、同時発生する生理学的状態における変動（例えば、被験体が発汗しているか否か、鳥肌が立っているか否か、または非常に毛深いか否か）、マイクロポレーションデバイスと膜との間の接触表面積、観察されかつイメージされる生体膜の任意の動き、表面上の湿気、心拍の影響などが挙げられるが、これらに限定されない。   Difficulties are inherent in attempting to consistently characterize a delivery opening or group of delivery openings. There are a number of variables that can affect the measurement of the morphology of the delivery opening. These variability factors include membrane shape, normal surface variability of biological membranes, concomitant changes in physiological conditions (eg, whether the subject is sweating, goosebumps, or very Or not), surface area of contact between the microporation device and the membrane, any movement of the biological membrane observed and imaged, moisture on the surface, effects of heart rate, etc. Not.

送達開口部のサイズ（深度を含む）は、浸透体物質が膜を横切って体内に取り込まれるかまたは分析物が膜を横切って体外に取り出される速度の決定に役立つと判断されてきた。言い換えれば、送達開口部のサイズおよび深度は、膜を横切る物質の流動速度を決定するのに重要な変動要因である。大分子（例えば、約３６，０００ダルトンの分子量を有する六量体として通常は処方されるインスリン）を有する浸透体物質について、膜を横切るインスリンの所望の流動を達成するために、ヒドロモルフォン（約３００ダルトンの分子量）のようなより小さな分子に必要とされるよりも大きくかつ深い送達開口部が必要とされる。   The size of the delivery opening (including depth) has been determined to help determine the rate at which penetrant material is taken into the body across the membrane or analyte is taken out of the body across the membrane. In other words, the size and depth of the delivery opening are important variables that determine the flow rate of the substance across the membrane. For osmotic materials having large molecules (eg, insulin usually formulated as a hexamer having a molecular weight of about 36,000 daltons), to achieve the desired flow of insulin across the membrane, hydromorphone (about A larger and deeper delivery opening is required than is required for smaller molecules (such as 300 Dalton molecular weight).

初期の原型マイクロポレーションシステムは、膜を横切って物質を送達または抽出するために、膜の中に開口部を提供するのに有効であった。初期の原型マイクロポレーションシステムは、薬物を送達するのに有効であったので、第二世代のマイクロポレーションシステムは、初期の原型システムの結果（例えば、マイクロポアの深度）を再現するために開発された。第一および第二世代の原型マイクロポレーションシステムの両方を評価するために、各システムによって作製されたマイクロポアの寸法がまず特徴付けされなければならない。本発明の方法により、当業者がこのような特徴付けを行うことが可能になる。本発明の方法により、用いられるマイクロポレーションシステムにかかわらず、開口深度および平均開口深度を一貫して測定することが可能になる。   Early prototype microporation systems were effective in providing openings in the membrane to deliver or extract material across the membrane. Since the early prototype microporation system was effective in delivering drugs, the second generation microporation system was used to reproduce the results of the initial prototype system (eg, micropore depth). It has been developed. In order to evaluate both the first and second generation prototype microporation systems, the dimensions of the micropores created by each system must first be characterized. The method of the present invention allows those skilled in the art to perform such characterization. The method of the present invention makes it possible to consistently measure the aperture depth and the average aperture depth regardless of the microporation system used.

好ましくは、本発明の方法論は、複数のマイクロポアの寸法を特徴付けする手段を提供し、これらの測定値の統計的概要は、開口深度の釣鐘曲線型分布をもたらし、その平均開口深度は曲線の「ピーク」にある。送達開口部の作製後、その開口深度が本発明の方法に従って決定される。これらの開口部の開口深度は、適切な装置を用いて測定される。複数の開口部の開口深度を決定するための装置の非限定的な例は、標識および測定システムと連動したビデオ顕微鏡である。しかし、他のこのような測定装置もまた、本発明の対象の範囲内で用いられ得る。   Preferably, the methodology of the present invention provides a means to characterize the dimensions of a plurality of micropores, and a statistical summary of these measurements results in a bell-curve distribution of opening depths, whose average opening depth is a curve It is in the “peak”. After creation of the delivery opening, the opening depth is determined according to the method of the present invention. The opening depth of these openings is measured using a suitable device. A non-limiting example of an apparatus for determining the opening depth of a plurality of openings is a video microscope in conjunction with a sign and measurement system. However, other such measuring devices can also be used within the scope of the subject of the present invention.

好ましい実施形態において、開口深度は、顕微鏡およびデジタル深度インジケーターを用いて測定される。バネ荷重式インジケーターは、インジケーターゲージの端部が顕微鏡のステージの平面上にあるように、位置決めされる。インジケーターのゼロ関数は、開口部の「Ｚ」方向の距離（すなわち、開口部の深度）を記録するのに用いられる。当業者は、膜の上面に焦点を合わせ、この点でデジタルインジケーターをゼロに合わせる。次いで、ステージを、開口部の底面に焦点が合うまでごく少しずつ下方へ移動させる。ゼロ合わせした位置とポアの底面の焦点が合った位置との間をステージが移動した距離が、開口深度として記録される。顕微鏡で使用される対物レンズは、操作者が、「Ｚ」のどの位置で視界の中心に焦点が合うかをはっきりと識別可能になるように、十分に短い深度の視野を有するように選択される。   In a preferred embodiment, the aperture depth is measured using a microscope and a digital depth indicator. The spring loaded indicator is positioned so that the end of the indicator gauge is on the plane of the microscope stage. The zero function of the indicator is used to record the distance in the “Z” direction of the opening (ie, the depth of the opening). The person skilled in the art focuses on the top surface of the membrane and at this point zeros the digital indicator. Next, the stage is moved downward little by little until the bottom of the opening is focused. The distance that the stage has moved between the zeroed position and the focused position of the bottom of the pore is recorded as the aperture depth. The objective used in the microscope is selected to have a sufficiently short depth of field so that the operator can clearly identify where in the “Z” the focus of the field of view is in focus. The

開口部の深度は、異なる個体によって開口部内の複数の異なる位置で複数回測定され得、そして開口部の上端に沿った複数の異なる位置を参照して、この開口部についての平均開口深度を得る。さらに、深度は、開口部の底面に沿って種々の位置で測定され得、この開口部についての平均開口深度を得る。いずれの場合においても、平均開口深度は、この開口部についての開口深度として記録される。開口深度に影響を及ぼす多くの変動要因に起因して、特定の開口部についての平均開口深度を用いることがしばしば有利である。これらの変動要因としては、膜の粗さ、膜サンプルの傾斜（この膜サンプルは、正確には平面でなくてもよい）、マイクロポレーションデバイスの接触面、圧力、および膜サンプルの水和が挙げられる。平均開口深度の使用は、異なる開口部の測定値に対するこれらの変動要因の影響を最小化するのに役立つ。   The depth of the opening can be measured multiple times at different locations within the opening by different individuals, and the average opening depth for this opening is obtained with reference to multiple different positions along the top edge of the opening . Further, the depth can be measured at various locations along the bottom surface of the opening to obtain an average opening depth for this opening. In either case, the average opening depth is recorded as the opening depth for this opening. It is often advantageous to use the average opening depth for a particular opening due to many variables that affect the opening depth. These variables include membrane roughness, membrane sample tilt (this membrane sample may not be exactly flat), microporation device interface, pressure, and membrane sample hydration. Can be mentioned. The use of average aperture depth helps to minimize the effect of these variables on different aperture measurements.

開口部の深度は、トレーサー化合物（例えば、蛍光を発するように処方されているが、開口部が測定される時間枠内に、開口部自体から周囲組織構造へのこの液体の浸出を最小化するようにも設計されている液体）を注入することによっても測定され得る。この場合において、蛍光顕微鏡を用いて開口部を画像化し得、トレーサーによって生成された蛍光の強度を較正することによって、開口部の正確なプロフィールが計算され得る。あるいは、介在し取り囲んでいる組織によるこれらの光子に対する本来の影響がほとんどない波長で吸収し蛍光を発するフルオロフォアを選択することによって、たとえ開口部の最も外側の部分が共に後方に翻って、開口部の底面領域への明瞭な光学的視界を覆い隠しても、共焦点蛍光顕微鏡を使用して開口部を正確に測定し得る。この共焦点システムは、これらの組織を通して容易に走査し得、皮膚のような生体膜内での開口部の完全な三次元プロフィールを精密に図示し得る。この目的に適したフルオロフォアは、Ｍｉｃｒｏ Ｐｒｏｂｅｓ’（Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）ＦｌｕｏｒｏＳｐｈｅｒｅｓ Ｆｌｕｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｏｌｏｒ Ｋｉｔ Ｆ−１０７２０のような、６００〜８００ナノメートルの波長範囲にピーク吸収を有し、６５０〜８５０ナノメートルの範囲にピーク放射を有する、水中に懸濁した不活性な高分子ミクロスフェアから構築されるフルオロフォアである。   The depth of the opening minimizes leaching of this liquid from the opening itself to the surrounding tissue structure within the time frame in which the opening is measured, although it is formulated to fluoresce. It can also be measured by injecting a liquid). In this case, the aperture can be imaged using a fluorescence microscope, and the exact profile of the aperture can be calculated by calibrating the intensity of the fluorescence generated by the tracer. Alternatively, by selecting a fluorophore that absorbs and fluoresces at a wavelength that has little inherent effect on these photons by the intervening surrounding tissue, even if the outermost part of the opening turns back together, the opening Even if the clear optical field of view to the bottom area of the part is obscured, a confocal fluorescence microscope can be used to accurately measure the aperture. This confocal system can be easily scanned through these tissues and can accurately depict the complete three-dimensional profile of the opening in a biological membrane such as skin. A suitable fluorophore for this purpose has a peak absorption in the wavelength range of 600-800 nanometers, such as Micro Probes' (Eugene, Oreg.) FluorSpheres Fluorescent Color Kit F-10720, and is in the range of 650-850 nanometers. A fluorophore constructed from inert polymeric microspheres suspended in water with a peak emission in the range.

さらに、個々のポアの深度測定評価は、開口部にわたって小さな電極を走査し、この電極と、この生物体上に少し離れて設置された第２の対電極との間の複素インピーダンスを測定することによってなされ得る。哺乳動物の皮膚の最外層の抵抗性は、代表的には、より深い表皮および真皮の層よりもずっと高いので、インピーダンスの測定は、他の手段によって測定されるように、個々のポアの深度と相関し得る。同様に、以前に記載されている経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）測定値は、複数のマイクロポアの平均深度を評価するのに用いられ得る。   In addition, the depth measurement evaluation of an individual pore scans a small electrode across the opening and measures the complex impedance between this electrode and a second counter electrode placed slightly above this organism. Can be made by. Since the resistance of the outermost layer of mammalian skin is typically much higher than the deeper epidermis and dermis layers, impedance measurements can be made at individual pore depths as measured by other means. Can be correlated. Similarly, previously described transepidermal water loss (TEWL) measurements can be used to assess the average depth of multiple micropores.

これらの測定手順の１つ以上が、マイクロポレーションシステムによって作製される各開口部について繰り返され、特定のマイクロポレーションシステムについてのある範囲のデータを得る。所定のバージョンのマイクロポレーションシステムによって形成される個々の開口部の数が増加するにつれて、平均深度値を特徴付ける統計学の検出力は増大する。好ましくは、データの範囲は、この曲線のピーク値であり、かつこのマイクロポレーションシステムについての代表的な深度として用いられる、マイクロポレーションシステムによって作製される開口部の平均開口深度を用いて、開口深度の釣鐘曲線型分布を提供する。さらに、特定のマイクロポレーションシステムによって作製される分布に含まれる、狭い範囲を有することが望ましい。この分布における範囲がより狭いことにより、浸透体が開口部から開口部へ膜を横切ってより一貫した速度で流動することが可能になる。従って、送達開口部の平均開口深度は、約５０〜約７０ミクロンの１標準偏差内に収まるある範囲の深度を有することが好ましい。より好ましくは、送達開口部の平均開口深度は、約６０ミクロンの１標準偏差内の範囲を有する。   One or more of these measurement procedures are repeated for each opening created by the microporation system to obtain a range of data for a particular microporation system. As the number of individual openings formed by a given version of the microporation system increases, the power of statistics characterizing the average depth value increases. Preferably, the range of data is the peak value of this curve and is used as the representative depth for this microporation system, using the average opening depth of the openings created by the microporation system, Provides a bell-shaped distribution of opening depth. Furthermore, it is desirable to have a narrow range included in the distribution produced by a particular microporation system. The narrower range in this distribution allows the permeant to flow from the opening to the opening across the membrane at a more consistent rate. Accordingly, it is preferred that the average opening depth of the delivery opening has a range of depths that falls within one standard deviation of about 50 to about 70 microns. More preferably, the average opening depth of the delivery opening has a range within 1 standard deviation of about 60 microns.

マイクロポレーションシステムについてのこの標的平均開口深度は、膜を横切る浸透体の受容可能な流動を可能にする開口部の深度である。言い換えれば、送達される浸透体がヒドロモルフォンのような小分子である場合、この標的平均開口深度は、送達される浸透体がインスリンまたはナノ粒子のような、より大きな分子または粒子である場合よりも小さい。例えば、ヒドロモルフォンが送達される場合、受容可能な平均開口深度は約４０〜６０ミクロンであり得る。しかし、インスリンが送達される場合、受容可能な平均開口深度は約６５〜９０ミクロンであり得る。本発明の対象はまた、ワクチン、局所分析物のレベルのシフトに応じていくつかの測定可能な状態を変更し得る粒子および他の浸透体の経皮的な送達も企図する。   This target average opening depth for the microporation system is the depth of the opening that allows acceptable flow of the permeate across the membrane. In other words, if the permeate to be delivered is a small molecule such as hydromorphone, this target average opening depth is greater than if the permeate to be delivered is a larger molecule or particle, such as insulin or nanoparticles. Is also small. For example, when hydromorphone is delivered, the acceptable average opening depth can be about 40-60 microns. However, when insulin is delivered, the acceptable average opening depth can be about 65-90 microns. The subject of the present invention also contemplates transcutaneous delivery of vaccines, particles and other penetrants that can change some measurable condition in response to a shift in the level of local analyte.

本発明の対象の好ましい実施形態において、このマイクロポレーションシステムの平均開口深度は、約４０〜約９０ミクロンの間である。より好ましくは、このマイクロポレーションシステムの平均開口深度は、約５０〜約７０ミクロンの間であり、そしてさらにより好ましくは、約６０ミクロンである。   In preferred embodiments of the present subject matter, the average aperture depth of the microporation system is between about 40 and about 90 microns. More preferably, the average opening depth of the microporation system is between about 50 and about 70 microns, and even more preferably about 60 microns.

本発明の対象の別の好ましい実施形態内において、このマイクロポレーションシステムによって作製される開口部の約７５％は、約４０〜約９０ミクロンの間の平均開口深度、より好ましくは約５５〜約６５ミクロンの間の平均開口深度、そしてさらにより好ましくは、約６０ミクロンの平均開口深度を有する。   Within another preferred embodiment of the present subject matter, about 75% of the apertures created by the microporation system have an average aperture depth between about 40 and about 90 microns, more preferably about 55 to about It has an average aperture depth between 65 microns and even more preferably an average aperture depth of about 60 microns.

マイクロポレーションシステムを改良すると、特定のマイクロポレーションシステムの平均開口深度の釣鐘曲線型分布が引き締まり、これは平均開口深度の範囲が狭くなることを意味し、本発明の対象の範囲内に企図される。この平均開口深度の範囲が狭くなることは望ましい。なぜなら、開口部が浅すぎると、膜を横切る浸透体の適切な流動が可能にならず、そして開口部が深すぎると、しばしば皮膚紅斑を生じ、哺乳動物にとって不快であるためである。最適には、特定のマイクロポレーションシステムによる開口部の平均開口深度の範囲は、浅すぎる開口部または深すぎる開口部を避けるために、十分に狭い。   Improvements to the microporation system tighten the bell-curve distribution of the average aperture depth of a particular microporation system, which means that the range of average aperture depth is narrow and is intended to be within the scope of the present subject matter. Is done. It is desirable that the range of this average opening depth be narrow. This is because if the opening is too shallow, proper flow of the permeate across the membrane is not possible, and if the opening is too deep, it often results in skin erythema, which is uncomfortable for mammals. Optimally, the range of average opening depths of openings by a particular microporation system is sufficiently narrow to avoid openings that are too shallow or openings that are too deep.

本発明の対象によって提供される利点は、開口深度および平均開口深度の測定が、用いられるマイクロポレーションシステムのタイプに依存しないことである。本発明の対象は、任意のマイクロポレーションシステムによって作製される任意の開口部の開口深度を決定するのに用いられ得る。   An advantage provided by the subject of the present invention is that the measurement of aperture depth and average aperture depth is independent of the type of microporation system used. The subject of the invention can be used to determine the opening depth of any opening created by any microporation system.

好ましい実施形態において、タンパク質およびペプチド、小さな親水性分子、粒子、ワクチンならびに遺伝子を皮膚を通って送達するために、角質層を通る送達開口部（マイクロポア）の作製は、プレーナーアレイマイクロポレーションシステムを用いて達成される。この技術は、小さな、空間的に厳重に規定された皮膚表面の領域へのエネルギーの適用に基づく。このエネルギーを皮膚中に送達する１つの方法は、皮膚を、極めて小さな電気的に加熱されたフィラメントと直接接触するように配置することによるものであり、このフィラメントは、これを通って規定の電流が流れることによって温度が急速に調節され得、その結果、熱くなることによって、この接触域のすぐ近くの領域内でエネルギーの急速なパルスを皮膚に送達する。短期間のエネルギーの電流パルスが皮膚に送達されると、この標的ゾーン内の皮膚細胞はフラッシュ蒸発して、より下の表皮の生存層中にアクセス可能な角質層を通る開口部が残る。あるいは、このプレーナーアレイマイクロポレーションシステムは、鋭い微小突起のマトリックスを用いて、角質層中にこれらの裂け目を形成し得る。マイクロポアのパターンが作製された後、薬物または所望の浸透体を含むパッチが、これらのマイクロポア上に適用される。送達プロフィールは、以下によって決定される：浸透体の濃度および他の賦形剤（例えば、界面活性剤、粘度調整剤、有機溶媒、下にある皮膚の層の透過性を高めるように設計された増強剤）との処方、パッチ面積、マイクロポア密度、ならびにパッチ適用時間。電気的に加熱されたフィラメントの特性（形状、材料、寸法）および活性化パラメーター（電流パルス持続時間、ピーク電流レベル、パルス波形、など）は、作製されるマイクロポアのサイズおよび深度を決定する。   In a preferred embodiment, the creation of delivery openings (micropores) through the stratum corneum to deliver proteins and peptides, small hydrophilic molecules, particles, vaccines and genes through the skin is a planar array microporation system. Is achieved using This technique is based on the application of energy to small, spatially tightly defined areas of the skin surface. One way of delivering this energy into the skin is by placing the skin in direct contact with a very small electrically heated filament through which a defined current is passed. The temperature can be adjusted rapidly by flowing, and as a result, it becomes hot, delivering a rapid pulse of energy to the skin in the area immediately adjacent to this contact area. When a short-term energy current pulse is delivered to the skin, the skin cells in this target zone flash evaporate, leaving an opening through the stratum corneum accessible in the living layer of the lower epidermis. Alternatively, the planar array microporation system can use a sharp microprojection matrix to form these rifts in the stratum corneum. After the micropore pattern is created, a patch containing the drug or desired penetrant is applied over these micropores. The delivery profile is determined by: Concentration of penetrants and other excipients (eg surfactants, viscosity modifiers, organic solvents, designed to increase the permeability of the underlying skin layer Formula), patch area, micropore density, and patch application time. The properties (shape, material, dimensions) and activation parameters (current pulse duration, peak current level, pulse waveform, etc.) of the electrically heated filament determine the size and depth of the micropore being made.

送達開口部のサイズ（長さ、幅、および深度）は、所定の時間枠内に送達され得る浸透体の量（流動速度）にとって重要である。伝統的な経皮送達の文献は、任意の浸透体の流動を劇的に増大させるために、送達開口部の深度は、角質層の厚さ（厚さ１５〜３０ミクロン）をちょうど通り抜ける深度にするだけでよいことを示唆する。しかし、送達開口部寸法のプロファイリングデータと得られた浸透体流動速度とが相関するという最近のデータに基づいて、特定の分子について、適切な、またはある場合には測定可能な流動を達成するために、より大きくかつより深い開口部が必要とされるようである。一方、多くのポアプロファイリングデータは、モデル系（ヒトドナー死体皮膚）を用いて得られており、形成されたポアの寸法および切除された皮膚組織の体積は、種々の動物モデルおよび臨床研究におけるヒトで得られた（主にインスリンおよびヒドロモルフォンを用いた）インビボの薬物送達実験データと相関する。   The size (length, width, and depth) of the delivery opening is important for the amount of permeant (flow rate) that can be delivered within a given time frame. Traditional transdermal delivery literature shows that the depth of the delivery opening is just deep through the stratum corneum thickness (thickness 15-30 microns) to dramatically increase the flow of any permeant. Suggest that you only need to. However, to achieve adequate or, in some cases, measurable flow, for a particular molecule, based on recent data that the profiling data of delivery opening size correlates with the resulting permeant flow rate It seems that larger and deeper openings are required. On the other hand, a lot of pore profiling data has been obtained using a model system (human donor cadaver skin), and the size of the pores formed and the volume of excised skin tissue has been measured in humans in various animal models and clinical studies. Correlate with the in vivo drug delivery experimental data obtained (mainly with insulin and hydromorphone).

送達に必要なマイクロポアの限界寸法は、以下の幾通りかの方法で記載され得る：１）測定された全てのマイクロポアについて上回る限界深度／サイズ；２）所定のパターンについて測定された全てのマイクロポアの分布の限界平均＋／−標準偏差；および３）特定の標的範囲の深度／サイズを超える深度／サイズを有するマイクロポアの比率（％）。これらの各々は、さらに上記で議論されている。   The critical dimensions of the micropores required for delivery can be described in several ways: 1) Critical depth / size above all measured micropores; 2) All measured measured for a given pattern Limit mean +/- standard deviation of the distribution of micropores; and 3) the percentage of micropores with depth / size that exceeds the depth / size of the specific target range. Each of these is further discussed above.

作製される送達開口部の臨界サイズを規定する際に、マイクロポアの輪郭を描くのに用いられる技術の限界を理解することが重要である。生存被験体またはヒトにおいて直接にマイクロポア寸法を定量的に測定することは、小さな顕微鏡的スケール（１００μｍ）および不随意筋運動の人為的結果である顕著な運動の存在、および微小血管の脈動に起因して、非常に困難である。従って、本発明の対象の方法、装置および技術は、人工合成皮膚代理物、ヒト死体の皮膚、切除された動物の皮膚ならびに生存ヒトおよび動物の皮膚を問わず、マイクロポレーションを研究するために開発されてきた。   In defining the critical size of the delivery opening to be created, it is important to understand the limitations of the technique used to delineate the micropore. Quantitative measurement of micropore size directly in a living subject or human is due to the presence of significant movement, which is an artifact of small microscopic scale (100 μm) and involuntary muscle movement, and microvascular pulsations It is very difficult. Accordingly, the subject methods, devices and techniques of the present invention are for studying microporation, whether artificial synthetic skin surrogates, human cadaver skin, excised animal skin and living human and animal skin. Has been developed.

さらに、種々の浸透体の送達は、その化合物が必要とする浸透体レベルに依存して異なる流動速度を必要とする。これまでは、試験されるマイクロポアの深度およびサイズは、２つの代表的な化合物であるインスリンおよびヒドロモルフォンに主に限定されてきたが、多くの他のタンパク質、ペプチド小分子、粒子、ワクチンおよび遺伝子にも同様に適用可能である。   In addition, delivery of various permeants requires different flow rates depending on the permeant levels required by the compound. So far, the depth and size of the micropores that have been tested have been mainly limited to two representative compounds, insulin and hydromorphone, but many other proteins, peptide small molecules, particles, vaccines and The same applies to genes.

いくつかの前臨床および臨床研究での経験に基づいて、以下の範囲が決定されている：１）所定のマイクロポアを通って意味のある流動が可能になるために超えるべき限界深度／サイズが、約３０ミクロンである；２）標的分布が、５０〜６０＋／−１０〜１５ミクロンの範囲に概算平均＋／−標準偏差を有する；および３）４０〜９０ミクロンの範囲に深度を有するマイクロポアの比率は、約７５％である。４）３０ミクロンの限界深度を超える深度を有するマイクロポアの比率は、約９０％である。これらの標的送達開口深度特性は、主に、フィラメントのプレーナーアレイを用いた臨床研究に基づいて得られてきた。   Based on experience in several preclinical and clinical studies, the following ranges have been determined: 1) The critical depth / size that must be exceeded to enable meaningful flow through a given micropore 2) the target distribution has an approximate mean +/− standard deviation in the range of 50-60 +/− 10-15 microns; and 3) a micropore with a depth in the range of 40-90 microns The ratio is about 75%. 4) The proportion of micropores with depths exceeding the critical depth of 30 microns is about 90%. These targeted delivery aperture depth characteristics have been obtained primarily based on clinical studies using a planar array of filaments.

マイクロポレーションシステムがプレーナーアレイマイクロポレーターを備えることは、本発明の対象内であることが好ましい。形成された開口部の深度を定量するために、本発明と一緒に用いられ得るマイクロポレーターの例としては、生体膜との直接接触によって熱エネルギーを伝導的に送達してマイクロポアを形成するのに十分な深さの膜のいくらかの部分の切除を引き起こし得る、加熱プローブ素子（この加熱プローブは、生体膜を切除し得る電気的に加熱される抵抗素子または光学的に加熱される局所色素／吸収体層から構成され得る）、電気機械式アクチュエータ、マイクロランセット、マイクロニードル（中実または中空）、微小突起、微細構造またはランセットのアレイ、音波エネルギーアブレータ、レーザーアブレーションシステム、および高圧流体ジェット穿刺器が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、マイクロポレーターは、加熱プローブ素子の温度を急速に調節することを可能にする加熱素子を備える。   It is preferably within the scope of the present invention that the microporation system comprises a planar array microporator. An example of a microporator that can be used with the present invention to quantify the depth of the formed opening is a conductive pore that delivers thermal energy by direct contact with a biological membrane to form a micropore. A heated probe element (which can be an electrically heated resistive element or an optically heated local dye that can excise the biological membrane) Electromechanical actuators, microlancets, microneedles (solid or hollow), microprojections, microstructures or arrays of lancets, sonic energy ablator, laser ablation system, and high pressure fluid jet puncture A vessel, but is not limited thereto. Preferably, the microporator comprises a heating element that makes it possible to rapidly adjust the temperature of the heating probe element.

本発明の対象での使用に適したマイクロポレーションシステムの非限定的な例は、マイクロニードルを用いて送達開口部を作製する。このような皮膚穿孔デバイスは、ディスクの円周上に形成された皮膚穿孔マイクロニードルを備える、複数の円形ニードルディスクを備える。このデバイスはまた、ニードルディスクを互いに対面した関係で保持する中心軸を備え、ディスクの回転を可能にする。マイクロニードルは三角形であり、鋭い波形の側部を有する。各々のニードルディスク中のマイクロニードルは、等しいピッチで間隔があけられ、これらの個々のニードルディスクは、１つのニードルディスク中のマイクロニードルが、隣接しているニードルディスクのマイクロニードルから交互にずらされているように一体化される。   A non-limiting example of a microporation system suitable for use with the subject of the present invention uses a microneedle to create a delivery opening. Such a skin perforation device comprises a plurality of circular needle disks comprising skin perforation microneedles formed on the circumference of the disk. The device also includes a central axis that holds the needle discs in face-to-face relationship to allow rotation of the discs. The microneedle is triangular and has sharp corrugated sides. The microneedles in each needle disk are spaced at equal pitches, and these individual needle disks are alternately offset from the microneedles of an adjacent needle disk by the microneedles in one needle disk. Are integrated.

この非限定的な例において、送達開口部は、このデバイスを膜に接触させることによって形成される。従って、これらのマイクロニードルは膜と接触するようになる。その後、このデバイスのニードルディスクは、このデバイスを膜上に定圧で均等に押し付けながら膜上を転がされる。このデバイスを定圧で膜上に転がすと、ニードルディスクが回転し、このニードルディスクの円周上のマイクロニードルが膜中に送達開口部を作製する。この様式で、マイクロニードルは、所望の数の所定の深度の送達開口部を皮膚中に形成する。   In this non-limiting example, the delivery opening is formed by contacting the device with a membrane. Accordingly, these microneedles come into contact with the membrane. The needle disk of the device is then rolled over the membrane while pressing the device evenly on the membrane with constant pressure. When the device is rolled over the membrane at a constant pressure, the needle disk rotates and the microneedles on the circumference of the needle disk create a delivery opening in the membrane. In this manner, the microneedles form a desired number of predetermined depth delivery openings in the skin.

マイクロニードルの使用は、使用可能なマイクロポレーションシステムの一例である。他のこのようなマイクロポレーションシステムもまた、本発明の対象の方法において使用可能である。１つの他のこのようなシステムは、個々の電極のプレーナーアレイを使用し得、その際に、対電極と呼ばれる各電極に電位を適用することによって、接触した組織を通る局所電流フローが確立され得、この局所電流フローが、所望の切除およびマイクロポアの形成を生じるのに十分なエネルギーを送達する。   The use of microneedles is an example of a usable microporation system. Other such microporation systems can also be used in the subject method of the present invention. One other such system may use a planar array of individual electrodes, in which local current flow through the contacted tissue is established by applying a potential to each electrode called the counter electrode. In turn, this local current flow delivers enough energy to produce the desired ablation and micropore formation.

平均開口深度に影響を及ぼす別の変動要因は、マイクロポレーションシステム中のマイクロポレーターと開口部が作製される膜との間に加えられる圧力の量である。所望の特性を有する開口部を生成するのに十分な、マイクロポレーターと膜との間の接触を確実にするために、マイクロポレーターに陽圧を加えることがしばしば望ましい。マイクロポレーターフィラメントまたは電極とエネルギー移動を促進する必要のある組織膜との間に必要とされる物理的接触圧力は、マイクロポレーターに真空を適用し、それによって、マイクロポレーターポレーション部品と膜との間の親密な接触を確実にすることによって達成され得る。好ましくは、マイクロポレーターと膜との間に適用される真空量は、約０．２５バール〜約０．８０バールである。より好ましくは、マイクロポレーターと膜との間に適用される真空量は、約０．５０バールである。   Another variable that affects the average opening depth is the amount of pressure applied between the microporator in the microporation system and the membrane in which the opening is made. It is often desirable to apply a positive pressure to the microporator to ensure contact between the microporator and the membrane sufficient to create an opening having the desired properties. The physical contact pressure required between the microporator filament or electrode and the tissue membrane that needs to promote energy transfer applies a vacuum to the microporator, thereby This can be achieved by ensuring intimate contact with the membrane. Preferably, the amount of vacuum applied between the microporator and the membrane is from about 0.25 bar to about 0.80 bar. More preferably, the amount of vacuum applied between the microporator and the membrane is about 0.50 bar.

マイクロポレーションシステムと膜との間の接触の改善は、マイクロポレーションシステムの中のより多くのマイクロポレーションデバイスが膜と接触するのを確実にすることによって、より狭い範囲の深度の送達開口部を提供するのに役立つ。上記のようなマイクロポレーションシステムと膜との間に真空を適用することに加えて、接触の改善は、マイクロポレーションシステムのマイクロポレーターが収容された基材の特性を変化させることによって達成される。驚くべきことに、剛性の基材を提供することによって、マイクロポレーターと膜との間の接触の改善が達成される。剛性の基材と共に用いられる好ましい材料としては、ポリエチレンフィルムおよびアクリル接着剤でコーティングされたポリエチレンフィルムが挙げられる。   Improved contact between the microporation system and the membrane allows for a narrower range of depth of delivery openings by ensuring that more microporation devices in the microporation system are in contact with the membrane. Help provide a department. In addition to applying a vacuum between the microporation system and the membrane as described above, improved contact is achieved by changing the properties of the substrate in which the microporator of the microporation system is housed. Is done. Surprisingly, by providing a rigid substrate, improved contact between the microporator and the membrane is achieved. Preferred materials for use with rigid substrates include polyethylene films and polyethylene films coated with acrylic adhesive.

マイクロポレーターと膜との間の接触を改善するための別の様式は、マイクロポレーターと膜との間の接触を確立するのに役立つ突起を付加することによって、プレーナーアレイの表面を改変することである。これらの突起は、プレーナーアレイを固定するのを助けることによって、マイクロポレーターと膜との間の接触に役立つ。   Another way to improve contact between the microporator and the membrane is to modify the surface of the planar array by adding protrusions that help establish contact between the microporator and the membrane. That is. These protrusions help contact between the microporator and the membrane by helping to secure the planar array.

本発明の対象は、膜における開口部の形成後の、浸透体の送達プロフィールも含む。マイクロポレーションシステムに最適な送達プロフィールは、あたかも薬物が皮下注射針によって膜を横切って皮下に送達されるような送達プロフィールを模倣することである。マイクロポレーションシステムによって作製される開口部の平均開口深度を最適化することによって、皮下送達のプロフィールを模倣する送達プロフィールが達成される。例えば、インスリンは、被験体に移植された薬物注入ポンプおよび皮下カニューレを介して所定の速度で哺乳動物に投与され、そして、この哺乳動物におけるインスリンの血清プロフィールをモニターして、血清プロフィールを得る。次いで、マイクロポレーションシステムを用いて、この哺乳動物の皮膚に開口部を作製する。次に、開口部が形成された皮膚の領域にわたってインスリンリザーバを配置することによって、インスリンがこれらの開口部を通って哺乳動物に送達され、そして血清インスリンレベルがモニターされ、そして血清プロフィールが作成される。本発明の対象に従って、開口部を介してインスリンが送達された哺乳動物の血清プロフィールは、インスリンがインスリンポンプを介して皮下に投与された後の哺乳動物の血清プロフィールを模倣する。マイクロポレーションシステムによって形成された開口部の平均開口深度を最適化することにより、これを達成することが可能になる。   The subject of the invention also includes a permeant delivery profile after formation of an opening in the membrane. The optimal delivery profile for a microporation system is to mimic a delivery profile as if the drug is delivered subcutaneously across the membrane by a hypodermic needle. By optimizing the average opening depth of the openings created by the microporation system, a delivery profile that mimics the profile of subcutaneous delivery is achieved. For example, insulin is administered to a mammal at a predetermined rate via a drug infusion pump and subcutaneous cannula implanted in the subject, and the serum profile of insulin in the mammal is monitored to obtain a serum profile. An opening is then made in the mammalian skin using a microporation system. Next, insulin is delivered to the mammal through these openings by placing an insulin reservoir over the area of the skin where the openings are formed, and serum insulin levels are monitored and a serum profile is created. The In accordance with the subject matter of the present invention, the serum profile of a mammal to which insulin has been delivered via an opening mimics the mammalian serum profile after insulin has been administered subcutaneously via an insulin pump. This can be achieved by optimizing the average opening depth of the openings formed by the microporation system.

さらに、インスリンのボーラス注射は、皮下注射によって哺乳動物に投与され得、そして血清レベルをモニターして血清プロフィールを得る。次いで、マイクロポレーションシステムを用いて、哺乳動物の皮膚に開口部を作製する。次に、開口部が形成された皮膚の領域にわたってインスリンリザーバを配置し、かつ能動流動促進システムを加えて、受動拡散のみでインスリンの送達を提供する場合に達成される流動速度よりも高い流動速度で、インスリン分子を哺乳動物中に開口部を通して強制的に送達することによって、インスリンがこれらの開口部を通って哺乳動物に送達される。この能動流動促進は、圧力、インスリン分子を哺乳動物中へ移動させる起電力をインスリン分子に提供するための電場、または哺乳動物中へのインスリンの拡散を促進するための音波エネルギーであり得る。再度、血清インスリンレベルがモニターされ、そして血清プロフィールが作成される。本発明の対象に従って、これらの開口部および能動流動促進によってインスリンが送達された哺乳動物の血清プロフィールは、皮下注射によってインスリンボーラスが投与された後の哺乳動物の血清インスリンプロフィールを厳密に模倣する。マイクロポレーションシステムによって形成された開口部の平均開口深度を最適化することにより、これを達成することが可能になる。   In addition, bolus injections of insulin can be administered to mammals by subcutaneous injection, and serum levels are monitored to obtain a serum profile. An opening is then created in the mammalian skin using a microporation system. Next, a flow rate higher than that achieved when an insulin reservoir is placed over the area of the skin where the openings are formed and an active flow enhancement system is added to provide delivery of insulin by passive diffusion alone. Thus, insulin is delivered to the mammal through these openings by forcing the insulin molecules into the mammal through the openings. This active flow enhancement can be pressure, an electric field to provide the insulin molecule with an electromotive force that moves the insulin molecule into the mammal, or sonic energy to promote the diffusion of insulin into the mammal. Again, serum insulin levels are monitored and a serum profile is created. In accordance with the subject of the present invention, the serum profile of mammals to which insulin has been delivered by these openings and active flow enhancement closely mimics the mammalian serum insulin profile after administration of an insulin bolus by subcutaneous injection. This can be achieved by optimizing the average opening depth of the openings formed by the microporation system.

本発明の対象のさらなる態様は、マイクロポレーションシステムおよびこれを用いた薬物送達の有効性を、膜を横切る経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）を決定することによって評価することに向けられる。ＴＥＷＬ測定を行う際、膜のマイクロポレーションの後に、単位時間当たりに単位面積当たりの膜を通過する水の量が測定される。ＴＥＷＬ測定は、マイクロポレーションシステムによって単位面積中の膜に作製されたポアの平均深度の定量的測定であり得、膜を横切る水の流動速度として測定される測定値がより高ければ、このマイクロポレーションシステムによって形成されたマイクロポアは、平均して、より多くの流体が膜を通過することを可能にする深度のマイクロポアであることが示される。ヒト皮膚の特定の場合において、表皮の種々の層の含水量は、適度によく特徴付けられ、マイクロポア当たりの単位面積当たりのＴＥＷＬ測定値における変動は、マイクロポア平均深度の独立した測定値と相関し得る。   A further aspect of the subject of the present invention is directed to assessing the effectiveness of microporation systems and drug delivery using them by determining transepidermal water loss (TEWL) across the membrane. When performing TEWL measurement, the amount of water passing through the membrane per unit area is measured per unit time after membrane microporation. A TEWL measurement can be a quantitative measurement of the average depth of pores created in a membrane in a unit area by a microporation system, and if the measured value measured as the flow rate of water across the membrane is higher, this micro The micropores formed by the poration system are shown to be, on average, depth micropores that allow more fluid to pass through the membrane. In the specific case of human skin, the water content of the various layers of the epidermis is reasonably well characterized, and variations in TEWL measurements per unit area per micropore are independent of the micropore mean depth measurement. Can be correlated.

ＴＥＷＬ読取値とマイクロポア平均深度との間に、正の関係が存在しており、大量の水が膜を通過することは、平均マイクロポレーションがより深いことを示し、一方、低いＴＥＷＬ読取値は、平均マイクロポレーションがより浅いことを示す。この関係を、以前に確立された、平均開口深度と浸透体の流動速度との間の関係に拡張すると、高いＴＥＷＬ読取値は、膜を横切る浸透体のより高い流動速度と相関し、一方、低いＴＥＷＬ測定値は、膜を横切る薬物のより低い流動速度と相関する。本発明の対象の目的で、２５よりも大きいＴＥＷＬ測定値は、ヒドロモルフォンの送達に良好な結果をもたらす。好ましくは、ヒドロモルフォンの投与のために、ＴＥＷＬ測定値は約２５〜約４５である。５０よりも大きいＴＥＷＬ測定値は、インスリンの投与に良好な結果をもたらす。好ましくは、インスリンの送達のために、ＴＥＷＬ測定値は約５０〜約６５である。   There is a positive relationship between the TEWL reading and the micropore average depth, and a large amount of water passing through the membrane indicates that the average microporation is deeper, while a low TEWL reading. Indicates that the average microporation is shallower. Extending this relationship to the previously established relationship between mean opening depth and permeate flow rate, a high TEWL reading correlates with a higher permeate flow rate across the membrane, while A low TEWL measurement correlates with a lower flow rate of the drug across the membrane. For the purposes of the present invention, a TEWL measurement greater than 25 gives good results for the delivery of hydromorphone. Preferably, for administration of hydromorphone, the TEWL measurement is from about 25 to about 45. A TEWL measurement greater than 50 gives good results for the administration of insulin. Preferably, the TEWL measurement is about 50 to about 65 for delivery of insulin.

個体のＴＥＷＬを測定する場合には、注意を要する。もしＴＥＷＬ測定を行うときに患者が発汗しているならば、不当に高い読取値を生じる。従って、患者が快適であり、発汗していない条件下でＴＥＷＬを測定することが重要である。ＴＥＷＬ測定で可能性のある無関係な変動要因を最小化するために特別に開発されたアルゴリズムを用いてコンピューター制御された標準化法が、臨床で高品位のＴＥＷＬ読取値を得るために開発されている。   Care should be taken when measuring the TEWL of an individual. If the patient is sweating when making a TEWL measurement, an unreasonably high reading is produced. Therefore, it is important to measure TEWL under conditions where the patient is comfortable and not sweating. A computer-controlled standardization method has been developed to obtain high-quality TEWL readings in the clinic, using algorithms developed specifically to minimize possible irrelevant variables in TEWL measurements .

１つのこのようなＴＥＷＬ測定デバイスは、ＤｅｒｍａＬａｂによって提供され、モデルＥＮ６０６０１−１番である。種々のプローブが、この測定デバイスと共に使用されるために入手可能である。さらに、この測定デバイスに付属しているソフトウェアにより、以下のプロトコールに従ってＴＥＷＬ測定値の読み取りが可能になる：１）ＴＥＷＬが「停止」モードにあることを確認する；ソフトウェアによって提供されるメニューから「ＳＥＴ ＵＰ（セットアップ）」を選択する；３）「ＥＮＶＩＲＯＮＭＥＮＴ（環境）」を選択し、「ＲＨ（相対湿度）」「ＴＥＭＰ（温度）」を記録する；４）「ＥＸＩＴ（終了）」を選択する；５）ＴＥＷＬ測定デバイスに接続されたコンピューター上でＤａｓｙＬａｂ３．５プログラムをスタートさせる；６）マウスを用いて「ＳＴＡＲＴ（開始）」をクリックする；７）皮膚側を下に、所定の位置を覆う所望の部位全体にわたってプローブを配置する；８）有効なオプションから「収集」をクリックする；９）６０秒間タイマーが完了するまで待つ；１０）「２０秒平均」および「２０秒標準偏差」を記録する。これは、ＴＥＷＬ測定デバイスおよび添付のソフトウェアの１つの例示的な例にすぎず、いかなる様式においても本発明の対象の限定を意味するものではない。他のこのようなＴＥＷＬ測定システムもまた、本発明の対象と併せて用いられ得る。   One such TEWL measurement device is provided by DermaLab and is model number EN60601-1. Various probes are available for use with this measurement device. In addition, the software attached to this measuring device allows reading of TEWL readings according to the following protocol: 1) Make sure that the TEWL is in “stop” mode; from the menu provided by the software, “ Select “SET UP”; 3) Select “ENVIRONMENT (environment)” and record “RH (relative humidity)” and “TEMP (temperature)”; 4) Select “EXIT”. ; 5) Start the DaisyLab3.5 program on the computer connected to the TEWL measuring device; 6) Click "START" with the mouse; 7) Cover the predetermined position with the skin side down Place the probe across the desired site; 8) Click “Collect” from the available options -Clicking; 9) waits until 60 seconds timer is completed; 10) records the "20-second average" and "20 seconds standard deviation". This is only one illustrative example of a TEWL measurement device and accompanying software and is not meant to limit the subject of the invention in any way. Other such TEWL measurement systems can also be used in conjunction with the subject matter of the present invention.

本発明の対象の上記態様は、膜を通じて浸透体を送達することについて議論するが、本発明の対象はまた、送達開口部を経由して哺乳動物から物質を抽出することも企図する。従って、本発明はまた、動物の膜中に複数の送達開口部（これらの複数の送達開口部の大多数が、約４０〜約９０ミクロンの範囲内の平均開口深度を有する）を形成する工程、およびこれらの開口部を経由して動物から物質を抽出する工程を包含する、動物から物質を抽出するための方法にも向けられる。   While the above aspects of the subject of the present invention discuss the delivery of permeants through a membrane, the subject of the present invention also contemplates extracting material from a mammal via a delivery opening. Thus, the present invention also forms a plurality of delivery openings in the animal's membrane (the majority of the plurality of delivery openings having an average opening depth in the range of about 40 to about 90 microns). And a method for extracting a substance from an animal comprising extracting the substance from the animal via these openings.

本発明の対象の種々の実施形態および好ましい実施形態の他の態様は、以下の実施例において見出される。以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示するものであり、本発明をこれらの実施例に限定すると解釈されるべきではない。   Various aspects of the present subject matter and other aspects of preferred embodiments are found in the following examples. The following examples are illustrative of preferred embodiments of the invention and should not be construed as limiting the invention to these examples.

（実施例１）
本実施例は、マイクロポレーションシステムによって作製される開口部の深度を測定するための方法を示す。 Example 1
This example shows a method for measuring the depth of an opening created by a microporation system.

ヒト死体皮膚組織を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｃｈａｎｇｅ（ＮＤＲＩ）およびＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｈｕｍａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＣＨＴＮ）から入手した。１つの組織を、多量の脂肪組織を含む１０ｃｍ×１０ｃｍの全層サンプルとして得た（ＮＤＲＩ＃００４１７８５）。採取の位置は不明であった。このサンプルを、２０００年１１月１０日に死後８時間で回収し、そして採取後直ちに凍結した。このサンプルを、２００１年１月１６日に発送し、Ａｌｔｅａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓでの受取の際に−６６℃で維持した。ドナーは、皮膚病の病歴のない非糖尿病の白人女性（５０歳）であった。死因はおそらく心筋梗塞であると報告されている。   Human cadaver skin tissue was obtained from National Disease Research Interchange (NDRI) and Cooperative Human Tissue Network (CHTN). One tissue was obtained as a 10 cm × 10 cm full-thickness sample containing a large amount of adipose tissue (NDRI # 0041785). The location of collection was unknown. The sample was collected 8 hours after death on November 10, 2000 and frozen immediately after collection. The sample was shipped on January 16, 2001 and maintained at -66 ° C. upon receipt at Altera Therapeutics. The donor was a non-diabetic white female (50 years old) with no history of skin disease. The cause of death is probably reported to be myocardial infarction.

死体皮膚を準備し、約２ｃｍ×４ｃｍの個々のサンプルに切断した。各サンプルを、同日に、使用および測定のために解凍して切断した。方法の開発中、サンプルを保持するために、以下の２つのサンプル実装デバイスを使用した：（１）ベルクロを備えたアクリルスライドまたは（２）ステープルを備えた独立気泡フォーム。   Cadaver skin was prepared and cut into individual samples approximately 2 cm × 4 cm. Each sample was thawed and cut on the same day for use and measurement. During the development of the method, the following two sample mounting devices were used to hold the sample: (1) an acrylic slide with velcro or (2) a closed cell foam with staples.

いずれかのサンプル実装デバイスを、３軸ステージ上の所定の位置にクランプで保持した。ビデオ顕微鏡の対物レンズを、強固な実験室スタンドおよびバネクランプを備えたステージ上の所定の位置に保持した。焦点（「Ｚ」軸における移動）およびサンプル位置合わせ（測定する個々のポアを選択するための、「Ｘ」軸および「Ｙ」軸における移動）を、３軸ステージの位置を操作者が手動で調節することによって制御する。ビデオ顕微鏡の出力をソニーのメディアコンバータに接続した。メディアコンバータのＳｖｉｄｅｏ出力をＩｍａｇｅｘ Ｍａｒｋｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍに接続し、続いて、１３インチのテレビジョンモニターに表示した。メディアコンバータのデジタル出力をＰＣに接続し、Ｕｌｅａｄ Ｖｉｄｅｏ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェアを使用して個々の静止画像として取り込んだ。Ｉｍａｇｅｘシステムを設計して、ビデオ画面から直接的に種々の測定計算（例えば、ｘおよびｙにおける長さ、直線経路長、または平面の面積）を行った。このＩｍａｇｅｘシステムは、１ミリメートル当たり１００分割の目盛付きレンズ（Ｐｙｓｅｒ−ＳＧＩ Ｌｔｄ Ｇｒａｔｉｃｕｌｅｓ，ＵＫ）を使用して、ｘおよびｙの両方向に目盛を定めた。この目盛付きレンズを３軸ステージ上に設置し、スケールが表示画面上で水平であるように手動で方向を合わせた。このＩｍａｇｅｘシステムの目盛定め機能を使用して、１００μｍの長さでデバイスを目盛定めした。種々の長さおよび配向（垂直、水平、任意）ならびに視野内の位置で、同じ目盛付きレンズの測定を行なうことによって、目盛定めを確認した。寸法も、既知の幅（直径５０μｍおよび８０μｍのタングステン線）の対象物を測定することによって確認した。   Any of the sample mounting devices was held by a clamp at a predetermined position on the three-axis stage. The objective of the video microscope was held in place on a stage with a robust laboratory stand and a spring clamp. Focus (movement in the “Z” axis) and sample alignment (movement in the “X” axis and “Y” axis to select individual pores to measure), position of the 3-axis stage manually by the operator Control by adjusting. The output of the video microscope was connected to a Sony media converter. The Svideo output of the media converter was connected to an Imagex Marking and Measurement System and subsequently displayed on a 13-inch television monitor. The digital output of the media converter was connected to a PC and captured as individual still images using Ulead Video Studio software. The Imagex system was designed to perform various measurement calculations (eg, length in x and y, straight path length, or plane area) directly from the video screen. The Imagex system was calibrated in both x and y directions using a graduated lens (Pyser-SGI Ltd. Graphics, UK) with 100 divisions per millimeter. This scaled lens was placed on a three-axis stage, and the direction was adjusted manually so that the scale was horizontal on the display screen. Using the calibrating function of this Imagex system, the device was calibrated to a length of 100 μm. The calibration was confirmed by measuring the same calibrated lens at various lengths and orientations (vertical, horizontal, arbitrary) and position in the field of view. The dimensions were also confirmed by measuring objects of known width (50 μm and 80 μm diameter tungsten wires).

ソニーのデジタルインジケーターを使用して、ステージによってＺ方向に移動した距離を記録した。ゲージの端部がステージの平面上にあるように、バネ荷重式インジケーターを配置した。デバイスのゼロ関数を用いて、皮膚の上面とマイクロポアの底面との間の距離を記録した。   Using a Sony digital indicator, the distance traveled in the Z direction by the stage was recorded. A spring loaded indicator was placed so that the end of the gauge was on the plane of the stage. The distance between the top surface of the skin and the bottom surface of the micropore was recorded using the device zero function.

浅い被写界深度の固定焦点光学システムの場合、ポア深度は、皮膚の上面およびマイクロポアの底面上で鮮明な焦点を得るためにサンプルが移動されなければならない距離と等しい。使用した対物レンズは、＋／−５ミクロンの被写界深度解像度のスカラービデオ顕微鏡上で１００×であった。   For a fixed depth optical system with a shallow depth of field, the pore depth is equal to the distance that the sample must be moved to obtain a sharp focus on the top surface of the skin and the bottom surface of the micropore. The objective used was 100 × on a scalar video microscope with a depth of field resolution of +/− 5 microns.

この実施例の開始時に、１０×１０ｃｍの皮膚のサンプル全体を解凍した。皮下脂肪組織を外科的に取り除いた。サンプルを細分して凍結した。データ収集日毎に、その日に使用するのに十分なサンプルを解凍して切断した。解凍および実装後に、インビボで実行されるような手順を模倣するために皮膚の表面をアルコールで拭き取った。マイクロポアのアレイを、所望の実験パラメーターを用いて各サンプルにおいて作製した。ポアの作製後、緑色食品着色料の小滴を、ポアを有するエリア全体にわたって塗りつけた。約５〜１０秒後、この食品着色料を吸収性のティッシュペーパーで優しく吸い取ることによって除去した。このプロセスは、各マイクロポアの縁を強調するが、マイクロポアを有さない組織を染色しない。   At the beginning of this example, the entire 10 × 10 cm skin sample was thawed. Subcutaneous adipose tissue was surgically removed. Samples were subdivided and frozen. At each data collection day, enough samples were thawed and cut for use on that day. After thawing and mounting, the surface of the skin was wiped with alcohol to mimic the procedure as performed in vivo. An array of micropores was made in each sample using the desired experimental parameters. After making the pores, a small drop of green food coloring was smeared across the area with the pores. After about 5-10 seconds, the food color was removed by gently blotting with absorbent tissue paper. This process highlights the edges of each micropore, but does not stain tissue that does not have micropores.

デジタルスチール写真は、Ｕｌｅａｄソフトウェアを使用して記録した。Ｉｍａｇｅｘシステムの「距離」または「経路長」機能を使用して、ポアの長さおよび幅の両方を測定した。この距離機能は、単に水平にまたは垂直に測定するので、各サンプルをなるべく接近させて配置して、このシステムの測定軸と合わせた。位置合わせが最適とは言えない場合、「経路長」機能を使用してマイクロポアの長さおよび幅の両方を測定した。Ｉｍａｇｅｘシステムの「面積」機能により、ユーザが任意の形状のエリアの周囲をトレースすることが可能になり、その結果、その形状によって規定された平面の面積が表示された。各開口部については、ポアの最も明白な「最上」端をトレースし、その面積を記録した。   Digital still pictures were recorded using Ulead software. Both the length and width of the pores were measured using the “distance” or “path length” function of the Imagex system. Since this distance function simply measures horizontally or vertically, each sample was placed as close as possible and aligned with the measurement axis of the system. Where alignment was not optimal, both the length and width of the micropore were measured using the “path length” function. The “area” function of the Imagex system allows the user to trace around an area of any shape, so that the area of the plane defined by that shape is displayed. For each opening, the most obvious “top” end of the pore was traced and the area recorded.

浅い被写界深度の制限内で、操作者は、測定されているポアの縁に隣接している皮膚の上面に鮮明な焦点を合わせた。皮膚の上面の位置を決定して、デジタルインジケーターをゼロに合わせ、次いで、マイクロポアの底面に鮮明な焦点が合うまでステージを徐々に「Ｚ」方向に移動する。ステージが焦点間を移動した距離を、ポア深度として記録する。ポアの円周付近の皮膚の縁部の形態が、高さにおいて顕著な変動を有した場合、操作者が、そのポアについて妥当な「平均」ポア深度数を確立し得たと抵抗なく感じるまで、このような測定を単一のポアについて数回行った。さらに、この測定システムの操作者要素が無視できることを確認するために、多数の異なる操作者を使って同じセットのマイクロポアを測定し、次いで、それらの結果を比較した。同じセットのマイクロポアを測定する異なる操作者間の全てのこのような比較において、１セットの８０個のポアについての平均深度は９ミクロン以内であり、８０個のポアサンプル間にわたる深度の標準偏差は事実上同一であることが見出された。   Within the limits of shallow depth of field, the operator focused sharply on the top surface of the skin adjacent to the edge of the pore being measured. The position of the top surface of the skin is determined, the digital indicator is zeroed, and then the stage is gradually moved in the “Z” direction until the bottom surface of the micropore is in sharp focus. The distance that the stage has moved between the focal points is recorded as the pore depth. If the shape of the skin edge near the circumference of the pore has a significant variation in height, until the operator feels without resistance that he has established a reasonable “average” pore depth number for that pore, Such a measurement was performed several times for a single pore. In addition, to confirm that the operator elements of this measurement system were negligible, the same set of micropores was measured using a number of different operators and then the results were compared. In all such comparisons between different operators measuring the same set of micropores, the average depth for a set of 80 pores is within 9 microns, and the standard deviation of depth across the 80 pore samples Were found to be virtually identical.

図１は、パルス制限された平面ポアおよびステップアンドリピート式プロセスにおいて８０ミクロンのタングステン線を使用してポアのアレイを形成する初期の原型システムのポア深度測定の結果を示す。   FIG. 1 shows the results of pore depth measurements of an early prototype system that uses an 80 micron tungsten wire in a pulse-limited planar pore and step-and-repeat process to form an array of pores.

図２は、上記の手順に従って死体皮膚中に作製された、同じ８つの開口部についての深度測定値の操作者間の変動を示す。深度測定差は０から６２％まで変動した；しかしながら、サンプルサイズが限定されている場合、両操作者によって測定された平均深度は５３±１４および４４±１３ミクロンであった。   FIG. 2 shows the inter-operator variation of depth measurements for the same eight openings made in cadaver skin according to the above procedure. The depth measurement difference varied from 0 to 62%; however, when the sample size was limited, the average depth measured by both operators was 53 ± 14 and 44 ± 13 microns.

（実施例２）
本実施例は、第二世代のマイクロポレーションシステム（「プレーナーアレイ」マイクロポレーター）を使用して、初期の原型マイクロポレーションシステム（「ステップアンドリピート式」マイクロポレーター）のマイクロポア深度を達成することを実証する。 (Example 2)
This example uses a second generation microporation system (“planar array” microporator) to reduce the micropore depth of the initial prototype microporation system (“step and repeat” microporator). Demonstrate what is achieved.

初期の原型マイクロポレーションシステムを使用して、ヒトドナー皮膚中に開口部またはマイクロポアのアレイを生成した。マイクロポアの深度は、実施例１において提供される方法を用いて測定した。マイクロポアの深度の分布を図３に示す。平均深度は５５±１８ミクロンであった。この値を用いて、アクチベーターを備えるプレーナーアレイマイクロポレーターを使用した第二世代のマイクロポレーションシステムを評価した。   An initial prototype microporation system was used to generate an array of openings or micropores in human donor skin. Micropore depth was measured using the method provided in Example 1. The distribution of micropore depth is shown in FIG. The average depth was 55 ± 18 microns. This value was used to evaluate a second generation microporation system using a planar array microporator with an activator.

（試験１）
複数のマイクロポアパターンを、平面のマイクロポレーターアレイを使用して作製し、そして臨床研究からのアクチベーターおよびパラメーター設定（アクチベーターモデルＡＡＣＴ−０１、遮蔽アレイ、５ミリ秒×４パルス １００ｏｐｔｏ）を、２人の皮膚ドナーについて検査した。 (Test 1)
Multiple micropore patterns are created using a planar microporator array and activator and parameter settings from the clinical study (activator model AACT-01, shielded array, 5 ms x 4 pulses 100 opto) Two skin donors were examined.

Figure 0005032121
観察されたマイクロポア深度は目標を達成せず、期待されたよりもかなり浅かった。このデータから、臨床で観察された送達不足は、浅いマイクロポア形成の結果であり、入力エネルギーがより大きければ目標が達成され、改善された薬物送達が可能になることが示唆された。
Figure 0005032121
 The observed micropore depth did not achieve the target and was much shallower than expected. This data suggests that the clinically observed underdelivery is the result of shallow micropore formation, with higher input energy achieving the goal and enabling improved drug delivery.

これらの臨床試験中に得られたＴＥＷＬ読取値を引き続いて比較することによっても、ＴＥＷＬ測定値が期待されていたよりも浅いポアを示すことが確認された。   Subsequent comparison of TEWL readings obtained during these clinical trials also confirmed that TEWL readings showed shallower pores than expected.

（試験２）
適切な入力エネルギー調整を決定するために、マイクロポア深度に対する各デバイスパラメーターの変動の影響を特徴付けることが必要であった。 (Test 2)
In order to determine the appropriate input energy adjustment, it was necessary to characterize the impact of each device parameter variation on the micropore depth.

アクチベーターの上昇時間が速いほど、切断されている組織のフラッシュ蒸発中により高いピーク圧力を生成することによって皮膚組織のより揮発性の高い良好な除去を誘導し、従って、より効率的にマイクロポアを作製する。より速い上昇時間のアクチベーターを構築し（ＡＡＣＴ−０２）、そしてパラメーターの特性決定と同時に試験した。   The faster the rise time of the activator, the better the more volatile removal of the skin tissue by inducing higher peak pressure during flash evaporation of the tissue being cut, thus more efficient micropores Is made. A faster rise time activator was constructed (AACT-02) and tested simultaneously with parameter characterization.

Figure 0005032121
パルスの数または色温度が変化した時に、観察可能な傾向はなかった。
Figure 0005032121
 There was no observable trend when the number of pulses or color temperature changed.

これらの結果を再検討する際、これらの観察を説明するために複数の仮説が提案された。これらの仮説としては、アレイ間の変動、ドナー皮膚における差異、実装／染色／測定技術における差異、および各ポレーションフィラメントでのアレイから皮膚へのエネルギー移動における可変性（すなわち、接触不良）が挙げられた。   In reviewing these results, several hypotheses were proposed to explain these observations. These hypotheses include variations between arrays, differences in donor skin, differences in packaging / staining / measurement techniques, and variability in energy transfer from array to skin with each poration filament (ie, poor contact). It was.

（試験３）
試験２の５ミリ秒×４パルスデータから、より速い上昇時間のアクチベーターは、マイクロポアを作製する効率を改善しなかったことが示唆された。このデータは単一パターンからのものであったので、試験を繰り返す必要があった。さらに、試験２でのデータから導き出された仮説のうちのいくつかを検討する必要もあった。より速い上昇時間のアクチベーター（モデルＡＡＣＴ−０２）を使用して、一人のドナーにおいて複数のパターンを作製した。 (Test 3)
Test 2's 5 ms x 4 pulse data suggested that faster rise time activators did not improve the efficiency of making micropores. Since this data was from a single pattern, the test had to be repeated. In addition, some of the hypotheses derived from the data from Trial 2 had to be examined. Multiple patterns were generated in a single donor using a faster rise time activator (model AACT-02).

Figure 0005032121
測定を繰り返しても、試験２からのデータは実証されなかった。実際、このデータは、より遅い上昇時間のアクチベーター（ＡＡＣＴ−０１）から得られたデータに非常に類似しており、上昇時間がマイクロポア深度に影響を及ぼさない場合があることを示唆している。フォローアップのために、同じ設定を使用して、同じドナー上で２つの追加のパターンを作製し、かつ新しいドナー上で２つのパターンを作製した。４つのパターン全てを、同じアレイを用いて作製した。
Figure 0005032121
 Repeated measurements did not demonstrate data from Trial 2. In fact, this data is very similar to the data obtained from the slower rise time activator (AACT-01), suggesting that the rise time may not affect the micropore depth. Yes. For follow-up, the same settings were used to create two additional patterns on the same donor and two patterns on a new donor. All four patterns were made using the same array.

Figure 0005032121
異なる皮膚サンプルが、マイクロポア深度に影響を及ぼすようではなかった。同じプレーナーアレイを使用した累積的な測定は非常に類似していたが、フィラメントベースでのパターン間の相関性は比較的弱かった。
Figure 0005032121
 Different skin samples did not appear to affect the micropore depth. Cumulative measurements using the same planar array were very similar, but the correlation between patterns on a filament basis was relatively weak.

（試験４）
データにおける可変性および明白な傾向の欠如に基づいて、エネルギーがアレイ中の各フィラメントから皮膚に一貫して伝達されていなかった可能性が高いことが結論付けられた。これは、アレイが皮膚から離れて屈曲することに起因し得るか、またはアレイのフィラメントが粘着性プラスチックシールドに埋め込まれている場合がある。この仮説を試験するために、これらのアレイを、吸引孔を備える堅いプラスチック片に実装した。このプラスチック片は、アレイのフィンガーを支持して、皮膚から離れて屈曲することを防ぎ、真空が皮膚に適用されるのを可能にした。この真空により、作動の間にフィラメントの周りで皮膚を引き上げることによって、アレイと皮膚との間の積極的な接触が確実になる。上昇時間の速いアクチベーター（ＡＡＣＴ−０２）および５ミリ秒×４パルス １００ｏｐｔｏパラメーターを、真空と組み合わせるかまたは組み合わさずに用いて、２つのパターンを作製した。 (Test 4)
Based on the variability in the data and lack of obvious trends, it was concluded that energy was likely not being consistently transferred from each filament in the array to the skin. This can be due to the array bending away from the skin, or the filaments of the array can be embedded in an adhesive plastic shield. To test this hypothesis, these arrays were mounted on rigid plastic pieces with suction holes. This plastic piece supported the fingers of the array to prevent bending away from the skin and allowed a vacuum to be applied to the skin. This vacuum ensures positive contact between the array and the skin by pulling the skin around the filament during operation. Two patterns were created using a fast rise time activator (AACT-02) and 5 ms × 4 pulses 100 opto parameters, with or without vacuum.

Figure 0005032121
このデータは、積極的な接触によってエネルギー移動が改善され、有意により深いマイクロポアが生成されることを示す。このデータはまた、積極的な接触では、以前に達成された目標レベルに到達するのに必要な入力エネルギーがずっと低いことも示唆する。次の工程は、多数のパラメーターの組み合わせを直ちにスクリーニングして、送達のための高電位を有する設定に狭めることである。
Figure 0005032121
 This data shows that active contact improves energy transfer and produces significantly deeper micropores. This data also suggests that active contact requires much lower input energy to reach the previously achieved target level. The next step is to immediately screen a large number of parameter combinations to narrow the setting to a high potential for delivery.

Figure 0005032121
パラメーターの組み合わせのランダムな群もまた、臨床応用のための有力候補を同定するのに役立てるために試験した。
Figure 0005032121
 A random group of parameter combinations was also tested to help identify potential candidates for clinical application.

Figure 0005032121
（試験５）
意外にも、真空無しの１ミリ秒×５パルス ２５ｏｐｔｏ設定は、目標とするマイクロポア形態に近いようである。アレイフィンガーを支持するプラスチック裏打ちは、アレイの屈曲を防ぎ、アレイと皮膚の間の接触を改善した。セットアップされた現在のアレイに、より低い可撓性のプラスチック裏打ちを追加することは、比較的簡単な改変であったが、深度を劇的に増加させ、かつ薬物送達の可能性を改善する。これらの試験を複数のドナーについて複数のパターンで繰り返した。
Figure 0005032121
 (Test 5)
Surprisingly, the 1 millisecond x 5 pulse 25 opto setting without vacuum seems to be close to the target micropore configuration. The plastic backing that supports the array fingers prevented the array from bending and improved contact between the array and the skin. Adding a lower flexible plastic backing to the current array set up was a relatively simple modification, but it dramatically increases depth and improves the potential for drug delivery. These trials were repeated in multiple patterns for multiple donors.

Figure 0005032121
（試験６）
改変されたアレイ、上昇時間の速いアクチベーター（ＡＡＣＴ−０２）、および新しいデバイスパラメーターを試験する完全な且つ強固なデータセットが作成された。ヒトドナー皮膚をフリーザー（−６７℃）から取り出し、室温で生理食塩水中に入れた。これらのサンプルを７５分間平衡化させ、次いで吸い取って乾燥させ、皮膚膨張ユニットに実装した。４つのパターンのマイクロポアを、使用毎に新しいアレイを用いて各サンプル上に作製し、そして染色した。アクチベーターヘッドを、全てのパターンにつき３ポンドの力で適用した。上昇時間を、パターン毎に各パルスについて記録した。
Figure 0005032121
 (Test 6)
A complete and robust data set was created to test the modified array, fast rise time activator (AACT-02), and new device parameters. Human donor skin was removed from the freezer (−67 ° C.) and placed in saline at room temperature. These samples were allowed to equilibrate for 75 minutes, then blotted dry and mounted in a skin swelling unit. Four patterns of micropores were made on each sample with a new array for each use and stained. The activator head was applied with a force of 3 pounds for all patterns. The rise time was recorded for each pulse for each pattern.

Figure 0005032121
平均深度は一貫して目標範囲内にあり、そして深度分布は、初期の原型を用いて達成された分布に非常に類似しているように見えた。ヒトドナー皮膚で試験された全てのプレーナーアレイ配置に関して、特定の個々のマイクロポアは測定不可能（「ｎ／ｍ」）と分類された。以前のプレーナーアレイ配置に関して、大多数のｎ／ｍは、単に浅すぎて測定することができなかった。このフィラメントは、染色液をひき寄せた皮膚中に痕跡を残したように見えたが、識別可能な深度はなかった。しかし、この試験では、大多数のｎ／ｍは質的に異なっていた。このフィラメントは、かなりの深度でマイクロポアを作製するように見えたが、アレイが除去されると、これらのマイクロポアの縁は、互いに折り重なるように見えた。顕微鏡下では、これらのｎ／ｍはスリットのように見えた。この試験中に観察されたｎ／ｍは、より有望なマイクロポアであるが、これらのマイクロポアが送達を実行可能か否かは、不明瞭である。このタイプの「折り重ねられた」マイクロポアは、上述の蛍光トレーサーおよび／または共焦点顕微鏡技術を用いて測定され得る種類である。
Figure 0005032121
 The average depth was consistently within the target range, and the depth distribution appeared to be very similar to the distribution achieved using the initial prototype. For all planar array configurations tested on human donor skin, certain individual micropores were classified as not measurable ("n / m"). With previous planar array arrangements, the majority of n / m was simply too shallow to measure. The filament appeared to leave a trace in the skin attracted with the stain, but there was no discernable depth. However, in this test, the majority of n / m was qualitatively different. The filaments appeared to create micropores at a significant depth, but when the array was removed, the edges of these micropores appeared to fold over one another. Under the microscope, these n / m looked like slits. The n / m observed during this study is more promising micropores, but it is unclear whether these micropores can deliver. This type of “folded” micropore is a type that can be measured using the fluorescent tracer and / or confocal microscopy techniques described above.

（実施例３）
本実施例は、マイクロポレーションシステムを使用して、生体膜を横切って小分子薬物（ヒドロモルフォン）を送達する能力を実証する。 (Example 3)
This example demonstrates the ability to deliver small molecule drugs (hydromorphone) across biological membranes using a microporation system.

全ての化学薬品は、ヒドロモルフォン（Ｓｉｇｍａ）を除いてＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。無毛マウス（ＳＨＫ１系）は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。本発明の対象に従うマイクロポレーションシステムは、角質層（７５個のマイクロポア／ｃｍ２）の中にマイクロポアを作製するために提供され、使用された。皮膚サンプルをフランツセル中に実装した。このフランツセルは、上面チャンバー中にドナー相を収容し、底面チャンバー中にレセプター相を収容し、これらの２つのチャンバーの間に皮膚サンプルが実装される。ＨＰ／Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムをサンプル分析に使用した。 All chemicals were purchased from Fisher Scientific except for hydromorphone (Sigma). Hairless mice (SHK1 strain) were purchased from Charles River Labs (Wilmington, Mass.). A microporation system according to the present subject matter was provided and used to create micropores in the stratum corneum (75 micropores / cm 2 ). Skin samples were mounted in Franz cells. The Franz cell contains the donor phase in the top chamber and the receptor phase in the bottom chamber, and a skin sample is mounted between these two chambers. A HP / Agilent 1100 HPLC system was used for sample analysis.

ドナーコンパートメントは、別段の定めがない限り、１０ｍｇ／ｍｌのヒドロモルフォン塩酸塩を含んだ。ドナーコンパートメントとレセプターコンパートメントの両方は、５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）を含んだ。無毛マウスの皮膚を実験の直前に採取した。無毛マウスの皮膚を、残存酵素および血液を除去するために５０ｍＭリン酸緩衝液中に浸漬した。   The donor compartment contained 10 mg / ml hydromorphone hydrochloride unless otherwise specified. Both donor and receptor compartments contained 50 mM phosphate buffer (pH 7.5). Hairless mouse skin was collected immediately prior to the experiment. Hairless mouse skin was immersed in 50 mM phosphate buffer to remove residual enzyme and blood.

マイクロポレーション群のマウスは、採取および洗浄の後にマウス皮膚上に作製されたマイクロポアのアレイを有した。コントロール群（インタクトな皮膚）は、マイクロポアを有さなかった。次いで、皮膚をレセプター相で満たされたフランツセルに実装した。サンプル容量は、採取された全てのサンプルについて５００μｌであり、新鮮なレセプター溶液を用いて、このレセプター中にサンプリングされた容量を交換した。ドナー相をドナーコンパートメントに添加した直後に、時間０サンプルでのサンプルを採取した。サンプルを８時間の間１時間毎に採取した。サンプルを、ＵＶ検出を使用して逆相ＨＰＬＣによって分析した。   The mice in the microporation group had an array of micropores created on the mouse skin after collection and washing. The control group (intact skin) had no micropores. The skin was then mounted in a Franz cell filled with the receptor phase. The sample volume was 500 μl for all samples collected and the volume sampled in this receptor was exchanged with fresh receptor solution. A sample at time 0 sample was taken immediately after the donor phase was added to the donor compartment. Samples were taken every hour for 8 hours. Samples were analyzed by reverse phase HPLC using UV detection.

送達されたヒドロモルフォンの累積的な量を、レセプターコンパートメントから採取されたサンプル中で測定した。第一の実験では、マイクロポアを有する皮膚を通じての送達を、１ｍｇ／ｍｌのヒドロモルフォン濃度についてインタクトな皮膚と比較した。８時間で送達されたヒドロモルフォンの量は、１ｍｇ／ｍｌにてインタクトな皮膚と比較した場合、マイクロポアを有する皮膚で１８倍高かった。   The cumulative amount of hydromorphone delivered was measured in samples taken from the receptor compartment. In the first experiment, delivery through skin with micropores was compared to intact skin for a hydromorphone concentration of 1 mg / ml. The amount of hydromorphone delivered in 8 hours was 18 times higher in skin with micropores when compared to intact skin at 1 mg / ml.

次いで、送達された量に対するドナーコンパートメント濃度の影響を、０．１、１．０、５．０、１０．０ｍｇ／ｍｌを評価することによって試験した。１０ｍｇ／ｍｌについて８時間でマイクロポアを有する皮膚を通して送達されたヒドロモルフォンの量は、１ｍｇ／ｍｌについて送達された量と比較した場合、１３倍高かった。   The effect of donor compartment concentration on the amount delivered was then tested by evaluating 0.1, 1.0, 5.0, 10.0 mg / ml. The amount of hydromorphone delivered through the skin with micropores at 8 hours for 10 mg / ml was 13 times higher when compared to the amount delivered for 1 mg / ml.

これらの結果から、マイクロポレーションは新たに切除された無毛マウス皮膚を通じてのヒドロモルフォンの送達を可能にする有効なアプローチであることが実証された。インタクトな皮膚を通じてのヒドロモルフォン流動は最小限であった。流動速度および送達された量は、８時間にわたってドナーコンパートメント中のヒドロモルフォン溶液の濃度に比例する。   These results demonstrated that microporation is an effective approach that enables delivery of hydromorphone through newly excised hairless mouse skin. Hydromorphone flow through intact skin was minimal. The flow rate and amount delivered are proportional to the concentration of hydromorphone solution in the donor compartment over 8 hours.

（実施例４）
本実施例は、マイクロポレーションシステムがインスリンの皮下注入の送達を模倣する能力を示す。無毛ラットを購入し、以下に記載される条件に従ってインスリンを投薬した。次いで、これらのラットの血清中のインスリン濃度を所定の時間間隔でモニターして、血清インスリン濃度プロフィールを得た。 Example 4
This example demonstrates the ability of the microporation system to mimic the delivery of subcutaneous injections of insulin. Hairless rats were purchased and dosed with insulin according to the conditions described below. The insulin concentrations in the serum of these rats were then monitored at predetermined time intervals to obtain a serum insulin concentration profile.

（コントロール）
３匹の無毛ラットに、皮下投与によって１Ｕ／ｋｇ用量のインスリンを投与した。ラットの血清中のインスリンの濃度をモニターした。３匹のラットについて平均のインスリン血清中濃度を決定した。３匹のラットについての平均インスリン血清中濃度（ｎｇ／ｍｌ）の時間に対するプロットを、図４に提供する。 (Control)
Three hairless rats were administered a 1 U / kg dose of insulin by subcutaneous administration. The concentration of insulin in the rat serum was monitored. Average insulin serum concentrations were determined for 3 rats. A plot of mean insulin serum concentration (ng / ml) versus time for three rats is provided in FIG.

（試験１）
５匹の無毛ラットをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入した。頚静脈カニューレ挿入を、手術から動物を回復させるために実験の前日に行なった。 (Test 1)
Five hairless rats were purchased from Charles River. A jugular cannula was performed the day before the experiment to recover the animal from surgery.

実験は以下のように行なった。アルコール綿棒でラット皮膚の腹部側を清潔にする工程からなる皮膚処置の直前に、ラットを麻酔した。腹部を風乾させた。   The experiment was performed as follows. The rats were anesthetized immediately before the skin treatment, which consisted of cleaning the abdominal side of the rat skin with an alcohol swab. The abdomen was allowed to air dry.

腹部を乾燥した後、この清潔にした皮膚の部位上に、マイクロポレーションシステムを縦方向に設置し、そして底面の隅に印を付けた。次いで、このマイクロポレーションシステムを使用して、清潔にした皮膚の部位にマイクロポアを作製した。マイクロポレーションの後に、このマイクロポレーションシステムを除去し、そしてマイクロポアが作製されたエリアに液体リザーバパッチを設置した。次いで、このパッチを５０ＩＵ／ｍｌ用量のインスリンで満たし、時間０サンプルを直ちに採取した。残りのサンプルを事前に設定されたスケジュールに従って採取した。   After drying the abdomen, a microporation system was placed vertically on the cleaned skin site and the bottom corners were marked. This microporation system was then used to create micropores in the clean skin area. After microporation, the microporation system was removed and a liquid reservoir patch was placed in the area where the micropore was made. The patch was then filled with a 50 IU / ml dose of insulin and a time 0 sample was taken immediately. The remaining samples were collected according to a preset schedule.

４時間目でのサンプルを採取した後、ラットを麻酔して液体リザーバパッチからドナー溶液を回収した。血液採取を８時間目まで継続した。   After taking a sample at 4 hours, the rats were anesthetized and the donor solution was collected from the liquid reservoir patch. Blood collection was continued until 8 hours.

５匹のラットの平均濃度を決定し、インスリンの血清中濃度プロフィールを作成した。図５は、上記のコントロールラットおよびこの試験のラットについて、時間に対する平均インスリン血清中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示すチャートである。図に示すように、インスリンがマイクロポアを通って経皮的に送達されたラットは、血清中においてより高い平均インスリン濃度を示した。試験１のラットはまた、より高い平均インスリン血清中濃度をより長い時間持続した。パッチを４時間ラットに適用し、そしてこのプロフィールから、その４時間の間のインスリンの濃度は高く、この濃度はパッチを除去した後にのみ低下したことが示される。   The average concentration of 5 rats was determined and a serum concentration profile of insulin was generated. FIG. 5 is a chart showing the mean insulin serum concentration (ng / ml) versus time for the above control rats and the rats of this test. As shown in the figure, rats in which insulin was delivered transdermally through the micropore showed higher average insulin concentrations in the serum. Test 1 rats also sustained higher average insulin serum concentrations for longer periods of time. The patch was applied to the rats for 4 hours and the profile shows that the concentration of insulin during that 4 hours is high and this concentration decreased only after removing the patch.

従って、この試験により、ラットへのインスリンの経皮投与は、インスリンを皮下に投与したラットと比較した場合、より高い平均インスリン血清中濃度をより長い期間生じることが示される。   Thus, this study shows that transdermal administration of insulin to rats results in higher average insulin serum concentrations for longer periods when compared to rats administered insulin subcutaneously.

（試験２）
４匹の無毛ラットをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入した。頚静脈カニューレ挿入を、手術から動物を回復させるために実験の前日に行なった。 (Test 2)
Four hairless rats were purchased from Charles River. A jugular cannula was performed the day before the experiment to recover the animal from surgery.

実験は以下のように行なった。アルコール綿棒でラット皮膚の腹部側を清潔にする工程からなる皮膚処置の直前に、ラットを麻酔した。腹部を風乾させた。   The experiment was performed as follows. The rats were anesthetized immediately before the skin treatment, which consisted of cleaning the abdominal side of the rat skin with an alcohol swab. The abdomen was allowed to air dry.

腹部を乾燥した後、この清潔にした皮膚の部位上に、マイクロポレーションシステムを縦方向に設置し、そして底面の隅に印を付けた。次いで、このマイクロポレーションシステムを使用して、清潔にした皮膚の部位にマイクロポアを作製した。マイクロポレーションの後に、このマイクロポレーションシステムを除去し、そしてマイクロポアが作製されたエリアに液体リザーバパッチを設置した。次いで、パッチを５０ＩＵ／ｍｌ用量のインスリンで満たし、時間０サンプルを直ちに採取した。残りのサンプルを事前に設定されたスケジュールに従って採取した。   After drying the abdomen, a microporation system was placed vertically on the cleaned skin site and the bottom corners were marked. This microporation system was then used to create micropores in the clean skin area. After microporation, the microporation system was removed and a liquid reservoir patch was placed in the area where the micropore was made. The patch was then filled with a 50 IU / ml dose of insulin and a time zero sample was taken immediately. The remaining samples were collected according to a preset schedule.

４時間目でのサンプルを採取した後、ラットを麻酔して液体リザーバパッチからドナー溶液を回収した。血液採取を８時間目まで継続した。   After taking a sample at 4 hours, the rats were anesthetized and the donor solution was collected from the liquid reservoir patch. Blood collection was continued until 8 hours.

この試験の第一部では、ラットのマイクロポアを有する腹部に適用されたパッチは、１ｃｍ２の面積を有した。その後、この試験を再度行なったが、適用されたパッチの面積は２ｃｍ２であった。最後に、３ｃｍ２のサイズを有するパッチを用いて、この試験を３回目に行なった。 In the first part of this study, the patch applied to the abdomen with rat micropores had an area of 1 cm 2 . The test was then performed again, but the applied patch area was 2 cm 2 . Finally, this test was performed a third time with a patch having a size of 3 cm 2 .

４匹のラットの平均濃度を各パッチサイズごとに決定し、インスリン血清中濃度プロフィールを作成した。図６は、異なるパッチサイズを有するラットについて、時間に対する平均インスリン血清中濃度を示すチャートである。   The average concentration of 4 rats was determined for each patch size and an insulin serum concentration profile was generated. FIG. 6 is a chart showing mean insulin serum concentration versus time for rats with different patch sizes.

図６に示すように、パッチサイズが１ｃｍ２から２ｃｍ２に増加した場合、平均インスリン血清中濃度はおよそ２倍になった。さらに、パッチサイズが２ｃｍ２から３ｃｍ２に増加した場合も、平均インスリン濃度はおよそ２倍になった。 As shown in FIG. 6, when the patch size was increased from 1 cm 2 to 2 cm 2 , the average insulin serum concentration approximately doubled. In addition, when the patch size was increased from 2 cm 2 to 3 cm 2 , the average insulin concentration was approximately doubled.

（試験３）
３匹の無毛ラットを、上記の試験１に記載した手順に従って準備し、そして試験した。しかしながら、この試験については、第二世代のプレーナーマイクロポレーションシステムを用いて、各ラットの腹部にマイクロポアを作製した。さらに、経皮パッチは、各ラットの皮膚のマイクロポアを有するエリアに適用された時には５０ＩＵ／ｍｌ用量のインスリンを含んでいた。 (Test 3)
Three hairless rats were prepared and tested according to the procedure described in Test 1 above. However, for this study, micropores were made in the abdomen of each rat using a second generation planar microporation system. In addition, the transdermal patch contained a 50 IU / ml dose of insulin when applied to the area of each rat having a micropore in the skin.

インスリン血清中濃度を、種々の時間間隔で各ラットにおいてモニターした。３匹のラットの平均濃度を決定し、インスリン血清中濃度プロフィールを作成した。   Insulin serum levels were monitored in each rat at various time intervals. The average concentration of 3 rats was determined and an insulin serum concentration profile was generated.

図７は、試験１のラットおよびこの試験のラットについて、時間に対する平均インスリン血清中濃度を示すチャートである。図に示すように、試験１でインスリンがマイクロポアを通って経皮的に送達されたラットは、この試験のラットよりも、血清中においてより高い平均インスリン濃度を示した。各試験においてパッチを４時間ラットに適用し、そしてこのプロフィールから、その４時間の間のインスリンの濃度は高く、この濃度はパッチを除去した後にのみ低下したことが示される。   FIG. 7 is a chart showing the mean insulin serum concentration versus time for the rat of test 1 and the rat of this test. As shown in the figure, rats in which insulin was delivered transdermally through the micropore in Test 1 showed higher average insulin concentrations in serum than rats in this test. In each study, a patch was applied to the rat for 4 hours, and this profile shows that the concentration of insulin during that 4 hour was high, and this concentration decreased only after the patch was removed.

興味深いことには、この試験（プレーナーアレイマイクロポレーションシステム）におけるラットについてのインスリン血清中濃度は、試験１（ステップアンドリピート式マイクロポレーションシステム）におけるラットについての濃度よりもわずかに低いが、プロフィールの形が一致している。これは、ステップアンドリピート式マイクロポレーションシステムによって形成されたマイクロポアの深度が、プレーナーアレイマイクロポレーションシステムによって形成されたマイクロポアの深度よりも大きいことに起因し得る。   Interestingly, the insulin serum concentration for rats in this test (planar array microporation system) is slightly lower than the concentration for rats in test 1 (step-and-repeat microporation system), but the profile The shapes of are consistent. This can be attributed to the fact that the depth of the micropore formed by the step-and-repeat microporation system is greater than the depth of the micropore formed by the planar array microporation system.

（試験４）
この試験は、マイクロポアを通ってインスリンを送達するのに用いられる経皮パッチのタイプにおける任意の差異を決定するために設計された。５匹の無毛ラットを、上記の試験１に記載した手順に従って準備し、そして試験した。各ラットのマイクロポレーションの後、初期の原型液体リザーバパッチをこれらのラットのうちの２匹に適用し、一方、第二世代の経皮パッチを用いて残りの３匹のラットにインスリンを送達した。各々のパッチは、各ラットの皮膚のマイクロポアを有するエリアに適用された時には、５０ＩＵ／ｍｌ用量のインスリンを含んでいた。 (Test 4)
This test was designed to determine any differences in the type of transdermal patch used to deliver insulin through the micropore. Five hairless rats were prepared and tested according to the procedure described in Test 1 above. After each rat's microporation, an initial prototype liquid reservoir patch was applied to two of these rats, while a second generation transdermal patch was used to deliver insulin to the remaining three rats did. Each patch contained a 50 IU / ml dose of insulin when applied to the area of each rat's skin with micropores.

インスリン血清中濃度を、種々の時間間隔で各ラットにおいてモニターした。３匹のラットの平均濃度を決定し、インスリン血清中濃度プロフィールを作成した。   Insulin serum levels were monitored in each rat at various time intervals. The average concentration of 3 rats was determined and an insulin serum concentration profile was generated.

図８は、使用されたパッチの世代によって分類されたラットについて、時間に対する平均インスリン血清中濃度を示すチャートである。データに示されるように、平均インスリン濃度は、これらの２つのタイプのパッチについて非常に類似していた。   FIG. 8 is a chart showing mean insulin serum concentration versus time for rats classified by the generation of patches used. As shown in the data, the average insulin concentration was very similar for these two types of patches.

（試験５）
この試験は、無毛ラットについての血清インスリンプロフィールに対する用量濃度の影響を決定するために計画された。 (Test 5)
This study was designed to determine the effect of dose concentration on serum insulin profile for hairless rats.

多数のラットを、上記の試験１に記載した手順に従って準備した。腹部に送達開口部が形成されたラットについては、初期の原型マイクロポレーションシステムを使用してこれらの送達開口部を形成した。所望の濃度のインスリンを含む第二世代の送達パッチを使用して、ラットにインスリンを送達した。   A number of rats were prepared according to the procedure described in Test 1 above. For rats with delivery openings formed in the abdomen, these delivery openings were formed using an early prototype microporation system. Insulin was delivered to the rats using a second generation delivery patch containing the desired concentration of insulin.

この試験では、３匹のラットが送達開口部の形成を受けなかった。送達パッチを、マイクロポレーションを受けていないラットの腹部に適用した。このコントロール群のラットに、５０ＩＵ／ｍｌ濃度用量のインスリンを投与した。   In this study, three rats did not undergo delivery opening formation. The delivery patch was applied to the abdomen of a rat that did not receive microporation. Rats in this control group were administered insulin at a concentration of 50 IU / ml.

この試験における他のラットについては、送達パッチは、１０ＩＵ／ｍｌ（６匹のラット）、２５ＩＵ／ｍｌ（６匹のラット）、５０ＩＵ／ｍｌ（５匹のラット）または１００ＩＵ／ｍｌ（６匹のラット）の濃度でインスリンを含んでいた。インスリン血清中濃度を、種々の時間間隔で各ラットにおいてモニターした。特定のインスリン濃度についてのラットの平均濃度（および、送達開口部が形成されたか否か）を決定し、インスリン血清中濃度プロフィールを作成した。   For other rats in this study, delivery patches were 10 IU / ml (6 rats), 25 IU / ml (6 rats), 50 IU / ml (5 rats) or 100 IU / ml (6 rats). Rat) at a concentration of insulin. Insulin serum levels were monitored in each rat at various time intervals. The average rat concentration (and whether a delivery opening was formed) for a particular insulin concentration was determined and an insulin serum concentration profile was created.

図９は、ラットに供給された用量で用いられたインスリン濃度によって分類されたラットについて、時間に対する平均インスリン血清中濃度を示すチャートである。データによって示すように、平均インスリン濃度は、送達開口部が形成されなかったラットについては非常に低かった。さらに、１００ＩＵ／ｍｌ用量のインスリンを投与したラットについての平均インスリン血清中濃度は、他の用量を受けたラットと比較して非常に高かった。興味深いことには、５０ＩＵ／ｍｌ用量を受けたラットと２５ＩＵ／ｍｌ用量を受けたラットとの間で、それほど大きな差異は見出されていない。   FIG. 9 is a chart showing mean insulin serum concentration versus time for rats classified by insulin concentration used at the dose delivered to the rats. As shown by the data, the average insulin concentration was very low for rats in which no delivery opening was formed. Furthermore, the mean insulin serum concentration for rats administered a 100 IU / ml dose of insulin was very high compared to rats receiving other doses. Interestingly, no significant difference has been found between rats receiving 50 IU / ml dose and rats receiving 25 IU / ml dose.

（実施例４）
本実施例は、経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）測定とヒドロモルフォンの有効な送達との間の相関関係を実証する。 Example 4
This example demonstrates the correlation between transepidermal water loss (TEWL) measurement and effective delivery of hydromorphone.

ＦＤＡおよび実施される特定のプロトコールにふさわしいＩＲＢの下で募集され、かつＦＤＡおよび実施される特定のプロトコールにふさわしいＩＲＢにＩＮＤ申請された一連のヒトボランティアには、マイクロポレーション用に皮膚のパッチを準備した。皮膚のマイクロポレーションの後、ＴＥＷＬ測定を行い、そしてヒドロモルフォンを経皮パッチによって哺乳動物に送達した。１〜４時間の間の定常血清中濃度（Ｃｓｓ（１〜４時間））の値をヒドロモルフォンについて決定し、そしてＴＥＷＬ測定をマイクロポアを有する皮膚について行った。ＴＥＷＬ測定は、標準ＴＥＷＬ測定デバイス（Ｃｙｂｅｒｄｅｒｍによって提供される）を用いて行った。   For a series of human volunteers recruited under the IRB appropriate for the FDA and the specific protocol being implemented and IND-applied to the IRB appropriate for the FDA and the specific protocol being performed, skin patches for microporation will be provided. Got ready. After skin microporation, TEWL measurements were taken and hydromorphone was delivered to the mammal by a transdermal patch. Values for steady state serum concentrations (Css (1-4 hours)) between 1 and 4 hours were determined for hydromorphone and TEWL measurements were made on skin with micropores. TEWL measurements were performed using a standard TEWL measurement device (provided by Cyberderm).

その結果を以下の表に示す：   The results are shown in the following table:

Figure 0005032121
より高いＣｓｓ読取値は、一般に、薬物のより有効な用量と相関するか、または少なくとも薬物がより良好に作用しているという患者の感覚と相関する。この実施例において、より高いＣｓｓ値は、より高いＴＥＷＬ測定値と相関した。被験体が快適であること、および室温が一定の華氏７０〜７２度であること（皮膚のマイクロポアを有するエリアが汗ばんでいないことを意味する）を入念に確認した。
Figure 0005032121
 A higher Css reading generally correlates with a more effective dose of the drug, or at least correlates with the patient's feeling that the drug is working better. In this example, higher Css values correlated with higher TEWL measurements. Careful confirmation that the subject was comfortable and that the room temperature was a constant 70-72 degrees Fahrenheit (meaning that the area with micropores in the skin was not sweating).

発明の対象がこのように記載されることにより、同発明の対象が様々に変更され得ることは明白である。このような変形形態は、本発明の対象の精神および範囲からの逸脱と見なすべきではなく、このような変更形態はすべて、以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。   It is obvious that the subject matter of the invention can be modified in various ways by describing the subject matter of the invention in this way. Such variations are not to be regarded as a departure from the spirit and scope of the subject matter of the invention, and all such modifications are intended to be included within the scope of the following claims.

図１は、プレーナーアレイ送達開口部および８０ミクロンのステップアンドリピート式送達開口部の手動焦点深度測定を示す。FIG. 1 shows manual focus depth measurements of a planar array delivery opening and an 80 micron step-and-repeat delivery opening. 図２は、２人の異なる操作者によって作製された一連の送達開口部の深度測定を示す。FIG. 2 shows a depth measurement of a series of delivery openings made by two different operators. 図３は、ステップアンドリピート式マイクロポレーションシステムを用いて作製された送達開口部についての深度分布を示す。FIG. 3 shows the depth distribution for a delivery opening made using a step-and-repeat microporation system. 図４は、インスリンの皮下送達についての血清インスリン濃度プロフィールである。FIG. 4 is a serum insulin concentration profile for subcutaneous delivery of insulin. 図５は、膜のマイクロポレーション後の５０ＩＵ／ｍｌ用量のインスリンの経皮送達についての血清インスリン濃度プロフィールである。FIG. 5 is a serum insulin concentration profile for transdermal delivery of a 50 IU / ml dose of insulin after membrane microporation. 図６は、種々のサイズの経皮パッチを用いた５０ＩＵ／ｍｌ用量の経皮送達についての血清インスリン濃度プロフィールである。FIG. 6 is a serum insulin concentration profile for 50 IU / ml dose transdermal delivery using various sizes of transdermal patches. 図７は、初期の原型マイクロポレーションシステムおよび第二世代のマイクロポレーションシステムを用いたマイクロポレーション後の５０ＩＵ／ｍｌ用量のインスリンの経皮送達についての血清インスリン濃度プロフィールである。FIG. 7 is a serum insulin concentration profile for transdermal delivery of a 50 IU / ml dose of insulin after microporation using an initial prototype microporation system and a second generation microporation system. 図８は、異なる経皮パッチを用いたインスリンの送達についての血清インスリン濃度プロフィールである。FIG. 8 is a serum insulin concentration profile for insulin delivery using different transdermal patches. 図９は、異なる用量濃度を用いたインスリンの送達についての血清インスリン濃度プロフィールである。FIG. 9 is a serum insulin concentration profile for delivery of insulin using different dose concentrations.

Claims (66)

動物の生体膜を通じて浸透体物質を送達するためのデバイスであって、該デバイスは、該膜中に少なくとも１つの送達開口部を形成するように構成され、該少なくとも１つの送達開口部は、約４０ミクロンと約９０ミクロンとの間の平均開口深度を有し、加熱プローブ素子を備えるマイクロポレーションデバイスによって形成される、デバイス。  A device for delivering osmotic material through a biological membrane of an animal, wherein the device is configured to form at least one delivery opening in the membrane, the at least one delivery opening being about A device having an average aperture depth between 40 microns and about 90 microns, formed by a microporation device comprising a heated probe element. 前記少なくとも１つの送達開口部が、約５０ミクロン〜約７０ミクロンの平均開口深度を有する、請求項１に記載のデバイス。  The device of claim 1, wherein the at least one delivery opening has an average opening depth of about 50 microns to about 70 microns. 前記少なくとも１つの送達開口部が、約５５ミクロン〜約６５ミクロンの平均開口深度を有する、請求項２に記載のデバイス。  The device of claim 2, wherein the at least one delivery opening has an average opening depth of about 55 microns to about 65 microns. 前記少なくとも１つの送達開口部が、約６０ミクロンの平均開口深度を有する、請求項３に記載のデバイス。  4. The device of claim 3, wherein the at least one delivery opening has an average opening depth of about 60 microns. 前記少なくとも１つの送達開口部が、約９０ミクロンの平均開口深度を有する、請求項１に記載のデバイス。  The device of claim 1, wherein the at least one delivery opening has an average opening depth of about 90 microns. 前記デバイスは、２以上の送達開口部を生体膜中に形成するように構成され、該送達開口部の大多数の開口深度が約４０ミクロン〜約９０ミクロンの範囲内にある、請求項１に記載のデバイス。  The device of claim 1, wherein the device is configured to form two or more delivery openings in the biological membrane, the majority of the opening depths of the delivery openings being in the range of about 40 microns to about 90 microns. The device described. 前記送達開口部の大多数の開口深度が、約５０ミクロン〜約７０ミクロンの範囲内にある、請求項６に記載のデバイス。  The device of claim 6, wherein a majority opening depth of the delivery opening is in the range of about 50 microns to about 70 microns. 前記送達開口部の７５％が、約５０ミクロン〜約７０ミクロンの範囲内にある開口深度を有する、請求項７に記載のデバイス。  8. The device of claim 7, wherein 75% of the delivery openings have an opening depth that is in the range of about 50 microns to about 70 microns. 前記送達開口部の７５％が約５５ミクロン〜約６５ミクロンの範囲内にある開口深度を有する、請求項８に記載に記載のデバイス。  9. The device of claim 8, wherein 75% of the delivery opening has an opening depth that is in the range of about 55 microns to about 65 microns. 前記送達開口部が、約５０ミクロン〜約７０ミクロンの１標準偏差内に収まる範囲の開口深度を有する、請求項６に記載のデバイス。  The device of claim 6, wherein the delivery opening has an opening depth in a range that falls within one standard deviation of about 50 microns to about 70 microns. 前記送達開口部が、約６０ミクロンの１標準偏差内に収まる範囲の開口深度を有する、請求項１０に記載のデバイス。  11. The device of claim 10, wherein the delivery opening has an opening depth in a range that falls within one standard deviation of about 60 microns. 前記送達開口部が、約９０ミクロンの１標準偏差内に収まるある範囲の開口深度を有する、請求項６に記載のデバイス。  The device of claim 6, wherein the delivery opening has a range of opening depths that fall within one standard deviation of about 90 microns. 前記デバイスが、プレーナーアレイマイクロポレーションデバイスである、請求項１に記載のデバイス。  The device of claim 1, wherein the device is a planar array microporation device. 前記デバイスが、生体膜への直接接触を介して熱エネルギーを伝導的に送達して、マイクロポアを形成するのに十分な深さの、該膜のいくらかの部分の切除を引き起こし得る加熱プローブ素子を備えるマイクロポレーターであって、該加熱プローブ素子は電気的に加熱される抵抗素子を備える、請求項１に記載のデバイス。  A heated probe element where the device can cause thermal excision of a portion of the membrane that is sufficiently deep to conductively deliver thermal energy via direct contact to the biological membrane to form a micropore The device of claim 1, wherein the heated probe element comprises a resistive element that is electrically heated. 前記デバイスが、該デバイスと前記膜との間に存在する陽圧を用いて行われるマイクロポレーションのために構成されている、請求項１に記載のデバイス。  The device of claim 1, wherein the device is configured for microporation performed using a positive pressure present between the device and the membrane. 前記デバイスは、該デバイスを作動のときに押し下げることによって、前記陽圧が手動で適用されるように構成されている、請求項１５に記載のデバイス。  16. The device of claim 15, wherein the device is configured such that the positive pressure is applied manually by depressing the device when activated. 前記陽圧が、前記デバイスと前記膜との間に適用される約０．２５バール〜約０．８０バールの真空によって生じる、請求項１５に記載のデバイス。  16. The device of claim 15, wherein the positive pressure is generated by a vacuum of about 0.25 bar to about 0.80 bar applied between the device and the membrane. 前記真空が約０．５０バールである、請求項１７に記載のデバイス。  The device of claim 17, wherein the vacuum is about 0.50 bar. 前記浸透体物質の前記送達が、該浸透体物質が皮下送達されたかのように血清プロフィールを模倣する、該浸透体物質についての血清プロフィールを生じる、請求項１に記載のデバイス。  The device of claim 1, wherein the delivery of the osmotic material results in a serum profile for the osmotic material that mimics the serum profile as if the osmotic material was delivered subcutaneously. 前記生体膜が皮膚である、請求項１に記載のデバイス。  The device of claim 1, wherein the biological membrane is skin. 動物の生体膜を通じて浸透体物質を送達するためのデバイスであって、該デバイスは、膜を通る複数の送達開口部を形成するように構成され、ここで、該送達開口部は、釣鐘形曲線を生じる分布を有し、該送達開口部は、約４０ミクロンと約９０ミクロンとの間の平均開口深度を有し、加熱プローブ素子を備えるマイクロポレーションデバイスによって形成される、デバイス。  A device for delivering osmotic material through an animal biomembrane, wherein the device is configured to form a plurality of delivery openings through the membrane, wherein the delivery openings are bell-shaped curves Wherein the delivery opening has an average opening depth between about 40 microns and about 90 microns and is formed by a microporation device comprising a heated probe element. 前記送達開口部が、約５０ミクロン〜約７０ミクロンの平均開口深度を有する、請求項２１に記載のデバイス。  24. The device of claim 21, wherein the delivery opening has an average opening depth of about 50 microns to about 70 microns. 前記送達開口部が、約５５ミクロン〜約６５ミクロンの平均開口深度を有する、請求項２２に記載のデバイス。  24. The device of claim 22, wherein the delivery opening has an average opening depth of about 55 microns to about 65 microns. 前記送達開口部が、約６０ミクロンの平均開口深度を有する、請求項２３に記載のデバイス。  24. The device of claim 23, wherein the delivery opening has an average opening depth of about 60 microns. 前記送達開口部が、約９０ミクロンの平均開口深度を有する、請求項２１に記載のデバイス。  The device of claim 21, wherein the delivery opening has an average opening depth of about 90 microns. 前記送達開口部の大多数が、約４０ミクロン〜約９０ミクロンの範囲内にある平均開口深度を有する、請求項２１に記載のデバイス。  24. The device of claim 21, wherein the majority of the delivery openings have an average opening depth that is in the range of about 40 microns to about 90 microns. 前記送達開口部の大多数の開口深度が、約５０ミクロン〜約７０ミクロンの範囲内にある、請求項２６に記載のデバイス。  27. The device of claim 26, wherein a majority opening depth of the delivery opening is in the range of about 50 microns to about 70 microns. 前記送達開口部の７５％が、約５０ミクロン〜約７０ミクロンの範囲内にある開口深度を有する、請求項２７に記載のデバイス。  28. The device of claim 27, wherein 75% of the delivery openings have an opening depth that is in the range of about 50 microns to about 70 microns. 前記送達開口部の７５％が、約５５ミクロン〜約６５ミクロンの範囲内にある開口深度を有する、請求項２８に記載のデバイス。  30. The device of claim 28, wherein 75% of the delivery openings have an opening depth that is in the range of about 55 microns to about 65 microns. 前記送達開口部が、約５０ミクロン〜約７０ミクロンの１標準偏差内に収まる範囲の開口深度を有する、請求項２６に記載のデバイス。  27. The device of claim 26, wherein the delivery opening has an opening depth in a range that falls within one standard deviation of about 50 microns to about 70 microns. 前記送達開口部が、約６０ミクロンの１標準偏差内に収まる範囲の開口深度を有する、請求項３０に記載のデバイス。  32. The device of claim 30, wherein the delivery opening has an opening depth in a range that falls within one standard deviation of about 60 microns. 前記送達開口部が、約９０ミクロンの１標準偏差内に収まるある範囲の開口深度を有する、請求項２１に記載のデバイス。  24. The device of claim 21, wherein the delivery opening has a range of opening depths that fall within one standard deviation of about 90 microns. 前記送達開口部が、プレーナーアレイマイクロポレーションデバイスによって形成される、請求項２１に記載のデバイス。  The device of claim 21, wherein the delivery opening is formed by a planar array microporation device. 前記デバイスが、生体膜への直接接触を介して熱エネルギーを伝導的に送達して、マイクロポアを形成するのに十分な深さの、該膜のいくらかの部分の切除を引き起こし得る加熱プローブ素子を備えるマイクロポレーターであって、該加熱プローブ素子は電気的に加熱される抵抗素子を備える、請求項２１に記載のデバイス。  A heated probe element where the device can cause thermal excision of a portion of the membrane that is sufficiently deep to conductively deliver thermal energy via direct contact to the biological membrane to form a micropore 24. The device of claim 21, wherein the heated probe element comprises a resistive element that is electrically heated. 前記デバイスが、該デバイスと前記膜との間に存在する陽圧を用いて行われるマイクロポレーションのために構成されている、請求項２１に記載のデバイス。  The device of claim 21, wherein the device is configured for microporation performed with a positive pressure present between the device and the membrane. 前記デバイスを作動のときに押し下げることによって、前記陽圧が手動で適用される様に構成されている、請求項３５に記載のデバイス。  36. The device of claim 35, wherein the device is configured to manually apply the positive pressure by depressing the device when activated. 前記陽圧が、前記デバイスと前記膜との間に適用される約０．２５バール〜約０．８０バールの真空によって生じる、請求項３５に記載のデバイス。  36. The device of claim 35, wherein the positive pressure is generated by a vacuum of about 0.25 bar to about 0.80 bar applied between the device and the membrane. 前記真空が約０．５０バールである、請求項３７に記載のデバイス。  38. The device of claim 37, wherein the vacuum is about 0.50 bar. 前記浸透体物質の前記送達が、該浸透体物質が皮下送達されたかのように血清プロフィールを模倣する、該浸透体物質についての血清プロフィールを生じる、請求項２１に記載のデバイス。  24. The device of claim 21, wherein the delivery of the osmotic material results in a serum profile for the osmotic material that mimics the serum profile as if the osmotic material was delivered subcutaneously. 前記生体膜が皮膚である、請求項２１に記載のデバイス。  The device of claim 21, wherein the biological membrane is skin. マイクロポレーターの有効性を評価するためのシステムであって、該システムは、以下：該マイクロポレーターを使用して動物の生体膜中に少なくとも１つの送達開口部を形成するための手段；該少なくとも１つの送達開口部を有する該膜の領域を横切って、浸透体物質を送達するための手段；該浸透体物質について定常血清中濃度を測定するための手段；該動物の膜を横切る経表皮水分損失を測定するための手段；および、該測定の結果を、各々に対して所望の結果が生じる既知の値と比較するための手段、を包含し、該マイクロポレーターが加熱プローブ素子を備え、該少なくとも１つの送達開口部が、約４０ミクロンと約９０ミクロンとの間の平均開口深度を有する、システム。A system for assessing the effectiveness of a microporator comprising the following: means for forming at least one delivery opening in a biological membrane of an animal using the microporator; Means for delivering a permeant material across the region of the membrane having at least one delivery opening; means for measuring a steady-state serum concentration for the permeant material; transepithelium across the animal's membrane Means for measuring moisture loss; and means for comparing the result of the measurement to a known value that produces the desired result for each, the microporator comprising a heated probe element The system wherein the at least one delivery opening has an average opening depth between about 40 microns and about 90 microns . 前記少なくとも１つの送達開口部が、約５０ミクロン〜約７０ミクロンの平均開口深度を有する、請求項４１に記載のシステム。  42. The system of claim 41, wherein the at least one delivery opening has an average opening depth of about 50 microns to about 70 microns. 前記少なくとも１つの送達開口部が、約５５ミクロン〜約６５ミクロンの平均開口深度を有する、請求項４２に記載のシステム。43. The system of claim 42 , wherein the at least one delivery opening has an average opening depth of about 55 microns to about 65 microns. 前記少なくとも１つの送達開口部が、約６０ミクロンの平均開口深度を有する、請求項４３に記載のシステム。44. The system of claim 43 , wherein the at least one delivery opening has an average opening depth of about 60 microns. 前記少なくとも１つの送達開口部が、約９０ミクロンの平均開口深度を有する、請求項４１に記載のシステム。  42. The system of claim 41, wherein the at least one delivery opening has an average opening depth of about 90 microns. 前記システムは、前記生体膜中に複数の送達開口部を形成するように構成され、該送達開口部の大多数の開口深度が、約４０ミクロンおよび約９０ミクロンの範囲内にある、請求項４１に記載のシステム。  42. The system is configured to form a plurality of delivery openings in the biological membrane, wherein a majority opening depth of the delivery openings is in the range of about 40 microns and about 90 microns. The system described in. 前記送達開口部の大多数の開口深度が、約５０ミクロン〜約７０ミクロンの範囲内にある、請求項４６に記載のシステム。47. The system of claim 46 , wherein a majority opening depth of the delivery opening is in the range of about 50 microns to about 70 microns. 前記送達開口部の７５％が、約５０ミクロン〜約７０ミクロンの範囲内にある開口深度を有する、請求項４７に記載のシステム。48. The system of claim 47 , wherein 75% of the delivery openings have an opening depth that is in the range of about 50 microns to about 70 microns. 前記送達開口部の７５％が、約５５ミクロン〜約６５ミクロンの範囲内にある開口深度を有する、請求項４８に記載のシステム。49. The system of claim 48 , wherein 75% of the delivery openings have an opening depth that is in the range of about 55 microns to about 65 microns. 前記送達開口部が、約５０ミクロン〜約７０ミクロンの１標準偏差内に収まる範囲の開口深度を有する、請求項４６に記載のシステム。47. The system of claim 46 , wherein the delivery opening has an opening depth in a range that falls within one standard deviation of about 50 microns to about 70 microns. 前記送達開口部が、約６０ミクロンの１標準偏差内に収まる範囲の開口深度を有する、請求項５０に記載のシステム。51. The system of claim 50 , wherein the delivery opening has an opening depth that falls within one standard deviation of about 60 microns. 前記送達開口部が、約９０ミクロンの１標準偏差内に収まるある範囲の開口深度を有する、請求項４１に記載のシステム。  42. The system of claim 41, wherein the delivery opening has a range of opening depths that fall within one standard deviation of about 90 microns. 前記少なくとも１つの送達開口部を形成するための手段が、プレーナーアレイマイクロポレーションデバイスである、請求項４１に記載のシステム。  42. The system of claim 41, wherein the means for forming the at least one delivery opening is a planar array microporation device. 前記少なくとも１つの送達開口部を形成するための手段が、生体膜への直接接触を介して熱エネルギーを伝導的に送達して、マイクロポアを形成するのに十分な深さの、該膜のいくらかの部分の切除を引き起こし得る加熱プローブ素子を備えるマイクロポレーターであって、該加熱プローブ素子は電気的に加熱される抵抗素子を備える、請求項４１に記載のデバイス。  The means for forming the at least one delivery opening is sufficiently deep to conductively deliver thermal energy via direct contact to the biological membrane to form a micropore. 42. The device of claim 41, wherein the microporator comprises a heated probe element that can cause ablation of some portion, the heated probe element comprising a resistive element that is electrically heated. 前記生体膜が皮膚である、請求項４１に記載のシステム。  42. The system of claim 41, wherein the biological membrane is skin. 前記複数の送達開口部を形成するための手段が、マイクロポレーターと前記膜との間に存在する陽圧を用いてマイクロポレーションを行うために構成されている、請求項４１に記載のシステム。42. The system of claim 41 , wherein the means for forming the plurality of delivery openings is configured for microporation using a positive pressure present between the microporator and the membrane. . 前記マイクロポレーターを作動のときに押し下げることによって、前記陽圧が手動で適用される、請求項５６に記載のシステム。57. The system of claim 56 , wherein the positive pressure is applied manually by depressing the microporator when activated. 前記陽圧が、前記マイクロポレーターと前記膜との間に適用される約０．２５バール〜約０．８０バールの真空によって生じる、請求項５６に記載のシステム。57. The system of claim 56 , wherein the positive pressure is generated by a vacuum of about 0.25 bar to about 0.80 bar applied between the microporator and the membrane. 前記真空が約０．５０バールである、請求項５８に記載のシステム。59. The system of claim 58 , wherein the vacuum is about 0.50 bar. 前記浸透体がインスリンである、請求項１に記載のシステム。  The system of claim 1, wherein the penetrant is insulin. 前記浸透体がヒドロモルフォンである、請求項１に記載のシステム。  The system of claim 1, wherein the penetrant is hydromorphone. 前記浸透体がインスリンである、請求項２１に記載のシステム。  The system of claim 21, wherein the penetrant is insulin. 前記浸透体がヒドロモルフォンである、請求項２１に記載のシステム。  The system of claim 21, wherein the penetrant is hydromorphone. 前記浸透体がインスリンである、請求項４１に記載のシステム。  42. The system of claim 41, wherein the penetrant is insulin. 前記浸透体がヒドロモルフォンである、請求項４１に記載のシステム。  42. The system of claim 41, wherein the penetrant is hydromorphone. 前記浸透体物質を送達するための手段が、該浸透体物質が皮下送達されたかのように血清プロフィールを模倣する、該浸透体物質についての血清プロフィールを生じる、請求項４１に記載のシステム。  42. The system of claim 41, wherein the means for delivering the permeant material produces a serum profile for the permeant material that mimics the serum profile as if the permeant material was delivered subcutaneously.
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