ES2701884T3

ES2701884T3 - Transdermal drug delivery patch system

Info

Publication number: ES2701884T3
Application number: ES16162615T
Authority: ES
Inventors: Jonathan Eppstein; Stuart Mcrae; Alan Smith
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2002-03-11
Filing date: 2003-03-11
Publication date: 2019-02-26
Anticipated expiration: 2023-03-11
Also published as: EP3061492B1; CA2478822C; US8706210B2; WO2003077970A2; US20030225360A1; AU2003220143A1; CA2929300C; AU2003265226A1; US20040039343A1; WO2003077971A2; EP1483019A2; ES2612779T3; JP4700283B2; WO2003101507A3; US7392080B2; US20090264810A1; US8517958B2; CA2929300A1; US20040039342A1; WO2003077971A3

Abstract

Un dispositivo de administración transdérmica de fármacos para formar al menos un microporo en una membrana de tejido de un animal y administrar un permeabilizador que comprende: una capa de interfaz de tejido de película fina que comprende un sustrato y una matriz de poradores (140) que tiene al menos un porador, en el que dicha matriz de poradores está situada en o dentro de dicho sustrato; al menos un parche de depósito (160) que contiene el permeabilizador; y una unidad del accionador que comprende un controlador (104, 106) para controlar la formación del microporo por dicho porador, en el que la unidad del accionador se conecta física y eléctricamente a una superficie superior de la matriz de poradores, y caracterizado por que el dispositivo de administración transdérmica de fármaco comprende adicionalmente: un sistema de alineación para colocar el parche de depósito (160) sobre el al menos un microporo formado en la membrana del tejido, en el que la matriz de poradores (140) contiene un anillo localizador (152), que es un anillo perforado en el material que rodea al menos un porador, y se aplica un adhesivo a una parte exterior del anillo localizador en una superficie inferior de la matriz de poradores, de manera que la parte exterior del anillo localizador permanezca en su lugar mientras permite que el al menos un porador se extraiga de la membrana del tejido desprendiéndose a lo largo del anillo localizador después de la formación del al menos un microporo; y en el que el parche de depósito (160) está construido de un tamaño para ajustarse dentro del área que queda en la matriz de poradores (140) después de la extracción del al menos un porador, y dicho parche de depósito es operable para aplicarse al área porada de la membrana del tejido después de la formación del al menos un microporo.A transdermal drug delivery device for forming at least one micropore in a tissue membrane of an animal and administering a permeator comprising: a thin film tissue interface layer comprising a substrate and a matrix of pores (140) that has at least one porator, wherein said array of porators is located on or within said substrate; at least one reservoir patch (160) containing the permeator; and an actuator unit comprising a controller (104, 106) for controlling the formation of the micropore by said porator, wherein the actuator unit is physically and electrically connected to a top surface of the array of porators, and characterized in that the transdermal drug delivery device further comprises: an alignment system for positioning the reservoir patch (160) on the at least one micropore formed in the tissue membrane, wherein the array of scavengers (140) contains a locator ring (152), which is a ring drilled in the material surrounding at least one porator, and an adhesive is applied to an outer part of the locator ring on a lower surface of the porator array, so that the outer part of the locator ring remain in place while allowing the at least one pointer to be removed from the tissue membrane by detaching along the locator ring after the for tion of the at least one micropore; and wherein the reservoir patch (160) is constructed of a size to fit within the area remaining in the pore array (140) after extraction of the at least one pointer, and said reservoir patch is operable to be applied to the pored area of the tissue membrane after the formation of the at least one micropore.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Sistema de parche de administración transdérmica de fármacosTransdermal drug delivery patch system

CAMPO TÉCNICOTECHNICAL FIELD

Esta invención se refiere a dispositivos para la creación de pequeños orificios o perforaciones o microporos en las membranas biológicas, tales como las capas externas de la piel o los revestimientos de la mucosa, la administración de fármacos u otros permeabilizadores a través de los microporos, la extracción de fluidos biológicos a través de los microporos, la integración dentro del dispositivo de un ensayo para analitos seleccionados en los fluidos biológicos extraídos, y el aumento del flujo a través de estos microporos por una o más modulaciones de presión, la manipulación mecánica o distorsión del tejido microporoso y tejido adyacente, electro-transporte, electro-osmosis, iontoforesis y energía sónica.This invention relates to devices for the creation of small holes or perforations or micropores in biological membranes, such as outer layers of skin or mucosal coatings, administration of drugs or other permeabilizers through micropores, extraction of biological fluids through micropores, integration into the device of an assay for selected analytes in extracted biological fluids, and increased flow through these micropores by one or more pressure modulations, mechanical manipulation or distortion of microporous tissue and adjacent tissue, electro-transport, electro-osmosis, iontophoresis and sonic energy.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICAANTECEDENTS OF THE TECHNIQUE

El estrato córneo es principalmente responsable de las propiedades de barrera de la piel. Por lo tanto, es esta capa la que presenta la mayor barrera al flujo transdérmico de fármacos u otras moléculas en el cuerpo y de analitos fuera del cuerpo. El estrato córneo, la capa córnea externa de la piel, es una estructura compleja de restos de células queratinizadas compactas separadas por dominios de lípidos. En comparación con la mucosa oral o gástrica, el estrato córneo es mucho menos permeable a las moléculas externas o internas del cuerpo. El estrato córneo está formado por queratinocitos, que comprenden la mayoría de las células epidérmicas que pierden sus núcleos y se convierten en corneocitos. Estas células muertas comprenden el estrato córneo, que tiene un grosor de solo alrededor de 10-30 micras y, como se señaló anteriormente, es una membrana resistente al agua muy resistente que protege el cuerpo de la invasión de sustancias externas y la migración hacia afuera de fluidos y moléculas disueltas. El estrato córneo se renueva continuamente mediante el desprendimiento de células córneas durante la descamación y la formación de nuevas células córneas mediante el proceso de queratinización.The stratum corneum is mainly responsible for the barrier properties of the skin. Therefore, it is this layer that presents the greatest barrier to the transdermal flow of drugs or other molecules in the body and of analytes outside the body. The stratum corneum, the external horny layer of the skin, is a complex structure of compact keratinized cell remnants separated by lipid domains. In comparison with the oral or gastric mucosa, the stratum corneum is much less permeable to the external or internal molecules of the body. The stratum corneum is formed by keratinocytes, which comprise most of the epidermal cells that lose their nuclei and become corneocytes. These dead cells comprise the stratum corneum, which has a thickness of only about 10-30 microns and, as noted above, is a very resistant water resistant membrane that protects the body from invasion of external substances and migration outward of dissolved fluids and molecules. The stratum corneum is continuously renewed by the detachment of corneous cells during desquamation and the formation of new corneous cells through the keratinization process.

Históricamente, los fármacos se han administrado a través de la piel mediante inyección. Sin embargo, este método de administración es inconveniente e incómodo, y no es adecuado para la autoadministración por parte del público en general. Además, las agujas usadas continúan presentando un peligro después de su uso. Por lo tanto, se desea particularmente la administración transdérmica de fármacos al cuerpo.Historically, drugs have been administered through the skin by injection. However, this method of administration is inconvenient and uncomfortable, and is not suitable for self-administration by the general public. In addition, used needles continue to present a hazard after use. Therefore, transdermal administration of drugs to the body is particularly desired.

Existen muchas técnicas conocidas en el arte para aplicaciones de administración y control transdérmico de fármacos. Un ejemplo bien conocido de la necesidad en el arte de una perforación menos dolorosa de una membrana biológica es en el campo del control de la diabetes. El estándar actual de atención para un paciente con diabetes incluye una recomendación de 3 a 5 extracciones de sangre dolorosas por punción digital por día para permitirles controlar sus niveles de glucosa en sangre. Además del tamaño relativo de las lancetas que disminuyó en los últimos años, el uso de lancetas y el dolor en los dedos resultante no ha cambiado durante muchos años.There are many techniques known in the art for applications of transdermal drug administration and control. A well-known example of the need in the art for a less painful perforation of a biological membrane is in the field of diabetes control. The current standard of care for a patient with diabetes includes a recommendation of 3 to 5 painful blood draws per fingerstick per day to allow them to control their blood glucose levels. In addition to the relative size of the lancets that decreased in recent years, the use of lancets and the resultant pain in the fingers has not changed for many years.

Para optimizar la administración transdérmica de fármacos, existen métodos conocidos para aumentar la permeabilidad de la piel a los fármacos. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. N.° 5,885,211 está dirigida a técnicas y dispositivos de microporación térmica para formar uno o más microporos en una membrana biológica y métodos para optimizar selectivamente el flujo hacia el exterior de analitos del cuerpo o la administración de fármacos al cuerpo. PCT WO 00/03758, publicada el 27 de enero de 2000 está dirigida a métodos y aparatos para formar aberturas artificiales en un área seleccionada de una membrana biológica mediante un elemento pirotécnico que se activa para explotar de una manera controlada, de modo que la micro-explosión produce la abertura artificial en la membrana biológica a una profundidad y diámetro deseados. PCT WO98/29134, publicada el 9 de julio de 1998 revela un método para optimizar la permeabilidad de una membrana biológica, tal como la piel de un animal, mediante microporación y un optimizador tal como un optimizador de energía sónica, electromagnética, mecánica, térmica o un optimizador químico. Los métodos y aparatos para la administración o control mediante microporación también se describen en PCT WO 99/44637, publicada el 10 de septiembre de 1999; Patente de EE.UU. N° 6,022,316; PCT WO 99/44508, publicada el 10 de septiembre de 1999; PCT WO 99/44507, publicada el 10 de septiembre de 1999; PCT WO 99/44638, publicada el 10 de septiembre de 1999; PCT WO 00/04832, publicada el 3 de febrero de 2000; PCT WO 00/04821, publicada el 3 de febrero de 2000; y PCT WO 00/15102, publicada el 23 de ^{marzo de}2000^. To optimize the transdermal administration of drugs, there are known methods to increase the permeability of the skin to drugs. For example, U.S. Pat. No. 5,885,211 is directed to thermal microporation techniques and devices for forming one or more micropores in a biological membrane and methods for selectively optimizing outward flow of analytes from the body or administration of drugs to the body. PCT WO 00/03758, published January 27, 2000 is directed to methods and apparatuses for forming artificial openings in a selected area of a biological membrane by means of a pyrotechnic element that is activated to explode in a controlled manner, so that the micro -Explosion produces the artificial opening in the biological membrane at a desired depth and diameter. PCT WO98 / 29134, published July 9, 1998 discloses a method for optimizing the permeability of a biological membrane, such as the skin of an animal, by microporation and an optimizer such as a sonic, electromagnetic, mechanical, thermal energy optimizer. or a chemical optimizer. Methods and apparatuses for administration or control by microporation are also described in PCT WO 99/44637, published on September 10, 1999; U.S. Patent No. 6,022,316; PCT WO 99/44508, published September 10, 1999; PCT WO 99/44507, published September 10, 1999; PCT WO 99/44638, published September 10, 1999; PCT WO 00/04832, published February 3, 2000; PCT WO 00/04821, published February 3, 2000; and PCT WO 00/15102, published March 23 ^, 2000 ^.

Sigue existiendo la necesidad de métodos y dispositivos optimizados para la administración transdérmica de agentes tales como fármacos y control de analitos tales como componentes sanguíneos.There remains a need for optimized methods and devices for the transdermal administration of agents such as drugs and control of analytes such as blood components.

RESUMEN DE LA INVENCIÓNSUMMARY OF THE INVENTION

Esta invención se refiere a un dispositivo de administración transdérmica de fármacos para formar un sistema de parche de administración de fármacos que comprende: a) un accionador que comprende: i) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; ii) una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería, estando situada dicha placa controladora dentro de dicha cavidad; y iii) un puerto de conexión de interfaz para recibir una matriz de poradores, dicho puerto de conexión de interfaz contiene un ánodo y un cátodo b) dicha matriz de poradores comprende: i) una superficie superior, con un adhesivo retirable unido a dicha superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concéntricos de contacto eléctrico para contactar dicho puerto de conexión de interfaz en dicho ánodo y dicho cátodo al retirar dicha capa adhesiva; ii) una superficie inferior que comprende una membrana de interfaz de tejido, dicha membrana de interfaz de tejido comprende además de un sustrato con al menos un porador contenido en o dentro de dicho sustrato, comprendiendo dicha superficie inferior además una capa adhesiva para unir dicha matriz de poradores a una membrana del tejido; y iii) una pestaña de extensión unida lateralmente y de forma extraíble a dicha superficie inferior, dicha pestaña de extensión incluye un adhesivo aplicado en el fondo de la misma, permitiendo así que dicha pestaña de extensión permanezca en dicha membrana del tejido al retirar dicha matriz de poradores; y iv) un revestimiento de liberación unido de forma extraíble a dicha superficie inferior; y c) un parche de depósito unido a dicha pestaña de extensión, aplicándose dicho parche de depósito en dicha área con microporos de dicha membrana del tejido después de la poración.This invention relates to a transdermal drug delivery device for forming a drug delivery patch system comprising: a) an actuator comprising: i) an outer body defining an upper portion of said actuator, said outer body containing said a cavity; ii) a controller board comprising an electronic pulse system and a battery, said controller board being located within said cavity; and iii) an interface connection port for receiving a matrix of porators, said interface connection port containing an anode and a cathode b) said array of porators comprises: i) an upper surface, with a removable adhesive attached to said surface upper, containing said upper surface two concentric electrical contact rings for contacting said interface connection port on said anode and said cathode when removing said adhesive layer; ii) a lower surface comprising a tissue interface membrane, said tissue interface membrane further comprises a substrate with at least one porator contained within or within said substrate, said lower surface further comprising an adhesive layer for attaching said matrix of porers to a tissue membrane; and iii) an extension flange laterally attached and removably to said lower surface, said extension flange includes an adhesive applied to the bottom thereof, thus allowing said extension flange to remain in said tissue membrane when said matrix is removed. of poradores; and iv) a release liner removably attached to said bottom surface; and c) a reservoir patch attached to said extension tab, said reservoir patch being applied in said area with micropores of said tissue membrane after the poration.

Otra realización de la presente materia inventiva se dirige a un sistema integrado de control y administración que comprende: a) un parche de administración y extracción que comprende: i) una primera sección que comprende una primera capa de interfaz de tejido y un primer depósito para almacenar una composición permeabilizante que debe aplicarse a una membrana del tejido, dicha primera membrana de interfaz de tejido comprende además un sustrato con una primera matriz de poradores contenida en o dentro de dicho sustrato; ii) una segunda sección que comprende una segunda capa de interfaz de tejido y un segundo depósito para recolectar un analito de dicha membrana del tejido para su análisis, comprendiendo además dicha segunda membrana de interfaz de tejido un sustrato con una segunda matriz de poradores contenida en dicho sustrato o dentro de dicho sustrato; iii) un adhesivo para adherir dicho parche a dicha membrana del tejido; b) un controlador para accionar dicha matriz de poradores, formando de ese modo microporos en dicha membrana del tejido; y c) un aparato para analizar dicho analito, conteniendo dicho aparato un algoritmo para determinar una concentración de dicho analito y controlar el suministro de dicha composición permeabilizante en base a dicha concentración de analito.Another embodiment of the present inventive material is directed to an integrated control and administration system comprising: a) an administration and extraction patch comprising: i) a first section comprising a first tissue interface layer and a first reservoir for storing a permeabilizing composition to be applied to a tissue membrane, said first tissue interface membrane further comprising a substrate with a first array of pores contained within or within said substrate; ii) a second section comprising a second tissue interface layer and a second reservoir for collecting an analyte from said tissue membrane for analysis, said second tissue interface membrane further comprising a substrate with a second array of pores contained in said substrate or within said substrate; iii) an adhesive for adhering said patch to said tissue membrane; b) a controller for driving said array of porators, thereby forming micropores in said tissue membrane; and c) an apparatus for analyzing said analyte, said apparatus containing an algorithm for determining a concentration of said analyte and controlling the delivery of said permeabilizing composition based on said analyte concentration.

Una realización adicional de la presente materia inventiva se dirige a un dispositivo de optimización de flujo que comprende: a) una pared exterior que define una cavidad celular, teniendo dicha pared exterior un borde que vincula dicha cavidad celular e interconecta con una membrana del tejido que tiene un microporo, teniendo dicha cavidad celular una abertura en al menos un extremo, interconectando dicha abertura con dicha membrana del tejido; b) un depósito que define una cavidad interna, estando dicho depósito contenido dentro de dicha cavidad celular y teniendo una abertura orientada hacia dicha abertura en dicha cavidad celular; c) una primera membrana distensible que abarca un espacio entre dicho depósito y dicha pared exterior en dicho extremo de interfaz de membrana de dicha cavidad celular; y d) una segunda membrana distensible que forma una cámara de presión definida por una pared de dicho depósito, dicha pared exterior y dicha primera membrana distensible.A further embodiment of the present inventive material is directed to a flow optimization device comprising: a) an outer wall defining a cellular cavity, said outer wall having an edge that connects said cellular cavity and interconnects with a tissue membrane that has a micropore, said cellular cavity having an opening in at least one end, said opening interconnecting said tissue membrane; b) a reservoir defining an internal cavity, said reservoir being contained within said cellular cavity and having an opening oriented towards said opening in said cellular cavity; c) a first distensible membrane that spans a space between said reservoir and said outer wall at said membrane interface end of said cellular cavity; and d) a second distensible membrane that forms a pressure chamber defined by a wall of said reservoir, said outer wall and said first distensible membrane.

Un aspecto adicional de la presente descripción está dirigido a un método para administrar un fármaco a un paciente que lo necesita, que comprende los pasos de: a) poner en contacto un dispositivo de poración con una membrana del tejido de dicho paciente, comprendiendo dicho dispositivo de poración: i) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho dispositivo de poración, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; ii) una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería, estando situada dicha placa controladora dentro de dicha cavidad; y iii) una capa de interfaz de tejido para contactar una membrana de tejido de un animal, dicha capa de interfaz de tejido contiene al menos un porador, y dicha capa de interfaz de tejido forma la parte inferior de dicho dispositivo de poración; b) accionar dicho dispositivo de poración para formar al menos un microporo en dicha membrana del tejido; c) retirar dicho dispositivo de poración de dicha membrana del tejido; y d) aplicar un parche de fármaco de depósito a dicha área con microporos de dicha membrana del tejido después de la poración.A further aspect of the present disclosure is directed to a method for administering a drug to a patient in need, comprising the steps of: a) contacting a poration device with a tissue membrane of said patient, said device comprising of poration: i) an outer body defining an upper part of said porating device, said outer body containing a cavity; ii) a controller board comprising an electronic pulse system and a battery, said controller board being located within said cavity; and iii) a tissue interface layer for contacting a tissue membrane of an animal, said tissue interface layer containing at least one porator, and said tissue interface layer forming the lower portion of said poration device; b) operating said poration device to form at least one micropore in said tissue membrane; c) removing said porating device from said tissue membrane; and d) applying a reservoir drug patch to said area with micropores of said tissue membrane after the poration.

Un aspecto aún más adicional de la presente descripción está dirigido a un método para administrar un fármaco a un paciente que lo necesita, que comprende los pasos de: a) poner en contacto un dispositivo de poración con una membrana del tejido de dicho paciente, comprendiendo dicho dispositivo de poración: i) un accionador que comprende: A) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; B) una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería, estando situada dicha placa controladora dentro de dicha cavidad; y C) un puerto de conexión de interfaz para recibir una matriz de poradores, dicho puerto de conexión de interfaz contiene un ánodo y un cátodo; ii) dicha matriz de poradores comprende: A) una superficie superior, con un adhesivo removible unido a dicha superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concéntricos de contacto eléctrico para contactar dicho puerto de conexión de interfaz en dicho ánodo y dicho cátodo al extraer dicha capa adhesiva; B) una superficie inferior que comprende una membrana de interfaz de tejido, comprendiendo además dicha membrana de interfaz de tejido un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro de dicho sustrato, comprendiendo además dicha superficie inferior una capa adhesiva para unir dicha matriz de poradores a una membrana del tejido; y C) un revestimiento de liberación unido de forma extraíble a dicha superficie inferior; y b) accionar dicho dispositivo de poración para formar al menos un microporo en dicha membrana del tejido; c) retirar dicho dispositivo de poración de dicha membrana del tejido; y d) aplicar un parche de fármaco de depósito a dicha área con microporos de dicha membrana del tejido después de la poración.An even more additional aspect of the present disclosure is directed to a method for administering a drug to a patient in need thereof, comprising the steps of: a) contacting a poration device with a tissue membrane of said patient, comprising said porator device: i) an actuator comprising: A) an outer body defining an upper part of said actuator, said outer body containing a cavity; B) a controller board comprising an electronic pulse system and a battery, said controller board being located within said cavity; and C) an interface connection port for receiving a pore array, said interface connection port containing an anode and a cathode; ii) said array of porators comprises: A) a top surface, with a removable adhesive attached to said top surface, said top surface containing two concentric electrical contact rings for contacting said interface connection port on said anode and said cathode when extracting said surface; said adhesive layer; B) a lower surface comprising a tissue interface membrane, said tissue interface membrane further comprising a substrate with at least one porator contained on or within said substrate, said lower surface further comprising an adhesive layer for bonding said matrix. pores to a tissue membrane; and C) a release liner removably attached to said bottom surface; and b) operating said porating device to form at least one micropore in said tissue membrane; c) removing said porating device from said tissue membrane; and d) applying a reservoir drug patch to said area with micropores of said tissue membrane after the poration.

Un aspecto aún más adicional de la presente descripción se refiere a un método para administrar un fármaco a un paciente que lo necesita, que comprende los pasos de: a) poner en contacto un dispositivo de poración con una membrana del tejido de dicho paciente, dicho dispositivo de poración comprende: i) un accionador que comprende: A) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; B) una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería, estando situada dicha placa controladora dentro de dicha cavidad; y C) un puerto de conexión de interfaz para recibir una matriz de poradores, dicho puerto de conexión de interfaz contiene un ánodo y un cátodo; ii) dicha matriz de poradores comprende: A) una superficie superior, con un adhesivo removible unido a dicha superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concéntricos de contacto eléctrico para contactar dicho puerto de conexión de interfaz en dicho ánodo y dicho cátodo al extraer dicha capa adhesiva; B) una superficie inferior que comprende una membrana de interfaz de tejido, comprendiendo además dicha membrana de interfaz de tejido un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro de dicho sustrato, comprendiendo además dicha superficie inferior una capa adhesiva para unir dicha matriz de poradores a una membrana del tejido; y C) una pestaña de extensión unida de forma lateral y extraíble a dicha superficie inferior, dicha pestaña de extensión incluye un adhesivo aplicado en el fondo de la misma, permitiendo así que dicha pestaña de extensión permanezca sobre dicha membrana del tejido al retirar dicha matriz de poradores; y D) un revestimiento de liberación unido de manera extraíble a dicha superficie inferior; b) retirar dicho accionador de dicha matriz de poradores; c) retirar dicha matriz de poradores de dicha membrana del tejido sin retirar dicha pestaña de extensión; y d) aplicar un parche de fármaco de depósito a dicha área con microporos de dicha membrana del tejido, estando unido dicho parche de fármaco de depósito a dicha pestaña de extensión.An even more additional aspect of the present disclosure relates to a method for administering a drug to a patient in need thereof, comprising the steps of: a) contacting a poration device with a tissue membrane of said patient, said Porating device comprises: i) an actuator comprising: A) an outer body defining an upper part of said actuator, said outer body containing a cavity; B) a controller board comprising an electronic pulse system and a battery, said controller board being located within said cavity; and C) an interface connection port for receiving a pore array, said interface connection port containing an anode and a cathode; ii) said array of porators comprises: A) a top surface, with a removable adhesive attached to said top surface, said top surface containing two concentric electrical contact rings for contacting said interface connection port on said anode and said cathode when extracting said surface; said adhesive layer; B) a lower surface comprising a tissue interface membrane, said tissue interface membrane further comprising a substrate with at least one porator contained on or within said substrate, said lower surface further comprising an adhesive layer for bonding said matrix. pores to a tissue membrane; and C) an extension flange laterally and removably attached to said lower surface, said extension flange includes an adhesive applied to the bottom thereof, thus allowing said extension flange to remain on said tissue membrane when removing said matrix of poradores; and D) a release liner removably attached to said bottom surface; b) withdrawing said actuator from said array of pointers; c) removing said pore matrix from said tissue membrane without removing said extension tab; and d) applying a reservoir drug patch to said area with micropores of said tissue membrane, said reservoir drug patch being attached to said extension flange.

Además, la presente descripción está dirigida a un método para optimizar un flujo a través de una membrana biológica que comprende los pasos de: a) adherir una celda de optimización de flujo a dicha membrana biológica, comprendiendo dicha celda de optimización de flujo una parte distensible que se interconecta con dicha membrana biológica, una parte central y un depósito; b) aplicar presión a dicha parte central, comprimiendo así el tejido asociado con dicha membrana biológica; c) retirar dicha parte central de dicha membrana biológica mientras se mantiene dicha celda de optimización de flujo unida a dicha membrana biológica; d) inducir una composición permeabilizante desde dicho depósito para que fluya a través de un poro en dicha membrana biológica; e) devolver dicha celda de optimización de flujo a su estado original; f) eliminar dicha celda de optimización de flujo de dicha membrana biológica.In addition, the present disclosure is directed to a method for optimizing a flow through a biological membrane comprising the steps of: a) adhering a flow optimization cell to said biological membrane, said flow optimization cell comprising a distensible part which interconnects with said biological membrane, a central part and a reservoir; b) applying pressure to said central part, thus compressing the tissue associated with said biological membrane; c) removing said central part of said biological membrane while maintaining said flow optimization cell attached to said biological membrane; d) inducing a permeabilizing composition from said reservoir to flow through a pore in said biological membrane; e) returning said flow optimization cell to its original state; f) removing said flow optimization cell from said biological membrane.

Además, la presente descripción está dirigida a un método para optimizar un flujo a través de una membrana biológica que comprende los pasos de: a) adherir una celda de optimización de flujo a dicha membrana biológica, comprendiendo dicha celda de optimización de flujo una parte distensible que interactúa con dicha membrana biológica, una parte central y un depósito; b) aplicar presión a dicha parte central, comprimiendo así el tejido asociado con dicha membrana biológica; c) retirar dicha parte central de dicha membrana biológica mientras se mantiene dicha celda de optimización de flujo unida a dicha membrana biológica; d) reducir la presión en dicho depósito, induciendo así que un fluido biológico fluya dentro de dicho depósito; e) regresar dicha celda de optimización de flujo a su estado original; f) eliminar dicha celda de optimización de flujo de dicha membrana biológica.In addition, the present disclosure is directed to a method for optimizing a flow through a biological membrane comprising the steps of: a) adhering a flow optimization cell to said biological membrane, said flow optimization cell comprising a distensible part which interacts with said biological membrane, a central part and a reservoir; b) applying pressure to said central part, thus compressing the tissue associated with said biological membrane; c) removing said central part of said biological membrane while maintaining said flow optimization cell attached to said biological membrane; d) reducing the pressure in said reservoir, thereby inducing a biological fluid to flow into said reservoir; e) returning said flow optimization cell to its original state; f) removing said flow optimization cell from said biological membrane.

Aún más, la presente descripción está dirigida a un método para controlar un analito extraído de un paciente y administrar una composición permeabilizante a dicho paciente, que comprende los pasos de: a) poner en contacto un dispositivo de poración con una membrana del tejido de dicho paciente, comprendiendo dicho dispositivo de poración: i) un accionador que comprende: A) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; B) una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería, estando situado dicha placa controladora dentro de dicha cavidad; y C) un puerto de conexión de interfaz para recibir una matriz de poradores, dicho puerto de conexión de interfaz contiene un ánodo y un cátodo; ii) dicha matriz de poradores comprende: A) una superficie superior, con un adhesivo removible unido a dicha superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concéntricos de contacto eléctrico para contactar dicho puerto de conexión de interfaz en dicho ánodo y dicho cátodo al extraer dicha capa adhesiva; B) una superficie inferior que comprende una membrana de interfaz de tejido, comprendiendo además dicha membrana de interfaz de tejido un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro de dicho sustrato y una pluralidad de depósitos, comprendiendo además dicha superficie inferior una capa adhesiva para unir dicha matriz de poradores a una membrana del tejido; y C) un revestimiento de liberación unido de forma extraíble a dicha superficie inferior; b) accionar la poración de dicha membrana del tejido usando al menos una matriz de poración en dicho dispositivo de poración; c) extraer un analito de dicha membrana del tejido con microporos por medio de al menos una matriz de microporos en un primer depósito; d) analizar dicho analito para determinar la concentración del mismo dentro de dicha membrana del tejido; y e) administrar una composición permeabilizante a dicha membrana del tejido por medio de al menos una matriz de microporos para un segundo depósito.Still further, the present disclosure is directed to a method for controlling an analyte extracted from a patient and administering a permeabilizing composition to said patient, comprising the steps of: a) contacting a porating device with a membrane of said tissue. patient, said porating device comprising: i) an actuator comprising: A) an outer body defining an upper portion of said actuator, said outer body containing a cavity; B) a controller board comprising an electronic pulse system and a battery, said controller board being located within said cavity; and C) an interface connection port for receiving a pore array, said interface connection port containing an anode and a cathode; ii) said array of porators comprises: A) a top surface, with a removable adhesive attached to said top surface, said top surface containing two concentric electrical contact rings for contacting said interface connection port on said anode and said cathode when extracting said surface; said adhesive layer; B) a lower surface comprising a tissue interface membrane, said tissue interface membrane further comprising a substrate with at least one porator contained on or within said substrate and a plurality of reservoirs, said lower surface also comprising an adhesive layer for attaching said matrix of porators to a membrane of the tissue; and C) a release liner removably attached to said bottom surface; b) driving the poration of said tissue membrane using at least one poration matrix in said poration device; c) extracting an analyte from said membrane of the tissue with micropores by means of at least one micropore matrix in a first reservoir; d) analyzing said analyte to determine the concentration thereof within said tissue membrane; and e) administering a permeabilizing composition to said tissue membrane by means of at least one micropore matrix for a second reservoir.

La presente descripción también está dirigida a un método para administrar dos o más compuestos biológicamente activos a un paciente que lo necesita por medio de una membrana del tejido, comprendiendo dicho método los pasos de: a) formar al menos un microporo en dicha membrana del tejido poniendo en contacto un dispositivo de poración con dicha membrana del tejido y activando dicho dispositivo de poración, formando de ese modo dicho al menos un microporo, comprendiendo dicho dispositivo de poración: i) un accionador que comprende: A) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; B) una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería, estando situada dicha placa controladora dentro de dicha cavidad; y C) un puerto de conexión de interfaz para recibir una matriz de poradores, dicho puerto de conexión de interfaz contiene un ánodo y un cátodo; ii) dicha matriz de poradores comprende: A) una superficie superior, con un adhesivo removible unido a dicha superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concéntricos de contacto eléctrico para contactar dicho puerto de conexión de interfaz en dicho ánodo y dicho cátodo al extraer dicha capa adhesiva; B) una superficie inferior que comprende una membrana de interfaz de tejido, comprendiendo además dicha membrana de interfaz de tejido un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro de dicho sustrato y una pluralidad de depósitos, comprendiendo además dicha superficie inferior una capa adhesiva para unir dicha matriz de poradores a una membrana del tejido; y C) un revestimiento de liberación unido de forma extraíble a dicha superficie inferior; b) aplicar un primer compuesto contenido en un primer depósito de dicho dispositivo de poración a dicha membrana del tejido por medio de al menos un microporo; y c) aplicar un segundo compuesto contenido en un segundo depósito de dicho dispositivo de poración a dicha membrana del tejido por medio de al menos un microporo.The present disclosure is also directed to a method for administering two or more biologically active compounds to a patient in need thereof by means of a tissue membrane, said method comprising the steps of: a) forming at least one micropore in said tissue membrane contacting a porating device with said tissue membrane and activating said porating device, thereby forming said at least one micropore, said porating device comprising: i) an actuator comprising: A) an outer body defining a upper part of said actuator, said outer body containing a cavity; B) a controller board comprising an electronic pulse system and a battery, said controller board being located within said cavity; and C) an interface connection port to receive a matrix of pointers, said interface connection port contains an anode and a cathode; ii) said array of porators comprises: A) a top surface, with a removable adhesive attached to said top surface, said top surface containing two concentric electrical contact rings for contacting said interface connection port on said anode and said cathode when extracting said surface; said adhesive layer; B) a lower surface comprising a tissue interface membrane, said tissue interface membrane further comprising a substrate with at least one porator contained on or within said substrate and a plurality of reservoirs, said lower surface also comprising an adhesive layer for attaching said matrix of porators to a membrane of the tissue; and C) a release liner removably attached to said bottom surface; b) applying a first compound contained in a first reservoir of said porator device to said tissue membrane by means of at least one micropore; and c) applying a second compound contained in a second reservoir of said porator device to said tissue membrane by means of at least one micropore.

Además, la presente descripción está dirigida a un método para facilitar el paso de compuestos biológicos a través de una membrana del tejido que comprende los pasos de: a) formar al menos un microporo en dicha membrana del tejido poniendo en contacto un dispositivo de poración con dicha membrana del tejido y activar dicho dispositivo de poración, formando por lo tanto al menos un microporo, comprendiendo dicho dispositivo de poración: i) un accionador que comprende: A) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; B) una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería, estando situada dicha placa controladora dentro de dicha cavidad; y C) un puerto de conexión de interfaz para recibir una matriz de poradores, dicho puerto de conexión de interfaz contiene un ánodo y un cátodo; ii) dicha matriz de poradores comprende: A) una superficie superior, con un adhesivo removible unido a dicha superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concéntricos de contacto eléctrico para contactar dicho puerto de conexión de interfaz en dicho ánodo y dicho cátodo al extraer dicha capa adhesiva; B) una superficie inferior que comprende una membrana de interfaz de tejido, comprendiendo además dicha membrana de interfaz de tejido un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro de dicho sustrato y una pluralidad de depósitos, comprendiendo además dicha superficie inferior una capa adhesiva para unir dicha matriz de poradores a una membrana del tejido; y C) un revestimiento de liberación unido de forma extraíble a dicha superficie inferior; b) aplicar un primer compuesto contenido en un primer depósito de dicho dispositivo de poración a dicha membrana del tejido por medio de al menos de dicho microporo; y c) aplicar un segundo compuesto de dicha membrana del tejido y almacenar dicho segundo compuesto en un segundo depósito en dicho dispositivo de poración.In addition, the present disclosure is directed to a method for facilitating the passage of biological compounds through a tissue membrane comprising the steps of: a) forming at least one micropore in said tissue membrane by contacting a poration device with said tissue membrane and activating said poration device, thereby forming at least one micropore, said porating device comprising: i) an actuator comprising: A) an outer body defining an upper portion of said actuator, said body containing said actuator; outside a cavity; B) a controller board comprising an electronic pulse system and a battery, said controller board being located within said cavity; and C) an interface connection port for receiving a pore array, said interface connection port containing an anode and a cathode; ii) said array of porators comprises: A) a top surface, with a removable adhesive attached to said top surface, said top surface containing two concentric electrical contact rings for contacting said interface connection port on said anode and said cathode when extracting said surface; said adhesive layer; B) a lower surface comprising a tissue interface membrane, said tissue interface membrane further comprising a substrate with at least one porator contained on or within said substrate and a plurality of reservoirs, said lower surface also comprising an adhesive layer for attaching said matrix of porators to a membrane of the tissue; and C) a release liner removably attached to said bottom surface; b) applying a first compound contained in a first deposit of said porating device to said tissue membrane by means of at least said micropore; and c) applying a second compound of said tissue membrane and storing said second compound in a second reservoir in said poration device.

Además, la presente descripción se refiere a un método para fabricar un sistema de parche de administración de fármaco que comprende los pasos de: a) ensamblar un accionador que comprende los pasos de: i) formar un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, dicho cuerpo exterior contiene una cavidad; ii) ensamblar una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería, y posicionar dicha placa controladora dentro de dicha cavidad; y iii) preparar un puerto de conexión de interfaz para recibir una matriz de poradores, dicho puerto de conexión de interfaz contiene un ánodo y un cátodo; b) ensamblar dicha matriz de poradores que comprende los pasos de: i) aplicar una capa de adhesivo removible a una superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concéntricos de contacto eléctrico para contactar dicho puerto de conexión de interfaz en dicho ánodo y dicho cátodo al extraer dicha capa adhesiva; ii) formar una superficie inferior que comprende una membrana de interfaz de tejido, comprendiendo además dicha membrana de interfaz de tejido un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro de dicho sustrato, comprendiendo además dicha superficie inferior una capa adhesiva para unir dicha matriz de poradores a una membrana del tejido; y iii) unir una pestaña de extensión de forma lateral y extraíble a dicha superficie inferior, y aplicar una capa adhesiva a la parte inferior de dicha pestaña de extensión, permitiendo así que dicha pestaña de extensión permanezca en dicha membrana del tejido al retirar dicha matriz de poradores; y iv) unir de manera extraíble un revestimiento de liberación a dicha superficie inferior; y c) unir un parche de depósito a dicha pestaña de extensión, aplicándose dicho parche de depósito a dicha área con microporos de dicha membrana del tejido después de la poración.In addition, the present disclosure relates to a method for manufacturing a drug delivery patch system comprising the steps of: a) assembling an actuator comprising the steps of: i) forming an outer body defining an upper portion of said actuator, said outer body contains a cavity; ii) assembling a controller board comprising an electronic pulse system and a battery, and positioning said controller board within said cavity; and iii) preparing an interface connection port for receiving a pore array, said interface connection port containing an anode and a cathode; b) assembling said matrix of poradores comprising the steps of: i) applying a layer of removable adhesive to an upper surface, said upper surface containing two concentric electrical contact rings for contacting said interface connection port on said anode and said cathode when extracting said adhesive layer; ii) forming a lower surface comprising a tissue interface membrane, said tissue interface membrane further comprising a substrate with at least one porator contained on or within said substrate, said lower surface further comprising an adhesive layer for attaching said matrix of porers to a tissue membrane; and iii) attaching an extension flange of laterally and removably to said lower surface, and applying an adhesive layer to the underside of said extension flange, thereby allowing said extension flange to remain on said tissue membrane when said matrix is removed. of poradores; and iv) releasably attaching a release liner to said bottom surface; and c) attaching a reservoir patch to said extension tab, said reservoir patch being applied to said area with micropores of said tissue membrane after the poration.

Además, aún más, la descripción está dirigida a un método para controlar un analito extraído de un paciente y administrar una composición permeabilizante a dicho paciente, que comprende los pasos de: a) poner en contacto un parche de administración y extracción con una membrana del tejido de dicho paciente; b) accionar la poración de dicha membrana del tejido usando al menos una matriz de poración en dicho parche de administración y extracción; c) extraer un analito de dicha membrana del tejido con microporos por medio de al menos una matriz de microporos; d) analizar dicho analito para determinar la concentración del mismo dentro de dicha membrana del tejido; y e) administrar una composición permeabilizante a dicha membrana del tejido por medio de al menos una matriz de microporos.Furthermore, the description is directed to a method for controlling an analyte extracted from a patient and administering a permeabilizing composition to said patient, comprising the steps of: a) contacting an administration and extraction patch with a membrane of the patient. tissue of said patient; b) driving the poration of said tissue membrane using at least one poration matrix in said administration and extraction patch; c) extracting an analyte of said membrane from the tissue with micropores by means of at least one micropore matrix; d) analyzing said analyte to determine the concentration thereof within said tissue membrane; and e) administering a permeabilizing composition to said tissue membrane by means of at least one micropore matrix.

Otra realización de la presente materia inventiva está dirigida a un sistema de parche de administración transdérmica de fármacos para administrar un fármaco a través de una membrana del tejido que comprende: a) un accionador; b) una matriz de poradores conectada de manera extraíble a dicho accionador, comprendiendo dicha matriz de poradores al menos un microporador que es accionado por dicho accionador y forma al menos un microporo en dicha membrana del tejido; y c) un parche de depósito, dicho parche de depósito separado de dicha matriz de poradores y aplicado a dicha membrana del tejido después de la formación de al menos un microporo. Another embodiment of the present inventive subject is directed to a transdermal drug delivery patch system for administering a drug through a tissue membrane comprising: a) an actuator; b) a matrix of poradores extractably connected to said actuator, said array of porators comprising at least one microporator that is driven by said actuator and forms at least one micropore in said tissue membrane; and c) a reservoir patch, said reservoir patch separated from said pore matrix and applied to said tissue membrane after the formation of at least one micropore.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURASBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

La Figura 1 es una realización general de un dispositivo de Interfaz de Tejido de Película Delgada (TFTI) que muestra una vista ampliada de un único elemento resistivo.Figure 1 is a general embodiment of a Thin Film Tissue Interface (TFTI) device showing an enlarged view of a single resistive element.

La Figura 2 muestra un ejemplo de red conductora paralela y elementos resistivos.Figure 2 shows an example of a parallel conductive network and resistive elements.

La Figura 3 ilustra el funcionamiento de un actuador de elemento de alambre simple.Figure 3 illustrates the operation of a simple wire element actuator.

La Figura 4 muestra un actuador de elemento micromecanizado.Figure 4 shows a micromachined element actuator.

La Figura 5 es una ampliación de un material tejido híbrido utilizado como base para la fabricación de una realización a modo de ejemplo.Figure 5 is an enlargement of a hybrid woven material used as the basis for the manufacture of an exemplary embodiment.

^{La Figura}6 ^{es el mismo material tejido que se muestra en la Figura 5 con trazas conductoras impresas con}serigrafía que forman elementos resistivos junto con los conductores de alambre. ^Figure 6 ^{is the same woven material shown in Figure 5 with conductive traces printed with} screen printing forming resistive elements together with the wire conductors.

La Figura 7 ilustra una técnica única de impresión por serigrafía utilizada para fabricar una realización a modo de ejemplo.Figure 7 illustrates a unique silk-screen printing technique used to make an exemplary embodiment.

^{La Figura}8 ^{es una vista lateral ampliada de un único elemento de poración en una realización a modo de}ejemplo mostrada durante la fabricación, completada y después de la activación. ^Figure 8 ^{is an enlarged side view of a single pore element in an} exemplary ^embodiment shown during manufacture, completed and after activation.

La Figura 9 es un tántalo, una red conductora paralela y elementos resistivos depositados en una realización a modo de ejemplo.Figure 9 is a tantalum, a parallel conductive network and resistive elements deposited in an exemplary embodiment.

La Figura 10 es una vista lateral ampliada de un único elemento de poración en una realización a modo de ejemplo mostrada durante la fabricación y en su forma final.Figure 10 is an enlarged side view of a single pore element in an exemplary embodiment shown during manufacture and in its final form.

La Figura 11 es una vista lateral ampliada de un único elemento de poración en una realización a modo de ejemplo mostrada, durante la fabricación y en su forma final.Figure 11 is an enlarged side view of a single pore element in an exemplary embodiment shown, during manufacture and in its final form.

La Figura 12 muestra una lámina de policarbonato perforada que es la base para una realización a modo de ejemplo.Figure 12 shows a perforated polycarbonate sheet that is the basis for an exemplary embodiment.

La Figura 13 muestra la lámina perforada en la Figura 12 con trazas conductoras impresas con serigrafía. La Figura 14 muestra la lámina perforada y la red conductora de la Figura 13 con material de tapón impreso con serigrafía.Figure 13 shows the perforated sheet in Figure 12 with conductive traces printed with screen printing. Figure 14 shows the perforated sheet and the conductive network of Figure 13 with cap material printed with screen printing.

La Figura 15 muestra el dispositivo de la Figura 14 con un elemento resistivo impreso con serigrafía.Figure 15 shows the device of Figure 14 with a resistive element printed with screen printing.

La Figura 16 muestra la forma final de una realización a modo de ejemplo con una capa adhesiva de sellado de piel serigrafiada.Figure 16 shows the final form of an exemplary embodiment with a screen-printed adhesive skin seal layer.

La Figura 17 es una vista en despiece ordenado de una realización de un dispositivo integrado.Figure 17 is an exploded view of an embodiment of an integrated device.

La Figura 18 muestra una realización del dispositivo integrado, con una cámara permeable y una interfaz de tejido.Figure 18 shows an embodiment of the integrated device, with a permeable chamber and a tissue interface.

La Figura 19 muestra una realización de un dispositivo integrado totalmente desechable.Figure 19 shows an embodiment of a fully disposable integrated device.

La Figura 20 muestra una realización de un dispositivo integrado en el que un componente del dispositivo es reutilizable y el otro componente es desechable.Figure 20 shows an embodiment of an integrated device in which one component of the device is reusable and the other component is disposable.

La Figura 21 muestra una realización de un dispositivo de optimización de flujo de celda única.Figure 21 shows an embodiment of a single cell flow optimization device.

La Figura 22 muestra una vista en sección transversal de una realización de un dispositivo de modulación de presión accionado mecánicamente para la administración transcutánea de fármacos o aplicaciones de control de analitos.Figure 22 shows a cross-sectional view of an embodiment of a mechanically driven pressure modulating device for transcutaneous administration of drugs or analyte control applications.

La Figura 23 muestra vistas en sección transversal de un dispositivo de modulación de presión antes de la activación de los elementos de poración y después de la activación de los elementos de poración y el accionamiento de la modulación de la presión.Figure 23 shows cross-sectional views of a pressure modulating device before the activation of the porating elements and after the activation of the porating elements and the actuation of the pressure modulation.

La Figura 24 muestra una vista en primer plano de una sola microcelda de modulación de presión antes de la activación.Figure 24 shows a close-up view of a single microcell of pressure modulation before activation.

La Figura 25 muestra una realización de un dispositivo integrado que tiene un sistema de administración y control de circuito cerrado con capacidades multifuncionales.Figure 25 shows an embodiment of an integrated device having a closed circuit management and control system with multifunctional capabilities.

La Figura 26 muestra una fotomicrografía de una matriz plana accionada de elementos de microporación fabricados por mecanizado láser directo de una película de tungsteno.Figure 26 shows a photomicrograph of a flat driven matrix of microporation elements manufactured by direct laser machining of a tungsten film.

La Figura 27 muestra una fotomicrografía de una matriz plana interconectada en serie/paralela de elementos de microporación fabricados mediante mecanizado láser directo de una película de tungsteno.Figure 27 shows a photomicrograph of a flat matrix interconnected in series / parallel of microporation elements manufactured by direct laser machining of a tungsten film.

La Figura 28 muestra una sección de actuador de un dispositivo de poración.Figure 28 shows an actuator section of a poration device.

La Figura 29 muestra una sección de microporador de un dispositivo de poraciónFigure 29 shows a microporator section of a poration device

La Figura 30 muestra un parche de depósito que se aplica al tejido corporal después de que se lleva a cabo la poración.Figure 30 shows a reservoir patch that is applied to the body tissue after the poration is carried out.

La Figura 31 muestra una vista superior de un revestimiento de liberación para su uso en una realización de la presente materia inventiva.Figure 31 shows a top view of a release liner for use in an embodiment of the present inventive subject.

La Figura 32 representa una vista superior de otro revestimiento de liberación para proteger la parte inferior de una matriz de poradores adecuada.Figure 32 depicts a top view of another release liner to protect the bottom of a suitable array of pores.

La Figura 33 representa una vista superior de una matriz de poradores.Figure 33 represents a top view of a matrix of poradores.

La Figura 34 muestra una vista inferior de una realización de una matriz de poradores.Figure 34 shows a bottom view of an embodiment of a porator array.

La Figura 35 muestra una matriz de poradores después de que los elementos de poración se hayan extraído del anillo de localización.Figure 35 shows a matrix of porators after the porating elements have been removed from the locating ring.

La Figura 36 representa un parche de depósito de fármaco aplicado al área porada de la membrana del tejido. La Figura 37 muestra el parche de depósito después de la extracción de las porciones restantes de la matriz de poradores.Figure 36 depicts a drug reservoir patch applied to the pore area of the tissue membrane. Figure 37 shows the reservoir patch after extraction of the remaining portions of the porator matrix.

La Figura 38 muestra un diseño de parche desechable de una sola pieza. Figure 38 shows a one-piece disposable patch design.

DESCRIPCIÓN DETALLADADETAILED DESCRIPTION

DefinicionesDefinitions

Como se usa en el presente documento, “estrato córneo” se refiere a la capa más externa de la piel, que consiste en aproximadamente de 15 a aproximadamente 20 capas de células en diversas etapas de secado. El estrato córneo proporciona una barrera a la pérdida de agua desde el interior del cuerpo hacia el entorno exterior y del ataque del entorno exterior al interior del cuerpo.As used herein, "stratum corneum" refers to the outermost layer of the skin, which consists of about 15 to about 20 layers of cells in various stages of drying. The stratum corneum provides a barrier to the loss of water from the inside of the body to the external environment and the attack of the environment outside the body.

Como se usa en el presente documento, “tejido” se refiere a un agregado de células de un tipo en particular, junto con su sustancia intercelular, que forma un material estructural. Al menos una superficie del tejido debe ser accesible para el dispositivo. El tejido preferido es la piel. Otros tejidos adecuados para su uso con esta invención incluyen tejido de mucosa y órganos blandos.As used herein, "tissue" refers to an aggregate of cells of a particular type, together with its intercellular substance, which forms a structural material. At least one surface of the fabric must be accessible to the device. The preferred tissue is the skin. Other tissues suitable for use with this invention include mucosal tissue and soft organs.

Como se usa en el presente documento, el término “fluido intersticial” es el fluido claro que ocupa el espacio entre las células en el cuerpo. Como se usa en el presente documento, el término “fluido biológico” se define como un fluido que se origina en un organismo biológico, que incluye suero sanguíneo o sangre completa, así como fluido intersticial.As used herein, the term "interstitial fluid" is the clear fluid that occupies the space between the cells in the body. As used herein, the term "biological fluid" is defined as a fluid that originates in a biological organism, which includes blood serum or whole blood, as well as interstitial fluid.

Como se usa en el presente documento, “poración”, “microporación” o cualquier término similar significa la formación de un pequeño orificio o grieta en (definido aquí como un “microporo”) o a través de la membrana biológica, tal como piel o membrana mucosa, o la capa externa de un organismo para disminuir las propiedades de barrera de esta membrana biológica del paso de fluidos biológicos como analitos por debajo de la membrana biológica para el análisis o el paso de permeabilizadores activos o fármacos sin la membrana biológica para fines seleccionados. Preferiblemente, el orificio o “microporo” así formado tiene aproximadamente 1-1000 micras de diámetro y se extendería dentro de la membrana biológica lo suficiente como para romper las propiedades de barrera del estrato córneo sin afectar adversamente a los tejidos subyacentes. Debe entenderse que el término “microporo” se usa en forma singular por simplicidad, pero que el dispositivo de la presente invención puede formar múltiples aberturas artificiales. La poración podría reducir las propiedades de barrera de una membrana biológica en el cuerpo para fines seleccionados, o para ciertos procedimientos médicos o quirúrgicos. A los efectos de esta solicitud, “poración” y “microporación” se utilizan de manera intercambiable y significan lo mismo.As used herein, "poration", "microporation" or any similar term means the formation of a small hole or crack in (defined herein as a "micropore") or through the biological membrane, such as skin or membrane mucosa, or the outer layer of an organism to decrease the barrier properties of this biological membrane from the passage of biological fluids such as analytes below the biological membrane for the analysis or passage of active permeabilizers or drugs without the biological membrane for selected purposes . Preferably, the hole or "micropore" thus formed is approximately 1-1000 microns in diameter and would extend within the biological membrane sufficiently to break the barrier properties of the stratum corneum without adversely affecting the underlying tissues. It is to be understood that the term "micropore" is used singularly for simplicity, but that the device of the present invention can form multiple artificial openings. Poration could reduce the barrier properties of a biological membrane in the body for selected purposes, or for certain medical or surgical procedures. For the purposes of this application, "poration" and "microporation" are used interchangeably and mean the same thing.

Un “microporador” o “porador” es un componente para un dispositivo de microporación capaz de microporación. Los ejemplos de un microporador o porador incluyen, pero no se limitan a, un elemento de sonda calentado capaz de suministrar conductoramente energía térmica a través de contacto directo a una membrana biológica para provocar la ablación de una parte de la membrana lo suficientemente profunda como para formar un microporo. La sonda calentada puede estar compuesta de un elemento resistivo calentado eléctricamente capaz de extirpar una membrana biológica o una capa de tinte/absorbente tópico calentada ópticamente, un actuador electromecánico, una microlanceta, una matriz de microagujas o lancetas, un dispositivo de ablación o ablacionador de energía sónica, un sistema de ablación láser y un punzón de chorro de fluido a alta presión. Como se usa en el presente documento, “microporador” y “porador” se usan indistintamente.A "microporator" or "porator" is a component for a microporation device capable of microporation. Examples of a microporator or porator include, but are not limited to, a heated probe element capable of conductively delivering thermal energy through direct contact to a biological membrane to cause ablation of a part of the membrane deep enough to form a micropore. The heated probe can be composed of an electrically heated resistive element capable of removing a biological membrane or an optically heated topical dye / absorber layer, an electromechanical actuator, a micro-lancet, a microneedle or lancet array, an ablation device or an ablation ablation device. sonic energy, a laser ablation system and a high pressure fluid jet punch. As used herein, "microporator" and "porator" are used interchangeably.

Como se usa en el presente documento, “penetración” significa la extirpación controlada de células causada por la energía térmica y cinética liberada cuando el elemento pirotécnico explota, lo que hace que las celdas de la membrana biológica y posiblemente algunas celdas adyacentes sean “voladas” del sitio. Tal como se usa en el presente documento, “fusible” y “detonador” se refieren a un elemento que podría extraerse del circuito eléctrico cuando se le ha aplicado una cantidad suficiente de energía o calor, es decir, cuando un elemento de poración resistivo activado eléctricamente está diseñado para ser un elemento fusible, esto significa que tras la activación, durante o después de la formación del microporo en la membrana biológica, el elemento se rompe, deteniendo el flujo de corriente a través de él.As used herein, "penetration" means the controlled removal of cells caused by the thermal and kinetic energy released when the pyrotechnic element explodes, which causes the cells of the biological membrane and possibly some adjacent cells to be "blown up" of the site As used herein, "fuse" and "detonator" refer to an element that could be removed from the electrical circuit when a sufficient amount of energy or heat has been applied to it, that is, when an activated resistive poWer element Electrically it is designed to be a fusible element, this means that after activation, during or after the formation of the micropore in the biological membrane, the element breaks, stopping the flow of current through it.

Como se usa en el presente documento, “optimización de la penetración” o “optimización de la permeación” significa un aumento en la permeabilidad de la membrana biológica a un fármaco, analito u otra molécula química, compuesto, partícula o sustancia (también llamado “permeabilizador”), es decir, para aumentar la velocidad a la que un fármaco, analito u otra molécula química, compuesto o partícula penetra la membrana biológica y facilita el aumento del flujo a través de la membrana biológica con el fin de retirar los analitos a través del membrana biológica o la administración de fármacos a través de la membrana biológica y en los tejidos subyacentes.As used herein, "penetration optimization" or "permeation optimization" means an increase in the permeability of the biological membrane to a drug, analyte or other chemical molecule, compound, particle or substance (also called " permeator "), that is, to increase the speed at which a drug, analyte or other chemical molecule, compound or particle penetrates the biological membrane and facilitates the increase of the flow through the biological membrane in order to remove the analytes to through the biological membrane or the administration of drugs through the biological membrane and in the underlying tissues.

Como se usa en el presente documento, “optimizador”, “optimizador químico”, “optimizador de la penetración”, “optimizador de la permeación”, y similares, incluyen todos los optimizadores que aumentan el flujo de un permeabilizador, analito u otra molécula a través de la membrana biológica, y está limitado solo por la funcionalidad. En otras palabras, se pretende incluir todos los compuestos y solventes que desordenan la envoltura celular y cualquier otro agente de mejora química. Además, se incluyen todas las tecnologías optimizadoras de la fuerza activa como la aplicación de energía sónica, succión mecánica, presión o deformación local de los tejidos, iontoforesis o electroporación. Por ejemplo, se puede usar amoníaco como optimizador para el dispositivo de la presente invención. En este ejemplo, el amoníaco puede aumentar la permeabilidad de estructuras tisulares seleccionadas, tales como paredes capilares, dentro de los tejidos próximos a, o extendiéndose a cierta distancia del, microporo formado. Una o más tecnologías de optimizador pueden combinarse secuencia! o simultáneamente. Por ejemplo, el optimizador de amoníaco se puede aplicar primero para permeabilizar la pared capilar y luego se puede aplicar un campo de energía sónico o iontoforético para impulsar activamente un permeabilizador en los tejidos que rodean y que comprende el lecho capilar. La onda de choque generada por la detonación del elemento pirotécnico de la presente invención es en sí misma un optimizador de la permeación sónica.As used herein, "optimizer", "chemical optimizer", "penetration optimizer", "permeation optimizer", and the like, include all optimizers that increase the flow of a permeabilizer, analyte or other molecule through the biological membrane, and is limited only by functionality. In other words, it is intended to include all compounds and solvents that disrupt the cell envelope and any other chemical improvement agent. In addition, all the active force optimizing technologies are included, such as the application of sonic energy, mechanical suction, pressure or local deformation of tissues, iontophoresis or electroporation. For example, ammonia can be used as an optimizer for the device of the present invention. In this example, ammonia can increase the permeability of selected tissue structures, such as capillary walls, within tissues near, or extending to a certain distance del, micropore formed. One or more optimizer technologies can be combined in sequence! or simultaneously. For example, the ammonia optimizer can be applied first to permeabilize the capillary wall and then a sonic or iontophoretic energy field can be applied to actively propel a permeabilizer into the surrounding tissues and comprising the capillary bed. The shock wave generated by the detonation of the pyrotechnic element of the present invention is in itself an optimizer of the sonic permeation.

Como se usa en el presente documento, “transdérmico” o “percutáneo” significa el paso de un permeabilizador hacia y a través de la membrana biológica para alcanzar niveles sanguíneos terapéuticos efectivos o niveles tisulares locales de un permeabilizador, o el paso de una molécula o fluido presente en el cuerpo (“analito”) a través de la membrana biológica para que la molécula de analito se pueda recolectar en el exterior del cuerpo.As used herein, "transdermal" or "percutaneous" means the passage of a permeator to and through the biological membrane to achieve effective therapeutic blood levels or local tissue levels of a permeator, or the passage of a molecule or fluid present in the body ("analyte") through the biological membrane so that the analyte molecule can be collected outside the body.

Como se usa en el presente documento, el término “permeabilizador”, “fármaco”, “composición permeabilizador” o “agente farmacológicamente activo” o cualquier otro término similar significa cualquier material o compuesto químico o biológico adecuado para la administración transdérmica por los métodos previamente conocidos en la técnica y/o mediante los métodos enseñados en la presente invención, que induce un efecto biológico o farmacológico deseado, ^{que puede incluir, pero no se limita a (}1^{) tener un efecto profiláctico sobre el organismo y prevenir un efecto biológico no deseado tal como una infección, (}2^{) aliviar una afección causada por una enfermedad, por ejemplo, aliviar el dolor}o la inflamación causada como resultado de una enfermedad, y/o (3) aliviar, reducir o eliminar por completo la enfermedad del organismo. El efecto puede ser local, tal como proporcionar un efecto anestésico local, o puede ser sistémico. Tales sustancias incluyen amplias clases de compuestos que normalmente se administran al cuerpo, incluso a través de las superficies corporales y las membranas, incluyendo la piel. En general, esto incluye, pero no se limita a: antiinfecciosos tales como antibióticos y agentes antivirales; analgésicos y combinaciones analgésicas; anoréxicos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihistamínicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; antinauseantes; antineoplásicos; fármacos antiparkinsonianos; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores de canales de potasio y calcio, bloqueadores beta, bloqueadores alfa y antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos y antidiuréticos; vasodilatadores que incluyen coronario general, periférico y cerebral; estimulantes del sistema nervioso central; vasoconstrictores; preparaciones para la tos y el resfrío, incluyendo descongestionantes; hormonas como estradiol y otros esteroides, incluyendo corticosteroides; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpaticolíticos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes. Mediante el método de la presente invención, se pueden administrar tanto fármacos ionizados como no ionizados, como también fármacos de alto o bajo peso molecular. Además, la presente invención puede administrar micropartículas, ADN, ARN, antígenos virales o cualquier combinación de los permeabilizadores enumerados anteriormente. Los ejemplos incluyen polipéptidos, que incluyen proteínas y péptidos (por ejemplo, insulina); factores de liberación, incluyendo la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH); y carbohidratos (por ejemplo, heparina). Se pueden suministrar permeabilizadores ionizados y no ionizados, al igual que permeabilizadores de cualquier peso molecular, incluyendo sustancias con pesos moleculares que varían desde menos de 50 Daltons hasta más de 1,000,000 Daltons.As used herein, the term "permeator", "drug", "permeator composition" or "pharmacologically active agent" or any other similar term means any chemical or biological material or compound suitable for transdermal administration by the methods previously known in the art and / or by the methods taught in the present invention, which induces a desired biological or pharmacological effect, ^{which may include, but is not limited to (} 1 ^{) having a prophylactic effect on the organism and preventing a biological effect not desired such as an infection, (} 2 ^{) alleviating a condition caused by a disease, for example, relieving pain} or inflammation caused as a result of a disease, and / or (3) alleviating, reducing or completely eliminating the organism's disease . The effect may be local, such as providing a local anesthetic effect, or it may be systemic. Such substances include broad classes of compounds that are normally administered to the body, including through body surfaces and membranes, including the skin. In general, this includes, but is not limited to: anti-infectives such as antibiotics and antiviral agents; analgesics and analgesic combinations; anorexics; anthelmintics; antiarthritics; antiasthmatic agents; anticonvulsants; antidepressants; antidiabetic agents; antidiarrheals; antihistamines; anti-inflammatory agents; antimigraine preparations; antinauseants; antineoplastics; antiparkinson drugs; antipruritics; antipsychotics; antipyretics; antispasmodics; anticholinergic; sympathomimetics; xanthine derivatives; cardiovascular preparations that include potassium and calcium channel blockers, beta blockers, alpha blockers and antiarrhythmics; antihypertensive; diuretics and antidiuretics; vasodilators that include general, peripheral and cerebral coronary; stimulants of the central nervous system; vasoconstrictors; cough and cold preparations, including decongestants; hormones such as estradiol and other steroids, including corticosteroids; hypnotics; immunosuppressants; muscle relaxants; parasympatholytic; psychostimulants; sedatives; and tranquilizers. By the method of the present invention, both ionized and non-ionized drugs can be administered, as well as high or low molecular weight drugs. In addition, the present invention can administer microparticles, DNA, RNA, viral antigens or any combination of the permeabilizers listed above. Examples include polypeptides, which include proteins and peptides (e.g., insulin); releasing factors, including luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH); and carbohydrates (for example, heparin). Ionized and non-ionized permeabilizers can be supplied, as well as permeabilizers of any molecular weight, including substances with molecular weights ranging from less than 50 Daltons to more than 1,000,000 Daltons.

Como se usa en el presente documento, una cantidad “efectiva” de un agente farmacológicamente activo significa una cantidad suficiente de un compuesto para proporcionar el efecto y el rendimiento local o sistémico deseado a una relación beneficio/riesgo razonable atendiendo cualquier tratamiento médico. Una cantidad “efectiva” de un optimizador de permeación o químico como se usa en el presente documento significa una cantidad seleccionada para proporcionar el aumento deseado en la permeabilidad de la membrana biológica, la profundidad de penetración, la velocidad de administración y la cantidad de fármaco administrado deseada.As used herein, an "effective" amount of a pharmacologically active agent means a sufficient amount of a compound to provide the desired local or systemic effect and performance at a reasonable benefit / risk ratio on the basis of any medical treatment. An "effective" amount of a permeation or chemical optimizer as used herein means an amount selected to provide the desired increase in the permeability of the biological membrane, the depth of penetration, the rate of administration and the amount of drug. desired administration.

Como se usa en el presente documento, un “elemento pirotécnico” significa cualquier sustancia química, materia o combinación de productos químicos y/o materias que tienen una característica explosiva cuando se detonan adecuadamente. El elemento pirotécnico de la presente invención experimenta una descomposición muy rápida (como combustión) con la producción de calor y la formación de materiales más estables (como gases) que ejercen presión a medida que se expanden a alta temperatura produciendo así una onda de choque con una alta presión máxima que dura por un corto período de tiempo. Por lo tanto, la energía producida por el elemento pirotécnico incluye alta temperatura y alta presión. Un ejemplo de un elemento pirotécnico adecuado para la presente invención incluye una mezcla estequiométrica de polvo de zirconio y perclorato de potasio combinado con un aglutinante de nitrocelulosa de 1 - 5 partes por 100 partes de la mezcla estequiométrica como una suspensión en un solvente orgánico. Otro ejemplo sería una forma gelificada de nitroglicerina, que tiene la ventaja adicional de ser un fármaco aprobado para aplicaciones de administración transdérmica.As used herein, a "pyrotechnic element" means any chemical substance, material or combination of chemicals and / or materials that have an explosive characteristic when properly detonated. The pyrotechnic element of the present invention undergoes a very rapid decomposition (like combustion) with the production of heat and the formation of more stable materials (such as gases) that exert pressure as they expand at high temperature thus producing a shock wave with a high maximum pressure that lasts for a short period of time. Therefore, the energy produced by the pyrotechnic element includes high temperature and high pressure. An example of a pyrotechnic element suitable for the present invention includes a stoichiometric mixture of zirconium powder and potassium perchlorate combined with a nitrocellulose binder of 1-5 parts per 100 parts of the stoichiometric mixture as a suspension in an organic solvent. Another example would be a gelled form of nitroglycerin, which has the additional advantage of being an approved drug for transdermal administration applications.

Como se usa en el presente documento, una “tinta pirotécnica” significa cualquier elemento pirotécnico que se aplica en una forma líquida y que subsiguientemente se cura en la forma sólida o gelificada del elemento pirotécnico. As used herein, a "pyrotechnic ink" means any pyrotechnic element which is applied in a liquid form and which is subsequently cured in the solid or gelled form of the pyrotechnic element.

Como se usa en el presente documento, el término “membrana biológica” o “membrana del tejido” significa la estructura que separa un área de un organismo de otra, tal como una pared capilar, revestimiento del intestino o la capa externa de un organismo que separa el organismo de su entorno exterior, como el tejido epitelial, la piel, la mucosa bucal u otras membranas mucosas. El estrato córneo de la piel también puede incluirse como una membrana biológica.As used herein, the term "biological membrane" or "tissue membrane" means the structure that separates one area of an organism from another, such as a capillary wall, lining of the intestine or the outer layer of an organism that separates the organism from its external environment, such as epithelial tissue, skin, buccal mucosa or other mucous membranes. The stratum corneum of the skin can also be included as a biological membrane.

Como se usa en el presente documento, “animal” u “organismo” se refiere a seres humanos y otros organismos vivos, incluyendo plantas, a los que puede aplicarse la presente invención.As used herein, "animal" or "organism" refers to humans and other living organisms, including plants, to which the present invention may be applied.

Como se usa en el presente documento, “analito” significa cualquier material o compuesto químico o biológico adecuado para pasar a través de una membrana biológica por la tecnología enseñada en esta presente invención, o por tecnología previamente conocida en la técnica, de la cual un individuo puede querer conocer la concentración o actividad dentro del cuerpo. La glucosa es un ejemplo específico de un analito porque es un azúcar adecuado para pasar a través de la piel, y las personas, por ejemplo, los que tienen diabetes, podrían querer conocer sus niveles de glucosa en sangre. Otros ejemplos de analitos incluyen, pero sin limitación, compuestos tales como sodio, potasio, bilirrubina, urea, amoníaco, calcio, plomo, hierro, litio, salicilatos y similares.As used herein, "analyte" means any material or chemical or biological compound suitable for passage through a biological membrane by the technology taught in this invention, or by technology previously known in the art, of which a Individual may want to know the concentration or activity within the body. Glucose is a specific example of an analyte because it is a suitable sugar to pass through the skin, and people, for example, those with diabetes, may want to know their blood glucose levels. Other examples of analytes include, but are not limited to, compounds such as sodium, potassium, bilirubin, urea, ammonia, calcium, lead, iron, lithium, salicylates, and the like.

Como se usa en el presente documento, la “velocidad de flujo transdérmica” es la velocidad de paso de cualquier analito a través de la piel de un individuo, humano o animal, o la velocidad de paso de cualquier permeabilizador, fármaco, agente farmacológicamente activo, colorante o pigmento en y a través de la piel de un organismo.As used herein, the "transdermal flow rate" is the rate of passage of any analyte through the skin of an individual, human or animal, or the rate of passage of any permeator, drug, pharmacologically active agent. , colorant or pigment in and through the skin of an organism.

Como se usa en el presente documento, “abertura artificial” o “microporo” significa cualquier brecha física de la membrana biológica de un tamaño adecuado para suministrar o extraer fluido a su través, incluyendo microporos. “Abertura artificial” o “microporo” o cualquier término similar se refiere a un pequeño orificio, abertura o grieta creada a la profundidad deseada en o a través de una membrana biológica. La abertura podría formarse mediante la conducción de energía térmica como se describe en la patente de EE.UU. N° 5,885,211, o mediante un proceso mecánico, o mediante un proceso pirotécnico. El tamaño del orificio o poro es, por ejemplo, de aproximadamente 1 1000 micras de diámetro. Debe entenderse que el término microporo se usa en forma singular por simplicidad, pero que los dispositivos y métodos pueden formar múltiples aberturas o poros.As used herein, "artificial opening" or "micropore" means any physical breach of the biological membrane of a suitable size to deliver or withdraw fluid therethrough, including micropores. "Artificial opening" or "micropore" or any similar term refers to a small hole, opening or crack created at the desired depth in or through a biological membrane. The opening could be formed by thermal energy conduction as described in U.S. Pat. No. 5,885,211, either by a mechanical process or by a pyrotechnic process. The size of the orifice or pore is, for example, about 1 1000 microns in diameter. It should be understood that the term "micropore" is used singularly for simplicity, but that devices and methods can form multiple openings or pores.

Como se usa en el presente documento, “uso” o “uso único” es una aplicación única del dispositivo que podría durar, por ejemplo, durante unos pocos segundos a algunos días. Una aplicación se indica aplicando la interfaz de tejido del dispositivo al tejido, el proceso de poración, la etapa de administración o extracción, y la extracción de la interfaz de tejido del dispositivo del tejido. Este “uso” o “uso único” puede durar segundos, minutos o días, dependiendo de la naturaleza de los permeabilizadores entregados, los fluidos biológicos extraídos y las velocidades de flujo deseadas. “Iontoforesis” se refiere a la aplicación de un campo eléctrico exterior a la superficie del tejido mediante el uso de dos o más electrodos y la administración de una forma ionizada de fármaco o un fármaco no ionizado transportado con el flujo de agua asociado con el transporte iónico (electro-osmosis) en el tejido o la extracción similar de un fluido biológico o analito.As used herein, "use" or "single use" is a unique application of the device that could last, for example, for a few seconds to a few days. An application is indicated by applying the tissue interface of the device to the tissue, the poration process, the administration or extraction step, and the removal of the tissue interface from the tissue device. This "use" or "single use" can last seconds, minutes or days, depending on the nature of the delivered permeabilizers, the extracted biological fluids and the desired flow rates. "Iontophoresis" refers to the application of an external electric field to the tissue surface by the use of two or more electrodes and the administration of an ionized form of drug or a non-ionized drug transported with the water flow associated with transport ionic (electro-osmosis) in the tissue or similar extraction of a biological fluid or analyte.

“Electroporación” se refiere a la creación a través del flujo de corriente eléctrica de aberturas en las paredes de las celdas que son órdenes de magnitud menores que los microporos. Las aberturas formadas con electroporación son típicamente de unos pocos nanómetros en cualquier dimensión. La electroporación es útil para facilitar la captación celular de permeabilizadores seleccionados por los tejidos seleccionados debajo de las capas externas de un organismo después de que el permeabilizador haya pasado a través de los microporos hacia estas capas más profundas de tejido."Electroporation" refers to the creation through the flow of electrical current of openings in cell walls that are orders of magnitude smaller than micropores. The openings formed with electroporation are typically a few nanometers in any dimension. Electroporation is useful for facilitating the cellular uptake of selected permeabilizers by selected tissues beneath the outer layers of an organism after the permeator has passed through the micropores into these deeper layers of tissue.

La “sonoforesis” o “sonicación” se refiere a energía sónica, que puede incluir frecuencias normalmente descritas como ultrasónicas, generadas al hacer vibrar un cristal piezoeléctrico u otro elemento electromecánico haciendo pasar una corriente alterna a través del material. El uso de energía sónica para aumentar la permeabilidad de la piel a moléculas de fármacos se ha denominado sonoforesis o fonoforesis."Sonoforesis" or "sonication" refers to sonic energy, which may include frequencies normally described as ultrasonic, generated by vibrating a piezoelectric crystal or other electromechanical element by passing an alternating current through the material. The use of sonic energy to increase the permeability of the skin to drug molecules has been called sonophoresis or phonophoresis.

“Dispositivo integrado” significa un dispositivo adecuado para formar aberturas artificiales en el tejido y además adecuado para una o más aplicaciones adicionales, por ejemplo, administrar uno o más permeabilizadores en el tejido (preferiblemente a través de las aberturas artificiales), y opcionalmente recolectar un fluido biológico del tejido (preferiblemente a través de las aberturas artificiales) y opcionalmente analizar el fluido biológico para determinar una característica del mismo."Integrated device" means a device suitable for forming artificial openings in the tissue and further suitable for one or more additional applications, for example, administering one or more permeabilizers in the tissue (preferably through the artificial openings), and optionally collecting a biological fluid of the tissue (preferably through the artificial openings) and optionally analyzing the biological fluid to determine a characteristic thereof.

Como se usa en el presente documento, “no invasivo” significa que no requiere la entrada de una aguja, catéter u otro instrumento médico invasivo en una parte del cuerpo.As used herein, "non-invasive" means that it does not require the entry of a needle, catheter or other invasive medical instrument into a part of the body.

Como se usa en el presente documento, “mínimamente invasivo” se refiere al uso de medios mecánicos, hidráulicos o eléctricos que invaden el estrato córneo para crear un pequeño orificio o microporo sin causar daño sustancial a los tejidos subyacentes.As used herein, "minimally invasive" refers to the use of mechanical, hydraulic or electrical means that invade the stratum corneum to create a small orifice or micropore without causing substantial damage to the underlying tissues.

Como se usa en el presente documento, “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un vehículo en el que una sustancia tal como un fármaco farmacéuticamente aceptable podría proporcionarse para la administración. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se describen en la técnica, por ejemplo, en “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Mack Publishing Company, Pensilvania, 1995. Los vehículos podrían incluir, por ejemplo, agua y otras soluciones acuosas, sacáridos, polisacáridos, tampones, excipientes y polímeros biodegradables, tales como poliésteres, polianhídridos, poliaminoácidos, liposomas y mezclas de los mismos.As used herein, "pharmaceutically acceptable carrier" refers to a vehicle in which a substance such as a pharmaceutically acceptable drug could be provided for administration. Pharmaceutically acceptable carriers are described in the art, for example, in "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, "Mack Publishing Company, Pennsylvania, 1995. The vehicles could include, for example, water and other aqueous solutions, saccharides, polysaccharides, buffers, excipients and biodegradable polymers, such as polyesters, polyanhydrides, polyamino acids, liposomes and mixtures of the same.

Como se usa en el presente documento, “depósito” se refiere a un área o cámara designada dentro de un dispositivo que está diseñado para contener un permeabilizador para la administración a través de una abertura artificial en una membrana biológica en un organismo o puede diseñarse para recibir una muestra de fluido biológico extraído de un organismo a través de una abertura artificial en una membrana biológica. Un depósito también podría contener compuestos excipientes que optimizan el efecto de un permeabilizador bioactivo contenido por separado. Además, un depósito podría contener o tratarse con enzimas reactivas o reactivos diseñados para permitir la medición o detección de un analito seleccionado en un fluido biológico extraído. Un depósito puede estar compuesto por un espacio de volumen abierto, un gel, un espacio plano llano que se ha recubierto o tratado con un compuesto seleccionado para su posterior liberación o reacción, o una estructura sólida permeable tal como un polímero poroso.As used herein, "reservoir" refers to a designated area or chamber within a device that is designed to contain a permeator for administration through an artificial opening in a biological membrane in an organism or can be designed to receive a sample of biological fluid extracted from an organism through an artificial opening in a biological membrane. A reservoir may also contain excipient compounds that optimize the effect of a bioactive permeator contained separately. In addition, a reservoir could contain or be treated with reactive enzymes or reagents designed to allow the measurement or detection of a selected analyte in an extracted biological fluid. A reservoir can be composed of an open volume space, a gel, a flat flat space that has been coated or treated with a compound selected for subsequent release or reaction, or a permeable solid structure such as a porous polymer.

La presente invención comprende un dispositivo para crear orificios microscópicos sin dolor, es decir, microporos de aproximadamente 1 a 1000 micrómetros de ancho en el estrato córneo de la piel humana. El dispositivo utiliza una fuente de energía térmica, o sonda de calor, que se mantiene en contacto con el estrato córneo, para crear microporos. Los microporos térmicos se crean utilizando pulsos de energía térmica a corta escala de tiempo (1 microsegundo a 50 milisegundos) para extirpar el tejido de las membranas biológicas. Este proceso se describe en detalle en la patente de los EE.UU. N.° 5,885,211.The present invention comprises a device for creating painless microscopic orifices, ie, micropores of approximately 1 to 1000 micrometers wide in the stratum corneum of human skin. The device uses a thermal energy source, or heat probe, that stays in contact with the stratum corneum, to create micropores. The thermal micropores are created using pulses of thermal energy at a short time scale (1 microsecond to 50 milliseconds) to remove the tissue from the biological membranes. This process is described in detail in U.S. Pat. No. 5,885,211.

La presente invención facilita un método rápido e indoloro para eliminar la función de barrera del estrato córneo para facilitar el transporte transcutáneo de sustancias terapéuticas en el cuerpo cuando se aplica tópicamente o para acceder a los analitos dentro del cuerpo para su análisis. El método utiliza un procedimiento que comienza con la aplicación de contacto de una fuente de calor de área pequeña al área objetivo del estrato córneo u otra membrana biológica seleccionada.The present invention provides a fast and painless method to eliminate the barrier function of the stratum corneum to facilitate the transcutaneous transport of therapeutic substances in the body when applied topically or to access analytes within the body for analysis. The method uses a method that begins with the contact application of a small area heat source to the stratum corneum target area or another selected biological membrane.

La fuente de calor tiene las siguientes propiedades. En primer lugar, la fuente de calor debe tener un tamaño tal que ^{el contacto con la membrana biológica se limite a un área pequeña, típicamente de aproximadamente}1 ^a1000 ^pmde diámetro. Segundo, debe tener la capacidad de modular la temperatura del estrato córneo en el punto de contacto desde los niveles de temperatura de la superficie de la piel (33 °C) hasta más de 123 °C (preferiblemente a una temperatura superior a 400 °C) y luego regresar a la temperatura de la piel aproximadamente ambiental con tiempos totales de ciclo dentro del rango de 1 microsegundo a 50 milisegundos para minimizar el daño colateral a los tejidos viables adyacentes y la sensación del sujeto en cuestión. Esta modulación podría crearse de forma electrónica, mecánica o química.The heat source has the following properties. First, the heat source must be of a size such that ^{contact with the biological membrane is limited to a small area, typically from about} 1 ^to 1000 ^pm in diameter. Second, it must have the ability to modulate the temperature of the stratum corneum at the point of contact from the skin surface temperature levels (33 ° C) to more than 123 ° C (preferably at a temperature above 400 ° C) ) and then return to approximately environmental skin temperature with total cycle times within the range of 1 microsecond to 50 milliseconds to minimize collateral damage to adjacent viable tissues and the sensation of the subject in question. This modulation could be created electronically, mechanically or chemically.

Con la fuente de calor puesta en contacto con la piel, se realiza un ciclo a través de una serie de una o más modulaciones de temperatura desde un punto inicial de temperatura ambiente de la piel hasta una temperatura máxima en exceso de 123 °C a aproximadamente la temperatura ambiente de la piel. Para minimizar o eliminar la percepción sensorial del sujeto del proceso de microporación, estos pulsos tienen una induración limitada, y el espaciado del interpulso es lo suficientemente largo como para permitir el enfriamiento de las capas de tejido viables en la piel, y más particularmente los tejidos dérmicos enervados, para lograr una temperatura de menos de aproximadamente 45 °C. Estos parámetros se basan en las constantes de tiempo térmicas de los tejidos epidérmicos y dérmicos viables (aproximadamente 30-80 ms) ubicados entre la sonda de calor y el tejido enervado en la dermis subyacente. El resultado de esta aplicación de energía térmica pulsada es que se conduce suficiente energía al estrato córneo dentro del punto objetivo diminuto que la temperatura local de este volumen de tejido se eleva suficientemente más alta que el punto de vaporización de los componentes volátiles unidos al tejido, tales como agua y lípidos en el estrato córneo. A medida que la temperatura aumenta por encima de 100 °C, estos componentes volátiles del estrato córneo (que típicamente comprenden del 5% al 15% dentro del estrato córneo) dentro de este punto localizado son inducidos a vaporizarse y expandirse muy rápidamente, causando una eliminación impulsada por vapor de aquellos comeocitos en el estrato córneo localizado cerca de este evento de vaporización. La patente de los EE.UU N° 4,775,361 enseña que una temperatura del estrato córneo de 123 °C representa un umbral en el que se produce este tipo de vaporización instantánea. A medida que se aplican pulsos posteriores de energía térmica, se extraen capas adicionales del estrato córneo hasta que se forma un microporo a través del estrato córneo hasta la siguiente capa de la epidermis, el estrato lúcido. Al limitar la duración del pulso de calor a menos de una constante de tiempo térmica de la epidermis y permitir que cualquier energía térmica conducida en la epidermis se disipe durante un tiempo lo suficientemente prolongado, la elevación de la temperatura de las capas viables de la epidermis es mínima. Esto permite que todo el proceso de microporación tenga lugar sin ninguna sensación para el sujeto y sin daño a los tejidos subyacentes y circundantes.With the heat source brought into contact with the skin, a cycle is performed through a series of one or more temperature modulations from an initial point of ambient temperature of the skin to a maximum temperature in excess of 123 ° C to about the ambient temperature of the skin. To minimize or eliminate the sensory perception of the subject from the microporation process, these pulses have limited induration, and the spacing of the interpulse is long enough to allow cooling of the viable tissue layers in the skin, and more particularly the tissues enervated dermal, to achieve a temperature of less than about 45 ° C. These parameters are based on the thermal time constants of the viable epidermal and dermal tissues (approximately 30-80 ms) located between the heat probe and the enervated tissue in the underlying dermis. The result of this application of pulsed thermal energy is that enough energy is conducted to the stratum corneum within the tiny target point that the local temperature of this tissue volume rises sufficiently higher than the vaporization point of the volatile components bound to the tissue, such as water and lipids in the stratum corneum. As the temperature rises above 100 ° C, these volatile components of the stratum corneum (which typically comprise 5% to 15% within the stratum corneum) within this localized point are induced to vaporize and expand very rapidly, causing a Steam-driven elimination of those comeocytes in the stratum corneum located near this vaporization event. U.S. Patent No. 4,775,361 teaches that a stratum corneum temperature of 123 ° C represents a threshold at which this type of flash vaporization occurs. As subsequent pulses of thermal energy are applied, additional layers of the stratum corneum are removed until a micropore is formed through the stratum corneum to the next layer of the epidermis, the lucid stratum. By limiting the duration of the heat pulse to less than a thermal time constant of the epidermis and allowing any thermal energy conducted in the epidermis to dissipate for a sufficiently long time, raising the temperature of the viable layers of the epidermis It is minimal. This allows the entire microporation process to take place without any sensation for the subject and without damage to the underlying and surrounding tissues.

Una realización de esta descripción se refiere a diseños y técnicas de fabricación adecuadas para crear un dispositivo de Interfaz de tejido de película delgada (TFTI) práctico y de bajo costo que crea microporos usando energía térmica producida por el paso de corriente eléctrica a través de elementos resistivos y métodos de fabricación y operación funcional de los dispositivos de TFTI. Los dispositivos de TFTI crean uno o más microporos en una amplia gama de membranas biológicas. Los dispositivos de TFTI tienen aplicaciones que incluyen la microporación térmica de la piel humana para la optimización de la control del analito y la entrega de permeabilizadores, como un fármaco terapéutico o un tinte de tatuaje.One embodiment of this disclosure relates to designs and manufacturing techniques suitable for creating a practical and inexpensive thin film tissue interface (TFTI) device that creates micropores using thermal energy produced by the passage of electrical current through elements. resistive and fabrication methods and functional operation of TFTI devices. TFTI devices create one or more micropores in a wide range of biological membranes. TFTI devices have applications that include thermal microporation of human skin for the optimization of analyte control and the delivery of permeabilizers, such as a therapeutic drug or a tattoo dye.

Los dispositivos de TFTI se caracterizan por su capacidad de crear rápida y eficientemente un patrón o matriz de microporos en la superficie de una membrana biológica. El patrón puede ser cualquier espaciamiento geométrico de ^{microporos con densidades de poro de hasta un poro cada}0.2 ^{mm cuadrados y cubriendo un área total porada que}varía desde unos pocos milímetros cuadrados hasta más de varios cientos de centímetros cuadrados. Los dispositivos de TFTI están diseñados para ser estructuras delgadas, flexibles y conformables que forman la interfaz entre una membrana biológica y la parte controladora del dispositivo integrado que suministra cada elemento de poración o electrodo u otro componente activo tal como un piezo-transductor en el TFTI con la señal eléctrica requerida para efectuar la poración u otra función del TFTi tal como, entre otros, iontoforesis, sonoforesis, electroporación o medición de impedancia del tejido contactado. Los TFTI son flexibles y pueden adaptarse a la forma de las membranas biológicas específicas. Los TFTI están fabricados para ser muy delgados, livianos e integrados con un depósito y también están conectados a la fuente de corriente del controlador a través de un alambre umbilical para permitir una configuración más fácil de usar. Cuando se incorporan en el TFTI una o más características de optimización de flujo adicional activo controlable, tales como, entre otras, la modulación de presión, manipulación mecánica, iontoforesis, electro-osmosis, sonoforesis o electroporación, la activación de esta característica adicional de control de flujo podría ser controlada por el módulo de control remoto ya sea de una manera preprogramada, un modo controlado por el usuario a través de entradas al controlador, o de manera automática, en circuito cerrado en el que la velocidad de infusión de un permeabilizador se modula en función del nivel medido de un analito seleccionado dentro de u otra propiedad mensurable del organismo. La otra propiedad medible podría incluir la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la temperatura, la respiración y la conductividad de la superficie de la piel. Por ejemplo, si fuera muy útil controlar la velocidad de infusión de insulina en base a la medición en tiempo real de las concentraciones de glucosa en el fluido intersticial o en el suero de un organismo. Alternativamente, puede ser deseable con algunos compuestos terapéuticos, particularmente aquellos con ventanas terapéuticas más estrechas que definen qué es un nivel de fármaco efectivo versus cuando los efectos secundarios negativos se vuelven demasiado intolerables, para modular las velocidades de infusión basadas en los niveles mensurables de este compuesto dentro del organismo, lo que permite un método muy preciso y autoadaptativo para lograr y mantener la concentración de fármaco dentro de una ventana terapéutica deseada, independientemente de la masa corporal o el metabolismo del paciente. En el diseño y fabricación de los dispositivos de TFTI, muchos de las trazas eléctricamente conductoras que comprenden el TFTI podrían usarse para cumplir múltiples funciones. Por ejemplo, las trazas usadas para administrar los pulsos cortos de corriente a los elementos de poración resistivos para inducir el ciclo térmico, también podrían usarse como electrodos para un proceso iontoforético o de electroporación, llevado a cabo después de que se hayan formado los microporos.TFTI devices are characterized by their ability to quickly and efficiently create a micropore pattern or matrix on the surface of a biological membrane. The pattern can be any geometric spacing of ^{micropores with pore densities of up to one pore per} 0.2 ^{square mm and covering a total porada area that} varies from a few square millimeters to more than several hundred square centimeters. The TFTI devices are designed to be thin, flexible and conformable structures that form the interface between a biological membrane and the controlling part of the integrated device that supplies each pore element or electrode or other active component such as a piezo-transducer in the TFTI with the electrical signal required to effect the poration or other function of the TFTi such as, among others, iontophoresis, sonophoresis, electroporation or impedance measurement of the contacted tissue. TFTIs are flexible and can adapt to the shape of specific biological membranes. TFTIs are manufactured to be very thin, lightweight and integrated with a reservoir and are also connected to the controller's current source through an umbilical wire to allow a more user-friendly configuration. When one or more controllable active additional flow optimization characteristics are incorporated into the TFTI, such as, among others, pressure modulation, mechanical manipulation, iontophoresis, electro-osmosis, sonophoresis or electroporation, the activation of this additional control feature flow could be controlled by the remote control module either in a preprogrammed manner, a user-controlled mode through inputs to the controller, or automatically, in a closed circuit in which the infusion rate of a permeator is modulates according to the measured level of a selected analyte within or other measurable property of the organism. The other measurable property could include heart rate, blood pressure, temperature, respiration and conductivity of the skin surface. For example, it would be very useful to control the insulin infusion rate based on the real-time measurement of glucose concentrations in the interstitial fluid or in the serum of an organism. Alternatively, it may be desirable with some therapeutic compounds, particularly those with narrower therapeutic windows that define what is an effective drug level versus when negative side effects become too intolerable, to modulate infusion rates based on measurable levels of this compound within the organism, which allows a very precise and self-adaptive method to achieve and maintain the concentration of drug within a desired therapeutic window, independently of the body mass or the metabolism of the patient. In the design and manufacture of TFTI devices, many of the electrically conductive traces comprising the TFTI could be used to fulfill multiple functions. For example, the traces used to administer the short pulses of current to the resistive poWer elements to induce thermal cycling could also be used as electrodes for an iontophoretic or electroporation process, carried out after the micropores have been formed.

Esta invención se refiere a un dispositivo de microporación, que comprende al menos un depósito y una interfaz de tejido que comprende al menos un microporador y un sustrato, en el que el microporador está ubicado sobre el sustrato o dentro de él. En una realización, el sustrato se selecciona del grupo que consiste en un material tejido, una película, una capa de soporte y una lámina. El material tejido comprende fibras conductoras y fibras no conductoras. En otra realización, el sustrato comprende perforaciones.This invention relates to a microporation device, comprising at least one reservoir and a tissue interface comprising at least one microporator and a substrate, wherein the microporator is located on or within the substrate. In one embodiment, the substrate is selected from the group consisting of a woven material, a film, a backing layer and a sheet. The woven material comprises conductive fibers and non-conductive fibers. In another embodiment, the substrate comprises perforations.

El microporador puede seleccionarse del grupo que consiste en un elemento de sonda capaz de suministrar conductoramente energía térmica por contacto directo a una membrana biológica para provocar la ablación de una parte de la membrana lo suficientemente profunda como para formar un actuador electromecánico de microporos, una microlanceta, una matriz de microagujas o lancetas, un dispositivo de ablación o ablacionador de energía sónica, un sistema de ablación láser y un punzón de chorro de fluido a alta presión; y el elemento de sonda podría seleccionarse del grupo que consiste en un elemento resistivo calentado eléctricamente capaz de realizar una ablación de una membrana biológica, una capa absorbente de colorante tópico calentada ópticamente y una capa de colorante tópico calentada ópticamente.The microporator can be selected from the group consisting of a probe element capable of conductively delivering thermal energy by direct contact to a biological membrane to cause ablation of a part of the membrane deep enough to form an electromechanical micropore actuator, a micro-lancet. , a microneedle or lancet array, a sonic energy ablation or ablation device, a laser ablation system and a high pressure fluid jet punch; and the probe element could be selected from the group consisting of an electrically heated resistive element capable of ablating a biological membrane, an optically heated topical dye absorbent layer and an optically heated topical dye layer.

En algunas realizaciones del dispositivo de microporación de esta invención, el elemento de sonda podría seleccionarse del grupo que consiste en un conductor de alambre preformado, un material conductor depositado, un material conductor maquinado, un material conductor cortado por láser, una lámina adhesiva, un material electrodepositado, un material serigrafiado y un material conductor grabado. En algunas realizaciones, el elemento de sonda podría romperse al realizar la ablación de la membrana biológica.In some embodiments of the microporation device of this invention, the probe element could be selected from the group consisting of a preformed wire conductor, a deposited conductive material, a machined conductive material, a laser-cut conductive material, an adhesive sheet, a electrodeposited material, a screen-printed material and an engraved conductive material. In some embodiments, the probe element could be disrupted upon ablation of the biological membrane.

En una realización de esta invención, al menos un microporador comprende múltiples microporadores. En otra realización del dispositivo de microporación, los múltiples microporos son elementos de sonda.In one embodiment of this invention, at least one microporator comprises multiple micropowers. In another embodiment of the microporation device, the multiple micropores are probe elements.

El dispositivo de microporación de esta invención podría comprender diodos para aislar los circuitos eléctricos usados para activar los elementos de sonda. El dispositivo de microporación podría comprender dos o más de los elementos de sonda conectados en una configuración de circuito en paralelo o una configuración de circuito en serie o una combinación de los mismos.The microporation device of this invention could comprise diodes for isolating the electrical circuits used to activate the probe elements. The microporation device could comprise two or more of the probe elements connected in a parallel circuit configuration or a series circuit configuration or a combination thereof.

El dispositivo de microporación podría comprender un material cerca del microporador, en donde el material podría ser capaz de producir una reacción exotérmica o endotérmica. El dispositivo de microporación podría comprender un microaccionador. El microaccionador podría seleccionarse del grupo que consiste en microaccionadores electrostáticos, microaccionadores bimórficos térmicos, microaccionadores piezoeléctricos, microaccionadores electromagnéticos, microaccionadores magneto restrictivos y microaccionadores de aleación de memoria de forma. The microporation device could comprise a material near the microporator, where the material could be capable of producing an exothermic or endothermic reaction. The microporation device could comprise a microactuator The microactuator could be selected from the group consisting of electrostatic microactuators, thermal bimorph microactuators, piezoelectric microactuators, electromagnetic microactuators, magneto restrictive microactuators and shape memory alloy microactuators.

El dispositivo de microporación podría comprender una circuitería electrónica y una fuente de energía: el elemento de sonda podría comprender un alambre conductor y el sustrato podría comprender una tela no conductora. El alambre conductor podría estar tejido en la tela no conductora.The microporation device could comprise an electronic circuitry and a power source: the probe element could comprise a conductive wire and the substrate could comprise a non-conductive fabric. The conductive wire could be woven in the non-conductive fabric.

El dispositivo de microporación podría comprender un material de tapón en las perforaciones. El material de tapón podría comprender un material volátil. En una realización del dispositivo de microporación, el sustrato podría estar grabado en relieve. El dispositivo de microporación podría comprender un material optimizador para optimizar el transporte transmembrana o transdérmico de un fluido a través de la membrana biológica.The microporation device could comprise a plug material in the perforations. The plug material could comprise a volatile material. In one embodiment of the microporation device, the substrate could be embossed. The microporation device could comprise an optimizing material to optimize the transmembrane or transdermal transport of a fluid through the biological membrane.

El dispositivo de microporación podría comprender cámaras múltiples. Las cámaras múltiples podrían comprender diferentes sustancias. Al menos una de las cámaras múltiples podría ser eliminada después de un solo uso del dispositivo de microporación. Las cámaras múltiples podrían comprender al menos una primera y una segunda cámara, comprendiendo la primera cámara una primera sustancia y la segunda cámara comprendiendo una segunda sustancia. La primera y segunda sustancia podría ser un primero y segundo agente biológicamente activo. La primera sustancia podría ser un agente farmacéuticamente activo de formulación seca, y la segunda sustancia podría ser un diluyente para reconstituir la formulación seca en una formulación de líquido o gel farmacéuticamente aceptable.The microporation device could comprise multiple chambers. Multiple chambers could comprise different substances. At least one of the multiple chambers could be eliminated after a single use of the microporation device. The multiple chambers could comprise at least a first and a second chamber, the first chamber comprising a first substance and the second chamber comprising a second substance. The first and second substance could be a first and second biologically active agent. The first substance could be a pharmaceutically active agent of dry formulation, and the second substance could be a diluent for reconstituting the dry formulation in a pharmaceutically acceptable liquid or gel formulation.

El dispositivo de microporación podría ser capaz de la administración transdérmica de una sustancia en la primera cámara o la extracción de un analito transdérmicamente en la segunda cámara. El dispositivo de microporación podría ser capaz de administrar transdérmicamente de forma simultánea una sustancia en la primera cámara y retirar un analito por vía transdérmica en la segunda cámara. La sustancia podría ser insulina y el analito podría ser glucosa. Las sustancias podrían seleccionarse del grupo que consiste en péptidos o proteínas bioactivos, fármacos terapéuticos, vacunas, analgésicos, optimizadores de la permeación y estabilizadores del pH. Las diferentes sustancias podrían ser administradas por el dispositivo de microporación en cantidades moduladas. Al menos una de las diferentes sustancias podría difundirse pasivamente en la membrana biológica. Las sustancias, que podrían ser iguales o diferentes, podrían administrarse simultáneamente, secuencialmente, alternativamente, o cualquier combinación de las mismas. Las diferentes sustancias podrían ser administradas por el dispositivo de microporación en el organismo en ubicaciones adyacentes en la membrana biológica, de modo que las diferentes sustancias puedan combinarse y mezclarse una vez que estén dentro de la matriz de tejido del organismo.The microporation device could be capable of the transdermal administration of a substance in the first chamber or the extraction of an analyte transdermally in the second chamber. The microporation device could be capable of simultaneously transdermally administering a substance in the first chamber and withdrawing an analyte transdermally in the second chamber. The substance could be insulin and the analyte could be glucose. The substances could be selected from the group consisting of bioactive peptides or proteins, therapeutic drugs, vaccines, analgesics, permeation optimizers and pH stabilizers. The different substances could be administered by the microporation device in modulated amounts. At least one of the different substances could diffuse passively into the biological membrane. The substances, which could be the same or different, could be administered simultaneously, sequentially, alternatively, or any combination thereof. The different substances could be administered by the microporation device in the organism at adjacent locations in the biological membrane, so that the different substances can be combined and mixed once they are inside the tissue matrix of the organism.

El dispositivo de microporación podría comprender un analizador para detectar o cuantificar el analito. El dispositivo de microporación podría comprender un módulo de control para controlar la administración de la sustancia en base a un valor cuantitativo del analito detectado por el analizador.The microporation device could comprise an analyzer to detect or quantify the analyte. The microporation device could comprise a control module for controlling the administration of the substance based on a quantitative value of the analyte detected by the analyzer.

El dispositivo de microporación podría comprender un divisor o válvula dispuesta entre la primera y la segunda cámara que evite la mezcla de la primera y la segunda sustancia hasta que el divisor pueda ser extraído o la válvula pueda abrirse. El divisor podría ser una membrana. La primera sustancia podría ser un agente farmacéuticamente activo, y la segunda sustancia podría ser un vehículo farmacéuticamente aceptable.The microporation device could comprise a divider or valve disposed between the first and second chamber which prevents mixing of the first and second substance until the divider can be removed or the valve can be opened. The divisor could be a membrane. The first substance could be a pharmaceutically active agent, and the second substance could be a pharmaceutically acceptable carrier.

El dispositivo de microporación podría comprender un dispositivo de microporación de optimización de flujo, en el que el dispositivo de microporación de optimización de flujo aumenta la velocidad de flujo de una sustancia en la membrana biológica. El dispositivo de microporación de optimización de flujo optimiza la velocidad de flujo de una sustancia en la membrana biológica mediante una técnica seleccionada del grupo que consiste en iontoforesis, electroporación, electro-osmosis, sonoforesis y presurización.The microporation device could comprise a flow optimization microporation device, in which the flow optimization microporation device increases the flow velocity of a substance in the biological membrane. The flow optimization microporation device optimizes the flow velocity of a substance in the biological membrane by a technique selected from the group consisting of iontophoresis, electroporation, electro-osmosis, sonophoresis and pressurization.

El dispositivo de microporación podría comprender un componente desechable o el dispositivo de microporación podría ser para un único uso después del cual el dispositivo de microporación podría descartarse. El componente desechable podría tratarse con reactivos que reaccionan con un fluido biológico retirado de la membrana biológica para producir una señal o un cambio medible en las propiedades que podría estar predeciblemente relacionado con la cantidad de un analito dentro del fluido biológico. El componente desechable podría tratarse con una o cualquier combinación de tensioactivos, compuestos hidrófilos o hidrófobos. El componente desechable podría tratarse con compuestos antimicrobianos o anticoagulantes o inhibidores de la proteasa. El componente desechable podría comprender secciones de gel polares que responden a estímulos que comprenden un material que podría liberarse mediante un estímulo térmico, químico o eléctrico. El componente desechable podría comprender un material que libera un compuesto cuando se calienta.The microporation device could comprise a disposable component or the microporation device could be for a single use after which the microporation device could be discarded. The disposable component could be treated with reagents that react with a biological fluid removed from the biological membrane to produce a signal or a measurable change in properties that could be predictably related to the amount of an analyte within the biological fluid. The disposable component could be treated with one or any combination of surfactants, hydrophilic or hydrophobic compounds. The disposable component could be treated with antimicrobial compounds or anticoagulants or protease inhibitors. The disposable component could comprise polar gel sections that respond to stimuli comprising a material that could be released by a thermal, chemical or electrical stimulus. The disposable component could comprise a material that releases a compound when it is heated.

El dispositivo de microporación podría comprender un mezclador localizado en o dentro del sustrato, siendo el mezclador capaz de mezclar una sustancia antes de la administración transdérmica de una sustancia en la membrana biológica. El dispositivo de microporación podría comprender un sistema de administración y control en circuito cerrado, en el que el sistema de administración y control en circuito cerrado es capaz de modular la administración transdérmica de una sustancia a través de una membrana biológica basándose en el valor de una propiedad de un animal.The microporation device could comprise a mixer located on or within the substrate, the mixer being capable of mixing a substance prior to the transdermal administration of a substance in the biological membrane. The microporation device could comprise a closed-circuit administration and control system, in which the closed circuit administration and control system is capable of modulating the transdermal administration of a substance through a biological membrane based on the value of a property of an animal.

Otra realización de esta descripción es un método para fabricar un dispositivo de microporación, que comprende obtener un sustrato y formar una red conductora sobre el sustrato, en el que la red conductora proporciona conexiones eléctricas a un microporador. El método podría comprender la unión de una capa adhesiva sobre la red conductora. El método podría comprender formar un tapón no conductor en las perforaciones. El método podría comprender unir la red conductora a un depósito.Another embodiment of this disclosure is a method for manufacturing a microporation device, which comprises obtaining a substrate and forming a conductive network on the substrate, wherein the conductive network provides electrical connections to a microporator. The method could comprise the joining of an adhesive layer on the conductive network. The method could comprise forming a non-conductive plug in the perforations. The method could comprise joining the conductive network to a deposit.

Otro aspecto es un método para formar aberturas en una membrana biológica, que comprende colocar un dispositivo de microporación muy cerca de la membrana biológica y activar el dispositivo de microporación para formar al menos una abertura en la membrana biológica, comprendiendo el dispositivo de microporación al menos un depósito y una interfaz de tejido que comprende al menos un microporador y un sustrato, en el que el microporador está ubicado sobre o dentro del sustrato. El disparo podría transferir calor a la membrana biológica. La abertura podría tener un diámetro de 1-1000 micras. La abertura o poro artificial podría formarse por un método seleccionado del grupo que consiste en calentamiento local, punción mecánica, energía sónica, punción hidráulica y electroporación. El método podría comprender uno o más de los siguientes: (a) aplicar un optimizador a la abertura; (b) aplicar un permeabilizador a la abertura; (c) recolectar un fluido de la abertura; (d) controlar un analito en el fluido; (e) administrar una sustancia en la membrana biológica; (f) mezclar una sustancia antes de la administración de una sustancia a la membrana biológica; y (g) administrar una sustancia en la membrana biológica y recolectar un fluido de la membrana biológica.Another aspect is a method for forming openings in a biological membrane, which comprises placing a microporation device very close to the biological membrane and activating the microporation device to form at least one opening in the biological membrane, the microporation device comprising at least a reservoir and tissue interface comprising at least one microporator and a substrate, wherein the microporator is located on or within the substrate. The shot could transfer heat to the biological membrane. The opening could have a diameter of 1-1000 microns. The artificial opening or pore could be formed by a method selected from the group consisting of local heating, mechanical puncture, sonic energy, hydraulic puncture and electroporation. The method could comprise one or more of the following: (a) applying an optimizer to the opening; (b) applying a permeator to the opening; (c) collecting a fluid from the opening; (d) controlling an analyte in the fluid; (e) administering a substance in the biological membrane; (f) mixing a substance before the administration of a substance to the biological membrane; and (g) administering a substance in the biological membrane and collecting a fluid from the biological membrane.

Un objeto de esta descripción es un método para administrar un compuesto a través de una membrana biológica a una matriz de tejido subyacente u obtener una muestra de fluido biológico de una matriz de tejido bajo una membrana biológica, que comprende a) poner en contacto una celda de optimización de flujo con una membrana biológica, b) formar un sello entre la pared exterior y la membrana, en donde la salida del depósito está en comunicación con un poro artificial en la membrana; c) aplicar presión positiva a la cavidad interna del depósito; d) desviar el depósito hacia la membrana, produciendo así el estado comprimido de la membrana; e) desviar el depósito de la membrana, produciendo así el estado de alivio; y i) la membrana biológica tiene una superficie interna en contacto íntimo con la matriz de tejido y una superficie externa, produciendo así el estado de alivio, donde la membrana biológica tiene un estado de reposo, un estado presurizado en el que la superficie externa de la membrana está deprimida a una forma sustancialmente cóncava con respecto al estado de reposo y la matriz de tejido subyacente se comprime, y un estado de alivio, en donde la superficie externa de la membrana se desvía en una forma sustancialmente convexa y la matriz de tejido subyacente se somete a presión reducida, y ii) en el que la celda de optimización de flujo comprende una pared exterior, definiendo la pared exterior una cavidad celular, y un depósito contenido de manera móvil en ella, comprendiendo el depósito una cavidad interna y una salida; la cavidad interna contiene un permeabilizador. Una realización del método para administrar un compuesto a través de una membrana biológica a una matriz de tejido subyacente u obtener una muestra de fluido biológico de una matriz de tejido subyacente a una membrana biológica, comprende g) desviar el depósito hacia la membrana, produciendo así el estado comprimido de la membrana; h) desviar el depósito de la membrana.An object of this disclosure is a method for delivering a compound through a biological membrane to an underlying tissue matrix or obtaining a biological fluid sample from a tissue matrix under a biological membrane, comprising a) contacting a cell of flow optimization with a biological membrane, b) forming a seal between the outer wall and the membrane, wherein the outlet of the reservoir is in communication with an artificial pore in the membrane; c) apply positive pressure to the internal cavity of the tank; d) diverting the deposit towards the membrane, thus producing the compressed state of the membrane; e) divert the deposit of the membrane, thus producing the state of relief; and i) the biological membrane has an inner surface in intimate contact with the tissue matrix and an external surface, thus producing the state of relief, where the biological membrane has a state of rest, a pressurized state in which the outer surface of the The membrane is depressed to a substantially concave shape with respect to the resting state and the underlying tissue matrix is compressed, and a relief state, wherein the outer surface of the membrane is deflected into a substantially convex shape and the underlying tissue matrix it is subjected to reduced pressure, and ii) in which the flow optimization cell comprises an outer wall, the outer wall defining a cellular cavity, and a reservoir movably contained therein, the reservoir comprising an internal cavity and an outlet ; the internal cavity contains a permeabilizer. An embodiment of the method for delivering a compound through a biological membrane to an underlying tissue matrix or obtaining a biological fluid sample from a tissue matrix underlying a biological membrane, comprises g) diverting the deposit to the membrane, thereby producing the compressed state of the membrane; h) divert the membrane reservoir.

Otro objeto de esta invención es un dispositivo de optimización de flujo que comprende una pared exterior, definiendo la pared exterior una cavidad celular; y un depósito que comprende una cavidad interna y una salida, en donde el depósito está contenido de forma móvil dentro de la cavidad celular. El depósito podría estar unido de forma móvil a la pared exterior con una membrana distensible. El dispositivo de optimización de flujo podría comprender un microporador. El dispositivo de microporación o dispositivo de optimización de flujo podría comprender un sistema de administración y control en circuito cerrado, en el que el sistema de administración y control en circuito cerrado es capaz de administrar transdérmicamente una sustancia a través de una membrana biológica y extraer un analito transdérmicamente a través de la membrana biológica. El dispositivo de optimización de flujo podría comprender un sistema de administración y control de circuito cerrado, en el que el sistema de administración y control de circuito cerrado es capaz de modular la administración transdérmica de una sustancia a través de una membrana biológica basándose en el valor de una propiedad de un animal.Another object of this invention is a flow optimization device comprising an outer wall, the outer wall defining a cellular cavity; and a reservoir comprising an internal cavity and an outlet, wherein the reservoir is movably contained within the cellular cavity. The reservoir could be movably connected to the outer wall with a distensible membrane. The flow optimization device could comprise a microporator. The microporation device or flow optimization device could comprise a closed-loop administration and control system, in which the administration and control system in a closed circuit is capable of transdermally administering a substance through a biological membrane and extracting a analyte transdermally through the biological membrane. The flow optimization device could comprise a closed-loop administration and control system, in which the closed-loop administration and control system is capable of modulating the transdermal administration of a substance through a biological membrane based on the value of a property of an animal.

La figura 1 muestra la configuración general de un dispositivo de TFTI (1) con una pluralidad de elementos de poración (2). Los microporadores de un dispositivo de TFTI son elementos de sonda calentados capaces de administrar conductoramente energía térmica a través del contacto directo a una membrana biológica para provocar la ablación de una parte de la membrana lo suficientemente profunda como para formar microporos. En la Figura 1, ^{los elementos de poración (}2^{) son elementos resistivos.} Figure 1 shows the general configuration of a TFTI device (1) with a plurality of poration elements (2). The micropowers of a TFTI device are heated probe elements capable of conductively delivering thermal energy through direct contact to a biological membrane to cause ablation of a part of the membrane deep enough to form micropores. In Figure 1, ^{the porating elements (} 2 ^{) are resistive elements.}

Los elementos resistivos podrían adoptar casi cualquier forma, pero típicamente son cilindros o barras rectas de alta relación de aspecto con diámetros o secciones transversales cuadradas que varían de 1 micra a 150 micras y longitudes de 100 micras a 3000 micras, respectivamente. Cuando se aplica un pulso de corriente eléctrica a cada elemento, el elemento pulsado puede ser controlado y rápidamente llevado a una temperatura alta especificada, que varía de 120 °C a más de 3000 °C (el límite superior está realmente establecido por el punto de fusión del material que comprende el elemento resistivo, para la mayoría de las aleaciones de tungsteno este es superior a 3000 °C), con lo que esta energía térmica podría entonces ser administrada al tejido en contacto para efectuar la poración térmica del tejido.The resistive elements could adopt almost any shape, but typically are high aspect ratio straight bars or cylinders with diameters or square cross sections ranging from 1 micron to 150 microns and lengths from 100 microns to 3000 microns, respectively. When a pulse of electrical current is applied to each element, the pulsed element can be controlled and quickly brought to a specified high temperature, which varies from 120 ° C to more than 3000 ° C (the upper limit is actually established by the point of fusion of the material comprising the resistive element, for most tungsten alloys this is higher than 3000 ° C), with which this thermal energy could then be administered to the tissue in contact to effect the thermal poration of the tissue.

La matriz ordenada de elementos resistivos está conectada a una red conductora que pasa energía eléctrica a cada uno de los elementos resistivos. La matriz de elementos resistivos está conectada a la fuente de pulsos de corriente individualmente, como un sistema eléctrico en serie, un sistema eléctrico paralelo o alguna combinación de los mismos. La corriente instantánea requerida para el funcionamiento de los TFTI depende principalmente del número de elementos resistivos en un dispositivo, la configuración de red en paralelo o en serie y el tamaño de los elementos resistivos. La corriente instantánea que fluye a través de la red del elemento resistivo puede variar de 1 miliamperios a 40 amperios; sin embargo, como la duración del pulso es típicamente de unos pocos milisegundos de largo, y la impedancia de cada elemento es bastante baja (en la práctica, la resistencia típica de un solo elemento de ^{poración de aleación de tungsteno se ha medido en menos de}0.1 ^{ohmios), los requisitos de potencia promedio son}bastante modestos. Por ejemplo, en el caso extremo de un pulso de corriente de 40 amperios de 1 milisegundo de ^{duración aplicado al elemento de}0.1 ^{ohmio, la potencia total entregada es:} The ordered array of resistive elements is connected to a conductive network that passes electrical energy to each of the resistive elements. The array of resistive elements is connected to the source of current pulses individually, as a series electrical system, a parallel electrical system or some combination thereof. The instantaneous current required for the operation of the TFTI depends mainly on the number of resistive elements in a device, the network configuration in parallel or in series and the size of the resistive elements. The instantaneous current flowing through the network of the resistive element can vary from 1 milliamperes to 40 amps; however, as the pulse duration is typically a few milliseconds in length, and the impedance of each element is quite low (in practice, the typical resistance of a single ^{tungsten alloy pore} element ^{has been measured in less than} 0.1 ^{ohms), the average power requirements are} quite modest. For example, in the extreme case of a current pulse of 40 amps of 1 millisecond ^{duration applied to the} 0.1 ^ohm ^element ^{, the total power delivered is:}

P = Vatios x segundosP = Watts x seconds

^{P = 1}2^{R/1000 = (40x40)x(0.1)x(0.001), o P=160 milivatios por elemento de poración.}o P=160 milivatios por elemento de poración ^{P = 1} 2 ^{R / 1000 = (40x40) x (0.1) x (0.001), or P = 160 milliwatts per pore element.} or P = 160 milliwatts per pore element

Valores más comunes de consumo de potencia basados en los parámetros prácticos (corriente máxima de 1 amp, duración de pulso de 1 milisegundo, impedancia del elemento de poración de 0.05 ohm) usados en las realizaciones preferidas de la invención son:Most common power consumption values based on the practical parameters (maximum current of 1 amp, pulse duration of 1 millisecond, impedance of the 0.05 ohm pore element) used in the preferred embodiments of the invention are:

P = 12(0.05)(0.001) = 50 microvatios por elementos de poraciónP = 12 (0.05) (0.001) = 50 microwatts per poration element

Con un requerimiento de potencia de solo 50 microvatios por elemento de poración, para un parche de ^{administración típico que utiliza}100 ^{elementos de poración individuales, el requisito de potencia total para realizar el}proceso de poración térmica sigue siendo solo 5 milivatios, niveles de potencia fácilmente administrados desde baterías muy pequeñas y de bajo costo.With a power requirement of only 50 microwatts per pore element, for a ^{typical administration} patch ^{that uses} 100 ^{individual pore elements, the total power requirement to perform the} thermal pore process is still only 5 milliwatts, power levels easily managed from very small batteries and low cost.

Los elementos resistivos están dispuestos en un patrón bidimensional que se transfiere directamente a la superficie de una membrana biológica. El tipo de patrón producido depende de la aplicación. Por ejemplo, un conjunto de microporos diseñados para administrar un anestésico local a un sitio de inserción intravenosa puede tener un patrón de poros estrechos que comienza en el sitio de inserción de la aguja y se extiende a lo largo de la trayectoria esperada de la aguja. La profundidad de poro deseada también depende de la aplicación. Utilizando el ejemplo anterior, las profundidades de los poros formados tal vez estén diseñadas para ser relativamente poco profundas en el sitio de inserción de la aguja y más profundas a lo largo del camino de las agujas dentro del cuerpo.The resistive elements are arranged in a two-dimensional pattern that is transferred directly to the surface of a biological membrane. The type of pattern produced depends on the application. For example, a set of micropores designed to deliver a local anesthetic to an intravenous insertion site may have a narrow pore pattern that begins at the needle insertion site and extends along the expected trajectory of the needle. The desired pore depth also depends on the application. Using the above example, the depths of the pores formed may be designed to be relatively shallow at the needle insertion site and deeper along the path of the needles within the body.

La Figura 2 muestra una realización de una red conductora paralela (3) con el lado del ánodo (4), el lado del cátodo ^{(5), los elementos de poración (2) y el sustrato de soporte (}6^{). Cada TFTI podría conectarse a un módulo de control}electrónico exterior para suministrar energía eléctrica con la corriente requerida y los parámetros de duración del pulso requeridos.Figure 2 shows an embodiment of a parallel conducting network (3) with the anode side (4), the cathode side ^{(5), the porator elements (2) and the support substrate (} 6 ^{). Each TFTI could be connected to an} external electronic ^{control module} to supply electrical power with the required current and the pulse duration parameters required.

El mecanismo que forma un microporo es el resultado del contacto íntimo de la membrana biológica con el elemento resistivamente calentado. En su forma más simple, el TFTI tendría elementos resistivos que permanecieron en contacto con la piel antes, durante y después del proceso de poración sin moverse. Esto se conocería como un proceso de poración no accionado donde los elementos resistivos permanecen pasivamente en la misma ubicación dentro del aparato. Los dispositivos que usan microaccionamiento combinados con los elementos resistivos se conocerían como microporación accionada o accionamiento de elementos de poración.The mechanism that forms a micropore is the result of the intimate contact of the biological membrane with the resistively heated element. In its simplest form, the TFTI would have resistive elements that remained in contact with the skin before, during and after the poration process without moving. This would be known as a non-driven poration process where the resistive elements remain passively in the same location within the apparatus. The devices that use micro-operation combined with the resistive elements would be known as powered microporation or actuation of poration elements.

El mecanismo que forma un microporo es el resultado del contacto íntimo de la membrana biológica con el elemento resistivamente calentado. En su forma más simple, el TFTI de la Figura 2 tendría elementos resistivos que permanecieron en contacto con la piel antes y durante el proceso de poración sin moverse. Esto se conoce como un proceso de poración no accionado donde los elementos resistivos permanecen pasivamente en la misma ubicación dentro del aparato.The mechanism that forms a micropore is the result of the intimate contact of the biological membrane with the resistively heated element. In its simplest form, the TFTI of Figure 2 would have resistive elements that remained in contact with the skin before and during the poration process without moving. This is known as a non-powered poration process where the resistive elements remain passively in the same location within the apparatus.

Otra realización de esta invención utiliza microaccionamiento combinado con los elementos resistivos y se conoce como microporación térmica accionada o accionamiento de elementos de poración. Los microaccionadores producen un accionamiento mecánico de los elementos de poración y logran un mayor control sobre la profundidad de los poros, actúan para eliminar el elemento resistivo del microporo una vez que se ha formado o realizan una función como abrir una barrera que aísla un depósito. Una realización ilustrativa de un microporador accionado se muestra en la Figura 3, que muestra un elemento resistivo de alambre en la posición no calentada (7) y la posición ^{calentada (}8^). Another embodiment of this invention uses micro-drive combined with the resistive elements and is known as powered thermal microporation or drive of porating elements. The microactuators produce a mechanical drive of the poration elements and achieve greater control over the depth of the pores, they act to eliminate the resistive element of the micropore once it has been formed or perform a function such as opening a barrier that isolates a deposit. An illustrative embodiment of a powered microporator is shown in Figure 3, which shows a wire resistive element in the unheated position (7) and the ^heated position ⁽ 8 ^).

El microporador accionado de la Figura 3 es un elemento de alambre de tungsteno recto. La Figura 3 muestra que el elemento de alambre de tungsteno recto experimenta un aumento significativo en la longitud desde la posición (7) a ^{la posición (}8^{) durante el pulso de calentamiento como resultado del coeficiente de expansión térmica de los}alambres cuando experimentan el cambio dramático en la temperatura de un ciclo de poración térmica. El lado del ánodo (4) y el lado del cátodo (5) del elemento de alambre están inmóviles y el alambre reacciona al impulso de calentamiento doblándose hacia afuera para acomodar su longitud aumentada inducida térmicamente, lejos de la línea central original del elemento. La dirección del movimiento del alambre podría diseñarse para que se dirija ^{alejándose del sustrato (}6^{) formando una pequeña curva inicial en el elemento de poración cuando se encuentre en}la posición no calentada. Con esta realización de un dispositivo de TFTI accionado, se podrían crear microporos sin requerir un contacto íntimo inicial entre la membrana biológica y el elemento de poración. Es decir, cuando el elemento de poración se calienta y posteriormente se acciona para moverse hacia la superficie del tejido biológico, se puede garantizar el contacto necesario entre el elemento de poración y la superficie biológica diseñando las geometrías del sistema y la cantidad de recorrido de actuación para garantizar el contacto físico requerido. La elección de la longitud del elemento del alambre, el doblez inicial y la temperatura del alambre se podría utilizar también para controlar la profundidad de poro resultante en la membrana biológica. Además, conociendo la respuesta de actuación en relación con la temperatura, y conociendo también el cambio en la impedancia del elemento de poración resistiva en relación con la temperatura, se podría controlar dinámicamente tanto la temperatura del elemento de poración como la cantidad resultante de actuación. De manera similar, una vez establecido el contacto con la membrana biológica objetivo, se produciría un cambio detectable en la relación entre la cantidad de energía administrada al elemento de poración y el cambio en el calor, añadiendo otro nivel de parámetros dinámicamente medibles al proceso de poración que podrían ser utilizados para ayudar a garantizar la formación de poros reproducibles y controlables en cada elemento de poración. Al usar estos parámetros medibles como entradas de retroalimentación para el controlador, la fuente de corriente, la varianza en elementos de poración individuales que puede resultar de las tolerancias del proceso de fabricación también podría ser acomodada, permitiendo ahorros de costos adicionales en los procesos de fabricación del TFTI al ser capaz de aceptar tolerancias más flexibles.The powered microporator of Figure 3 is a straight tungsten wire element. Figure 3 shows that the straight tungsten wire element experiences a significant increase in length from position (7) to ^{position (} 8 ^{) during the heating pulse as a result of the coefficient of thermal expansion of the} wires when they experience the change dramatic in the temperature of a thermal poration cycle. The anode side (4) and the cathode side (5) of the wire element are motionless and the wire reacts to the heating pulse by bending outward to accommodate its thermally induced increased length, away from the original center line of the element. The direction of movement of the wire could be designed to be directed ^{away from the substrate (} 6 ^{) forming a small initial curve in the porating element when it is in} the unheated position. With this embodiment of a powered TFTI device, micropores could be created without requiring an initial intimate contact between the biological membrane and the porator element. That is, when the heating element is heated and subsequently activated to move towards the surface of the biological tissue, the necessary contact between the porator element and the biological surface can be guaranteed by designing the system geometries and the amount of the actuation path. to guarantee the required physical contact. The choice of the length of the wire element, the initial bend and the temperature of the wire could also be used to control the resulting pore depth in the biological membrane. In addition, knowing the response of action in relation to the temperature, and knowing also the change in the impedance of the resistive porator element in relation to the temperature, one could dynamically control both the temperature of the porator element and the resulting amount of actuation. Similarly, once contact with the target biological membrane is established, a detectable change in the relationship between the amount of energy delivered to the porator element and the change in heat will occur, adding another level of dynamically measurable parameters to the process of that could be used to help ensure the formation of reproducible and controllable pores in each pore element. By using these measurable parameters as feedback inputs for the controller, the current source, the variance in individual pore elements that can result from the tolerances of the manufacturing process could also be accommodated, allowing additional cost savings in the manufacturing processes of the TFTI to be able to accept more flexible tolerances.

Otra realización de un microporador accionado de esta invención se muestra en la Figura 4, en la que el elemento accionado se forma a partir de una lámina delgada de material de elemento (9), tal como tungsteno o cobre. Parte del material del elemento se extrae utilizando un proceso como micromecanizado láser para producir el elemento resistivo que se muestra en la Figura 4. Durante el proceso de micromecanizado láser, es posible controlar dinámicamente la impedancia de cada elemento de poración a medida que se forma. Mediante el uso de este tipo de proceso de fabricación supervisado dinámicamente, se podría formar una serie paralela o en serie de elementos de poración en los que se podría garantizar que el pulso de corriente administrado se distribuye de manera equilibrada y uniforme a cada elemento individual. La forma de este elemento resistivo se eligió para producir movimiento en la dirección perpendicular al plano del material laminar durante el calentamiento. La expansión física de las secciones ^{curvas (}10^{) de la estructura obliga a la punta (}11^{) del elemento a levantarse alejándose del plano del material}laminar. Dado que todo el elemento alcanza una temperatura alta, la punta (11) realiza la ablación del tejido cuando es forzada hacia la membrana biológica. La profundidad de poro resultante en este caso está controlada por la ^{longitud del arco de las secciones curvas (}10^{), la longitud de la región de punta (}11^{) y la temperatura del elemento.} Another embodiment of a powered microporator of this invention is shown in Figure 4, in which the driven element is formed from a thin sheet of element material (9), such as tungsten or copper. Part of the material of the element is extracted using a process such as laser micromachining to produce the resistive element shown in Figure 4. During the laser micromachining process, it is possible to dynamically control the impedance of each pore element as it is formed. Through the use of this type of dynamically supervised manufacturing process, a parallel or series series of poration elements could be formed in which it could be ensured that the administered current pulse is distributed in a balanced and uniform manner to each individual element. The shape of this resistive element was chosen to produce movement in the direction perpendicular to the plane of the sheet material during heating. The physical expansion of the ^curved sections ⁽ 10 ^{) of the structure forces the tip (} 11 ^{) of the element to rise away from the plane of the} sheet ^material . Since the entire element reaches a high temperature, the tip (11) ablates the tissue when it is forced towards the biological membrane. The resulting pore depth in this case is controlled by the ^{arc length of the curved sections (} 10 ^{), the length of the tip region (} 11 ^{) and the temperature of the element.}

Para garantizar adicionalmente la distribución igual de un pulso de corriente a cada elemento de poración en una matriz, el coeficiente térmico específico de resistencia para el elemento de poración resistiva podría seleccionarse o diseñarse de manera que a medida que el elemento individual se calienta, su resistencia aumenta, haciendo así que fluya menos corriente en ese elemento de poración específico dentro de una red paralela y al mismo tiempo forzando a que más corriente vaya a los otros elementos de poración en esta misma red. Al usar este fenómeno natural, se podría diseñar y fabricar una red paralela de elementos resistivos autoequilibrante. Esto es similar a cómo funciona un cableado paralelo estándar de un sistema de iluminación doméstico cuando varias lámparas incandescentes están conectadas en el mismo circuito.To further ensure the equal distribution of a pulse of current to each pore element in a matrix, the specific thermal coefficient of resistance for the resistive pore element could be selected or designed so that as the individual element heats up, its resistance increases, thus causing less current to flow in that specific pore element within a parallel network and at the same time forcing more current to go to the other pore elements in this same network. By using this natural phenomenon, a parallel network of self-balancing resistive elements could be designed and manufactured. This is similar to how standard parallel wiring of a home lighting system works when several incandescent lamps are connected in the same circuit.

En otra realización de esta invención, los materiales de aleación con memoria de forma (SMA) se usan para el cuerpo del elemento resistivo. El uso de materiales de SMA tiene el potencial de maximizar la eficiencia y la efectividad de la poración accionada.In another embodiment of this invention, shape memory alloy materials (SMA) are used for the body of the resistive element. The use of SMA materials has the potential to maximize the efficiency and effectiveness of the powered potion.

Se podría usar una amplia variedad de microaccionadores para fines de poración accionada. Los métodos de fabricación que emplean procesos más avanzados como la fotolitografía son capaces de producir microaccionadores más complejos. Algunos sistemas microelectromecánicos que podrían incorporarse en los dispositivos de TFTI incluyen, pero no se limitan a, microaccionadores electrostáticos, microaccionadores bimórficos térmicos, microaccionadores piezoeléctricos, microaccionadores electromagnéticos y microaccionadores de SMA.A wide variety of micro-actuators could be used for power-driven purposes. Manufacturing methods that employ more advanced processes such as photolithography are capable of producing more complex microactuators. Some microelectromechanical systems that could be incorporated into TFTI devices include, but are not limited to, electrostatic microactuators, thermal bimorph microactuators, piezoelectric microactuators, electromagnetic microactuators, and SMA microactuators.

Una realización preferida de la presente invención es un dispositivo de administración transdérmica de fármacos para formar un microporo en una membrana de tejido de un animal. Los dispositivos de administración transdérmica comprenden una capa de interfaz de tejido que tiene un sustrato y al menos un porador ubicado en o dentro de dicho sustrato, al menos un depósito en comunicación con la capa de interfaz de tejido y un controlador para controlar la formación del microporo por el porador. El porador está construido con un elemento termorresistente que se deforma cuando se calienta, permitiendo así que el elemento termorresistente entre en contacto con la membrana del tejido y forme el microporo mediante la ablación de la membrana del tejido. Un permeabilizador o analito se almacena dentro del depósito. El sustrato se selecciona del grupo que consiste en un material tejido, una película, una capa de soporte y una lámina. En una realización preferida, el controlador aplica un estímulo al porador para formar el poro deformando el elemento resistente al calor. Además, el porador se selecciona del grupo que consiste en un conductor de alambre, un material conductor maquinado, un material conductor cortado por láser, una lámina adhesiva, un material electrodepositado, un material de aleación con memoria de forma y un material conductor grabado. El dispositivo puede comprender además una capa adhesiva para unir el dispositivo a la membrana del tejido.A preferred embodiment of the present invention is a transdermal drug delivery device for forming a micropore in a tissue membrane of an animal. The transdermal delivery devices comprise a tissue interface layer having a substrate and at least one porator located on or within said substrate, at least one reservoir in communication with the tissue interface layer and a controller for controlling the formation of the tissue interface. micropore by the porator. The porator is constructed with a heat-resistant element that deforms when heated, thus allowing the heat-resistant element to come into contact with the membrane of the tissue and form the micropore by ablating the tissue membrane. A permeator or analyte is stored inside the tank. The substrate is selected from the group consisting of a woven material, a film, a backing layer and a sheet. In a preferred embodiment, the controller applies a stimulus to the porator to form the pore by deforming the heat resistant element. In addition, the porator is selected from the group consisting of a wire conductor, a machined conductive material, a laser-cut conductive material, an adhesive sheet, an electrodeposited material, an alloy material with shape memory and an engraved conductive material. The device may further comprise an adhesive layer for attaching the device to the tissue membrane.

La presente descripción también se refiere a un método para usar dicho dispositivo de administración transdérmica de fármacos. En particular, la presente materia de invención contempla un método para formar al menos un microporo en una membrana de tejido de un animal. El método comprende los pasos de: a) proporcionar un dispositivo de poración; b) poner en contacto dicho dispositivo de poración con la membrana del tejido; c) proporcionar un estímulo a al menos un porador por medio de un controlador, calentando así al menos un porador e incrementando la longitud y deformándola, haciendo que el al menos un porador entre en contacto con la membrana del tejido; d) formar al menos un microporo; y e) enfriar el porador, disminuyendo así la longitud del mismo y devolviéndolo a su forma original, dando como resultado que el porador ya no esté en contacto con la membrana del tejido. El dispositivo de poración incluye una capa de interfaz de tejido, al menos un depósito en comunicación con la capa de interfaz de tejido; y un controlador para controlar la formación de dicho microporo por al menos un porador. La capa de interfaz de tejido comprende un sustrato y al menos un porador. El porador está ubicado sobre o dentro del sustrato y está construido con un elemento resistente al calor que se deforma cuando se calienta. El sustrato puede seleccionarse del grupo que consiste en un material tejido, una película, una capa de soporte y una lámina. El porador puede seleccionarse del grupo que consiste en un conductor de alambre, un material conductor maquinado, un material conductor cortado por láser, una lámina adhesiva, un material electrodepositado, un material de aleación con memoria de forma y un material conductor grabado. El método también puede incluir la etapa de aplicar una composición permeabilizante almacenada en el depósito al microporo, o extraer un analito por medio del microporo y almacenar el analito en el depósito.The present disclosure also relates to a method for using said transdermal drug delivery device. In particular, the present subject matter contemplates a method for forming at least one micropore in a tissue membrane of an animal. The method comprises the steps of: a) providing a poration device; b) contacting said porating device with the tissue membrane; c) providing a stimulus to at least one porator by means of a controller, thereby heating at least one porator and increasing the length and deforming it, causing the at least one pointer to come into contact with the tissue membrane; d) forming at least one micropore; and e) cooling the porator, thus decreasing the length thereof and returning it to its original shape, resulting in the porator no longer being in contact with the tissue membrane. The porating device includes a tissue interface layer, at least one reservoir in communication with the tissue interface layer; and a controller for controlling the formation of said micropore by at least one porator. The tissue interface layer comprises a substrate and at least one porator. The porator is located on or inside the substrate and is constructed with a heat resistant element that deforms when heated. The substrate can be selected from the group consisting of a woven material, a film, a backing layer and a sheet. The porator can be selected from the group consisting of a wire conductor, a machined conductive material, a laser-cut conductive material, an adhesive sheet, an electrodeposited material, an alloy material with shape memory and an engraved conductive material. The method may also include the step of applying a permeabilizing composition stored in the micropore deposit, or extracting an analyte via the micropore and storing the analyte in the reservoir.

Los diseños de TFTI fusibles son una alternativa a los esquemas de poración accionados y no accionados. En el caso de un diseño fusible, se pasa suficiente energía eléctrica a través del elemento resistivo para destruir el elemento y sacarlo del circuito eléctrico. Esto también proporciona un mecanismo para extraer el elemento del sitio del poro. Esta realización de la invención también tiene el potencial de simplificar en gran medida los requisitos de la electrónica de soporte. En el caso de elementos resistivos que no fusionan o rompen su conexión, se requiere que el sistema electrónico por impulsos genere una señal de duración y amplitud controlada para la gestión de la sensación. En el caso de elementos fusibles, la duración del pulso térmico podría controlarse principalmente por las propiedades de falla física del elemento y el sistema electrónico solo son necesarios para emitir una señal impulsiva con duración incontrolada, como en el caso de la descarga de un condensador. Mientras que simplemente al administrar suficiente energía al elemento de poración para hacer que el trazado conductor se derrita o se vaporice es un método de “soplar el fusible”, un método más preferible puede ser fabricar el sustrato que contiene el elemento de un material que se ha especificado para someterse a un proceso de contracción o rotura térmica cuando se expone a la elevación de temperatura debido a la activación del elemento de poración. Con la unión adecuada de la traza del elemento de poración a este sustrato que puede desprenderse, cuando el sustrato se desprende, también desprendería el elemento y, por lo tanto, rompería el camino de la corriente mientras simultáneamente abría un camino en un depósito adyacente al elemento de poración. Si este depósito ahora conectado contuviera un permeabilizador para la administración, este permeabilizador ahora se eliminaría directamente sobre el microporo recién formado en la membrana biológica. Al seleccionar apropiadamente el material para este sustrato desprendible, este proceso podría realizarse a temperaturas mucho más bajas y más biocompatibles de lo que podría requerirse si simplemente se “soplara el fusible”. Algunos materiales que tienen este tipo de propiedades térmicas deseadas son los polímeros y vinilos termocontraíbles comúnmente utilizados en el aislamiento eléctrico. Para ayudar a garantizar que el desprendimiento o rompimiento se produzca cuando y donde se desee y a la temperatura designada, este sustrato podría formarse con una pequeña línea de grabado, punto de estrés grabado en relieve u otra característica para proporcionar el “defecto” del cual el desprendimiento se originaría. Otra ventaja significativa de este tipo de desprendimiento inducido térmicamente es que la abertura del poro en un fármaco o depósito que contiene un ensayo podría producirse con solo una cantidad mínima de temperatura durante un período de tiempo muy corto, minimizando la cantidad de energía térmica y temperatura máxima que se presenta al depósito. Esta característica es de particular importancia cuando el depósito contiene péptidos térmicamente frágiles, proteínas, enzimas de ensayo u otros fármacos sensibles al estrés térmico.TFTI fuse designs are an alternative to powered and non-driven pore schemes. In the case of a fusible design, sufficient electrical energy is passed through the resistive element to destroy the element and remove it from the electrical circuit. This also provides a mechanism for removing the element from the pore site. This embodiment of the invention also has the potential to greatly simplify the requirements of the support electronics. In the case of resistive elements that do not fuse or break their connection, it is required that the electronic system by impulses generate a signal of duration and controlled amplitude for the management of the sensation. In the case of fusible elements, the duration of the thermal pulse could be controlled mainly by the physical failure properties of the element and the electronic system are only needed to emit an impulsive signal with uncontrolled duration, as in the case of the discharge of a capacitor. While simply providing sufficient energy to the porator element to cause the conductor pattern to melt or vaporize is a method of "blowing the fuse", a more preferable method may be to fabricate the substrate containing the element of a material that is has specified to undergo a process of shrinkage or thermal breakage when exposed to temperature rise due to the activation of the porator element. With the proper attachment of the trace of the poration element to this detachable substrate, when the substrate comes off, it would also detach the element and, therefore, break the path of the stream while simultaneously opening a path in a reservoir adjacent to the Poration element. If this now connected reservoir contains a permeator for administration, this permeator would now be eliminated directly on the newly formed micropore in the biological membrane. By properly selecting the material for this peelable substrate, this process could be performed at much lower temperatures and more biocompatible than would be required if the "fuse blow" were simply blown. Some materials that have this type of thermal properties are thermocontractable polymers and vinyls commonly used in electrical insulation. To help ensure that detachment or breakage occurs when and where desired and at the designated temperature, this substrate could be formed with a small etching line, stress point embossed or other characteristic to provide the "defect" of which the detachment would originate. Another significant advantage of this type of thermally induced detachment is that the opening of the pore in a drug or reservoir containing an assay could occur with only a minimal amount of temperature for a very short period of time, minimizing the amount of thermal energy and temperature maximum that is presented to the deposit. This feature is of particular importance when the deposit contains thermally fragile peptides, proteins, test enzymes or other drugs sensitive to thermal stress.

Una realización de la presente materia inventiva está dirigida a un dispositivo de administración transdérmica de fármacos para formar un microporo en una membrana de tejido de un animal, que comprende una interfaz de tejido, al menos un depósito en comunicación con la capa de interfaz de tejido y un controlador para controlar la formación del microporo por el porador. La capa de interfaz de tejido comprende además un sustrato y al menos un porador, en donde el porador está ubicado sobre o dentro del sustrato y el porador está construido de un material en el que el porador se destruye al formar el microporo. Se puede almacenar un permeabilizador o un analito dentro del depósito. En una realización preferida, el controlador aplica un estímulo al porador, y el estímulo inicia la formación del poro por el porador y luego rompe el porador después de la formación del microporo. El estímulo puede ser un pulso térmico o un pulso eléctrico.One embodiment of the present inventive subject is directed to a transdermal drug delivery device for forming a micropore in a tissue membrane of an animal, comprising a tissue interface, at least one reservoir in communication with the tissue interface layer and a controller to control the formation of the micropore by the porator. The tissue interface layer further comprises a substrate and at least one porator, wherein the porator is located on or within the substrate and the porator is constructed of a material in which the porator is destroyed by forming the micropore. A permeator or analyte can be stored inside the tank. In a preferred embodiment, the controller applies a stimulus to the porator, and the stimulus initiates the training of the pore by the porator and then breaks the porator after the formation of the micropore. The stimulus can be a thermal pulse or an electrical pulse.

Una realización adicional de la presente descripción se refiere a un método para formar al menos un microporo en una membrana de tejido de un animal. El método comprende los pasos de: a) proporcionar un dispositivo de poración; b) poner en contacto el dispositivo de poración con la membrana del tejido; c) proporcionar un pulso térmico o eléctrico al porador en el dispositivo de poración por medio de un controlador, formando así el microporo en la membrana del tejido; y, d) destruir el porador después de formar el único microporo manteniendo el pulso térmico o eléctrico durante un tiempo suficiente para destruir el porador. El dispositivo de poración incluye una capa de interfaz de tejido que comprende, al menos un depósito en comunicación con la capa de interfaz de tejido; y un controlador para controlar la formación del microporo por el porador. La capa de interfaz de tejido comprende además un sustrato y al menos un porador, en donde el porador está ubicado sobre o dentro del sustrato y el porador está construido de un material en el que el porador se destruye al formar dicho microporo.A further embodiment of the present disclosure relates to a method for forming at least one micropore in a tissue membrane of an animal. The method comprises the steps of: a) providing a poration device; b) contacting the porating device with the tissue membrane; c) providing a thermal or electrical pulse to the porator in the porator device by means of a controller, thus forming the micropore in the tissue membrane; and, d) destroy the porator after forming the single micropore keeping the thermal or electrical pulse for a sufficient time to destroy the porator. The poration device includes a tissue interface layer comprising at least one reservoir in communication with the tissue interface layer; and a controller to control the formation of the micropore by the porator. The tissue interface layer further comprises a substrate and at least one porator, wherein the porator is located on or within the substrate and the porator is constructed of a material in which the porator is destroyed by forming said micropore.

En otra realización preferida del dispositivo, el sustrato está construido de un material que sufre contracción térmica cuando se expone a una temperatura elevada debido a la activación del porador, por lo que la contracción térmica da como resultado una rotura en el sustrato y la destrucción del porador Los materiales adecuados de contracción térmica se han discutido previamente. Además, el sustrato puede formarse con una falla a partir de la cual se formaría una rotura.In another preferred embodiment of the device, the substrate is constructed of a material that undergoes thermal contraction when exposed to a high temperature due to activation of the porator, whereby thermal contraction results in a break in the substrate and destruction of the substrate. porator Suitable thermal shrinkage materials have been previously discussed. In addition, the substrate can be formed with a fault from which a break would form.

Los dispositivos de TFTI de esta invención también podrían optimizarse mediante la adición de una gama de sustancias en o cerca del elemento de poración. Este enfoque también tiene una utilidad particular con elementos fusibles como se describió anteriormente. El objetivo de estas sustancias es producir una reacción química en los sitios de los poros y durante el proceso de poración.The TFTI devices of this invention could also be optimized by the addition of a range of substances at or near the porator element. This approach also has a particular utility with fusible elements as described above. The objective of these substances is to produce a chemical reaction at the pore sites and during the poration process.

Esta reacción química podría adaptarse para realizar una variedad de funciones. Un ejemplo es revestir un elemento con un material pirotécnico u otro material que da como resultado una reacción exotérmica. La energía utilizada para realizar la ablación del tejido vendría principalmente de la reacción exotérmica. Esto permite una forma simple de reducir la energía eléctrica requerida para activar la poración y así reducir el tamaño total del dispositivo integrado. Un segundo ejemplo es una reacción combinada exotérmica y endotérmica. Una reacción exotérmica inicial produciría un microporo y sería seguido de cerca por una reacción endotérmica para enfriar el sitio del poro y optimizar la sensación que experimentan los pacientes.This chemical reaction could be adapted to perform a variety of functions. An example is to coat an element with a pyrotechnic material or other material that results in an exothermic reaction. The energy used to perform tissue ablation would come mainly from the exothermic reaction. This allows a simple way to reduce the electrical energy required to activate the poration and thus reduce the overall size of the integrated device. A second example is a combined exothermic and endothermic reaction. An initial exothermic reaction would produce a micropore and be followed closely by an endothermic reaction to cool the pore site and optimize the sensation experienced by patients.

Una reacción química en el sitio del poro también podría ser útil para los subproductos de la reacción. Con la elección adecuada de los reactivos, los subproductos podrían realizar todas o algunas de las funciones de optimizadores de flujo, agentes anti-obstrucción, permeabilizadores, agentes terapéuticos, reactantes para impulsar reacciones posteriores u otros fines beneficiosos.A chemical reaction at the pore site could also be useful for the byproducts of the reaction. With the proper choice of reagents, the byproducts could perform all or some of the functions of flow optimizers, anti-clogging agents, permeabilizers, therapeutic agents, reactants to drive subsequent reactions or other beneficial purposes.

Los TFTI que comprenden un elemento resistivo podrían fabricarse mediante diferentes métodos. El primer método usa un conductor de alambre previamente formado para crear el elemento resistivo. Por el segundo método, los elementos resistivos se crean mediante una deposición de material conductor. Mediante el tercer método, los elementos resistivos se forman mediante grabado o mecanizado del material del elemento. Además, algunos métodos de fabricación emplean deposición y grabado. Varios ejemplos de procesos de fabricación de TFTI para demostrar la fabricación de dispositivos de TFTI e ilustrar la variedad de métodos de fabricación disponibles se muestran a continuación. La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes.TFTIs that comprise a resistive element could be manufactured by different methods. The first method uses a previously formed wire conductor to create the resistive element. By the second method, the resistive elements are created by a deposition of conductive material. By means of the third method, the resistive elements are formed by engraving or machining the material of the element. In addition, some manufacturing methods employ deposition and engraving. Several examples of TFTI manufacturing processes to demonstrate the fabrication of TFTI devices and illustrate the variety of manufacturing methods available are shown below. The invention is illustrated in the following non-limiting examples.

Ejemplo 1: Un dispositivo de TFTI de material tejidoExample 1: A TFTI device of woven material

Algunas realizaciones de los dispositivos de TFTi implican el uso de conductores de alambre previamente fabricados tales como tungsteno, tántalo o alambre de aleación de tungsteno como el elemento resistivo. Existe una variedad de métodos para incorporar los conductores de alambre en un diseño de TFTI. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, tejer, coser, unir, soldar, soldar por puntos, conectar con adhesivos o resinas conductoras y laminar una película delgada o estructura laminada.Some embodiments of the TFTi devices involve the use of previously manufactured wire conductors such as tungsten, tantalum or tungsten alloy wire as the resistive element. There are a variety of methods to incorporate wire conductors into a TFTI design. These methods include, but are not limited to, knitting, sewing, joining, welding, spot welding, connecting with conductive adhesives or resins and laminating a thin film or laminated structure.

La base de un dispositivo de TFTI de material tejido es una tela tejida híbrida tal como se muestra en la Figura 5. La Figura 5 es una ampliación de una sección de la tela tejida híbrida y se debe considerar que se extiende hacia afuera en dos dimensiones como una estructura repetitiva. La tela tejida híbrida contiene una combinación de fibras ^{estructurales (}10^{) y (}11^{) que no son eléctricamente conductoras (tales como poliéster, fibra de vidrio, nylon, mylar, policarbonato o similares) y fibras o hebras eléctricamente conductoras (}12^{) (tales como alambres de tungsteno o}tántalo o cobre, polímeros conductores, fibras de vidrio o carbono, o similares). En este ejemplo, se tejen fibras de poliéster de 50 micras (10) y 80 micras (11) de diámetro con un alambre de tungsteno de 50 micras de diámetro ⁽12^). The base of a TFTI device of woven material is a hybrid woven fabric as shown in Figure 5. Figure 5 is an enlargement of a section of the hybrid woven fabric and should be considered to extend outward in two dimensions as a repetitive structure. The hybrid woven fabric contains a combination of ^structural fibers ⁽ 10 ^{) and (} 11 ^{) that are not electrically conductive (such as polyester, fiberglass, nylon, mylar, polycarbonate or the like) and electrically conductive fibers or strands (} 12 ^{) (such such as tungsten or} tantalum or copper wires, conductive polymers, glass or carbon fibers, or the like). In this example, 50 micron (10) and 80 micron (11) diameter polyester fibers are woven with a 50 micron diameter tungsten wire ⁽ 12 ^).

Las fibras o hebras eléctricamente conductoras se tejen en la tela y corren solo en una de las direcciones del tejido, separadas por un número específico de fibras estructurales dependiendo de la densidad deseada de la matriz del elemento de poración. Aquí, el número de fibras de poliéster entre dos alambres de tungsteno es 28, lo que daría lugar a un espaciado entre elementos de aproximadamente 1.4 milímetros. The electrically conductive fibers or strands are woven in the fabric and run only in one of the directions of the fabric, separated by a specific number of structural fibers depending on the desired density of the matrix of the poration element. Here, the number of polyester fibers between two tungsten wires is 28, which would result in a spacing between elements of approximately 1.4 millimeters.

^{El material tejido se procesa luego para aplicar trazas conductoras en un lado como se muestra en la Figura}6^,creando la red conductora deseada (13) con las fibras conductoras entretejidas que forman los elementos resistivos (14). Estas trazas pueden crearse de varias maneras, incluyendo: transferencia de presión de láminas conductoras/autoadhesivas sobre esta superficie; electrodeposición en el patrón deseado usando una máscara de sombra o una máscara de resistencia para definir las trazas; o simplemente serigrafía con tinta o resinas eléctricamente conductoras y curado. La mayoría de las tintas conductoras están diseñadas para permitir una cierta cantidad de flexibilidad después del curado, lo que da como resultado un dispositivo de TFTI más distensible. Para ^{este ejemplo, la red conductora en la Figura}6 ^{está dispuesta como un circuito eléctrico paralelo, aunque series o}configuraciones combinadas en serie y paralelas podrían ser acomodadas por este diseño. Se usa un epoxi impregnado de plata para formar la red conductora que se aplica usando técnicas de serigrafía estándar. ^{The woven material is then processed to apply conductive traces on one side as shown in Figure} 6 ^, creating the desired conductive network (13) with the interwoven conductive fibers that form the resistive elements (14). These traces can be created in several ways, including: pressure transfer of conductive / self-adhesive sheets on this surface; electrodeposition in the desired pattern using a shadow mask or a resistance mask to define the traces; or simply silkscreen with ink or electrically conductive resins and curing. Most conductive inks are designed to allow a certain amount of flexibility after curing, which results in a more compliant TFTI device. For ^{this example, the conducting network in Figure} 6 ^{is arranged as a parallel electrical circuit, although series or} configurations combined in series and parallel could be accommodated by this design. An impregnated silver epoxy is used to form the conductive network that is applied using standard screen printing techniques.

Una ventaja añadida de los dispositivos de TFTI de material tejido es que la elección adecuada del recuento de hebras conductoras daría como resultado elementos resistivos en ambos lados del TFTI. Esto da como resultado el uso opcional del TFTI para romper o abrir un depósito de fármacos simultáneamente con la creación de microporos. Las áreas del tejido que no están cubiertas por la red conductora podrían pasar una sustancia administrable desde un depósito de fármaco, a través del TFTI y dentro de los microporos.An added advantage of TFTI devices of woven material is that the proper choice of conductive thread count would result in resistive elements on both sides of the TFTI. This results in the optional use of TFTI to break or open a drug store simultaneously with the creation of micropores. Areas of tissue that are not covered by the conductive network could pass a substance administrable from a drug reservoir, through the TFTI and into the micropores.

Una vez que se ha completado la aplicación de la red conductora al tejido, puede tener lugar una integración adicional del TFTI que puede incluir la unión a un depósito de fármacos o la adición de una capa adhesiva para mantener el contacto entre el TFTI y la membrana biológica que se va a porar. Este diseño también es propicio para la integración de otras características funcionales que incluyen electrodos iontoforéticos, elementos liberadores de optimizador de flujo, elementos de liberación de tampón, electrodos de ensayo de analito. El proceso de ensayo de analito también podría realizarse por medios ópticos buscando un cambio colorimétrico en respuesta a la concentración del analito seleccionado.Once the application of the conductive network to the tissue has been completed, further integration of the TFTI can take place, which can include binding to a drug reservoir or the addition of an adhesive layer to maintain contact between the TFTI and the membrane. biological that is going to porar. This design is also conducive to the integration of other functional features including iontophoretic electrodes, flow optimizer releasing elements, buffer release elements, analyte test electrodes. The analyte assay process could also be performed by optical means looking for a colorimetric change in response to the concentration of the selected analyte.

El objeto de la presente invención se dirige a un dispositivo de administración transdérmica de fármacos para formar un microporo en una membrana de tejido de un animal. El dispositivo de administración transdérmica de fármaco comprende una capa de interfaz de tejido. La capa de interfaz de tejido comprende además un sustrato que comprende una tela tejida, comprendiendo la tela tejida fibras estructurales y fibras eléctricamente conductoras entretejidas juntas como se discutió anteriormente. La capa de interfaz de tejido también comprende al menos un porador, en el que el porador está ubicado sobre o dentro del sustrato y está formado por fibras eléctricamente conductoras que actúan como un elemento resistente al calor. El dispositivo de administración transdérmica de fármaco también incluye al menos un depósito en comunicación con la capa de interfaz de tejido y un controlador para controlar la formación del microporo por el porador. El dispositivo de administración transdérmica de fármaco de la presente realización también puede tener las fibras eléctricamente conductoras conectadas en paralelo o en serie mediante trazas conductoras, formando así una red conductora. Las trazas conductoras se seleccionan del grupo que consiste en láminas, tintas, resinas, productos de electrodeposición y mezclas de los mismos.The object of the present invention is directed to a transdermal drug delivery device for forming a micropore in a tissue membrane of an animal. The transdermal drug delivery device comprises a tissue interface layer. The fabric interface layer further comprises a substrate comprising a woven fabric, the woven fabric comprising structural fibers and electrically conductive fibers woven together as discussed above. The tissue interface layer also comprises at least one porator, wherein the porator is located on or within the substrate and is formed of electrically conductive fibers that act as a heat resistant element. The transdermal drug delivery device also includes at least one reservoir in communication with the tissue interface layer and a controller for controlling micropore formation by the porator. The transdermal drug delivery device of the present embodiment may also have the electrically conductive fibers connected in parallel or in series by conductive traces, thereby forming a conductive network. The conductive traces are selected from the group consisting of sheets, inks, resins, electrodeposition products and mixtures thereof.

La presente descripción también se refiere a un método de fabricación de un dispositivo de administración transdérmica de fármacos de acuerdo con los detalles expuestos anteriormente. El método comprende los pasos de: tejer fibras eléctricamente conductoras en una tela de fibras no eléctricamente conductoras para formar una tela eléctricamente conductora; aplicar trazas conductoras a un extremo de la tela eléctricamente conductora para formar una red conductora; y conectar la red conductora con un controlador que controla la aplicación de electricidad a la red conductora.The present disclosure also relates to a method of manufacturing a transdermal drug delivery device according to the details set forth above. The method comprises the steps of: weaving electrically conductive fibers into a non-electrically conductive fiber fabric to form an electrically conductive fabric; applying conductive traces to one end of the electrically conductive fabric to form a conductive network; and connect the conductive network with a controller that controls the application of electricity to the conductive network.

En otra realización, la presente descripción incluye un método para formar al menos un microporo en una membrana de tejido de un animal. El método incluye los pasos de: proporcionar un dispositivo de poración, poner en contacto el dispositivo de poración con la membrana del tejido y activar el dispositivo de poración para formar el microporo en la membrana del tejido. El dispositivo de poración incluye una capa de interfaz de tejido, al menos un depósito en comunicación con dicha capa de interfaz de tejido y un controlador para controlar la formación de dicho microporo por dicho al menos un porador. La capa de interfaz de tejido incluye además un sustrato que comprende una tela tejida, comprendiendo dicha tela tejida fibras estructurales y fibras eléctricamente conductoras entrelazadas juntas y al menos un porador ubicado sobre o dentro del sustrato. El porador está formado por las fibras eléctricamente conductoras que actúan como un elemento resistente al calor.In another embodiment, the present disclosure includes a method for forming at least one micropore in a tissue membrane of an animal. The method includes the steps of: providing a porating device, contacting the porating device with the tissue membrane and activating the porating device to form the micropore in the tissue membrane. The poration device includes a tissue interface layer, at least one reservoir in communication with said tissue interface layer and a controller for controlling the formation of said micropore by said at least one porator. The fabric interface layer further includes a substrate comprising a woven fabric, said woven fabric comprising structural fibers and electrically conductive fibers intertwined together and at least one porator located on or within the substrate. The porator consists of electrically conductive fibers that act as a heat resistant element.

Ejemplo 2: Un dispositivo de TFTI de superposición de alambresExample 2: A TFTI wire overlay device

Este diseño de TFTI utiliza un proceso de serigrafía único que implica superponer alambres sobre un sustrato y luego imprimir trazas conductoras sobre los alambres para formar conexiones eléctricas con la red conductora y unir los alambres al sustrato. Este diseño de ejemplo también utiliza un alambre SMA como el material del elemento resistivo para producir un accionamiento optimizado del elemento de poración. Los elementos de poración están diseñados para alterar su forma durante el proceso de poración y romper un depósito de fármaco directamente sobre el sitio del poro.This TFTI design uses a unique silk-screening process that involves superimposing wires on a substrate and then printing conductive traces over the wires to form electrical connections with the conductor network and bond the wires to the substrate. This example design also uses an SMA wire as the material of the resistive element to produce an optimized actuation of the porator element. Porating elements are designed to alter their shape during the poration process and break a drug reservoir directly over the pore site.

Como se muestra en la Figura 7, múltiples longitudes de alambre de SMA (15) tales como nitinol se montan en un marco (16) con un espaciado dado por la densidad del elemento deseado en la matriz final. Se utiliza un espaciado de 1.00 mm entre las longitudes del alambre de SMA. El armazón y los alambres montados se colocan luego sobre un sustrato de película delgada (17) y se usan técnicas de serigrafía estándar para depositar tinta conductora (18) sobre el sustrato y la combinación de alambres de SMA para producir una red electrónica. El material de SMA elegido para esta aplicación debe tener un alto punto de fusión, como el nitinol. El material del sustrato debe ser no conductor y tener un bajo punto de fusión como poliéster. Una buena tinta conductora candidata debe tener una alta conductividad y ser flexible después de que esté completamente curada, como una tinta conductora de plata/polímero.As shown in Figure 7, multiple lengths of SMA wire (15) such as nitinol are mounted in a frame (16) with a spacing given by the density of the desired element in the final matrix. Spacing is used of 1.00 mm between the wire lengths of SMA. The frame and the mounted wires are then placed on a thin film substrate (17) and standard screen printing techniques are used to deposit conductive ink (18) on the substrate and the combination of SMA wires to produce an electronic network. The SMA material chosen for this application must have a high melting point, such as nitinol. The substrate material must be non-conductive and have a low melting point as polyester. A good candidate conductive ink must have a high conductivity and be flexible after it is completely cured, such as a silver / polymer conductive ink.

El siguiente paso en el proceso de fabricación es grabar en relieve la matriz en cada una de las ubicaciones del ^{elemento de poración. La Figura}8^{a muestra una vista lateral ampliada de un único elemento de poración después}del proceso de serigrafía y antes de que se produzca el grabado. Una capa dieléctrica o adhesiva (19) evita que la red de tinta conductora haga contacto con la piel u otra membrana biológica.The next step in the manufacturing process is to emboss the matrix in each of the pore ^element locations ^{. Figure} 8 ^{a shows an enlarged side view of a single pore element after} the screen printing process and before engraving occurs. A dielectric or adhesive layer (19) prevents the network of conductive ink from contacting the skin or other biological membrane.

^{La Figura}8^{b muestra un elemento después de que ha sido grabado en relieve. Es importante que el proceso de}grabado en relieve no provoque que el material de SMA se hibride o experimente un cambio en la estructura del cristal. Esto permitiría que el material de SMA vuelva a su forma original (recta) cuando se caliente de forma resistiva ^{mediante la red conductora, como se muestra en la Figura}8^{c. Cuando un elemento se calienta, inicialmente crea un}poro de la piel debido al contacto íntimo con la superficie de la piel. A medida que se produce un calentamiento adicional del elemento, el material de SMA comienza a volver a su forma original y se retrae del poro recién creado al tiempo que forma una abertura en la característica grabada en relieve (20) del sustrato de soporte. Esto podría abrir un camino entre un depósito en el lado opuesto del sustrato y el poro microscópico como se describió anteriormente. Algunas realizaciones de los dispositivos TFTI implican elementos resistivos que se depositan mediante procesos tales como mecanizado por electrodescarga (EDM), pulverización catódica, serigrafía, electrodeposición y deposición de vapor químico (CVD) que son comunes para el circuito flexible y las industrias electrónicas. La siguiente sección ilustra un dispositivo TFTI que podría fabricarse utilizando cualquiera de los procesos de deposición anteriores. ^Figure 8 ^{b shows an element after it has been embossed. It is important that the} embossing ^process does not cause the SMA material to hybridize or undergo a change in the crystal structure. This would allow the SMA material to return to its original (straight) form when it is heated resistively ^{by the conductive network, as shown in Figure} 8 ^{c. When an element is heated, it initially creates a} pore of the skin due to intimate contact with the surface of the skin. As further heating of the element occurs, the SMA material begins to return to its original shape and retracts from the newly created pore while forming an aperture in the embossed feature (20) of the support substrate. This could open a path between a reservoir on the opposite side of the substrate and the microscopic pore as described above. Some embodiments of TFTI devices involve resistive elements that are deposited by processes such as electro-discharge machining (EDM), cathodic sputtering, screen printing, electrodeposition and chemical vapor deposition (CVD) that are common to the flexible circuit and electronic industries. The next section illustrates a TFTI device that could be manufactured using any of the above deposition processes.

Ejemplo 3: Un dispositivo de TFTI de pulverización catódica depositadoExample 3: A deposited SPTT sputtering device

La primera etapa implicada en la fabricación es la deposición de un material tal como tántalo por pulverización catódica para formar los elementos resistivos y la red conductora en un sustrato apropiado tal como poliamida de 50 micras. La Figura 9 muestra el patrón de trazas de tantalio depositadas (21) sobre el sustrato de poliamida (22). Se utiliza una configuración eléctrica paralela para fines de ilustración; sin embargo, la red conductora podría diseñarse para abordar cada elemento de poración solo o en un circuito en paralelo, circuito en serie o cualquier combinación de circuitos paralelos y en serie.The first step involved in manufacturing is the deposition of a material such as tantalize by sputtering to form the resistive elements and the conductive network in an appropriate substrate such as 50 micron polyamide. Figure 9 shows the pattern of deposited tantalum traces (21) on the polyamide substrate (22). A parallel electrical configuration is used for illustration purposes; however, the conductive network could be designed to address each pore element alone or in a parallel circuit, series circuit or any combination of parallel and serial circuits.

Dependiendo de las propiedades del material utilizado para la red conductora y los elementos resistivos, puede ser deseable depositar material adicional sobre el patrón en todas partes, excepto en los propios elementos resistivos. El material adicional podría ser cualquier otro tipo de material conductor compatible y sirve para reducir la resistencia de la red conductora y, por lo tanto, reducir la potencia total requerida para operar la matriz de elementos resistivos, así como limitar más precisamente en un sentido espacial aquellas áreas del TFTI que se someterían al ciclo al umbral de temperatura de ablación. La Figura 10 muestra una vista lateral ampliada de un único elemento resistivo (23) en diferentes puntos en el proceso de fabricación con conexiones de red conductoras adyacentes (24). La Figura 10a muestra el elemento después de la deposición inicial y una capa opcionalmente adicional sobre la red conductora (25).Depending on the properties of the material used for the conductive network and the resistive elements, it may be desirable to deposit additional material on the pattern throughout, except for the resistive elements themselves. The additional material could be any other type of conductive material compatible and serves to reduce the resistance of the conductive network and, therefore, reduce the total power required to operate the array of resistive elements, as well as limit more precisely in a spatial sense those areas of TFTI that would undergo the cycle at the ablation temperature threshold. Figure 10 shows an enlarged side view of a single resistive element (23) at different points in the manufacturing process with adjacent conductive network connections (24). Figure 10a shows the element after the initial deposition and an optionally additional layer on the conductive network (25).

El siguiente paso en el proceso de fabricación es colocar, cubrir o unir una capa adhesiva (26) sobre la red conductora sin cubrir los elementos resistivos como se muestra en la Figura 10b. El objetivo de la capa adhesiva es unir la membrana biológica, como la piel, al TFTI y garantizar que haya un contacto íntimo con los elementos resistivos. El paso final en la fabricación del TFTI está opcionalmente grabado en relieve en el área de los elementos resistivos, como se muestra en la Figura 10c. El propósito del grabado en relieve es mover el elemento resistivo cerca o incluso sobresaliendo del adhesivo, el lado de contacto con la membrana biológica del TFTI y asegurar un contacto íntimo entre el elemento resistivo y la membrana biológica que se va a microporar. El proceso de grabado en relieve también podría servir para diluir el material del sustrato en el área del elemento resistivo. Esto puede ayudar al elemento resistivo a romper el material del sustrato durante la poración, proporcionando así un mecanismo por el cual se introduce una sustancia en el sitio del poro para aplicaciones de administración de fármacos. Otra posible ventaja del grabado en relieve para cualquier diseño de TFTI es que el material del elemento resistivo sufriría endurecimiento por deformación y proporcionaría así un método para alterar las propiedades eléctricas y mecánicas del elemento. Se logra flexibilidad adicional en la personalización de las propiedades variando la temperatura del material durante el proceso de grabado en relieve.The next step in the manufacturing process is to place, cover or bond an adhesive layer (26) on the conductive network without covering the resistive elements as shown in Figure 10b. The objective of the adhesive layer is to join the biological membrane, like the skin, to the TFTI and ensure that there is an intimate contact with the resistive elements. The final step in TFTI fabrication is optionally embossed in the area of the resistive elements, as shown in Figure 10c. The purpose of embossing is to move the resistive element close to or even protruding from the adhesive, the contact side with the biological TFTI membrane and to ensure an intimate contact between the resistive element and the biological membrane to be micropowered. The embossing process could also serve to dilute the substrate material in the area of the resistive element. This can help the resistive element to break the substrate material during the poration, thus providing a mechanism by which a substance is introduced into the pore site for drug delivery applications. Another possible advantage of embossing for any TFTI design is that the material of the resistive element would suffer hardening by deformation and would thus provide a method for altering the electrical and mechanical properties of the element. Additional flexibility is achieved in the personalization of properties by varying the temperature of the material during the embossing process.

Además, se debe observar que muchas técnicas de deposición son conducentes a la fabricación de geometrías complejas de elementos resistivos para propósitos de poración activada. Algunas técnicas, comúnmente usadas en la producción masiva de componentes electrónicos, son capaces de depositar estructuras con tamaños de características de 0.5 micras o menos. In addition, it should be noted that many deposition techniques are conducive to the fabrication of complex geometries of resistive elements for activated pore purposes. Some techniques, commonly used in the mass production of electronic components, are capable of depositing structures with characteristic sizes of 0.5 microns or less.

Algunas realizaciones de los dispositivos de TFTI implican elementos resistivos que se graban o mecanizan a partir de una capa o lámina de material mediante procesos tales como micromecanizado láser y una gama de técnicas de fotolitografía comunes a dispositivos MEMS experimentales y la industria electrónica. La siguiente sección ilustra un dispositivo de TFTI que podría fabricarse utilizando un proceso de micromecanizado.Some embodiments of the TFTI devices involve resistive elements that are engraved or machined from a layer or sheet of material by processes such as laser micromachining and a range of photolithography techniques common to experimental MEMS devices and the electronics industry. The following section illustrates a TFTI device that could be manufactured using a micromachining process.

Ejemplo 4: Un dispositivo de TFTI micromecanizadoExample 4: A micromachined TFTI device

La Figura 11 muestra una vista lateral ampliada de un único elemento resistivo en diferentes puntos del proceso de fabricación. El primer paso en el proceso de fabricación es laminar películas delgadas del material del elemento resistivo (27), tal como tungsteno en una lámina de 30 micras a una capa de adaptación de soporte o resistencia como cobre (28) en una lámina de 50 micras. Estas capas luego se micromecanizan del lado de tungsteno usando un láser como se muestra en la Figura 11a. La potencia del láser, la velocidad de repetición y la velocidad de corte se ajustan de modo que los elementos resistivos (29) y la red conductora (30) se producen sin cortar a través de la capa de adaptación de soporte o resistencia. Además, durante este proceso de micromecanizado láser, la energía del láser podría utilizarse para formar de manera efectiva los enlaces eléctricos entre los elementos de poración de tungsteno y la capa de adaptación de resistencia.Figure 11 shows an enlarged side view of a single resistive element at different points in the manufacturing process. The first step in the manufacturing process is to laminate thin films of the resistive element material (27), such as tungsten in a 30 micron sheet to a supporting or resisting layer like copper (28) in a 50 micron sheet . These layers are then micromachined from the tungsten side using a laser as shown in Figure 11a. The laser power, the repetition rate and the cutting speed are adjusted so that the resistive elements (29) and the conducting network (30) are produced without cutting through the supporting or resistive adaptation layer. Furthermore, during this laser micromachining process, laser energy could be used to effectively form the electrical links between the tungsten pore elements and the resistance adaptation layer.

La siguiente etapa que se muestra en la Figura 11b es unir el lado de tungsteno de la estructura en la Figura 11a a una capa no conductora tal como poliéster (31). Esta estructura laminada se micromaquina a continuación por láser desde el lado de cobre (28). En este punto, el cobre ya no es necesario como soporte estructural. El resultado de este proceso es dejar material de cobre solo en la red conductora y eliminarlo de otras ubicaciones, incluso sobre los elementos resistivos. Se tiene cuidado en la configuración de los parámetros del láser para evitar cortar a través de la capa no conductora (31). El siguiente paso en el proceso es unir una capa adhesiva (32) sobre la red conductora con la estructura resultante que se muestra en la Figura 11c. El paso final en el proceso de fabricación es grabar en relieve la capa no conductora en las ubicaciones de los elementos resistivos, como se muestra en la Figura 11d. The next step shown in Figure 11b is to join the tungsten side of the structure in Figure 11a to a non-conductive layer such as polyester (31). This laminated structure is then micromachined by laser from the copper side (28). At this point, copper is no longer necessary as a structural support. The result of this process is to leave copper material only in the conductive network and eliminate it from other locations, even on the resistive elements. Care is taken in the configuration of the laser parameters to avoid cutting through the non-conductive layer (31). The next step in the process is to join an adhesive layer (32) on the conductive network with the resulting structure shown in Figure 11c. The final step in the manufacturing process is to emboss the non-conductive layer at the locations of the resistive elements, as shown in Figure 11d.

Ejemplo 5: Un Dispositivo de TFTI Blindado SimpleExample 5: A Simple Armored TFTI Device

El siguiente ejemplo utiliza la serigrafía casi por completo para formar el dispositivo de TFTI. Se obtiene una lámina de policarbonato de espesor de 20 micras (33) y se hacen perforaciones de aproximadamente 10-20 micras de diámetro (34) en la lámina como se muestra en la Figura 12. Las perforaciones (34) podrían realizarse por procesamiento láser, punzonado mecánico u otro método para perforar una lámina. Las perforaciones podrían ser de cualquier forma, desde 1 micra hasta varios milímetros. Las perforaciones se generan en grupos reducidos, con múltiples grupos ajustados que forman una matriz más grande. El siguiente paso es serigrafiar una red conductora (35) sin elementos sobre la lámina de policarbonato como se muestra en la Figura 13. La red conductora puede formarse usando tinta conductora de plata en un soporte flexible cuando el vehículo se cura y dejar curar. A continuación, un material de tapón no conductor de bajo punto de fusión como la cera (36) se cubre sobre las perforaciones para sellarlas como se muestra en la Figura 14. Luego, se coloca la tinta conductora adicional (37) para formar un fino puente de material que conecta los dos lados de la red conductora sobre cada tapón de cera como se muestra en la Figura 15. Este es el elemento resistivo que se calienta durante el proceso de poración. La tinta conductora utilizada para formar el elemento de poración resistivo puede ser la misma que la utilizada para formar la red conductora o puede seleccionarse para ser o un material diferente, tal como una tinta conductora de carbono, para ser más adecuada para este propósito de diseño. Este diseño funciona al crear inicialmente un microporo y luego un calentamiento adicional elimina el material del tapón mediante un proceso de fusión o el proceso de rotura o rotura térmica descrito anteriormente y abre un camino entre el microporo y un depósito. El último paso en la fabricación del TFTI es colocar un adhesivo (38) como se muestra en la Figura 16 para asegurar el contacto íntimo entre cada elemento resistivo y la membrana biológica que se va a porar y también para actuar como el principal mecanismo de fijación del dispositivo al cuerpo del sujeto.The following example uses screen printing almost completely to form the TFTI device. A polycarbonate sheet having a thickness of 20 microns (33) is obtained and perforations of approximately 10-20 microns in diameter (34) are made in the sheet as shown in Figure 12. The perforations (34) could be made by laser processing , mechanical punching or other method to perforate a sheet. The perforations could be of any form, from 1 micron to several millimeters. The perforations are generated in small groups, with multiple adjusted groups that form a larger matrix. The next step is to screen a conductive network (35) without elements on the polycarbonate sheet as shown in Figure 13. The conductive network can be formed using silver conductive ink on a flexible support when the vehicle is cured and left to cure. Next, a non-conductive low melting plug material such as wax (36) is covered over the perforations to seal them as shown in Figure 14. Then, the additional conductive ink (37) is placed to form a thin bridge of material that connects the two sides of the conductive network on each wax plug as shown in Figure 15. This is the resistive element that is heated during the process of poración. The conductive ink used to form the resistive poWer element may be the same as that used to form the conductive network or may be selected to be or a different material, such as a carbon conductive ink, to be more suitable for this design purpose . This design works by initially creating a micropore and then additional heating removes the plug material by a melting process or the thermal break or rupture process described above and opens a path between the micropore and a reservoir. The last step in the manufacture of TFTI is to place an adhesive (38) as shown in Figure 16 to ensure the intimate contact between each resistive element and the biological membrane to be pored and also to act as the main fixing mechanism from the device to the body of the subject.

Cualquiera de los diseños de TFTI discutidos aquí podría diseñarse para permitir elementos resistivos direccionables individualmente. La adición de diodos a la red conductora permitiría el aislamiento de corriente direccional de los elementos de matriz individuales que admite algunos esquemas mediante los cuales los elementos individuales podrían activarse con un enfoque de direccionamiento “fila-columna”, similar a cómo se puede alternar un píxel individual en una matriz visual de dos dimensiones. Un diseño de dispositivo integrado que utiliza depósitos separados para cada elemento de poración podría beneficiarse de un esquema de control de elemento de poración direccionable individualmente. Otra ventaja de este enfoque es una reducción general en la potencia máxima requerida para activar los TFTI. La corriente pico máxima requerida para efectuar la poración sería menor que si se activaran elementos individuales de a uno por vez. Además, al tener cada celda que comprende un elemento de poración, y su micro-depósito asociado siendo esencialmente sistemas individuales controlados independientemente, se podría programar el sistema del controlador para activar solo un cierto número de estas celdas a la vez, lo que permite un mayor control sobre un perfil de administración de fármacos o cuando las celdas se usan para realizar el análisis de un analito, se pueden realizar ensayos individuales en diversos puntos seleccionados en el tiempo.Any of the TFTI designs discussed here could be designed to allow individually addressable resistive elements. The addition of diodes to the conductive network would allow the directional current isolation of the individual matrix elements that some schemes allow by which the individual elements could be activated with a "row-column" addressing approach, similar to how a line can be alternated. individual pixel in a two-dimensional visual matrix. An integrated device design that uses separate reservoirs for each pore element could benefit from an individually addressable pore element control scheme. Another advantage of this approach is a general reduction in the maximum power required to activate the TFTI. The maximum peak current required to carry out the poration would be less than if individual elements were activated one at a time. In addition, by having each cell comprising a poration element, and its associated micro-deposit being essentially independently controlled individual systems, the controller system could be programmed to activate only a certain number of these cells at the same time, which allows a More control over a drug administration profile or when the cells are used to perform the analysis of an analyte, individual tests can be performed at various points selected over time.

Una característica de los diseños de TFTI de esta invención es que se usan procesos de fabricación que permiten que la tecnología se reduzca drásticamente. Técnicas como la fotolitografía pueden producir diseños de TFTI con altas densidades de elementos de poración extremadamente pequeños. Ajustar el tamaño de los elementos de poración tiene ventajas potenciales tales como la energía reducida requerida para la poración, la curación mejorada de la superficie de la piel y la sensación mejorada del paciente.A feature of the TFTI designs of this invention is that manufacturing processes are used that allow the technology to be drastically reduced. Techniques such as photolithography can produce TFTI designs with high densities of extremely small pore elements. Adjust the size of the elements of Potion has potential advantages such as the reduced energy required for the poration, the improved healing of the skin surface and the improved feeling of the patient.

Los dispositivos de esta invención podrían fabricarse utilizando tecnología de fabricación de sistemas microelectromecánicos (MEMS). La tecnología de microfabricación es adecuada para una producción en masa rentable. En otras realizaciones de los dispositivos de esta invención, podrían existir micromáquinas integrales y que funcionen con dispositivos de TFTI. Por ejemplo, los microactuadores podrían diseñarse para administrar permeabilizadores mediante microinyectores de poro individuales. Los microinyectores podrían fabricarse de manera integral con el elemento resistivo, de modo que el cuerpo del microinyector realice la ablación térmica del tejido, se extienda a la capa de piel y administre una inyección de fluido a alta presión y corta duración a un nivel microscópico.The devices of this invention could be manufactured using microelectromechanical systems (MEMS) manufacturing technology. Microfabrication technology is suitable for profitable mass production. In other embodiments of the devices of this invention, integral micromachines that function with TFTI devices could exist. For example, microactuators could be designed to deliver permeabilizers by individual pore microinjectors. The microinjectors could be manufactured integrally with the resistive element, so that the body of the microinjector performs thermal ablation of the tissue, extends to the skin layer and administers a high pressure and short duration injection of fluid at a microscopic level.

Otro ejemplo de tecnología de microsistema podría aplicarse a los diseños de TFTI en el área de la extracción de tatuajes. Se podría diseñar una matriz de micromáquinas para levantar progresivamente los colgajos microscópicos de la piel y eliminar los tejidos que llevan tinte. De hecho, un esquema de control de circuito cerrado podría usarse cuando los microsensores integrados detectan la ubicación de los tejidos que llevan tinte, un microprocesador luego determina el mejor curso de acción.Another example of microsystem technology could be applied to TFTI designs in the area of tattoo removal. A matrix of micromachines could be designed to progressively lift the microscopic flaps of the skin and eliminate the tissues that carry dye. In fact, a closed circuit control scheme could be used when the integrated microsensors detect the location of the dye-bearing tissues, a microprocessor then determines the best course of action.

El uso de sensores y actuadores en el mismo dispositivo de TFTI permite la creación de microsistemas extremadamente sofisticados e inteligentes. Se podría construir un único dispositivo de TFTI que extrajera líquido intersticial de sitios de poros y se analizara un analito particular (como la glucosa) y también se administrara una sustancia a través de otros poros (como la insulina) según los resultados de la medición del analito.The use of sensors and actuators in the same TFTI device allows the creation of extremely sophisticated and intelligent microsystems. A single TFTI device could be constructed that would draw interstitial fluid from pore sites and analyze a particular analyte (such as glucose) and also administer a substance through other pores (such as insulin) according to the results of the measurement of the analyte

^Ejemplo6 ^{: Poración de tejido integrada y dispositivo de administración de fármacos} ^Example 6 ^{: Integrated tissue poration and drug delivery device}

El dispositivo de microporos de esta invención podría usarse como un dispositivo integrado para la creación de pequeños orificios o perforaciones o microporos en el tejido, la administración de fármacos u otros permeabilizadores a través de los microporos, la extracción de fluidos biológicos a través de los microporos, y el ensayo de analitos en un fluido biológico extraído o permeabilizadores a ser administrados.The micropore device of this invention could be used as an integrated device for the creation of small holes or perforations or micropores in the tissue, the administration of drugs or other permeabilizers through the micropores, the extraction of biological fluids through the micropores , and the assay of analytes in an extracted biological fluid or permeabilizers to be administered.

El dispositivo integrado es un dispositivo multicomponente que comprende una capa de interfaz de tejido que comprende al menos un microporador y al menos un depósito, uno o más depósitos distintos, un suministro de energía, baterías, componentes electrónicos, pantalla y caja. La Figura 17 muestra una realización de un dispositivo de componente único o de múltiples componentes de esta invención que muestra una tapa fina (39) que forma el cuerpo exterior del dispositivo, un tablero de control (40) que contiene un sistema electrónico por impulsos y una batería, una placa superior de película delgada (41) y pared de depósito (42) que forma la parte superior y los lados de las cámaras que contienen el permeabilizador para la administración. Finalmente, un dispositivo TFTI (43) forma el fondo de la cámara permeable. En este diseño, la placa superior (41), la pared del depósito (42) y el dispositivo de TFTI (43) están unidos entre sí para formar la parte desechable del dispositivo que contiene los permeabilizadores para la administración. El tablero desechable (41-43) y la placa controladora (40) están diseñados para encajar completamente en la tapa delgada (39) con el TFTI expuesto en la superficie inferior del dispositivo.The integrated device is a multicomponent device comprising a tissue interface layer comprising at least one microtiter and at least one reservoir, one or more different reservoirs, a power supply, batteries, electronic components, display and box. Figure 17 shows an embodiment of a single-component or multi-component device of this invention showing a thin lid (39) forming the outer body of the device, a control board (40) containing an electronic system by impulses and a battery, a thin film upper plate (41) and reservoir wall (42) forming the upper and the sides of the chambers containing the permeator for administration. Finally, a TFTI device (43) forms the bottom of the permeable chamber. In this design, the upper plate (41), the reservoir wall (42) and the TFTI device (43) are joined together to form the disposable part of the device containing the permeabilizers for administration. The disposable board (41-43) and the controller board (40) are designed to fit completely into the thin lid (39) with the TFTI exposed on the lower surface of the device.

Una realización del dispositivo es una única unidad desechable. Una realización alternativa tiene un subconjunto de los componentes incorporados en una parte desechable mientras que el resto de los componentes es reutilizable. El dispositivo se puede fabricar en más de una versión, por ejemplo, una versión personal o una versión clínica, con formatos ligeramente diferentes, pero con funciones similares. Algunas versiones serían efectivas con menos componentes y una funcionalidad reducida. Todas las versiones serían discretas y pequeñas (del orden de la mitad (0.5) a diez (10) pulgadas cúbicas).One embodiment of the device is a single disposable unit. An alternative embodiment has a subset of the components incorporated in a disposable part while the rest of the components is reusable. The device can be manufactured in more than one version, for example, a personal version or a clinical version, with slightly different formats, but with similar functions. Some versions would be effective with fewer components and reduced functionality. All versions would be discrete and small (in the order of half (0.5) to ten (10) cubic inches).

Otra realización incluye un dispositivo integrado para formar una cavidad en una superficie de un tejido de un animal. El dispositivo integrado comprende una placa controladora conectada a una fuente de energía para accionar al menos un porador, un depósito de fluido en comunicación fluida con el tejido; y una capa de interfaz de tejido, la capa de interfaz de tejido contiene al menos un porador, el porador estando en contacto con el tejido para formar la cavidad. El depósito y la capa de interfaz de tejido pueden estar unidos de manera extraíble al cuerpo exterior. En otra realización más, el parche de depósito está separado del dispositivo integrado y se aplica al área porada de la membrana del tejido después de la poración de la misma.Another embodiment includes an integrated device for forming a cavity in a tissue surface of an animal. The integrated device comprises a controller board connected to a power source to drive at least one porator, a fluid reservoir in fluid communication with the tissue; and a tissue interface layer, the tissue interface layer contains at least one porator, the porator being in contact with the tissue to form the cavity. The reservoir and the tissue interface layer can be removably attached to the outer body. In yet another embodiment, the reservoir patch is separated from the integrated device and applied to the pored area of the tissue membrane after the poration thereof.

Si se trata de un parche de depósito separado, el parche puede comprender una capa superior, una capa intermedia que tiene al menos una cavidad para contener un fármaco u otra composición permeabilizante para aplicarse a la membrana y una capa inferior que contiene poros a través del cual el fármaco se aplica a la membrana del tejido. La capa inferior puede contener un adhesivo para unir el parche de depósito al área con microporos de la membrana del tejido.If it is a separate reservoir patch, the patch may comprise a top layer, an intermediate layer having at least one cavity for containing a drug or other permeabilizing composition to be applied to the membrane and a lower layer containing pores through the membrane. which drug is applied to the tissue membrane. The bottom layer may contain an adhesive for attaching the reservoir patch to the micropore area of the tissue membrane.

La capa de interfaz de tejido comprende algunos o todos de los siguientes: elementos para efectuar la poración del tejido, adhesivo para unir el dispositivo al tejido, depósitos que contienen permeabilizadores para administración, depósitos para contener fluidos biológicos extraídos y reactivos para ensayar un analito. La capa de interfaz de tejido también podría incluir tratamientos de superficie hidrofílicos e hidrófobos para actuar como modificadores de flujo de fluido para controlar el movimiento de permeabilizadores líquidos o fluidos biológicos recolectados. La capa de interfaz de tejido también puede incorporar agentes antimicrobianos para prevenir la sepsis o anti-obstrucción o anticoagulantes para controlar la agregación de permeabilizadores o fluidos biológicos extraídos. La capa de interfaz de tejido también se puede tratar con optimizadores de permeación o tampones utilizados para la estabilización del pH. La capa de interfaz de tejido puede contener secciones de gel polimérico sensible a la estimulación, saturadas con permeabilizadores beneficiosos, que podrían dispararse para liberar los permeabilizadores beneficiosos a través de un estímulo térmico, químico o eléctrico. La capa de interfaz de tejido puede liberar permeabilizadores beneficiosos bajo demanda cuando se calienta, por ejemplo, mediante los elementos de poración u otros elementos similares en la capa de interfaz de tejido. La capa de interfaz de tejido puede contener elementos piezoeléctricos para la entrega de energía acústica en el tejido o permeabilizadores que se administran o fluidos biológicos que se extraen. La capa de interfaz de tejido está destinada a formar parte de un dispositivo desechable como se muestra en las Figuras 18 y 20 o puede montarse permanentemente en el dispositivo integrado como en la Figura 19. La Figura 18 muestra una realización del dispositivo integrado que muestra los elementos de poración 44, trazas conductoras a los elementos 45, la capa adhesiva 46 con orificios debajo de los elementos de poración 44 y un único depósito permeable 47.The tissue interface layer comprises some or all of the following: elements for effecting tissue poration, adhesive for attaching the device to the tissue, reservoirs containing permeabilizers for administration, reservoirs for containing extracted biological fluids and reagents for assaying an analyte. The tissue interface layer could also include hydrophilic and hydrophobic surface treatments to act as flow modifiers of fluid to control the movement of liquid permeabilizers or biological fluids collected. The tissue interface layer may also incorporate antimicrobial agents to prevent sepsis or anti-clogging or anticoagulants to control the aggregation of extracted permeabilizers or biological fluids. The tissue interface layer can also be treated with permeation optimizers or buffers used for pH stabilization. The tissue interface layer may contain sections of polymeric gel responsive to stimulation, saturated with beneficial permeabilizers, which could be fired to release the beneficial permeabilizers through a thermal, chemical or electrical stimulus. The tissue interface layer can release beneficial permeabilizers on demand when heated, for example, by poration elements or other similar elements in the tissue interface layer. The tissue interface layer may contain piezoelectric elements for the delivery of acoustic energy in the tissue or permeabilizers that are delivered or biological fluids that are extracted. The tissue interface layer is intended to be part of a disposable device as shown in Figures 18 and 20 or it may be permanently mounted in the integrated device as in Figure 19. Figure 18 shows an embodiment of the integrated device showing the potion elements 44, traces leading to the elements 45, the adhesive layer 46 with holes below the porator elements 44 and a single permeable reservoir 47.

La Figura 19 muestra una realización del dispositivo integrado donde todo el dispositivo es desechable. En esta realización, destinada a un solo uso, los elementos de poración, la capa adhesiva y el depósito permeabilizador (todos representados como 48) están permanentemente instalados en el dispositivo. Esta realización tiene dos botones de control 49 en la superficie superior de la caja. Al presionar un botón se iniciará el proceso de poración y la administración basal del permeabilizador. Presionar el otro botón administraría una cantidad preestablecida adicional de permeabilizador.Figure 19 shows an embodiment of the integrated device where the entire device is disposable. In this embodiment, intended for a single use, the potting elements, the adhesive layer and the permeating tank (all represented as 48) are permanently installed in the device. This embodiment has two control buttons 49 on the upper surface of the box. Pressing a button will start the process of poration and the basal administration of the permeabilizer. Pressing the other button would administer an additional pre-set amount of permeabilizer.

La Figura 20 muestra una realización del dispositivo integrado que tiene un componente reutilizable 50 y un componente desechable 51. El componente reutilizable 50 contiene un depósito permeable 53 y una interfaz de piel 52. Las baterías y los circuitos están alojados en el componente reutilizable 50. Después de un solo uso, el componente desechable 51 se reemplazaría, reponiendo así el permeabilizador, los elementos de poración y el adhesivo que son todas las partes de la interfaz de la piel 52.Figure 20 shows an embodiment of the integrated device having a reusable component 50 and a disposable component 51. The reusable component 50 contains a permeable reservoir 53 and a skin interface 52. The batteries and circuits are housed in the reusable component 50. After a single use, the disposable component 51 would be replaced, thus replenishing the permeator, the porator elements and the adhesive which are all parts of the skin interface 52.

Además de los elementos de poración, se pueden incorporar otras trazas conductoras o alambres en la capa de interfaz de tejido para actuar como todos o algunos de los electrodos para la electroporación, administración iontoforéticamente mejorado de un permeabilizador en el tejido o para la optimización de la extracción de fluidos biológicos del tejido con el fin de controlar uno o más analitos. Estos electrodos también se pueden usar para proporcionar todo o parte de la ruta de la corriente a través de la cual se pueden administrar pulsos de energía eléctrica en el tejido con el fin de electroporar tejidos seleccionados dentro de la ruta de la corriente. Estos electrodos también se pueden usar para detectar que ha ocurrido la poración a través de una caída en la impedancia. Los elementos de poración eléctricamente conductores se podrían usar como uno de los electrodos para iontoforesis, electroporación o detección de impedancia.In addition to the poration elements, other conductive traces or wires may be incorporated into the tissue interface layer to act as all or some of the electrodes for electroporation, iontophoretically improved administration of a permeabilizer in the tissue or for optimization of the extraction of biological fluids from the tissue in order to control one or more analytes. These electrodes can also be used to provide all or part of the current path through which pulses of electrical energy can be delivered into the tissue in order to electroporate selected tissues within the current path. These electrodes can also be used to detect that the poration has occurred through a drop in impedance. The electrically conductive pore elements could be used as one of the electrodes for iontophoresis, electroporation or impedance detection.

La capa de interfaz de tejido puede comprender uno o más depósitos. En el caso de depósitos múltiples, estos depósitos podrían usarse para mantener permeabilizadores diferentes y quizás incompatibles separados. La administración de permeabilizadores de los depósitos podría ser simultánea o secuencial. Una pared de depósito está típicamente “porada” para romper la membrana del depósito y permitir la administración del permeabilizador en el tejido. Esta poración del depósito se logra con el mismo tipo de elementos de poración que se usan para porar el tejido. Antes de la rotura de este depósito, el depósito podría mantener un entorno estable, sellado y estéril para el permeabilizador, permitiendo que toda la parte desechable del dispositivo integrado se fabrique y empaquete de manera eficiente y económica. La rotura del depósito puede ocurrir antes, coincidentemente con o después de la poración del tejido, según sea necesario. Además, la velocidad de flujo de un permeabilizador de un depósito particular en el tejido es proporcional al área del microporo que acopla el depósito a la membrana biológica, si todos los demás factores, como la densidad de microporos o la corriente iontoforética, son los mismos. Un depósito podría estar inicialmente vacío o contener un material absorbente para servir como un lugar de almacenamiento para los fluidos biológicos extraídos. Los reactivos para el ensayo de un analito en el fluido biológico normalmente se ubicarían en la entrada del depósito de almacenamiento del fluido biológico extraído.The tissue interface layer may comprise one or more reservoirs. In the case of multiple deposits, these deposits could be used to maintain separate, and perhaps incompatible, permeabilizers. The administration of permeabilizers of the deposits could be simultaneous or sequential. A reservoir wall is typically "porada" to break the reservoir membrane and allow administration of the permeator in the tissue. This deposit potion is achieved with the same type of potion elements that are used to support the tissue. Prior to the breakage of this deposit, the deposit could maintain a stable, sealed and sterile environment for the permeator, allowing the entire disposable part of the integrated device to be manufactured and packaged efficiently and economically. The breakage of the deposit may occur before, coincident with or after the tissue poration, as necessary. In addition, the flow velocity of a permeabilizer of a particular reservoir in the tissue is proportional to the area of the micropore that couples the reservoir to the biological membrane, if all other factors, such as micropore density or iontophoretic current, are the same. . A reservoir could be initially empty or contain an absorbent material to serve as a storage site for the extracted biological fluids. Reagents for the assay of an analyte in the biological fluid would normally be located at the entrance to the storage tank of the extracted biological fluid.

El sistema electrónico para controlar el dispositivo son responsables de iniciar el proceso de poración, controlar el tiempo y las cantidades de permeabilizadores administrados, imponer límites a los mecanismos de administración, procesar los datos para el ensayo del analito y la detección del entorno, control de elementos piezoeléctricos y control de la pantalla de la interfaz de usuario, si corresponde.The electronic system to control the device is responsible for initiating the poration process, controlling the time and quantities of permeabilizers administered, imposing limits on the administration mechanisms, processing the data for the analyte assay and detection of the environment, control of the piezoelectric elements and screen control of the user interface, if applicable.

La detección del entorno podría incluir temperatura, humedad y presión. Estos valores, particularmente la temperatura, podrían afectar los resultados de los ensayos realizados por el dispositivo. Los requisitos de la batería para la electroporación y la iontoforesis son mínimos debido a la gran caída en la resistencia que normalmente ocurre cuando se realiza la poración en el tejido. Las baterías de la variedad plana, tipo botón son suficientes. Sin embargo, en un entorno clínico en el que el componente reutilizable del dispositivo integrado se utiliza con frecuencia, se podría utilizar una fuente de alimentación externa. Algunas realizaciones requieren o son facilitadas al proporcionar información al usuario. En estas realizaciones, se proporciona una pantalla en la parte superior de la caja.The detection of the environment could include temperature, humidity and pressure. These values, particularly the temperature, could affect the results of the tests carried out by the device. The requirements of the battery for electroporation and iontophoresis are minimal due to the large drop in resistance that normally occurs when the poration is made in the tissue. The batteries of the flat variety, button type are enough. However, in a clinical setting in which the reusable component of the integrated device is used frequently, an external power source could be used. Some embodiments require or are facilitated provide information to the user. In these embodiments, a screen is provided at the top of the box.

^Ejemplo6^{A: Dispositivo de Administración de Vacuna Pasiva} ^Example 6 ^{A: Passive Vaccine Administration Device}

Esta realización del dispositivo se usaría en un entorno clínico, donde un paciente recibe un parche desechable que administra la vacuna por difusión a través de los microporos durante un número de horas o días. El desechable para esta realización sería simple, pequeño, delgado y económico. El desechable consistiría en un depósito delgado sellado con elementos de poración térmica y adhesivo en la parte inferior y almohadillas de contacto eléctrico en la parte superior. Las almohadillas de contacto están unidas a las trazas que conducen a los elementos de poración térmica. El depósito contiene la vacuna que se administrará. El desechable se inserta en el componente reutilizable del dispositivo en un entorno clínico. El dispositivo completo se coloca contra la superficie de la piel de modo que el adhesivo fija el desechable a la superficie de la piel. Los elementos de poración térmica se activan, realizando la poración de la superficie de la piel y simultáneamente rompiendo la superficie inferior del depósito permitiendo que la vacuna fluya hacia abajo y hacia los microporos. El componente reutilizable del dispositivo se retira luego de la parte desechable, dejando la parte desechable unida a la superficie de la piel y registrada de manera precisa en los microporos, permitiendo que la vacuna se difunda pasivamente en la piel hasta que el desechable se elimine y se descarte. Este método para administrar un antígeno de vacuna tiene ventajas particulares en el sentido de que la parte del sistema autoinmune dirigida de forma óptima por un antígeno para inducir la mejor respuesta de anticuerpos es las células de Langerhans o células dendríticas. Estas células de Langerhans o células dendríticas existen dentro de la epidermis, exactamente esos tejidos a los que este método de administración coloca el permeabilizador que se administra.This embodiment of the device would be used in a clinical setting, where a patient receives a disposable patch that administers the vaccine by diffusion through the micropores for a number of hours or days. The disposable for this embodiment would be simple, small, thin and economical. The disposable would consist of a thin sealed reservoir with thermal and adhesive po- sition elements in the lower part and electrical contact pads in the upper part. The contact pads are attached to the traces that lead to the thermal poration elements. The reservoir contains the vaccine that will be administered. The disposable is inserted into the reusable component of the device in a clinical setting. The entire device is placed against the surface of the skin so that the adhesive fixes the disposable to the surface of the skin. The thermal poration elements are activated, by porating the surface of the skin and simultaneously breaking the lower surface of the reservoir allowing the vaccine to flow downwards and towards the micropores. The reusable component of the device is then removed from the disposable part, leaving the disposable part attached to the surface of the skin and accurately recorded in the micropores, allowing the vaccine to passively diffuse into the skin until the disposable is removed and Discard. This method for administering a vaccine antigen has particular advantages in that the part of the autoimmune system optimally directed by an antigen to induce the best antibody response is the Langerhans cells or dendritic cells. These Langerhans cells or dendritic cells exist within the epidermis, exactly those tissues to which this method of administration places the permeabilizer that is administered.

^Ejemplo6^{B: Administración de Medicación para el Dolor Bajo Demanda} ^Example 6 ^{B: Administration of Pain Medication on Demand}

Esta realización del dispositivo es completamente desechable. El dispositivo comprende un depósito para hidromorfona u otro opiáceo adecuado, circuito requerido para soportar el proceso de poración térmica, circuito requerido para soportar la administración iontoforético de la hidromorfona, adhesivo para unir el dispositivo a la superficie de la piel, elementos de poración térmica, un botón para iniciar la administración y un botón para la dosificación de dolor intercurrente. El dispositivo tiene al menos una almohadilla de contraelectrodo que entra en contacto con la piel mientras se usa el dispositivo. Los elementos de poración se usan como electrodos de administración después del paso de poración. El dispositivo se coloca contra la superficie de la piel para que el adhesivo fije el dispositivo a la superficie de la piel. Se presiona el botón de iniciación, se activan los elementos de poración térmica, se realiza la poración de la superficie de la piel y simultáneamente se rompe la superficie inferior del depósito, permitiendo que la hidromorfona fluya hacia abajo y dentro de los microporos. La administración iontoforética de la hidromorfona a una velocidad de administración basal comienza. Para el dolor intercurrente, el paciente presiona el otro botón en la superficie del dispositivo que aumenta temporalmente la corriente iontoforética para producir una ráfaga de hidromorfona. Después de muchas horas o días, todo el dispositivo se elimina y descarta.This embodiment of the device is completely disposable. The device comprises a reservoir for hydromorphone or other suitable opiate, circuit required to withstand the thermal poration process, circuit required to support the iontophoretic administration of hydromorphone, adhesive to attach the device to the surface of the skin, thermal poration elements, a button to start the administration and a button for the dosing of intercurrent pain. The device has at least one counter electrode pad that comes into contact with the skin while the device is being used. The potion elements are used as delivery electrodes after the poration step. The device is placed against the surface of the skin so that the adhesive fixes the device to the surface of the skin. The initiation button is pressed, the thermal poration elements are activated, the poration of the skin surface is performed and simultaneously the lower surface of the reservoir is broken, allowing the hydromorphone to flow down and into the micropores. The iontophoretic administration of hydromorphone at a rate of basal administration begins. For intercurrent pain, the patient presses the other button on the surface of the device that temporarily increases the iontophoretic current to produce a burst of hydromorphone. After many hours or days, the entire device is removed and discarded.

^Ejemplo6^{C: Uso de Múltiples Depósitos} ^Example 6 ^{C: Use of Multiple Deposits}

Esta realización del dispositivo integrado comprende un depósito para un fármaco, otro depósito para un optimizador ^{de la permeabilidad capilar tal como NH}3^{, y otro depósito para un compuesto neutralizante del pH. El dispositivo}incluye elementos de poración térmica, circuitos requeridos para soportar la poración térmica del tejido, circuitos requeridos para soportar la poración térmica o rotura de las paredes del depósito, circuitos requeridos para soportar la administración iontoforético de los permeabilizadores, y adhesivo para unir el dispositivo a la superficie de la piel. El dispositivo tiene al menos una almohadilla de contraelectrodo que entra en contacto con la piel mientras se usa el dispositivo. Los elementos de poración se usan como electrodos de administración después del paso de poración. El dispositivo se coloca contra la superficie de la piel para que el adhesivo fije el dispositivo a la superficie de la piel. Los elementos de poración térmica se activan, realizando la poración de la superficie de la piel y al mismo tiempo ^{rompiendo la superficie inferior del depósito que contiene el NH}3^{. Se usan elementos de poración adicionales para calentar el depósito de NH}3^{, creando NH}3 ^{gaseoso y agua; después de una breve espera, se rompe el depósito de}fármaco y se administra iontoforéticamente el fármaco. Una corriente iontoforética altera lentamente el pH del tejido, posiblemente interfiriendo con la administración adicional de iontoforesis e irritando el tejido, por lo que después de un período de minutos se rompe el depósito de neutralización del pH y se administra un neutralizador de pH en el tejido para traer la zona de interfaz de poros de nuevo a pH fisiológico cercano a 7.2. La administración alternativa de fármaco y neutralizador de pH continúa según sea necesario para administrar la cantidad deseada de fármaco. This embodiment of the integrated device comprises a reservoir for one drug, another reservoir for a ^{capillary permeability} optimizer ^{such as NH} 3 ^{, and another reservoir for a pH neutralizing compound. The device} includes elements of thermal poration, circuits required to support the thermal poration of the tissue, circuits required to withstand thermal poration or rupture of the walls of the reservoir, circuits required to support the iontophoretic administration of the permeabilizers, and adhesive to attach the device to the surface of the skin. The device has at least one counter electrode pad that comes into contact with the skin while the device is being used. The potion elements are used as delivery electrodes after the poration step. The device is placed against the surface of the skin so that the adhesive fixes the device to the surface of the skin. The elements of thermal poración are activated, realizing the poración of the surface of the skin and at the same time ^{breaking the inferior surface of the deposit that contains NH} 3 ^{. Additional pore elements are used to heat the NH} 3 ^deposit ^{, creating NH} 3 ^{gas and water; After a short wait, the} drug ^{deposit is broken and the} drug is iontophoretically administered. An iontophoretic current slowly changes the pH of the tissue, possibly interfering with the additional administration of iontophoresis and irritating the tissue, so after a period of minutes the pH neutralization deposit is broken and a neutralizer of pH in the tissue is administered. to bring the interface area of pores back to physiological pH close to 7.2. The alternative administration of drug and pH neutralizer continues as necessary to administer the desired amount of drug.

Ejemplo 7: Modulación de Presión y Optimizador de FlujoExample 7: Pressure Modulation and Flow Optimizer

El dispositivo de microporos de esta invención podría usarse como un dispositivo integrado junto con una modulación de presión y un optimizador de flujo. Sin embargo, la modulación de presión y el optimizador de flujo podrían usarse como un dispositivo autónomo o junto con cualquier otro dispositivo, preferiblemente dispositivos médicos.The micropore device of this invention could be used as an integrated device in conjunction with a pressure modulation and a flow optimizer. However, the pressure modulation and the flow optimizer could be used as a standalone device or together with any other device, preferably medical devices.

La modulación de presión y el optimizador de flujo de esta invención utilizan modulación de presión para aumentar el flujo transmembrana a través de uno o más microporos en la membrana. Las compresiones forzadas seguidas de expansiones forzadas de la matriz de tejido subyacente a la membrana se aplican de forma coordinada con presión o succión desde el interior del depósito unido a la superficie externa. The pressure modulation and flow optimizer of this invention use pressure modulation to increase the transmembrane flow through one or more micropores in the membrane. The forced compressions followed by forced expansions of the tissue matrix underlying the membrane are applied in a coordinated manner with pressure or suction from the interior of the reservoir attached to the external surface.

Se pueden usar diversas realizaciones de la modulación de presión y el dispositivo de optimización de flujo de esta invención para llevar a cabo la optimización de flujo. Preferiblemente, los dispositivos tendrían al menos una celda de optimización de flujo, y ciertas realizaciones preferidas comprenderían múltiples celdas unidas en una única matriz. En una matriz de múltiples celdas, las celdas de flujo pueden colocarse para trabajar de forma síncrona (por ejemplo, mediante la función de celda “paralela”, administrando el o los permeabilizadores desde una pluralidad de celdas al mismo tiempo), por ejemplo, mediante control síncrono de actuadores o mediante el uso de actuadores que actúan en múltiples celdas. Dichos dispositivos se pueden usar para administrar un único permeabilizador, particularmente cuando se requiere una gran dosis del permeabilizador, o para administrar permeabilizadores diferentes, cuando se desea una terapia de combinación. Alternativamente, los dispositivos de múltiples celdas pueden colocarse de tal manera que las diversas celdas actúen de forma asíncrona o incluso realicen diferentes funciones. Por ejemplo, un dispositivo de múltiples celdas puede comprender celdas con diferentes fármacos que se administran en diferentes esquemas, o puede comprender celdas con diferentes funciones, tales como un dispositivo que comprende celdas para la administración de un permeabilizador, así como celdas para el muestreo del fluido de la matriz de tejido.Various embodiments of the pressure modulation and the flow optimization device of this invention can be used to carry out flow optimization. Preferably, the devices would have at least one flow optimization cell, and certain preferred embodiments would comprise multiple cells joined in a single array. In a multi-cell array, the flow cells can be placed to work synchronously (for example, by the "parallel" cell function, by administering the permeator (s) from a plurality of cells at the same time), for example, by synchronous control of actuators or through the use of actuators that act in multiple cells. Such devices can be used to administer a single permeator, particularly when a large dose of the permeator is required, or to administer different permeabilizers, when combination therapy is desired. Alternatively, the multi-cell devices can be placed in such a way that the various cells act asynchronously or even perform different functions. For example, a multi-cell device may comprise cells with different drugs that are administered in different schemes, or may comprise cells with different functions, such as a device comprising cells for the administration of a permeabilizer, as well as cells for sampling the fluid from the tissue matrix.

La estructura de una realización de una sola celda de un dispositivo de optimización de flujo de esta invención se representa en la FIG. 21. Generalmente, una única celda de optimización de flujo tendría una pared exterior o un anillo exterior (61) que define una cavidad de celda (62), con la cavidad abierta al menos en un extremo. Este extremo abierto se conecta con la membrana biológica (74) que tiene un microporo (73) durante el uso del dispositivo. La pared exterior tiene típicamente la forma de un cilindro hueco que tiene al menos un extremo abierto, aunque también se contemplan secciones transversales poligonales. La pared exterior es sustancialmente vertical, y tiene un borde que limita la cavidad (63, el “borde de la interfaz de la membrana 10”). Un depósito (64) que define una cavidad interna o una parte central (65) está contenido de forma móvil en la cavidad. En dispositivos destinados ^{a la administración de un permeabilizador, el depósito contiene el permeabilizador (}66^{). El depósito tiene una salida}(67), que está orientada hacia el extremo abierto (interfaz de membrana) de la cavidad. En ciertas realizaciones, una ^{membrana distensible (}68^{) abarca el espacio entre el depósito y la pared exterior en el extremo de interfaz de la}membrana de la cavidad. También puede incluirse una membrana distensible (69) para formar una cámara de presión definida por la pared del depósito, la pared exterior y las membranas distensibles. La membrana distensible puede ser recubierta adicionalmente con un adhesivo (70), para promover un sellado con la membrana biológica. En otras realizaciones, el borde de interfaz de la membrana de la pared exterior y el extremo del depósito con la salida están recubiertos con un adhesivo. El depósito y la pared exterior pueden comprender adicionalmente puertos de presión controlables (71, 72), a través de los cuales puede modularse la presión en la cavidad celular y la cavidad interna, respectivamente. Debajo de la membrana biológica (74) está la matriz celular (75) y el fluido biológico (76) en el espacio entre la matriz celular (75).The structure of a single cell embodiment of a flow optimization device of this invention is shown in FIG. 21. Generally, a single flow optimization cell would have an outer wall or an outer ring (61) defining a cell cavity (62), with the cavity open at least at one end. This open end connects with the biological membrane (74) having a micropore (73) during the use of the device. The outer wall typically has the shape of a hollow cylinder having at least one open end, although polygonal cross sections are also contemplated. The outer wall is substantially vertical, and has an edge that limits the cavity (63, the "interface edge of the membrane 10"). A reservoir (64) defining an internal cavity or a central part (65) is movably contained in the cavity. In devices intended ^{for the administration of a permeator, the reservoir contains the permeator (} 66 ^{). The reservoir has an outlet} (67), which is oriented towards the open end (membrane interface) of the cavity. In certain embodiments, a ^{distensible membrane (} 68 ^{) spans the space between the reservoir and the outer wall at the interface end} of the cavity membrane. A distensible membrane (69) may also be included to form a pressure chamber defined by the wall of the reservoir, the outer wall and the distensible membranes. The compliant membrane may be additionally coated with an adhesive (70) to promote a seal with the biological membrane. In other embodiments, the interface edge of the membrane of the outer wall and the end of the reservoir with the outlet are coated with an adhesive. The reservoir and the outer wall can further comprise controllable pressure ports (71, 72), through which the pressure in the cell cavity and the internal cavity can be modulated, respectively. Beneath the biological membrane (74) is the cell matrix (75) and the biological fluid (76) in the space between the cell matrix (75).

El principio del método para operar un dispositivo de optimización de flujo de esta descripción podría explicarse por una analogía en la que el tejido de piel se reemplaza por una esponja porosa sobre la cual un lado ha tenido una membrana flexible no porosa unida a él. Esta membrana representará la capa de barrera del tejido de la piel, que en el sujeto humano está compuesta por el estrato córneo. Si se forma un pequeño orificio en la membrana, y luego se coloca un depósito de líquido sobre este, seguramente parte de este líquido se infundirá en la esponja debajo. Sin embargo, una vez que la esponja se satura por completo con fluido, una condición análoga a la dermis con un contenido de agua del 90% en la piel humana, este flujo inicial se detendrá y cualquier flujo molecular adicional desde el exterior hacia la esponja será impulsado por la difusión sola debido a diferencias de concentración de compuestos seleccionados entre el fluido en el depósito y el de la esponja. Como se mencionó anteriormente, el caso de la piel animal (o humana) está completamente saturada de líquido para comenzar, por lo que crear el microporo y colocar el depósito de fluido sobre él limita el flujo a través de la abertura debido a un proceso de difusión pasiva inducida por gradiente de concentración.The principle of the method for operating a flow optimization device of this description could be explained by an analogy in which the skin tissue is replaced by a porous sponge on which one side has had a non-porous flexible membrane attached to it. This membrane will represent the barrier layer of the skin tissue, which in the human subject is composed of the stratum corneum. If a small hole is formed in the membrane, and then a reservoir of liquid is placed on it, surely part of this liquid will be infused into the sponge underneath. However, once the sponge is completely saturated with fluid, a condition analogous to the dermis with a water content of 90% in human skin, this initial flow will stop and any additional molecular flow from outside to the sponge it will be driven by diffusion alone due to differences in the concentration of compounds selected between the fluid in the reservoir and that in the sponge. As mentioned above, the case of animal (or human) skin is completely saturated with liquid to start, so creating the micropore and placing the fluid reservoir on it limits the flow through the opening due to a process of passive diffusion induced by concentration gradient.

En una realización de esta invención, el dispositivo de optimización de flujo se opera como se muestra secuencialmente en la Figura 22. La Figura 22a muestra la etapa inicial “neutral” del ciclo de modulación de presión del sistema. La Figura 22a muestra una única celda de un dispositivo de optimización de flujo, que podría ser un dispositivo de optimización de flujo de celda simple o múltiple. La celda única se adhiere a la superficie de la piel de la membrana biológica mediante un adhesivo.In an embodiment of this invention, the flow optimization device is operated as shown sequentially in Figure 22. Figure 22a shows the "neutral" initial stage of the system pressure modulation cycle. Figure 22a shows a single cell of a flow optimization device, which could be a single or multiple cell flow optimization device. The single cell adheres to the surface of the skin of the biological membrane by means of an adhesive.

La Figura 22b muestra el blanqueado, o segunda etapa del ciclo de modulación de la presión. Mientras se aumenta gradualmente la presión en el depósito, toda el área de la membrana biológica que rodea el (los) microporo (s) se deprime en el tejido cutáneo subyacente empujando la parte central. A medida que aumenta la fuerza que empuja la parte central, esto obliga al dispositivo a adoptar una forma cónica, presionando en el tejido objetivo, como se muestra en la Figura 22b. Esto produce dos efectos. En primer lugar, al empujar el dispositivo sobre la membrana biológica, el sello entre el depósito de fluido y la superficie de la piel se vuelve más fuerte, lo que permite mantener una presión más alta dentro de este depósito minimizando la posibilidad de una fuga de fluido. En segundo lugar, la matriz celular debajo del tejido de la piel se comprime, forzando gran parte del fluido atrapado dentro de él entre las células hacia las áreas vecinas. En el caso de la piel humana, este segundo efecto se observa fácilmente como el “blanqueado” del tejido cuando se aplica presión y luego se elimina rápidamente. Esto podría demostrarse fácilmente al presionar con la yema del dedo firmemente en la parte inferior carnosa de los antebrazos y luego retirarla rápidamente. El sitio más recientemente bajo compresión es claramente más blanco que la piel circundante en un sujeto humano.Figure 22b shows the bleaching, or second stage of the pressure modulation cycle. While the pressure in the reservoir is gradually increased, the entire area of the biological membrane surrounding the micropore (s) becomes depressed in the underlying cutaneous tissue by pushing the central part. As the force pushing the central part increases, this forces the device to adopt a conical shape, pressing on the target tissue, as shown in Figure 22b. This produces two effects. First, by pushing the device over the biological membrane, the seal between the fluid reservoir and the surface of the skin becomes stronger, which allows maintaining a higher pressure inside this reservoir minimizing the possibility of a leak fluid. Second, the cellular matrix beneath the skin tissue is compressed, forcing much of the fluid trapped within it between the cells to neighboring areas. In the case of human skin, this second effect is easily observed as the "bleaching" of the tissue when pressure is applied and then rapidly removed. This could be easily demonstrated by pressing with the fingertip firmly on the fleshy lower part of the forearms and then Remove it quickly. The site most recently under compression is clearly whiter than the surrounding skin in a human subject.

La Figura 22c muestra la expansión del tejido, o la tercera etapa del ciclo de modulación de la presión. La parte central del dispositivo ahora se separa de la superficie del tejido de la piel mientras que la parte anular distensible se mantiene unida a la superficie de la piel mediante un adhesivo adecuado, una aspiración neumática suave o de vacío, o alguna combinación de estos métodos. Simultáneamente, la presión en el depósito se reduce a niveles ambientales para garantizar que no se formen fugas desde el depósito central que contiene la carga útil del fármaco. En este momento, el estado descomprimido de la matriz de tejido de células cutáneas recién blanqueada directamente debajo del microporo induciría que el fluido del depósito de fármaco fluya a través del poro hacia estos tejidos cutáneos por debajo de la superficie porada.Figure 22c shows the tissue expansion, or the third stage of the pressure modulation cycle. The central part of the device is now separated from the surface of the skin tissue while the distensible annular part is held attached to the surface of the skin by a suitable adhesive, a vacuum or vacuum pneumatic aspiration, or some combination of these methods . Simultaneously, the pressure in the reservoir is reduced to ambient levels to ensure that no leaks are formed from the central reservoir containing the drug's payload. At this time, the decompressed state of the freshly bleached skin cell tissue matrix directly below the micropore would induce fluid from the drug reservoir to flow through the pore into these skin tissues below the pored surface.

La figura 22d muestra el regreso a neutral, o cuarta etapa del ciclo de modulación de presión. La parte central del dispositivo que rodea el (los) microporo (s) regresa ahora a la posición neutral, al mismo tiempo que aumenta ligeramente la presión en el depósito, según lo permitido, al tiempo que se garantiza que no haya fugas. En este punto, el permeabilizador que había fluido a la matriz celular inmediatamente debajo del microporo o microporos en los pasos anteriores ahora se induciría a fluir más lejos del punto de entrada hacia el volumen mayor de tejido circundante y finalmente entrar en contacto con los capilares, con que luego podría ser absorbido en la corriente sanguínea si así se desea. La repetición de este ciclo permitiría bombear más y más fluido al tejido.Figure 22d shows the return to neutral, or fourth stage of the pressure modulation cycle. The central part of the device that surrounds the micropore (s) now returns to the neutral position, while slightly increasing the pressure in the reservoir, as allowed, while ensuring that there is no leakage. At this point, the permeabilizer that had flowed to the cell matrix immediately below the micropore or micropores in the previous steps would now be induced to flow farther from the entry point into the larger volume of surrounding tissue and finally come into contact with the capillaries, with which it could then be absorbed into the bloodstream if desired. Repeating this cycle would allow more and more fluid to be pumped into the tissue.

Los adhesivos adecuados para la fijación a la superficie de la piel podrían incluir uno de cualquiera de la gran cantidad de adhesivos existentes de calidad médica usados en vendajes, apósitos y parches transdérmicos que se producen actualmente. Muchos fabricantes, como 3M, Avery, Specialty Adhesives y similares, fabrican adhesivos específicamente diseñados para este tipo de aplicaciones. Preferiblemente, el adhesivo elegido tendrá suficiente pegajosidad para unir el dispositivo a la superficie del tejido en la medida de su aplicación útil, que podría oscilar entre unos pocos minutos y varios días, y aun así permitir una extracción indolora cuando se gasta el sistema. Al combinar una aplicación de succión controlada para ayudar en este proceso de unión, se puede usar un adhesivo mucho menos agresivo y más amigable para las personas. Cuando se utiliza la succión para ayudar al proceso de unión, las propiedades adhesivas de adherencia se vuelven menos importantes; sin embargo, su capacidad de formar un sello neumático para contener la succión se vuelve más importante. Los estudios clínicos han demostrado que cuando se utiliza succión junto con un adhesivo, podrían usarse con eficacia adhesivos de muy bajo rendimiento, incluso como los utilizados en el producto 'Post-Its' de 3M, permitiendo una extracción del sistema completamente indolora y no traumática cuando se desee.Adhesives suitable for attachment to the surface of the skin could include any one of the large number of existing medical grade adhesives used in bandages, dressings and transdermal patches that are currently produced. Many manufacturers, such as 3M, Avery, Specialty Adhesives and similar, manufacture adhesives specifically designed for this type of applications. Preferably, the chosen adhesive will have sufficient tack to join the device to the surface of the fabric to the extent of its useful application, which could range from a few minutes to several days, and still allow a painless extraction when the system is worn. By combining a controlled suction application to aid in this bonding process, a much less aggressive and more user-friendly adhesive can be used. When suction is used to aid the bonding process, the adhesive bonding properties become less important; however, its ability to form a pneumatic seal to contain suction becomes more important. Clinical studies have shown that when using suction together with an adhesive, very low performance adhesives could be used effectively, even as those used in the 3M Post-Its product, allowing a completely painless and non-traumatic system extraction. when you want

Las partes distensibles del dispositivo, diseñadas para interconectarse y unirse a la superficie del tejido, pueden formarse a partir de compuestos tales como, pero no limitados a, caucho de silicona, látex, vinilo, poliuretano, plástico, polietileno o similares. Las partes menos flexibles o rígidas del dispositivo se fabrican a partir de cualquier material adecuado y conformable, tal como metal, plástico, cerámica o similares. Preferiblemente, los materiales que podrían moldearse tienen algunas ventajas de fabricación y, por lo tanto, también ventajas de costo del producto final. En algunos casos, con un material como caucho de silicona, látex, vinilo, poliuretano, plástico, polietileno o similares, las partes flexibles y más rígidas del sistema podrían fabricarse del mismo material, simplemente diseñando las dimensiones de las varias partes de la estructura para permitir la flexión necesaria donde sea necesario y la rigidez requerida cuando sea necesario también. De esta misma manera general, podría utilizarse un proceso estratificado en el que compuestos similares, pero ligeramente diferentes, se introducen secuencialmente en el molde para proporcionar más flexibilidad en algunas áreas y más rigidez en otras, aun proporcionando una buena conexión sin fisuras en la interfaz de la diferentes “mezclas”. Este tipo de variación selectiva en las propiedades de tracción también podría verse afectado durante el proceso de fabricación aplicando selectivamente energía de curado a diferentes partes de la estructura completa a diferentes velocidades y cantidades. Por ejemplo, al irradiar con rayos gamma o luz ultravioleta, se podría formar un mayor número de enlaces cruzados en un compuesto de polímero, cambiando drásticamente sus propiedades de material a través de la misma pieza de material que inicialmente se formó como una sola pieza. Un ejemplo disponible comercialmente de una estructura simple que exhibe cualidades muy distensibles y pegajosas en un lado, y propiedades mucho más rígidas y no adhesivas en el otro lado de una sola pieza de silicona son los “Corn Pads” fabricados y vendidos por “Dr. Scholls” como un producto para el cuidado de los pies.The distensible parts of the device, designed to interconnect and join the tissue surface, can be formed from compounds such as, but not limited to, silicone rubber, latex, vinyl, polyurethane, plastic, polyethylene or the like. The less flexible or rigid parts of the device are made from any suitable and conformable material, such as metal, plastic, ceramic or the like. Preferably, the materials that could be molded have some manufacturing advantages and, therefore, also cost advantages of the final product. In some cases, with a material such as silicone rubber, latex, vinyl, polyurethane, plastic, polyethylene or the like, the flexible and more rigid parts of the system could be made of the same material, simply by designing the dimensions of the various parts of the structure for allow the necessary bending where necessary and the rigidity required when necessary as well. In this same general way, a stratified process could be used in which similar but slightly different compounds are introduced sequentially into the mold to provide more flexibility in some areas and more rigidity in others, even providing a good seamless connection in the interface of the different "mixtures". This type of selective variation in tensile properties could also be affected during the manufacturing process by selectively applying curing energy to different parts of the complete structure at different speeds and amounts. For example, by irradiating with gamma rays or ultraviolet light, a greater number of crosslinks could be formed in a polymer compound, drastically changing their material properties through the same piece of material that was initially formed as a single piece. A commercially available example of a simple structure exhibiting highly compliant and sticky qualities on one side, and much more rigid and non-stick properties on the other side of a single piece of silicone are the "Corn Pads" manufactured and sold by "Dr. Scholls "as a product for foot care.

Para coordinar las acciones de los sistemas, un controlador preprogramado generaría la secuencia apropiada de señales de control para hacer circular el sistema a través de estos diferentes pasos tantas veces como se desee. El controlador puede contener un microprocesador que generaría la secuencia apropiada de señales de control para habilitar las diferentes funciones del sistema en la secuencia deseada. Una pequeña bomba (s), como un diafragma pequeño o una bomba peristáltica, podría (n) ser activada (s) cuando sea necesario desarrollar una succión o presión. Alternativamente, un depósito de presión pequeño tal como un cilindro o cámara de metal o plástico de gas comprimido, o una presión producida mediante la electrólisis de un líquido en una cámara cerrada que produce gas, podría usarse para suministrar presión. Opcionalmente, el control sobre todos los aspectos del movimiento del sistema podría lograrse fácilmente con un mecanismo (s) de válvula simple para proporcionar el control coordinado por microprocesador de la presión/succión del depósito y la acción de un actuador controlable para proporcionar el movimiento requerido del depósito central con relación a las porciones externas de la estructura durante los ciclos de compresión/descompresión. Con válvulas y sellos adicionales adecuados, se podrían utilizar las fuentes de succión y presión para proporcionar la acción de depresión/extracción de la parte central de la superficie de la piel. De esta manera, un único mecanismo de bomba peristáltica, con uno o más circuitos, podría ser engranado ya sea hacia adelante o hacia atrás, generando ya sea presión o succión según sea necesario, con el diseño apropiado del área recorrida de los diferentes circuitos de bomba, y opcionalmente, puertos de purga a presión de un tamaño apropiado y válvulas de un solo sentido, la secuencia de succión, presión y traslación mecánica requerida y coordinada podrían ser realizada por un sistema con una sola pieza móvil basada en una bomba peristáltica. Como las bombas peristálticas son por naturaleza, un mecanismo de desplazamiento positivo, son muy eficientes. Alternativamente, estas fuerzas motrices podrían ser proporcionadas fácilmente por un motor o motores pequeños o actuador o actuadores bajo control del microprocesador con un enlace apropiado para coordinar los movimientos al ciclo del dispositivo.To coordinate the actions of the systems, a preprogrammed controller would generate the appropriate sequence of control signals to circulate the system through these different steps as many times as desired. The controller may contain a microprocessor that would generate the appropriate sequence of control signals to enable the different functions of the system in the desired sequence. A small pump (s), such as a small diaphragm or peristaltic pump, may be activated when it is necessary to develop a suction or pressure. Alternatively, a small pressure reservoir such as a compressed gas metal or plastic cylinder or chamber, or a pressure produced by the electrolysis of a liquid in a closed chamber producing gas, could be used to supply pressure. Optionally, control over all aspects of system motion could easily be achieved with a simple valve mechanism (s) to provide coordinated microprocessor control of tank pressure / suction and the action of a controllable actuator to provide the required movement of the central reservoir in relation to the external portions of the structure during the cycles of compression / decompression. With suitable additional valves and seals, the suction and pressure sources could be used to provide the depression / extraction action of the central part of the skin surface. In this way, a single peristaltic pump mechanism, with one or more circuits, could be geared either forward or backward, generating either pressure or suction as needed, with the proper design of the area covered by the different circuits pump, and optionally, appropriately sized pressure purge ports and one-way valves, the required and coordinated mechanical suction, pressure and translation sequence could be performed by a system with a single moving part based on a peristaltic pump. Since peristaltic pumps are by nature a positive displacement mechanism, they are very efficient. Alternatively, these driving forces could easily be provided by a motor or small motors or actuator or actuators under the control of the microprocessor with an appropriate link to coordinate the movements to the cycle of the device.

Si se usa un adhesivo adecuadamente fuerte para unir el sistema a la superficie del tejido, la secuencia completa de compresión-expansión del tejido podría lograrse usando solo la deformación mecánica del dispositivo y el tejido unido, proporcionando la presión atmosférica la única presión en el depósito de administración/cámara de extracción. En este caso, el ciclo de compresión se usaría para generar una presión interna suficientemente alta en la matriz de tejido para exceder la presión atmosférica ambiental y así inducir la salida de un analito, como el fluido intersticial, a través del poro o de los poros hacia la cámara de extracción.If a properly strong adhesive is used to attach the system to the surface of the fabric, the complete compression-expansion sequence of the fabric could be achieved using only the mechanical deformation of the device and the attached tissue, with atmospheric pressure providing the only pressure in the reservoir. of administration / extraction chamber. In this case, the compression cycle would be used to generate a sufficiently high internal pressure in the tissue matrix to exceed ambient atmospheric pressure and thus induce the exit of an analyte, such as interstitial fluid, through the pore or pores towards the extraction chamber.

Para utilizar esta idea para extraer analitos de un organismo, solo se necesita aplicar la misma serie básica de pasos, pero mientras se mantiene el depósito a un nivel de presión reducido para inducir el flujo de salida de fluido intersticial a través del poro o de los poros hacia una cámara de muestra. Por lo tanto, cuando la piel se distiende en el estado de descompresión, la matriz celular se llenará con fluido intersticial y luego cuando se produzca la parte de compresión hacia adentro del ciclo, este fluido atrapado en la matriz será expulsado del tejido por las vías de menor resistencia, una de las cuales será el microporo o microporos, llevando a la cámara de muestra. Podría realizarse una mejora en la aplicación de extracción si la presión descendente pudiera aplicarse comenzando en los límites exteriores de la zona afectada y luego llevar la presión hacia adentro hacia los poros. Este aumento dirigido de la presión tendería a forzar más fluido hacia el microporo o microporos, en lugar de dejarlo escapar hacia la matriz de tejido circundante. De forma similar, podría usarse una inversión de este patrón de presión aplicado radialmente para optimizar el modo de administración descrito anteriormente.To use this idea to extract analytes from an organism, only the same basic series of steps need to be applied, but while maintaining the reservoir at a reduced pressure level to induce the interstitial fluid outflow through the pore or from the pores. pores towards a sample chamber. Therefore, when the skin is distended in the decompression state, the cell matrix will be filled with interstitial fluid and then when the compression part in the cycle occurs, this fluid trapped in the matrix will be expelled from the tissue by the pathways. of less resistance, one of which will be the micropore or micropores, leading to the sample chamber. An improvement in the extraction application could be made if the downward pressure could be applied starting at the outer limits of the affected area and then bringing the pressure inwards towards the pores. This targeted increase in pressure would tend to force more fluid into the micropore or micropores, rather than allowing it to escape into the surrounding tissue matrix. Similarly, an inversion of this radially applied pressure pattern could be used to optimize the mode of administration described above.

Para optimizar el proceso de recolección o administración, es beneficioso cambiar la temporización relativa y la duración de las diferentes fases del proceso. Por ejemplo, para un sujeto dado, tomará una cantidad específica de tiempo para que una determinada distensión máxima de la matriz de tejido de la piel en el ciclo de descompresión se llene completamente con fluido intersticial. Este tiempo depende del nivel de hidratación del sujeto, su composición de tejido cutáneo individual, la viscosidad de su fluido intersticial y otros factores menos obvios, tales como la permeabilidad hidráulica local de la matriz de tejido, la presión sanguínea del sujeto y similares.To optimize the collection or administration process, it is beneficial to change the relative timing and duration of the different phases of the process. For example, for a given subject, it will take a specific amount of time for a given maximal distension of the skin tissue matrix in the decompression cycle to be completely filled with interstitial fluid. This time depends on the level of hydration of the subject, its composition of individual cutaneous tissue, the viscosity of its interstitial fluid and other less obvious factors, such as the local hydraulic permeability of the tissue matrix, the blood pressure of the subject and the like.

De manera similar, la optimización para la administración implicará invertir la variación de presión dirigida radialmente desde la secuencia de recolección descrita previamente, de modo que después de que el depósito de administración haya permitido ceder parte de su carga útil de fluido en el microporo o microporos y el tejido debajo, si la presión hacia abajo podría aplicarse de forma secuencial desde el centro del dispositivo tenderá a enjuagar el fluido hacia afuera en la matriz de tejido circundante y lejos del microporo o microporos en forma peristáltica. El dispositivo también podría usar un mecanismo de émbolo diseñado para bajar y cubrir y de ese modo sellar el microporo o microporos, haciendo que este forzamiento direccional sea aún más pronunciado. Todas estas características podrían incluirse fácilmente en un sistema desechable de bajo costo.Similarly, optimization for administration will involve reversing the radially directed pressure variation from the collection sequence previously described, so that after the administration tank has allowed to give up part of its fluid payload in the micropore or micropores and the tissue below, if the downward pressure could be applied sequentially from the center of the device will tend to rinse the fluid outward into the matrix of surrounding tissue and away from the micropore or periosteal micropores. The device could also use a plunger mechanism designed to lower and cover and thereby seal the micropore or micropores, making this directional forcing even more pronounced. All these features could easily be included in a low cost disposable system.

La fabricación del sistema ensamblado completo del dispositivo de optimización de flujo de esta invención es a través de un único componente moldeado de plástico o silicona o similar. De manera similar, el tamaño de la escala del sistema podría variar ampliamente, desde sistemas que pueden contener todos los elementos activos que se muestran en la Figura 21 dentro de un ensamble pequeño de unos pocos cientos de micras de ancho, hasta ^{versiones ajustadas en las que estos mismos componentes funcionales pueden ocupar un área de hasta}10 ^{cm de}ancho. Para las versiones más pequeñas, puede ser útil incorporar una pluralidad de celdas de optimización de flujo dentro de un solo sistema integrado, desplegándose cada sistema de modulación de micropresión sobre un número seleccionado de poros a través de la piel. Las Figuras 23a y 23b muestran un esquema en sección transversal de una matriz de microceldas de cámaras múltiples que también incorpora un elemento o elementos de poración térmica en el punto de contacto con la piel para cada microcelda. La matriz de microceldas de cámaras múltiples podría funcionar según el método y el principio ilustrados en las Figuras 22 (a-d).The manufacture of the complete assembled system of the flow optimization device of this invention is through a single molded plastic or silicone component or the like. Similarly, the size of the scale of the system could vary widely, from systems that can contain all the active elements shown in Figure 21 within a small assembly of a few hundred microns in width, to ^{adjusted versions in the that these same functional components can occupy an area of up to} 10 ^{cm in} width. For smaller versions, it may be useful to incorporate a plurality of flow optimization cells within a single integrated system, with each micro-pressure modulation system deployed over a selected number of pores through the skin. Figures 23a and 23b show a cross-sectional schematic of a multi-cell microcell array that also incorporates a thermal poWing element or elements at the point of contact with the skin for each microcell. The multi-cell microcell array could operate according to the method and principle illustrated in Figures 22 (ad).

La Figura 24 muestra un primer plano de una única microcelda de la matriz de microceldas de cámaras múltiples de la Figura 23. Los enlaces de activación de modulación de presión (a) se muestran conectando la parte central cerca de la abertura artificial y un par de enlaces separados que conectan el anillo exterior de la celda. Al presionar los enlaces centrales hacia abajo en relación con los enlaces exteriores, se logra la fase de blanqueado o compresión del ciclo. Por el contrario, al tirar de estos enlaces centrales mientras se presionan los enlaces exteriores hacia abajo en la piel del sujeto, se forma la fase de descompresión. El depósito permeable (b) se forma dentro del cuerpo moldeado y distensible del parche y la presión dentro de esta cámara se establece por la deformación relativa del material circundante a medida que el ciclo de deformación de la piel pasa. Alternativamente, se podría moldear un portal en cada una de estas cámaras en el cuerpo del parche para facilitar el control activo e independiente de la presión en el depósito. Este portal también se podría usar en el proceso de fabricación para llenar el depósito con el o los permeabilizadores seleccionados. Un adhesivo dispuesto en el lado de la piel del sustrato de la película delgada (c) y las trazas conductoras (d) podrían proporcionar la unión necesaria a la superficie de la piel. Mediante el uso de técnicas de fabricación basadas en moldes, podría construirse un sistema similar a un parche que podría ^{tener un grosor de solo unos pocos milímetros, pero que cubriría un área de piel de}1 ^a20 ^{centímetros cuadrados.}Esto permitiría ajustar las capacidades totales de flujo del sistema para cada compuesto terapéutico seleccionado. Además, un sistema que contiene una pluralidad de micro depósitos, cada uno de los cuales podría aislarse entre sí, es un sistema de administración sin aguja capaz de administrar una pluralidad de diferentes fármacos, a velocidades de flujo diferentes, pero controlables/programables. Las velocidades de flujo podrían controlarse o seleccionarse por varios medios, incluyendo: establecer el número de celdas de modulación de micropresión para cada fármaco, variando tanto la velocidad como la profundidad de actuación de varias celdas que contienen diferentes fármacos, variando el número de poros accesibles por cada fármaco celular, y así sucesivamente.Figure 24 shows a close-up of a single microcell of the multi-cell microcell matrix of Figure 23. The pressure modulation activation links (a) are shown by connecting the central part near the artificial opening and a pair of Separate links that connect the outer ring of the cell. By pressing the central links downwards in relation to the external links, the phase of bleaching or compression of the cycle is achieved. On the contrary, by pulling these central links while pressing the outer links down on the subject's skin, the decompression phase is formed. The permeable reservoir (b) is formed inside the molded and distensible body of the patch and the pressure within this chamber is established by the relative deformation of the surrounding material as the deformation cycle of the skin passes. Alternatively, a portal could be molded in each of these chambers in the body of the patch to facilitate active and independent control of the pressure in the reservoir. This portal could also be used in the manufacturing process to fill the tank with the selected permeabilizer (s). An adhesive disposed on the skin side of the thin film substrate (c) and the conductive traces (d) could provide the necessary bond to the surface of the skin. By using mold-based manufacturing techniques, a system similar to a patch could ^{be constructed} that could ^{be only a few millimeters thick, but would cover a skin area of} 1 ^to 20 ^{square centimeters.} This would allow adjusting the total flow capabilities of the system for each selected therapeutic compound. In addition, a system containing a plurality of micro deposits, each of which could be isolated from each other, is a needleless delivery system capable of administering a plurality of different drugs, at different, but controllable / programmable flow rates. The flow rates could be controlled or selected by several means, including: setting the number of micro-pressure modulation cells for each drug, varying both the speed and depth of action of several cells containing different drugs, varying the number of accessible pores for each cell drug, and so on.

Una realización de la presente materia de invención es un dispositivo de administración transdérmica de fármacos para formar un microporo en una membrana de tejido de un animal, que comprende una capa de interfaz de tejido, una pluralidad de depósitos en comunicación con la capa de interfaz de tejido y un controlador para controlar la formación del microporo por parte del al menos un porador. La capa de interfaz de tejido incluye un sustrato y al menos un porador, en el que dicho porador está ubicado sobre o dentro de dicho sustrato. La pluralidad de depósitos puede incluir al menos un primer depósito y un segundo depósito. El primer depósito puede contener una composición permeabilizante que debe introducirse en la membrana del tejido, mientras que el segundo depósito puede contener un analito extraído de la membrana del tejido después de la poración de la misma. Además, el primer depósito puede contener un primer fármaco o agente terapéuticamente activo y el segundo depósito contiene un segundo fármaco o agente terapéuticamente activo, o el primer depósito puede contener un fármaco o agente terapéuticamente activo y el segundo depósito puede contener un excipiente u otro agente biológico diluyente seguro para reconstituir el fármaco o agente terapéuticamente activo en un sistema de administración farmacéuticamente aceptable. El porador en esta realización puede ser de cualquier tipo, material o forma como se ha discutido aquí.An embodiment of the present invention is a transdermal drug delivery device for forming a micropore in a tissue membrane of an animal, comprising a tissue interface layer, a plurality of reservoirs in communication with the tissue interface layer, and tissue and a controller to control the formation of the micropore by the at least one porator. The tissue interface layer includes a substrate and at least one pointer, wherein said porator is located on or within said substrate. The plurality of deposits may include at least a first deposit and a second deposit. The first reservoir may contain a permeabilizing composition that must be introduced into the tissue membrane, while the second reservoir may contain an analyte extracted from the tissue membrane after the poration thereof. In addition, the first reservoir may contain a first drug or therapeutically active agent and the second reservoir contains a second drug or therapeutically active agent, or the first reservoir may contain a drug or therapeutically active agent and the second reservoir may contain an excipient or other agent safe biological diluent for reconstituting the therapeutically active agent or agent in a pharmaceutically acceptable delivery system. The porator in this embodiment can be of any type, material or form as discussed herein.

En una realización preferida, el porador comprende una pluralidad de poradores, por lo que un único porador está asociado con un solo depósito, conteniendo los depósitos una composición permeabilizante o un analito.In a preferred embodiment, the porator comprises a plurality of pointers, whereby a single porator is associated with a single reservoir, the reservoirs containing a permeabilizing composition or an analyte.

Otra realización de la presente descripción se refiere a un método para administrar dos o más compuestos biológicamente activos a un paciente que lo necesita por medio de una membrana del tejido. El método comprende los pasos de: a) formar al menos un microporo en la membrana del tejido poniendo en contacto un dispositivo de poración con la membrana del tejido y activando el dispositivo de poración, formando así al menos un microporo; b) aplicar un primer compuesto contenido en un primer depósito del dispositivo de poración a la membrana del tejido por medio de al menos un microporo; y c) aplicar un segundo compuesto contenido en un segundo depósito del dispositivo de poración a la membrana del tejido por medio de al menos un microporo. El primer y segundo compuesto se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente a la membrana. El primer y segundo compuesto pueden ser un primer y segundo agentes biológicamente activos, o el primer compuesto puede ser un primer agente biológicamente activo y el segundo compuesto puede ser un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, el primero y segundo compuesto pueden mezclarse antes de aplicarse a la membrana.Another embodiment of the present disclosure relates to a method for administering two or more biologically active compounds to a patient in need thereof by means of a tissue membrane. The method comprises the steps of: a) forming at least one micropore in the tissue membrane by contacting a poration device with the membrane of the tissue and activating the poration device, thereby forming at least one micropore; b) applying a first compound contained in a first reservoir of the poration device to the tissue membrane by means of at least one micropore; and c) applying a second compound contained in a second reservoir of the poration device to the tissue membrane by means of at least one micropore. The first and second compounds can be administered sequentially or simultaneously to the membrane. The first and second compounds can be first and second biologically active agents, or the first compound can be a first biologically active agent and the second compound can be a pharmaceutically acceptable excipient. In addition, the first and second compound can be mixed before being applied to the membrane.

Otra realización más de la presente descripción se refiere a un método para facilitar el paso de compuestos biológicos a través de una membrana del tejido que comprende los pasos de: a) formar al menos un microporo en la membrana del tejido poniendo en contacto un dispositivo de poración con la membrana de tejido y activar el dispositivo de poración, formando de ese modo al menos un microporo; b) aplicar un primer compuesto contenido en un primer depósito del dispositivo de poración a la membrana del tejido por medio de al menos un microporo; y c) extraer un segundo compuesto de la membrana del tejido y almacenar el segundo compuesto en un segundo depósito en el dispositivo de poración. Los pasos de aplicar el primer compuesto y extraer el segundo compuesto se pueden ejecutar simultáneamente, o el paso de extraer el segundo compuesto de la membrana del tejido se puede llevar a cabo antes del paso de aplicar el primer compuesto a la membrana del tejido. Además, el método puede comprender el paso de analizar el segundo compuesto y aplicar el primer compuesto basándose en el análisis. Yet another embodiment of the present disclosure relates to a method for facilitating the passage of biological compounds through a tissue membrane comprising the steps of: a) forming at least one micropore in the tissue membrane by contacting a tissue poration with the tissue membrane and activating the poration device, thereby forming at least one micropore; b) applying a first compound contained in a first reservoir of the poration device to the tissue membrane by means of at least one micropore; and c) extracting a second compound from the tissue membrane and storing the second compound in a second reservoir in the poration device. The steps of applying the first compound and extracting the second compound can be performed simultaneously, or the step of extracting the second compound from the tissue membrane can be carried out before the step of applying the first compound to the tissue membrane. In addition, the method may comprise the step of analyzing the second compound and applying the first compound based on the analysis.

El diseño del sistema, y las diversas estructuras y realizaciones presentes como se describen también se prestan para permitir que se utilicen técnicas de optimización de flujo adicionales y se combinen con el sistema básico de modulación de presión/manipulación mecánica tal como electrotransporte, electroporación, sonoforesis, optimizadores químicos o similares. Por ejemplo, si el cuerpo del parche moldeado se forma con partes seleccionadas del mismo que contienen un polímero eléctricamente conductor, este material, que estará en contacto directo con el fármaco/permeabilizador en el depósito, podría usarse como el electrodo de administración, mientras que una parte separada, adyacente, conductora, pero eléctricamente aislada del parche podría servir como el contraelectrodo en un modo optimizado de administración de transporte eléctrico, incorporando un dopado apropiado en este material moldeado para proporcionar la funcionalidad de una resina de intercambio iónico con iones biocompatibles, permitiendo también que el proceso de electrotransporte proceda sin la preocupación de administrar moléculas no deseadas en la piel. Estos mismos componentes conductores podrían usarse para electroporar el tejido accesible a través del conducto de corriente formado por la abertura artificial en la superficie de la piel. La idea básica de combinar la electroporación con los microporos térmicos se describe en detalle en la patente de EE.UU. N° 6,022,316. De manera similar con las trazas conductoras presentes en la capa de interfaz de la piel del parche, también podrían usarse como electrodos para electrotransporte, electroporación o detección de impedancia entre poros, una técnica que ha demostrado ser útil para facilitar un método dinámico de circuito cerrado para determinar si cada poro se ha formado a la profundidad deseada en la matriz de tejido de la piel. Finalmente, al incluir una fuente acústica, como una lámina o una capa de material piezoactivo o magneto restrictivo acoplada a la parte superior del parche, las ondas acústicas podrían dirigirse hacia y a través del depósito, induciendo velocidades de flujo de fármaco/permeabilizador mayores a través del poro en la piel. Con energía acústica, que podría usarse en todas las frecuencias, desde la subsónica hasta la ultrasónica, la selección del material del parche y la forma interna del depósito y otras características del parche podrían usarse para enfocar y/o dirigir de manera muy efectiva la energía acústica según lo deseado. Por ejemplo, la forma cónica curva del depósito (b) que se muestra en la Figura 24 tendría el efecto de enfocar una onda acústica transversal que se propaga desde la parte superior de la figura hacia la superficie de la piel. Con la curvatura correcta, la energía acústica que entra en el depósito podría enfocarse en un pequeño punto que coincida directamente con el poro formado en la parte inferior. De forma similar, las estructuras de unión mecánica (a) mostradas en la Figura 24 podrían usarse para formar desajustes de impedancia acústica y, por lo tanto, dirigir por reflexión en este límite las ondas acústicas hacia los poros. Este tipo de enfoque de energía acústica podría inducir efectos dramáticos de “transmisión acústica” con velocidades de fluido local tan altas como 50 cm/seg, y todo dirigido a través del poro y dentro de la piel, con niveles de potencia sónica medios muy bajos.The design of the system, and the various structures and embodiments present as described also lend themselves to allow for the use of additional flow optimization techniques and are combined with the basic pressure modulation / mechanical manipulation system such as electrotransport, electroporation, sonophoresis. , chemical optimizers or similar. For example, if the body of the molded patch is formed with selected parts thereof that contain an electrically conductive polymer, this material, which will be in direct contact with the drug / permeator in the reservoir, could be used as the delivery electrode, while a separate, adjacent, conductive, but electrically isolated part of the patch could serve as the counter electrode in an optimized mode of electrical transport administration, incorporating an appropriate doping in this molded material to provide the functionality of an ion exchange resin with biocompatible ions, also allowing the electrotransport process to proceed without the worry of administer unwanted molecules in the skin. These same conductive components could be used to electroporate the accessible tissue through the conduit formed by the artificial opening in the surface of the skin. The basic idea of combining electroporation with thermal micropores is described in detail in U.S. Pat. No. 6,022,316. Similarly with the conductive traces present in the skin interface layer of the patch, they could also be used as electrodes for electrotransport, electroporation or impedance detection between pores, a technique that has proved useful in facilitating a closed loop dynamic method to determine if each pore has been formed to the desired depth in the skin tissue matrix. Finally, by including an acoustic source, such as a sheet or a layer of piezoactive material or restrictive magnet coupled to the top of the patch, the acoustic waves could be directed to and through the reservoir, inducing higher drug / permeator flow rates through of the pore in the skin. With acoustic energy, which could be used at all frequencies, from the subsonic to the ultrasonic, the selection of the patch material and the internal shape of the tank and other characteristics of the patch could be used to focus and / or direct the energy very effectively acoustic as desired. For example, the curved conical shape of reservoir (b) shown in Figure 24 would have the effect of focusing a transverse acoustic wave that propagates from the top of the figure to the surface of the skin. With the correct curvature, the acoustic energy entering the reservoir could be focused on a small point that directly matches the pore formed at the bottom. Similarly, the mechanical bonding structures (a) shown in Figure 24 could be used to form acoustic impedance misalignments and, therefore, to direct by reflection at this limit the acoustic waves towards the pores. This type of acoustic energy approach could induce dramatic "acoustic transmission" effects with local fluid velocities as high as 50 cm / sec, and all directed through the pore and into the skin, with very low average sonic power levels. .

El uso del modo de energía sónica para inducir la transmisión acústica, como un método de optimización del flujo transdérmico, es significativamente diferente del mecanismo tradicional atribuido a la energía sónica para este propósito. Mientras que la energía sónica y ultrasónica ha sido experimentada y utilizada clínicamente durante décadas para aumentar la administración transdérmica de compuestos seleccionados de peso molecular pequeño a moderado, el consenso general entre la comunidad científica con respecto al mecanismo real de optimización del flujo es que induce la cavitación que causa aberturas microscópicas de vesículas en las diversas membranas y bicapas lipídicas en el estrato córneo intacto o que la energía sónica está induciendo una condición de hipotermia local, que es bien conocido por aumentar la permeabilidad del estrato córneo y otros tejidos cutáneos, particularmente si la temperatura excede el punto de cambio de fase de las capas de lípidos de fase sólida en el estrato córneo de aproximadamente 37 °C. Con los microporos presentes, ahora se presenta un canal abierto con poca o ninguna resistencia hidráulica para permitir la afluencia de una formulación de fármaco. El efecto de transmisión acústica permite que altas velocidades locales y presiones de fluido se dirijan hacia estos canales hacia la epidermis. Es notable que este tipo de velocidad del fluido dirigido y la presión en los microporos es mucho más ventajoso que simplemente aumentar la presión hidrostática dentro del depósito de administración por la siguiente razón. Si uno simplemente aumenta la presión dentro del depósito de administración, entonces, para mantener esta presión y no provocar una fuga en la unión basada en el adhesivo entre el parche y la superficie de la piel, el adhesivo utilizado debe ser muy agresivo. En ensayos clínicos en los que se han adherido parches a los sujetos con adhesivo cianocrílico “súper adhesivo”, incluso la aplicación continua de una presión positiva muy baja de menos de 1 psi induce la formación de una fuga en pocos minutos. Cualquiera que haya pegado inadvertidamente sus dedos con este tipo de “súper adhesivo” puede encontrar esto sorprendente, como lo hicieron los inventores cuando se realizaron estos experimentos. Sin embargo, al examinar más de cerca dónde se formaron las filtraciones, se revela la verdadera situación. Los siguientes ejemplos lo explican.The use of sonic energy mode to induce acoustic transmission, as a transdermal flow optimization method, is significantly different from the traditional mechanism attributed to sonic energy for this purpose. While sonic and ultrasonic energy has been experimented and used clinically for decades to increase the transdermal administration of selected compounds of small to moderate molecular weight, the general consensus among the scientific community regarding the actual flow optimization mechanism is that it induces the cavitation that causes microscopic openings of vesicles in the various membranes and lipid bilayers in the intact stratum corneum or that the sonic energy is inducing a local hypothermia condition, which is well known to increase the permeability of the stratum corneum and other cutaneous tissues, particularly if the temperature exceeds the phase change point of the solid phase lipid layers in the stratum corneum of about 37 ° C. With the micropores present, an open channel with little or no hydraulic resistance is now present to allow the inflow of a drug formulation. The acoustic transmission effect allows high local velocities and fluid pressures to be directed towards these channels towards the epidermis. It is notable that this type of directed fluid velocity and pressure in the micropores is much more advantageous than simply increasing the hydrostatic pressure within the administration reservoir for the following reason. If one simply increases the pressure within the administration reservoir, then, in order to maintain this pressure and not cause leakage in the bond based on the adhesive between the patch and the surface of the skin, the adhesive used must be very aggressive. In clinical trials in which patches have been adhered to subjects with "super-adhesive" cyanoacrylic adhesive, even the continuous application of a very low positive pressure of less than 1 psi induces the formation of a leak in a few minutes. Anyone who has inadvertently stuck their fingers with this type of "super adhesive" can find this surprising, as the inventors did when these experiments were done. However, by examining more closely where the leaks were formed, the true situation is revealed. The following examples explain it.

Ejemplo 7A: Administración de Presión ConstanteExample 7A: Constant Pressure Administration

Se aplica un parche de tamaño moderado de 1 pulgada cuadrada total al área de la piel, unido mediante adhesivo a piel humana limpia, seca y sana en un área no callosa tal como el lado volar del antebrazo o abdomen. El parche de prueba se ha formado a partir de un plástico transparente que permite la observación visual continua del depósito y la superficie de sellado que ocupa el amplio perímetro exterior del parche de %" de ancho. El depósito se llena con un permeabilizador acuoso, que para este experimento se ha teñido de un azul intenso para ayudar a detectar cualquier fuga de la cámara. El adhesivo utilizado es una formulación anaeróbica cianocrílica de “súper adhesivo”, que se ha aplicado y mantenido bajo una presión moderada, pero firme durante 5 minutos. La visión clara que ofrece la interfaz adhesiva a la piel permite una buena verificación visual de la calidad y uniformidad de la unión. Después de comprobar que la conexión del adhesivo entre el parche y la piel se ve bien, la solución permeabilizante teñida se carga en el depósito de administración a través de un puerto de inyección, con un puerto de purga abierto para permitir el llenado del depósito sin generar presión. Después de comprobar que no hay fugas, con el puerto de purga cerrado, el puerto de inyección se usa ahora para aplicar gradualmente una presión positiva constante al depósito de descarga de 1 psi. Este nivel de presión es muy bajo, menos de lo que normalmente está presente en el globo de fiesta de un niño cuando está inflado. Tras la aplicación inicial de la carga de presión, la piel debajo del depósito se estira ligeramente y se inclina hacia abajo en el cuerpo del sujeto. Uno podría esperar que se establezca rápidamente una condición de equilibrio donde la distensión de la piel alcanza su límite máximo bajo esta cantidad de fuerza, y no se extenderá más, pero lo que se observó en múltiples repeticiones de este estudio es que la piel humana es increíblemente elástica bajo estas condiciones, y en los siguientes minutos, con la presión constante en 1 psi, la distensión de la piel debajo del depósito continúa. El resultado de esto es que la interfaz de la piel, en la superficie interna de la unión del adhesivo, ahora se retira casi perpendicularmente del cuerpo del parche. En este punto, con la fuerza suave, pero constante que se retira de la piel de esta manera, lo que comienza a suceder es que el estrato córneo comienza a desprenderse. Las capas más externas del estrato córneo se mantienen unidas por una red de refuerzo del “súper adhesivo” que penetra ligeramente en este tejido; sin embargo, donde esta penetración se detiene, las fuerzas de unión que unen el estrato córneo se deben únicamente a la fijación natural del cuerpo basada en lípidos que actúa como un “mortero” entre los “ladrillos” de los queratinocitos, y es esta unión la que comienza a descomponerse y desaparecer. Al permitir que la piel se estire hacia abajo, lejos del plano de la interfaz de adhesivo, la resistencia para romper la fijación se centra en unas pocas células dentro de la capa del estrato córneo, en lugar de extenderse en un área más grande. Una vez que el estrato córneo comienza a separarse de esta manera, a medida que la presión se mantiene constante, esta división continúa hasta que se establece un camino de fuga hacia el exterior del parche. Lo que esto significa es que, independientemente de qué tan bueno sea el adhesivo que se utiliza para unir este tipo de parche a un sujeto humano, si se aplica presión constante dentro del parche, es casi imposible detener el fenómeno de división de tejido que se acaba de describir.A patch of moderate size of 1 square inch total is applied to the area of the skin, attached by adhesive to clean, dry, healthy human skin in a non-calloused area such as the volar side of the forearm or abdomen. The test patch has been formed from a transparent plastic that allows continuous visual observation of the reservoir and sealing surface that occupies the wide outer perimeter of the% "wide patch.The reservoir is filled with an aqueous permeator, which for this experiment it has been dyed a deep blue to help detect any leakage of the chamber.The adhesive used is a cyanoacrylic anaerobic formulation of "super adhesive", which has been applied and maintained under moderate pressure, but firm for 5 minutes The clear vision provided by the adhesive interface to the skin allows a good visual verification of the quality and uniformity of the union.After checking that the connection of the adhesive between the patch and the skin looks good, the stained permeabilizing solution is loaded in the administration tank through an injection port, with an open purge port to allow the filling of the deposit without gener After checking that there are no leaks, with the purge port closed, the injection port is now used to gradually apply a constant positive pressure to the 1 psi discharge tank. This level of pressure is very low, less than what is normally present in a child's balloon when it is inflated. After the initial application of the pressure load, the skin beneath the reservoir stretches slightly and tilts down on the subject's body. One might expect an equilibrium condition to quickly establish where skin distension reaches its maximum limit under this amount of force, and it will not spread further, but what was observed in multiple repetitions of this study is that human skin is incredibly elastic under these conditions, and in the following minutes, with the constant pressure at 1 psi, the distension of the skin beneath the deposit continues. The result of this is that the interface of the skin, on the inner surface of the adhesive bond, is now removed almost perpendicularly from the body of the patch. In this point, with the gentle but constant force that is removed from the skin in this way, what begins to happen is that the stratum corneum begins to come off. The outermost layers of the stratum corneum are held together by a reinforcing network of the "super adhesive" that penetrates slightly into this tissue; however, where this penetration stops, the binding forces that unite the stratum corneum are only due to the natural fixation of the lipid-based body that acts as a "mortar" between the "bricks" of the keratinocytes, and it is this union which begins to decompose and disappear. By allowing the skin to stretch downward, away from the plane of the adhesive interface, the resistance to break fixation focuses on a few cells within the layer of the stratum corneum, rather than extending over a larger area. Once the stratum corneum begins to separate in this way, as the pressure remains constant, this division continues until a leak path is established to the outside of the patch. What this means is that regardless of how good the adhesive used to attach this type of patch to a human subject is, if constant pressure is applied within the patch, it is almost impossible to stop the tissue division phenomenon that is just described.

Ejemplo 7B: Administración de Presión ConstanteExample 7B: Constant Pressure Management

Se repite el mismo procedimiento básico del Ejemplo 7A; sin embargo, ciertas dimensiones ahora se cambian de la siguiente manera. Para que el microporo permita la administración, una densidad práctica de microporos es formar un poro en centros de 1 milímetro. Para un área de parche total de 1 pulgada cuadrada, esto equivaldría a 625 poros en una matriz de 25 x 25. Considerando que nuestros experimentos han indicado que esencialmente no se producirá flujo de fármaco de mediano a gran peso molecular a través de la piel intacta entre los poros, parece un desperdicio construir un depósito que cubra toda el área. En cambio, tiene más sentido construir el parche de manera que cada poro individual tenga un pequeño microdepósito ubicado directamente sobre él. Preferiblemente, si la superficie inferior del parche se forma de tal manera que la unión del adhesivo a la piel se extiende hasta el borde del poro que se ha formado a través de la capa de estrato córneo, esto proporciona el área total máxima de unión del adhesivo a la piel y, al mismo tiempo, minimiza el área total de la piel que estará expuesta a la presión constante a punto de aplicarse. Si cada poro formado es de 100 micras (.0039 pulgadas) de diámetro, entonces el área total de la piel expuesta a la carga de presión es 625 x 3.142 x (.002) A2 = 0.0076 pulgadas cuadradas. Comparando este número con el área presentada en el ejemplo anterior, de 1.0 pulgadas cuadradas, el área se reduce por un factor de 130: 1. Para cada microporo/microdepósito, si la carga de presión vuelve a la misma 1 psi, la fuerza máxima en la piel en ^{cada sitio de poro sería de solo}0.000012 ^{libras, mientras que en el primer ejemplo la piel estaba siendo sometida a una fuerza total de}1 ^{libra, más de 80,000 veces mayor que la fuerza máxima. Bajo estas condiciones, se encontró}que es posible usar una carga de presión suave, positiva y estable para inducir el flujo de fluido a través de los microporos, durante un período de tiempo limitado de hasta aproximadamente 20 minutos. Sin embargo, incluso como en el Ejemplo 7A, una vez que comienza cualquier desprendimiento de la interfaz adhesiva, entra en juego un efecto de avalancha en el que la presión máxima que se presenta a la piel comienza a aumentar geométricamente a medida que aumenta el área expuesta, y es seguro que ocurrirá una falla de fuga. Entonces, simplemente rediseñando la geometría de la interfaz del parche con la piel, prestando atención específica a maximizar el área de fijación y reduciendo la cantidad de piel sin poros expuesta al depósito y la carga de presión dentro del depósito, se podría construir un sistema que permita el uso de un gradiente de presión constante para inducir un perfil de administración controlada a través de los microporos durante un período de tiempo suficiente para muchas aplicaciones.The same basic procedure of Example 7A is repeated; however, certain dimensions are now changed in the following way. In order for the micropore to allow administration, a practical density of micropores is to form a pore in centers of 1 millimeter. For a total patch area of 1 square inch, this would equal 625 pores in a 25 x 25 matrix. Whereas our experiments have indicated that medium to large molecular weight drug flow will essentially not occur through intact skin. Between the pores, it seems wasteful to build a deposit that covers the entire area. Instead, it makes more sense to build the patch so that each individual pore has a small micro deposit placed directly on it. Preferably, if the bottom surface of the patch is formed in such a way that the bonding of the adhesive to the skin extends to the edge of the pore that has formed through the stratum corneum layer, this provides the maximum total bond area of the skin. adhesive to the skin and, at the same time, minimizes the total area of the skin that will be exposed to constant pressure about to be applied. If each pore formed is 100 microns (.0039 inches) in diameter, then the total area of the skin exposed to the pressure load is 625 x 3.142 x (.002) A2 = 0.0076 square inches. Comparing this number with the area presented in the previous example, of 1.0 square inches, the area is reduced by a factor of 130: 1. For each micropore / micro deposit, if the pressure load returns to the same 1 psi, the maximum force in the skin at ^{each pore site would be only} 0.000012 ^{pounds, while in the first example the skin was being subjected to a total force of} 1 ^{pound, more than 80,000 times greater than the maximum force. Under these conditions, it was found} that it is possible to use a gentle, positive and stable pressure head to induce the flow of fluid through the micropores, for a limited period of time up to about 20 minutes. However, even as in Example 7A, once any detachment of the adhesive interface begins, an avalanche effect comes into play in which the maximum pressure that occurs to the skin begins to increase geometrically as the area increases. exposed, and it is certain that a leakage failure will occur. So, by simply redesigning the interface geometry of the patch with the skin, paying specific attention to maximizing the fixation area and reducing the amount of skin without pores exposed to the deposit and the pressure load inside the reservoir, a system could be constructed that allow the use of a constant pressure gradient to induce a controlled delivery profile through the micropores for a sufficient period of time for many applications.

Ejemplo 7C: Administración de Presión ModuladaExample 7C: Modulated Pressure Management

En base a los resultados de los experimentos descritos en los ejemplos 7A y 7B anteriores, se sugirió un método para incrementar la duración total posible de la aplicación de presión. Básicamente, después de examinar las propiedades viscoelásticas de los tejidos de la piel, se determinó que si se usaba el diseño de parche presentado en el Ejemplo 7B, pero en lugar de mantener una presión estable constante durante el tiempo extra, se debe aplicar una modulación de presión cíclica. Al permitir que la presión caiga a cero periódicamente, se obtienen dos ventajas aparentes. Primero, el estiramiento continuo de los tejidos de la piel es mucho más estresante para ellos que un proceso de estiramiento pulsátil. Al dar pulsos de presión relativamente cortos, los propios tejidos de la piel y más particularmente la interfaz de adhesivo, no se estresan hasta el punto de rotura. En segundo lugar, como la presión induce un flujo de fluido a través del microporo en la matriz de tejido viable a continuación, al dejar caer la presión periódicamente, se permite que el fluido perfundido en estos tejidos se extienda a un área más grande, lo que significa que en el próximo ciclo de administración de presión se presentará una matriz de tejido más “poroso”. Para la piel humana, existen algunas frecuencias de resonancia naturales para las cuales el curso temporal de este tipo de modulación de presión podría optimizarse. Si bien hay claras variaciones entre sujetos en estos modos de ^{resonancia, nuestro trabajo experimental ha indicado que variar el ciclo de presión durante un período de}0.1 ^a10 segundos funciona bien en la mayoría de los sujetos evaluados. También se ha observado que a medida que el ciclo de presión se acorta en periodos, con un ciclo de trabajo asimétrico, las presiones máximas sostenibles bajo estas ^{condiciones comienzan a aumentar drásticamente, permitiendo que se mantengan presiones máximas de más de}10 ^{psi, sin rotura de la interfaz piel/adhesivo si el tiempo de encendido se mantiene por debajo de}1 ^{segundo y funciona}a menos del 30% del ciclo de trabajo.Based on the results of the experiments described in Examples 7A and 7B above, a method was suggested to increase the total possible duration of pressure application. Basically, after examining the viscoelastic properties of the skin tissues, it was determined that if the patch design presented in Example 7B was used, but instead of maintaining a constant stable pressure during the extra time, a modulation should be applied. of cyclical pressure. By allowing the pressure to fall to zero periodically, two apparent advantages are obtained. First, the continuous stretching of skin tissues is much more stressful to them than a pulsatile stretching process. By giving relatively short pressure pulses, the skin tissues themselves, and more particularly the adhesive interface, do not stress to the point of rupture. Second, as the pressure induces a flow of fluid through the micropore into the viable tissue matrix then, by periodically dropping the pressure, the fluid perfused in these tissues is allowed to spread to a larger area, which which means that a more "porous" tissue matrix will be presented in the next cycle of pressure administration. For human skin, there are some natural resonance frequencies for which the time course of this type of pressure modulation could be optimized. While there are clear variations between subjects in these modes of ^{resonance, our experimental work has indicated that varying the pressure cycle over a period of} 0.1 ^to 10 seconds works well in most of the subjects evaluated. It has also been observed that as the pressure cycle is shortened in periods, with an asymmetric work cycle, the maximum sustainable pressures under these ^{conditions begin to increase drastically, allowing maximum pressures of more than} 10 ^{psi to be maintained, without breaking of the skin / adhesive interface if the ignition time is kept below} 1 ^{second and works} at less than 30% of the duty cycle.

Ejemplo 7D: Administración de Presión ModuladaExample 7D: Modulated Pressure Management

Además de todas las realizaciones descritas en los ejemplos 7A, 7B y 7C, incorporando una optimización de flujo acústico, y más particularmente una transmisión acústica y energía sónica enfocada, se realiza un sistema optimizado de administración de parches basado en microporos. Este sistema de administración optimizado utiliza una pluralidad de cámaras pequeñas, microdepósitos sobre cada poro formado, en el que el flujo de fluido y la presión se dirigen hacia los poros, pero no se crea una presión estable constante en los propios depósitos. Al pulsar ^{la energía acústica enfocada en los poros con alta potencia de pico (}0.1 ^a100 ^{vatios/cm2), ráfagas de corta duración}(0.0001 a 0.1 segundos) a velocidades de repetición relativamente bajas (0.1 a 50 Hz), ondas de corta duración y presión transitoria de varias atmósferas, ondas de presión transitorias de corta duración de varias atmósferas, inducen un movimiento de fluido de presión de radiación y un efecto de transmisión acústica que dirige el fluido permeable a través de los poros y al cuerpo del sujeto. Además, aplicando la presión al fluido de esta manera, no se mantiene una presión neta constante en el depósito, trabajando para romper la unión del adhesivo entre el parche y ^{la piel. Además, mientras que la potencia máxima de la energía acústica puede ser tan alta como 100 vatios/cm}2 ^{en el punto focal, los bajos ciclos de trabajo utilizados, generalmente}1^{% o menos, reducen este nivel a una potencia promedio en este punto de solo}1 ^{vatio/cm2, y teniendo en cuenta que el área real del punto focal tiene solo alrededor de}100 ^{micras de ancho, o menos de}0.0001 ^cm2 ^{para un nivel de potencia sónica promedio total de solo}100 ^{microvatios que realmente se administra, esto permite construir un sistema eficiente de energía de muy bajo}costo.In addition to all the embodiments described in Examples 7A, 7B and 7C, by incorporating an acoustic flow optimization, and more particularly an acoustic transmission and focused sonic energy, an optimized micropore-based patch management system is realized. This optimized management system uses a plurality of small chambers, microdeposits over each formed pore, in which the fluid flow and pressure are directed towards the pores, but a constant stable pressure is not created in the deposits themselves. By pressing ^{the focused acoustic energy in the pores with high peak power (} 0.1 ^to 100 ^{watts / cm2), short duration bursts} (0.0001 to 0.1 seconds) at relatively low repetition rates (0.1 to 50 Hz), short wavelengths and transient pressure of several atmospheres, transient pressure waves of short duration of several atmospheres, induce a movement of radiation pressure fluid and an acoustic transmission effect that directs the permeable fluid through the pores and the body of the subject. In addition, by applying pressure to the fluid in this manner, a constant net pressure is not maintained in the reservoir, working to break the bond of the adhesive between the patch and ^{the skin. In addition, while the maximum power of the acoustic energy can be as high as 100 watts / cm} 2 ^{at the focal point, the low duty cycles used, usually} 1 ^{% or less, reduce this level to an average power at this point. only} 1 ^{watt / cm2, and taking into account that the actual area of the focal point is only about} 100 ^{microns wide, or less than} 0.0001 ^cm 2 ^{for a total average sonic power level of only} 100 ^{microwatts that is actually being administered, this allows to build an efficient energy system with very low} cost.

Todas estas combinaciones sinérgicas de diferentes tecnologías de optimización de flujo activo se han descrito en detalle en las patentes citadas concedidas y en trámite de estos mismos inventores.All of these synergistic combinations of different active flow optimization technologies have been described in detail in the cited patents granted and pending by these same inventors.

^Ejemplo8^{: Dispositivo que Combina Administración y Control} ^Example 8 ^{: Device that Combines Administration and Control}

La Figura 25 muestra una ilustración esquemática de un dispositivo para aplicar el método de microporos simultáneamente para administrar un permeabilizador en el sujeto y extraer una muestra de fluido biológico del sujeto que luego se analiza en busca del nivel de un permeabilizador seleccionado. El ejemplo particular que se muestra en la figura es para una aplicación de circuito cerrado de monitoreo de administración de insulina/monitoreo de glucosa. El parche desechable contiene dos secciones discretas, una dedicada a la administración de insulina que contiene todas las características deseadas de los diversos métodos y aparatos de administración basados en microporos descritos en este documento, y la segunda sección que usa los microporos para permitir la extracción de una muestra de fluido intersticial desde el cual se puede medir un nivel de glucosa. El módulo de control podría ser programado con un algoritmo diseñado para modular la administración de insulina de manera que responda a los niveles de glucosa medidos con el objetivo clínico deseado de estabilizar los niveles de glucosa del sujeto dentro del rango normal de 80 a 100 mg/dl. El algoritmo de administración podría incorporar fácilmente las velocidades de infusión basal e incluso los ciclos de administración de bolo antes de la comida al igual que los últimos sistemas de bomba de insulina actuales, además de depender únicamente de la medición de los niveles de glucosa. El parche desechable podría diseñarse para durar de varias horas a varios días, con el límite práctico impulsado por la vida útil del sensor de glucosa y la cantidad de insulina transportada en el depósito de administración. Al permitir una medición directa del efecto farmacodinámico de la administración de insulina sobre los niveles de glucosa del sujeto, se ha realizado un páncreas verdadero, exterior y artificial. Al utilizar los microporos para establecer los conductos de administración y extracción, el sistema también es no invasivo en comparación con la bomba de insulina que requiere la instalación de una cánula físicamente invasiva en las capas subcutáneas de la piel y la sangre basada en lancetas para evaluar niveles de glucosa. Mientras que este ejemplo se centra en la infusión de insulina y el control de glucosa, se puede aplicar el mismo concepto básico a una amplia variedad de compuestos terapéuticos que podrían beneficiarse de una velocidad de administración controlada dinámicamente diseñada para lograr y mantener un perfil farmacocinético/farmacodinámico específico. Algunos buenos candidatos para este tipo de sistema de administración modulada de circuito cerrado son muchas de las quimioterapias utilizadas que tienen una ventana estrecha entre cuando se alcanzan los efectos terapéuticos óptimos y cuando los efectos secundarios negativos se vuelven opresivos para el sujeto; algunos de los fármacos psicoactivos para controlar las convulsiones; como un monitor en una analgesia controlada por el paciente bajo demanda que usa compuestos basados en opiáceos para el tratamiento del dolor crónico donde se podría establecer un umbral de nivel de seguridad que no permitiría al sujeto inadvertidamente medicarse en exceso.Figure 25 shows a schematic illustration of a device for applying the micropore method simultaneously to administer a permeator in the subject and extracting a sample of biological fluid from the subject which is then analyzed for the level of a selected permeator. The particular example shown in the figure is for a closed-loop monitoring application of insulin administration / glucose monitoring. The disposable patch contains two discrete sections, one dedicated to the administration of insulin containing all the desired characteristics of the various methods and administration apparatuses based on micropores described herein, and the second section using the micropores to allow the extraction of a sample of interstitial fluid from which a glucose level can be measured. The control module could be programmed with an algorithm designed to modulate the administration of insulin so that it responds to the glucose levels measured with the desired clinical objective of stabilizing the subject's glucose levels within the normal range of 80 to 100 mg / dl. The administration algorithm could easily incorporate baseline infusion rates and even bolus administration cycles before meals as well as the latest insulin pump systems, as well as relying solely on the measurement of glucose levels. The disposable patch could be designed to last from several hours to several days, with the practical limit driven by the lifespan of the glucose sensor and the amount of insulin carried in the administration reservoir. By allowing a direct measurement of the pharmacodynamic effect of insulin administration on the subject's glucose levels, a true, external and artificial pancreas has been made. By using the micropores to establish administration and extraction conduits, the system is also non-invasive compared to the insulin pump which requires the installation of a physically invasive cannula in the subcutaneous layers of the skin and blood-based lancets to assess glucose levels. While this example focuses on insulin infusion and glucose control, the same basic concept can be applied to a wide variety of therapeutic compounds that could benefit from a dynamically controlled delivery rate designed to achieve and maintain a pharmacokinetic profile. specific pharmacodynamic Some good candidates for this type of closed loop modulated delivery system are many of the chemotherapies used that have a narrow window between when the optimal therapeutic effects are reached and when the negative side effects become oppressive for the subject; some of the psychoactive drugs to control seizures; as a monitor in a patient-controlled analgesia on demand that uses opioid-based compounds for the treatment of chronic pain where a safety level threshold could be established that would not inadvertently allow the subject to over medicate.

Una realización de la presente materia de invención es un sistema integrado de control y administración que comprende un parche de administración y extracción, un controlador para accionar la matriz de poradores, formando así microporos en la membrana del tejido y un aparato para analizar el analito. El aparato contiene un algoritmo para determinar una concentración del analito y controlar la administración de la composición permeabilizante en función de la concentración del analito. El parche de administración y extracción comprende además una primera sección que comprende una primera capa de interfaz de tejido y un primer depósito para almacenar una composición permeabilizante que se aplicará a una membrana del tejido. La primera membrana de interfaz de tejido comprende además un sustrato con una primera matriz de poradores contenida en o dentro del sustrato. El parche de administración y extracción también incluye una segunda sección que comprende una segunda capa de interfaz de tejido y un segundo depósito para recolectar un analito de la membrana del tejido para su análisis. La segunda membrana de interfaz de tejido contiene un sustrato con una segunda matriz de poradores contenida en o dentro del sustrato. Opcionalmente, el parche de administración y extracción incluye un adhesivo para adherir dicho parche a la membrana del tejido.One embodiment of the present subject matter of invention is an integrated control and administration system comprising a delivery and administration patch, a controller for driving the array of porators, thus forming micropores in the tissue membrane and an apparatus for analyzing the analyte. The apparatus contains an algorithm for determining an analyte concentration and controlling the administration of the permeabilizing composition as a function of the analyte concentration. The delivery and administration patch further comprises a first section comprising a first tissue interface layer and a first reservoir for storing a permeabilizing composition that will be applied to a tissue membrane. The first tissue interface membrane further comprises a substrate with a first array of pores contained within or within the substrate. The delivery and administration patch also includes a second section comprising a second tissue interface layer and a second reservoir for collecting an analyte from the tissue membrane for analysis. The second tissue interface membrane contains a substrate with a second array of pores contained in or within the substrate. Optionally, the delivery and administration patch includes an adhesive for adhering said patch to the tissue membrane.

Una realización preferida de la presente descripción se refiere a un método para controlar un analito extraído de un paciente y administrar una composición permeabilizante al paciente. El método comprende los pasos de: a) poner en contacto un parche de administración y extracción con una membrana del tejido del paciente; b) accionar la poración de la membrana del tejido usando al menos una matriz de poración en el parche de administración y extracción; c) extraer un analito de la membrana del tejido con microporos por medio de al menos una matriz de microporos; d) analizar el analito para determinar la concentración del mismo dentro de la membrana del tejido; y e) administrar una composición permeabilizante a la membrana del tejido por medio de al menos una matriz de microporos. En una realización preferida, el parche de administración y extracción comprende una primera sección que comprende una primera capa de interfaz de tejido y un primer depósito para almacenar una composición permeabilizante que se aplicará a una membrana del tejido, comprendiendo además la primera membrana de interfaz de tejido un sustrato con una primera matriz de poradores contenida en o dentro del sustrato, una segunda sección que comprende una segunda capa de interfaz de tejido y un segundo depósito para recolectar un analito de la membrana del tejido para su análisis, comprendiendo además la segunda membrana de interfaz de tejido un sustrato con una segunda matriz de poradores contenida en el sustrato y un adhesivo para adherir el parche a la membrana del tejido.A preferred embodiment of the present disclosure relates to a method for controlling an analyte extracted from a patient and administering a permeabilizing composition to the patient. The method comprises the steps of: a) contacting a delivery and administration patch with a membrane of the patient's tissue; b) trigger the poration of the tissue membrane using at least one poration matrix in the administration and extraction patch; c) extracting an analyte from the membrane of the tissue with micropores by means of at least one micropore matrix; d) analyzing the analyte to determine the concentration thereof within the tissue membrane; and e) administering a permeabilizing composition to the tissue membrane by means of at least one micropore matrix. In a preferred embodiment, the delivery and administration patch comprises a first section comprising a first tissue interface layer and a first reservoir for storing a permeabilizing composition that will be applied to a tissue membrane, further comprising the first membrane interface of the tissue. tissue a substrate with a first array of pores contained in or within the substrate, a second section comprising a second tissue interface layer and a second reservoir for collecting an analyte from the tissue membrane for analysis, further comprising the second membrane of tissue interface a substrate with a second array of pores contained in the substrate and an adhesive for adhering the patch to the tissue membrane.

La descripción contempla la primer y segunda matriz de poradores del aparato y método anterior que son la misma matriz de poradores, o diferentes matrices de poradores. Cada una de las matrices de poradores se selecciona cada una del grupo que consiste en un elemento de sonda, un actuador electromecánico, una microlanceta, una matriz de microagujas o lancetas, un dispositivo de ablación o ablacionador de energía térmica, un dispositivo de ablación o ablacionador de energía sónica, un sistema de ablación por láser, y un punzón de chorro de fluido a alta presión. Además, cada uno de los depósitos comprende además: a) una capa superior; b) una capa intermedia que tiene al menos una cavidad para almacenar un fármaco u otra composición permeabilizante que se aplicará a la membrana en el primer depósito, y para aceptar el analito en el segundo depósito; y c) una capa inferior, la capa inferior contiene los poros a través de los cuales se aplica el fármaco a la membrana del tejido en el primer depósito, y a través de la cual se extrae el analito en el segundo depósito. Además, el material porador puede construirse o producirse tal como se describe en este documento.The description contemplates the first and second array of pointers of the above apparatus and method which are the same array of pointers, or different arrays of pointers. Each of the pore arrays is each selected from the group consisting of a probe element, an electromechanical actuator, a micro-lancet, a microneedle or lancet array, a thermal energy ablation or ablation device, an ablation device or sonic energy ablator, a laser ablation system, and a high pressure fluid jet punch. In addition, each of the deposits further comprises: a) a top layer; b) an intermediate layer having at least one cavity for storing a drug or other permeabilizing composition that will be applied to the membrane in the first reservoir, and for accepting the analyte in the second reservoir; and c) a lower layer, the lower layer contains the pores through which the drug is applied to the tissue membrane in the first reservoir, and through which the analyte is extracted in the second reservoir. In addition, the porator material can be constructed or produced as described in this document.

Ejemplo 9: Mecanizado Láser Directo de Matrices Planas de Elementos de PoraciónExample 9: Direct Laser Machining of Flat Matrices of Porating Elements

Las Figuras 26 y 27 muestran dos ejemplos de diseño diferentes de cómo podría fabricarse una matriz plana funcional de elementos de poración usando los métodos de mecanizado por láser directo descritos en la presente memoria. En la Figura 26, los elementos de poración (82a-82d) podrían haberse fabricado con una forma de circuito retorcido. En general, los elementos de poración tendrán la forma de cualquiera de los elementos (82a a 82d); sin embargo, para facilitar la ilustración, las diferentes formas se muestran en la misma matriz plana. Además, también se contemplan otras formas no ilustradas aquí, ya que las formas indicadas son solo para fines ilustrativos y no se pretende que sean limitantes. La forma forzará al elemento cuando se calienta al pasar un pulso de corriente a través de él, a doblarse hacia arriba, alejándose del sustrato de soporte, hacia la membrana biológica que se va a porar. Las trazas conductoras (80 y 81) permiten que la fuente de corriente se administre a los elementos de poración (82) de forma paralela, conectándose simultáneamente a los tres elementos que se muestran en esta figura.Figures 26 and 27 show two different design examples of how a functional flat array of potion elements could be fabricated using the direct laser machining methods described herein. In Figure 26, the pore elements (82a-82d) could have been manufactured with a twisted circuit shape. In general, the potion elements will be in the form of any of the elements (82a to 82d); however, to facilitate the illustration, the different shapes are shown in the same flat matrix. In addition, other forms not illustrated here are also contemplated, since the forms indicated are for illustrative purposes only and are not intended to be limiting. The shape will force the element when it is heated by passing a pulse of current through it, bending upward, away from the support substrate, towards the biological membrane to be pored. The conductive traces (80 and 81) allow the current source to be administered to the porator elements (82) in parallel, connecting simultaneously to the three elements shown in this figure.

La Figura 27 muestra una matriz similar de elementos de poración planos (93); sin embargo, no del diseño accionado. Las trazas conductoras (90, 91 y 92) conectan los elementos de poración en esta matriz en un circuito paralelo en serie. De esta manera, todos los ocho elementos de poración (93) podrían activarse pasando el impulso de corriente desde la traza conductora (90) a la traza conductora (92); alternativamente, cualquiera de los cuatro elementos que se conectan con la traza conductora central (91) podría activarse como un grupo de cuatro mediante la aplicación selectiva de corriente entre cualquiera de las trazas (90) a (91) o entre (91) y (92). Ambos ejemplos mostrados en estas fotomicrografías de estos diseños de dispositivo se fabricaron comenzando con una película de aleación de tungsteno de 50 micras de espesor, que luego se cortó a las dimensiones finales mostradas a través de un proceso directo de mecanizado con láser. Cada uno de los elementos de poración tiene un ancho nominal de 50 micras. Para la aleación de tungsteno utilizada en estos dispositivos, un elemento de poración con una sección transversal aproximadamente cuadrada de 50 micras por 50 micras podría ciclarse térmicamente a más de 1000 °C pasando un pulso de corriente de onda cuadrada a través de él con una amplitud de 1 amperio, y una duración de 0.001 a 0.003 segundos. Se contemplan otras dimensiones con diferentes materiales, por ejemplo, los elementos resistivos hechos de cobre pueden tener diferentes dimensiones en función de sus propiedades conductoras.Figure 27 shows a similar array of flat pore elements (93); however, not of the driven design. The conductive traces (90, 91 and 92) connect the pore elements in this matrix in a series parallel circuit. In this way, all eight pore elements (93) could be activated by passing the current pulse from the conductive trace (90) to the conductive trace (92); alternatively, any of the four elements that connect to the central conductor trace (91) could be activated as a group of four by the selective application of current between any of the traces (90) to (91) or between (91) and ( 92). Both examples shown in these photomicrographs of these device designs were made starting with a 50 micron thick tungsten alloy film, which was then cut to the final dimensions shown through a direct laser machining process. Each of the elements of poración has a nominal width of 50 microns. For the tungsten alloy used in these devices, a pore element with an approximately square cross section of 50 microns by 50 microns could be thermally cycled to more than 1000 ° C by passing a pulse of square wave current through it with an amplitude of 1 amp, and a duration of 0.001 to 0.003 seconds. Other dimensions with different materials are contemplated, for example, the resistive elements made of copper can have different dimensions depending on their conductive properties.

Ejemplo 10: Sistema de Parche DesechableExample 10: Disposable Patch System

La Figura 28 muestra la sección de actuador del dispositivo. La sección de actuador 100 consiste en una caja 102 que aloja una placa de circuito eléctrico 104, un botón de accionamiento 106 y una batería, no mostrada. La batería es una celda plana en forma de moneda. El circuito eléctrico proporciona una corriente eléctrica pulsada cuando se presiona el botón. La superficie inferior de la sección del actuador tiene dos electrodos expuestos que no se muestran.Figure 28 shows the actuator section of the device. The actuator section 100 consists of a box 102 housing an electrical circuit board 104, an actuator button 106 and a battery, not shown. The battery is a flat cell in the form of a coin. The electrical circuit provides a pulsed electrical current when the button is pressed. The lower surface of the actuator section has two exposed electrodes that are not shown.

La Figura 29 muestra la sección de microporador del dispositivo. La superficie superior de la sección del microporador 108 tiene dos áreas de contacto eléctrico 110 y 112. Las áreas de contacto están aisladas eléctricamente entre sí. La superficie superior también tiene un área adhesiva para permitir la unión a la sección del actuador y contacto entre los electrodos de la sección del actuador y las áreas de contacto 110 y 112.Figure 29 shows the microporator section of the device. The upper surface of the microporator section 108 has two electrical contact areas 110 and 112. The contact areas are electrically isolated from each other. The top surface also has an adhesive area to allow attachment to the actuator section and contact between the electrodes of the actuator section and the contact areas 110 and 112.

En la superficie inferior de la sección de microporador 108, se expone una matriz de 80 elementos resistivos, 114, espaciados sobre un área de una pulgada cuadrada. La matriz de elementos resistivos está conectada a las áreas de contacto 110 y 112, de modo que la energía eléctrica pasa desde la sección de actuador a cada uno de los elementos resistivos. Los elementos se exponen de manera tal que pueden ponerse en contacto íntimo con el tejido corporal sin una presión excesiva.On the lower surface of the microporator section 108, a matrix of 80 resistive elements, 114, spaced over an area of one square inch is exposed. The array of resistive elements is connected to the contact areas 110 and 112, so that the electrical energy passes from the actuator section to each of the resistive elements. The elements are exposed in such a way that they can be brought into intimate contact with the body tissue without excessive pressure.

Los elementos son capaces de administrar conductoramente energía térmica a través del contacto directo con el tejido y actuar como sondas calentadas para provocar la ablación de una parte de la membrana del tejido. La ablación del tejido forma microporos en la piel. Los microporos formados tienen un diámetro de aproximadamente 50 micras y una profundidad de aproximadamente 50 micras.The elements are able to conduct conductively thermal energy through direct contact with the tissue and act as heated probes to cause the ablation of a part of the tissue membrane. The ablation of tissue forms micropores in the skin. The micropores formed have a diameter of approximately 50 microns and a depth of approximately 50 microns.

Los elementos resistivos son barras rectas con un área en sección transversal de aproximadamente 625 micras cuadradas y tienen una longitud de 450 micras. Cuando se aplica un impulso de corriente eléctrica a cada elemento, el elemento pulsado se lleva rápidamente a una temperatura de aproximadamente 450 °C. La matriz de elementos resistivos se conecta en paralelo a la fuente de impulso de corriente. La duración del pulso es de 1 a 5 milisegundos; la superficie inferior de la sección del microporador también tiene un área adhesiva para facilitar el mantenimiento de los elementos resistivos en contacto íntimo con el tejido corporal. La sección del microporador tiene revestimientos de liberación de la cubierta en las áreas de adhesivos en las superficies superior e inferior para protección. Estas cubiertas se retiran antes de su uso.The resistive elements are straight bars with a cross-sectional area of approximately 625 microns square and have a length of 450 microns. When an electric current pulse is applied to each element, the pulsed element is rapidly brought to a temperature of about 450 ° C. The resistive element matrix is connected in parallel to the current impulse source. The duration of the pulse is from 1 to 5 milliseconds; The lower surface of the microporator section also has an adhesive area to facilitate the maintenance of the resistive elements in intimate contact with the body tissue. The microporator section has cover release liners in the adhesive areas on the upper and lower surfaces for protection. These covers are removed before use.

La Figura 30 muestra un parche de depósito 116 que se aplica al tejido corporal después de que se lleva a cabo la poración. El parche consiste en la capa superior 118, una capa intermedia 120 que tiene una cavidad o cavidades 122 ^{para contener el fármaco y una capa porosa adhesiva inferior (no mostrada) para su unión al tejido corporal}sobre el área porada. El parche tiene adicionalmente una capa de cobertura unida a la capa porosa inferior para protección y para retener el fármaco dentro de la cavidad detrás de la capa porosa. Esta cubierta se retira antes de su uso.Figure 30 shows a reservoir patch 116 which is applied to the body tissue after the poration is carried out. The patch consists of the upper layer 118, an intermediate layer 120 having a cavity or cavities 122 ^{for containing the drug and a lower adhesive porous layer (not shown) for attachment to the body tissue} over the porada area. The patch additionally has a cover layer attached to the lower porous layer for protection and to retain the drug within the cavity behind the porous layer. This cover is removed before use.

Después de realizar la poración de un área de la piel usando este dispositivo, la sección del microporador 108 junto con la sección de actuador 100 se retiran del área porada. La cubierta en el parche de depósito 116 se retira y el parche 116 que contiene el fármaco se aplica al área porada del tejido de piel. El fármaco se mueve a través de la capa porosa del parche y entra en contacto con la piel externa. El fármaco luego se difunde a través de los microporos en el área porada del tejido en el cuerpo durante un período de tiempo. Este período de tiempo puede ser de minutos o días, según corresponda, para el fármaco específico y la indicación de uso del fármaco.After performing the poration of an area of the skin using this device, the microporator section 108 together with the actuator section 100 are removed from the porada area. The cover in the reservoir patch 116 is removed and the patch 116 containing the drug is applied to the pored area of the skin tissue. The drug moves through the porous layer of the patch and comes in contact with the outer skin. The drug then diffuses through the micropores in the pored area of the tissue in the body for a period of time. This period of time may be minutes or days, as appropriate, for the specific drug and indication of drug use.

Se realiza una realización preferida de un sistema de poración que comprende una matriz de poradores que tiene al menos un porador y un accionador. El accionador comprende un cuerpo exterior que define una parte superior del accionador y que contiene una cavidad, una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería, estando la placa controladora posicionado dentro de la cavidad, y un puerto de conexión de interfaz para recibir la matriz de poradores.A preferred embodiment of a poration system comprising a matrix of porers having at least one porator and one actuator is made. The actuator comprises an outer body defining an upper part of the actuator and containing a cavity, a controller board comprising an electronic pulse system and a battery, the controller board positioned within the cavity, and an interface connection port. to receive the matrix of poradores.

Una realización adicional de la presente materia inventiva es un dispositivo de poración integrado como se describió anteriormente. El dispositivo de poración integrado comprende un accionador, una matriz de poradores y un parche de depósito. El parche depósito se aplica al área con microporos de la membrana del tejido después de la poración. El accionador comprende además un cuerpo exterior que contiene una cavidad y que define una parte superior del accionador, una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería, y que está posicionado dentro de la cavidad, y un puerto de conexión de interfaz para recibir la matriz de poradores y que contiene un ánodo y un cátodo. La matriz de poradores comprende una superficie superior, con un adhesivo extraíble unido a la superficie superior. La superficie superior contiene dos anillos concéntricos de contacto eléctrico para contactar el puerto de conexión de la interfaz en el ánodo y el cátodo al extraer la capa adhesiva. La matriz de poradores también comprende una superficie inferior que comprende una membrana de interfaz de tejido y un revestimiento de liberación unido de forma removible al mismo.A further embodiment of the present inventive matter is an integrated poration device as described above. The integrated pore device comprises an actuator, a pore array and a reservoir patch. The reservoir patch is applied to the micropore area of the tissue membrane after the poration. The actuator further comprises an outer body containing a cavity and defining an upper portion of the actuator, a controller board comprising an electronic pulse system and a battery, and which is positioned within the cavity, and an interface connection port. to receive the matrix of poradores and that contains an anode and a cathode. The porator array comprises a top surface, with a removable adhesive attached to the top surface. The upper surface contains two concentric electrical contact rings to contact the connection port of the interface at the anode and the cathode when removing the adhesive layer. The array of porators also comprises a bottom surface comprising a tissue interface membrane and a release liner removably attached thereto.

Se dibuja una realización adicional en un sistema de poración que comprende una matriz de poradores que comprende al menos un porador y un accionador. El accionador comprende un cuerpo exterior que define una parte superior del accionador y que contiene una cavidad, una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería, estando la placa controladora posicionada dentro de la cavidad, y un puerto de conexión de interfaz para recibir la matriz de poradores.A further embodiment is drawn in a poration system comprising a array of pointers comprising at least one porator and one actuator. The actuator comprises an outer body defining an upper part of the actuator and containing a cavity, a controller plate comprising an electronic pulse system and a battery, the controller board positioned within the cavity, and an interface connection port. to receive the matrix of poradores.

La capa de interfaz de tejido comprende además un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro del sustrato, y la superficie inferior comprende además una capa adhesiva para unir la matriz de poradores a una membrana del tejido.The tissue interface layer further comprises a substrate with at least one porator contained on or within the substrate, and the bottom surface further comprises an adhesive layer for attaching the matrix of pores to a tissue membrane.

Además, el parche depósito comprende además una capa superior, una capa intermedia que tiene al menos una cavidad para contener un fármaco u otra composición permeabilizante que se aplicará a la membrana, y una capa inferior, la capa inferior contiene poros a través de los cuales el fármaco se aplica a la membrana del tejido, y la capa inferior contiene un adhesivo para la unión del parche de depósito al área con microporos de la membrana del tejido. El parche de depósito también puede incluir una capa de cubierta unida a la capa inferior para retener el fármaco en la capa intermedia hasta que el parche se aplique a la membrana del tejido. El dispositivo puede incluir un botón de control para iniciar la poración de la membrana del tejido.In addition, the reservoir patch further comprises an upper layer, an intermediate layer having at least one cavity for containing a drug or other permeabilizing composition to be applied to the membrane, and a lower layer, the lower layer containing pores through which the drug is applied to the tissue membrane, and the bottom layer contains an adhesive for the attachment of the reservoir patch to the micropore area of the tissue membrane. The reservoir patch may also include a cover layer attached to the lower layer to retain the drug in the intermediate layer until the patch is applied to the tissue membrane. The device may include a control button to initiate the poration of the tissue membrane.

La presente descripción también se refiere a un método para usar los dispositivos anteriores para el control de analitos y la administración de composiciones permeabilizantes basadas en el análisis. El método comprende los pasos de: a) poner en contacto el dispositivo anterior con una membrana del tejido del paciente; b) accionar la poración de la membrana del tejido usando al menos una matriz de poración en el parche de administración y extracción; c) extraer un analito de la membrana del tejido con microporos por medio de al menos una matriz de microporos; d) analizar el analito para determinar la concentración del mismo dentro de la membrana del tejido; y e) administrar una composición permeabilizante a la membrana del tejido por medio de al menos una matriz de microporos. En una realización alternativa, el dispositivo puede usarse para administrar dos o más sustancias biológicas a un paciente que lo necesite.The present disclosure also relates to a method for using the above devices for the control of analytes and the administration of permeabilizing compositions based on the analysis. The method comprises the steps of: a) contacting the previous device with a membrane of the patient's tissue; b) driving the tissue membrane poration using at least one poration matrix in the administration patch and extraction; c) extracting an analyte from the membrane of the tissue with micropores by means of at least one micropore matrix; d) analyzing the analyte to determine the concentration thereof within the tissue membrane; and e) administering a permeabilizing composition to the tissue membrane by means of at least one micropore matrix. In an alternative embodiment, the device can be used to administer two or more biological substances to a patient in need thereof.

En aun otra realización adicional, la presente descripción se refiere a un método de fabricación del dispositivo de poración anterior. El método comprende los pasos de: a) formar un cuerpo exterior que define una parte superior del dispositivo de poración integrado, conteniendo el cuerpo exterior una cavidad; b) ensamblar una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería, y colocar la placa controladora dentro de la cavidad; c) ensamblar un depósito que comprende una parte superior, paredes laterales y un fondo, comprendiendo la parte superior una placa superior de película delgada soportando una parte inferior de la placa controladora y colocando el depósito dentro de la cavidad; y d) formar una capa de interfaz de tejido a lo largo del fondo del depósito, la capa de interfaz de tejido en contacto con una membrana de tejido de un animal y que contiene al menos un porador, y la capa de interfaz de tejido que forma el fondo del depósito y del dispositivo de poración integradoIn still another embodiment, the present disclosure relates to a method of manufacturing the above pore device. The method comprises the steps of: a) forming an outer body defining an upper part of the integrated poration device, the outer body containing a cavity; b) assembling a controller board comprising an electronic pulse system and a battery, and placing the controller board within the cavity; c) assembling a reservoir comprising an upper part, side walls and a bottom, the upper part comprising a thin film upper plate supporting a lower part of the control plate and placing the reservoir inside the cavity; and d) forming a tissue interface layer along the bottom of the reservoir, the tissue interface layer in contact with a tissue membrane of an animal and containing at least one scavenger, and the tissue interface layer that forms the bottom of the tank and the integrated pore device

Ejemplo 11: Sistema de alineación de localizador de dos pasos para colocar un depósito de administración de fármaco sobre un área de una piel permeadaExample 11: Two-step locator alignment system for placing a drug delivery reservoir over an area of a permeated skin

Es ventajoso poder formar una matriz plana de microcalentadores utilizando tecnologías que son adecuadas para la implementación en un entorno de producción de gran volumen. Una técnica que produzca un menor costo unitario sería ventajosa. Muchas de las técnicas de deposición utilizadas actualmente, las técnicas litográficas y las técnicas de grabado son candidatos potenciales para esta aplicación. Puede ser ventajoso formar los microcalentadores de una manera que estén soportados en cualquier extremo, pero no están en contacto con el sustrato de soporte, el cual soporta la matriz plana en otro lugar. Esto reduce las pérdidas de calor del conductor en el sustrato y mejora la geometría que define la interfaz entre los elementos calentadores y los tejidos exteriores de la piel de un organismo con el que se pone en contacto la matriz, de forma que cuando los calentadores se pulsan con energía se forman microporos en estos tejidos de piel, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6,022,316.It is advantageous to be able to form a flat array of microheater using technologies that are suitable for implementation in a large volume production environment. A technique that produces a lower unit cost would be advantageous. Many of the deposition techniques currently used, lithographic techniques and etching techniques are potential candidates for this application. It may be advantageous to form the microheater in a manner that is supported at either end, but is not in contact with the support substrate, which supports the flat matrix at another location. This reduces the heat losses of the conductor in the substrate and improves the geometry that defines the interface between the heating elements and the outer tissues of the skin of an organism with which the matrix is brought into contact, so that when the heaters are pulsed with energy, micropores are formed in these skin tissues, as described in U.S. Patent No. 6,022,316.

Usar un sustrato flexible también puede ser ventajoso tanto para la comodidad del usuario final como para la eficacia de fabricación. Se puede formar una matriz flexible de microcalentadores, elevados o no, comenzando con un sustrato flexible delgado tal como polietileno, policarbonato, silicona, teflón, kapton, upsilon u otro material adecuado de este tipo. Aplicar una capa de material conductor adecuado para su uso como trazas eléctricas tales como aluminio, cobre, plata, oro, carbón o similares. Hemos utilizado capas de cobre de menos de 0.6 micras de espesor a más de 18 micras de espesor. Estos materiales (por ejemplo, cobre en kapton) están disponibles de fuentes comerciales tales como Sheldahl, Dupont, Rogers, Gould como artículos disponibles en el mercado, típicamente utilizados como punto de partida para placas de circuitos flexibles. Encima de la capa conductora, aplicar una capa de material resistivo como titanio, nitruro de titanio, tántalo, nitruro de tántalo, cromo, un compuesto de carbono o similar. En la matriz final, las trazas conductoras de menor impedancia se usarán para administrar pulsos de corriente alterna a los microcalentadores de mayor impedancia que se formarán principalmente o el material resistivo. 1) El uso de una resistencia al grabado aplicada selectivamente (fotorresistente, expuesto a través de una máscara podría usarse para este paso) y un grabador, o una estación de mecanizado óptico, u otras técnicas adecuadas de micromecanizado tales como fresado con diamante, grabado con haz de electrones o similares, para extraer selectivamente porciones de las capas conductoras y la capa resistiva para crear un patrón de trazas de alimentación y resistencias en la matriz. El uso de un láser puede ser ventajoso en algunas aplicaciones, ya que solo requiere un paso y puede diseñarse para formar los patrones programados rápidamente en la capa resistiva, ya que esta capa es típicamente más delgada que la capa conductora, y/o más fotoabsorbente. Las trazas conductoras suelen ser varias veces más grandes en sección transversal que los microcalentadores. 2) Se puede lograr un paso final que permita la formación de los microcalentadores elevados mediante un grabado de la matriz completa con un producto químico que elimina el material conductor, pero no el material resistivo. Esto permite que el material resistivo actúe como una capa protectora (como una capa fotorresistente) sobre las trazas. El tiempo de grabado debe ser suficiente para extraer todo el material conductor de entre las trazas, y producir algo de socavado de las trazas conductoras relativamente anchas. Esta socavación permite que el grabador extraiga por completo el material conductor de debajo de los microcalentadores relativamente estrechos. De esta forma, se forman microcalentadores que estén suspendidos del sustrato por el grosor de la capa conductora.Using a flexible substrate can also be advantageous both for the comfort of the end user and for the manufacturing efficiency. A flexible matrix of microheaters, raised or not, can be formed starting with a thin flexible substrate such as polyethylene, polycarbonate, silicone, teflon, kapton, upsilon or other suitable material of this type. Apply a layer of conductive material suitable for use as electrical traces such as aluminum, copper, silver, gold, coal or the like. We have used copper layers less than 0.6 microns thick to more than 18 microns thick. These materials (for example, copper in Kapton) are available from commercial sources such as Sheldahl, Dupont, Rogers, Gould as commercially available items, typically used as a starting point for flexible circuit boards. On top of the conductive layer, apply a layer of resistive material such as titanium, titanium nitride, tantalum, tantalum nitride, chromium, a carbon compound or similar. In the final matrix, the lower impedance conductive traces will be used to administer alternating current pulses to the higher impedance microheaters that will be formed mainly or the resistive material. 1) The use of a selectively applied etch resistor (photoresist, exposed through a mask could be used for this step) and a recorder, or an optical machining station, or other suitable micromachining techniques such as diamond milling, etching with electron beam or the like, to selectively remove portions of the conductive layers and the resistive layer to create a pattern of feed traces and resistances in the matrix. The use of a laser can be advantageous in some applications, since it only requires one step and can be designed to form the patterns programmed quickly in the resistive layer, since this layer is typically thinner than the conductive layer, and / or more photoabsorbent . The conductive traces are usually several times larger in cross section than the microheater. 2) A final step allowing the formation of the high microheater can be achieved by etching the complete matrix with a chemical that removes the conductive material, but not the resistive material. This allows the resistive material to act as a protective layer (such as a photoresist layer) on the traces. The engraving time should be sufficient to extract all the conductive material from between the traces, and produce some undercutting of the relatively broad conductive traces. This undercut allows the recorder to completely remove the conductive material from below the relatively narrow microheater. In this way, microheaters are formed which are suspended from the substrate by the thickness of the conductive layer.

Alternativamente, o adicionalmente, el sustrato podría extraerse de debajo de las regiones del microcalentador aplicando un patrón de fotorresistencia y plasma, grabando el lado posterior de la matriz, o mediante ablación por láser con una fuente de láser adecuada que se absorba suficientemente por los materiales seleccionados, es decir, extraer el sustrato, pero no la capa conductora, y luego la capa conductora podría extraerse con un grabador que no afectara a la capa resistiva.Alternatively, or additionally, the substrate could be extracted from beneath the microheater regions by applying a photoresist and plasma pattern, etching the back side of the matrix, or by laser ablation with a suitable laser source that is sufficiently absorbed by the materials selected, ie, extract the substrate, but not the conductive layer, and then the conductive layer could be extracted with a recorder that would not affect the resistive layer.

Alternativamente a la máscara fotorresistente tradicional, se puede aplicar una película adhesiva a cualquier capa y se puede usar una estación de mecanizado láser para extraer material para formar una máscara para grabado. Alternatively to the traditional photoresist mask, an adhesive film can be applied to any layer and a laser machining station can be used to extract material to form an etching mask.

Alternativamente a la máscara de sombra fotorresistente tradicional, una película adhesiva puede aplicarse a cualquier capa y se puede usar una estación de mecanizado láser para extraer material para formar una máscara para grabar el patrón deseado en las capas debajo de las partes expuestas de la máscara.Alternatively to the traditional photoresist shadow mask, an adhesive film can be applied to any layer and a laser machining station can be used to extract material to form a mask for recording the desired pattern in the layers below the exposed portions of the mask.

Los filamentos elevados soportados podrían formarse creando trazas conductoras, aplicando una película adhesiva tal como kapton o una capa fotorresistente, luego modelando la película con una estación de mecanizado láser o modelando la fotorresistencia con métodos convencionales de revelado de exposición fotográfica y luego grabar para que se formen pequeñas almohadillas que unan los orificios en las trazas conductoras. Los filamentos se depositan a través de una máscara para que se superpongan y toquen las trazas de cada lado. Esta técnica produciría filamentos que eran los elementos más altos en la matriz, o más bien filamentos que sobresalen ligeramente de la superficie de la matriz.The supported overhead filaments could be formed by creating conductive traces, applying an adhesive film such as kapton or a photoresist, then shaping the film with a laser machining station or modeling the photoresist with conventional photographic exposure development methods and then etching so that form small pads that join the holes in the conductive traces. The filaments are deposited through a mask so that they overlap and touch the traces on each side. This technique would produce filaments that were the highest elements in the matrix, or rather filaments that protrude slightly from the surface of the matrix.

Los filamentos elevados no soportados podrían formarse creando trazas conductoras, aplicando una película adhesiva tal como kapton o una capa de fotorresistencia, luego modelando la película con una estación de mecanizado láser o modelando la fotorresistencia con métodos convencionales de revelado/grabado de manera que se forman pequeñas almohadillas para unir los orificios en las trazas conductoras. Los filamentos se depositan a través de una máscara para que se superpongan y toquen las trazas de cada lado. Las almohadillas de fotorresistencia o almohadillas de película podrían eliminarse mediante grabado químico o plasma, o mediante ^{ablación con láser de CO}2 ^{desde el reverso de la matriz. Esta técnica produciría filamentos que eran los elementos}más altos en la matriz, o más bien filamentos que sobresalen ligeramente de la superficie de la matriz.Unsupported raised filaments could be formed by creating conductive traces, applying an adhesive film such as kapton or a photoresist layer, then shaping the film with a laser machining station or modeling the photoresist with conventional development / etching methods so that they are formed small pads to join the holes in the conductive traces. The filaments are deposited through a mask so that they overlap and touch the traces on each side. The photoresist pads or film pads could be removed by chemical etching or plasma, or by ^{laser CO} 2 ^ablation ^{from the back of the matrix. This technique would produce filaments that were the} highest ^elements in the matrix, or rather filaments that protrude slightly from the surface of the matrix.

Se podrían formar microcalentadores sobre la capa conductora o sobre trazas preformadas pulverizando o evaporando el espesor deseado de material resistivo a través de una máscara de sombra, por ejemplo, de una lámina de cobre o molibdeno, en una cámara de vacío.Microheaters could be formed on the conductive layer or on preformed traces by spraying or evaporating the desired thickness of resistive material through a shadow mask, for example, of a copper or molybdenum sheet, in a vacuum chamber.

Se podrían formar microcalentadores sobre la capa conductora o sobre trazas preformadas depositando el espesor deseado de material resistivo a través de una máscara de sombra, por ejemplo, de una lámina de cobre o molibdeno, mediante el uso de una técnica de deposición de combustión tal como, pero sin limitación, a la que se describe en la Patente de los Estados Unidos N° 6,013,318.Microheaters could be formed on the conductive layer or on preformed traces by depositing the desired thickness of resistive material through a shadow mask, for example, of a copper or molybdenum sheet, by the use of a combustion deposition technique such as , but without limitation, to that described in U.S. Patent No. 6,013,318.

Los microcalentadores podrían formarse sobre la capa conductora o sobre trazas preformadas mediante tintas o polvos conductores y aplicarse y formarse usando técnicas de escritura láser directa, fusión por láser de polvos, electrodeposición, deposición por chorro de tinta o técnicas de serigrafía que podrían ser curadas en una capa resistiva para formar los elementos calentadores de alta impedancia.The microheaters could be formed on the conductive layer or on traces preformed by conductive inks or powders and applied and formed using direct laser writing techniques, powder laser fusion, electrodeposition, ink jet deposition or screen printing techniques which could be cured in a resistive layer to form the high impedance heating elements.

Se podrían formar microcalentadores sobre la capa conductora o sobre trazas preformadas usando un proceso de recolección y colocación que posicionaba elementos calentadores preformados individuales sobre la matriz, y luego los unía mecánicamente y eléctricamente según fuera necesario. Este proceso soportaría el uso de una variedad de materiales para los elementos calentadores que pueden no adaptarse tan fácilmente a los tres procesos anteriores, y también permitiría la formación de elementos calentadores que se montaron de manera sobresaliente de las trazas conductoras.Microheaters could be formed on the conductive layer or on preformed traces using a pick-and-place process that positioned individual preformed heating elements on the die, and then joined them mechanically and electrically as necessary. This process would support the use of a variety of materials for the heating elements that may not so easily adapt to the three previous processes, and would also allow the formation of heating elements that were mounted protrudingly from the conductive traces.

Las siguientes ideas están relacionadas con la composición del material y la fabricación/producción del componente térmico en el dispositivo microporador. Estas ideas son relevantes para todos los dispositivos de microporación y poración discutidos en esta aplicación. 1) La composición del material de dicho dispositivo puede ser una lámina bimetálica, tal que el material de traza sea diferente de los elementos de microporación. 2) Los materiales pueden ser una gran cantidad de metales (y sus aleaciones) que incluyen, pero no se limitan a: cobre, aluminio, acero inoxidable, cromo, manganeso, tántalo, níquel, platino, evanohm, tungsteno, titanio, oro, plata, nitruro de titanio. 3) El material puede ser películas delgadas depositadas por los procesos de MEM y sus derivados (sputter, electrodepositado, evaporación, CVD, CCVD, etc.). 4) El componente puede estar hecho de tintas o polvos conductores y fabricados utilizando técnicas de escritura láser directa, fusión láser de polvos, electrodeposición, deposición de tipo chorro de tinta o técnicas de serigrafía. 5) El sustrato para el componente puede ser termos (fenólicos, poliésteres, epoxis, uretanos, siliconas, etc.) o termoplástico (polietileno, polipropileno, poliestireno, PVC, politetrafluoroetileno, ABS, poliamidas, poliamidas, etc.), cerámica o acero inoxidable. 6) El material también puede estar en forma de alambre. 7) El componente se puede fabricar utilizando una variedad de procesos de MEM, que incluyen, entre otros, láseres, deposición química de vapor, deposición física de vapor, deposición de combustión, etc.The following ideas are related to the composition of the material and the manufacture / production of the thermal component in the microporator device. These ideas are relevant to all the microporation and poration devices discussed in this application. 1) The composition of the material of said device can be a bimetallic sheet, such that the trace material is different from the microporation elements. 2) The materials can be a large number of metals (and their alloys) that include, but are not limited to: copper, aluminum, stainless steel, chromium, manganese, tantalum, nickel, platinum, evanohm, tungsten, titanium, gold, silver, titanium nitride. 3) The material can be thin films deposited by the processes of MEM and its derivatives (sputter, electrodeposited, evaporation, CVD, CCVD, etc.). 4) The component can be made of conductive inks or powders and manufactured using direct laser writing techniques, powder laser fusion, electrodeposition, ink jet deposition or screen printing techniques. 5) The substrate for the component can be thermos (phenolic, polyesters, epoxies, urethanes, silicones, etc.) or thermoplastic (polyethylene, polypropylene, polystyrene, PVC, polytetrafluoroethylene, ABS, polyamides, polyamides, etc.), ceramic or steel stainless. 6) The material can also be in the form of wire. 7) The component can be manufactured using a variety of MEM processes, which include, among others, lasers, chemical vapor deposition, physical vapor deposition, combustion deposition, etc.

Ejemplo 12: Sistema de Parche de las Figuras 31-37Example 12: Patch System of Figures 31-37

Estas formas y figuras deben considerarse meramente como una versión representativa de estos conceptos para proporcionar un mecanismo de alineación o registro que facilite la aplicación de un dispositivo de poración integrado o un sistema de microporación y luego la etapa posterior de aplicar un parche de depósito de fármaco sobre el área en que se forman los microporos. El sistema de poración podría ser térmico, mecánico, óptico, químico, eléctrico o acústico. These shapes and figures should be considered merely as a representative version of these concepts to provide an alignment or registration mechanism that facilitates the application of an integrated poration device or a microporation system and then the subsequent step of applying a drug depot patch. over the area in which the micropores are formed. The system of poración could be thermal, mechanical, optical, chemical, electrical or acoustic.

Adicionalmente, los dos componentes que comprenden la matriz de poradores y el depósito de fármaco se pueden unir en el mismo sustrato en el que se puede utilizar un proceso de plegado para poner el depósito de fármaco en contacto con el área de piel porada después de la retirada del activador, como se analiza a continuación con respecto a la Figura 38. Después de que el depósito se presiona en su lugar, los componentes del localizador y el mecanismo de plegado se retiran, dejando solo el depósito de fármacos detrás para el área mínimamente afectada en la piel del sujeto.Additionally, the two components comprising the pore matrix and the drug reservoir can be joined on the same substrate in which a folding process can be used to bring the drug reservoir into contact with the pored skin area after the treatment. removal of the activator, as discussed below with respect to Figure 38. After the reservoir is pressed into place, the locator components and the folding mechanism are removed, leaving only the drug reservoir behind for the area minimally affected in the subject's skin.

La Figura 31 representa una vista superior de un revestimiento de liberación 130 para proteger la parte superior de una matriz de poradores adecuada. La extracción del revestimiento de liberación 130 expone la superficie superior de la matriz de poradores que se comunica con una unidad del accionador/activadora reutilizable (no mostrada). El revestimiento de liberación 130 puede estar construido de cualquier material adecuado que proporcione protección de la parte superior de la matriz de poradores hasta que llegue el momento de conectar la matriz de poradores a la unidad del accionador.Figure 31 depicts a top view of a release liner 130 for protecting the top of a suitable array of pores. Extraction of the release liner 130 exposes the upper surface of the porator array communicating with a reusable actuator / activator unit (not shown). The release liner 130 may be constructed of any suitable material that provides protection from the top of the porator array until it is time to connect the array of porers to the actuator unit.

La Figura 32 representa una vista desde arriba de un revestimiento de liberación 132 para proteger la parte inferior de una matriz de poradores adecuada. La extracción del revestimiento de liberación 132 expone la superficie inferior de la matriz de poradores que a continuación se une a la membrana del tejido que se va a porar. Al igual que con el revestimiento de liberación 130, el revestimiento de liberación 132 puede estar construido de cualquier material adecuado que proporcione protección del fondo de la matriz de poradores hasta que sea el momento de unir la matriz de poradores a la membrana del tejido.Figure 32 depicts a top view of a release liner 132 to protect the underside of a suitable array of pores. Extraction of the release liner 132 exposes the lower surface of the porator matrix which is then attached to the membrane of the tissue to be weighed. As with the release liner 130, the release liner 132 may be constructed of any suitable material that provides protection from the bottom of the array of pores until it is time to attach the array of pores to the fabric membrane.

La Figura 33 representa una vista desde arriba de la matriz de poradores 140 después de que se haya extraído el revestimiento de liberación como se muestra en la Figura 31. La parte superior de la matriz de poradores 140 se conecta física y eléctricamente con la unidad del accionador (no mostrada). Como se puede ver en la figura, la parte superior de la matriz de poradores 140 contiene un par de anillos concéntricos de contacto eléctrico 142 y 144. Los anillos de contacto eléctrico 142 y 144 proporcionan comunicación eléctrica entre la unidad del accionador y la matriz de podadores 140. La unidad del accionador contiene ánodo y almohadillas de contacto del cátodo en su parte inferior que se alinean con los anillos de contacto eléctricos 142 y 144. La corriente eléctrica de la unidad del accionador se administra a la matriz de poradores 140 por medio de anillos de contacto eléctrico 142 y 144. Además, los anillos de contacto eléctricos 142 y 144 ayudan en alinear físicamente la matriz de poradores 140 con la unidad del actuador.Fig. 33 depicts a top view of the array of pores 140 after the release liner has been removed as shown in Fig. 31. The upper portion of the array of pores 140 is physically and electrically connected to the unit. actuator (not shown). As can be seen in the figure, the upper part of the pore matrix 140 contains a pair of concentric electrical contact rings 142 and 144. The electrical contact rings 142 and 144 provide electrical communication between the actuator unit and the matrix pruners 140. The actuator unit contains anode and cathode contact pads on its bottom that align with electrical contact rings 142 and 144. The electric current of the actuator unit is administered to the array of 140 porers by means of of electrical contact rings 142 and 144. In addition, the electrical contact rings 142 and 144 assist in physically aligning the array of pores 140 with the actuator unit.

La Figura 34 muestra una vista inferior de una realización de la matriz de poradores 140, que se pone en contacto con la membrana del tejido que se va a porar. La superficie inferior de la matriz de poradores contiene elementos de poración térmica 148 para efectuar la microporación de la membrana del tejido. En este ejemplo, los elementos de poración 148 son pequeños filamentos que interconectan trazas más amplias de administración de corriente 150. Después de la aplicación a la membrana del tejido, un pulso de corriente eléctrica procedente de la unidad del actuador (no mostrada) se administra a la matriz de poradores 140, accionando elementos de poración 148 y formando microporos en la membrana del tejido. La matriz de poradores 140 también contiene el anillo localizador 152, que es un anillo perforado en el material que rodea los elementos de poración 148. La geometría para la matriz de poradores 140 en este ejemplo es solo para fines ilustrativos y se contempla dentro del alcance de la presente materia inventiva que otras geometrías y materiales pueden ser utilizados.Figure 34 shows a bottom view of an embodiment of the array of pores 140, which is brought into contact with the membrane of the tissue to be weighed. The lower surface of the porator matrix contains thermal poWer elements 148 to effect microporation of the tissue membrane. In this example, the porator elements 148 are small filaments that interconnect larger traces of current management 150. After application to the tissue membrane, a pulse of electrical current from the actuator unit (not shown) is administered to the array of pores 140, driving pore elements 148 and forming micropores in the tissue membrane. The porator array 140 also contains the locator ring 152, which is a ring drilled in the material surrounding the porator elements 148. The geometry for the array of pointers 140 in this example is for illustrative purposes only and is contemplated within the scope of the present inventive matter that other geometries and materials can be used.

Tras la poración de la membrana del tejido, los elementos de poración 148 se extraen de la membrana del tejido rompiéndose a lo largo del anillo de localización 152. La Figura 35 muestra la matriz de poradores 140 después de que los elementos de poración se hayan extraído del anillo de localización 152. El adhesivo aplicado a esta parte restante de la matriz de poradores 140 tiene la resistencia suficiente para hacer que la parte externa de la matriz de poradores 140 permanezca en su sitio cuando los elementos de poración se retiran de la membrana del tejido. De manera similar, el adhesivo que sujeta los elementos de poración a la membrana del tejido es suficiente para separar los elementos de poración de la piel mientras se rompen las perforaciones a lo largo del anillo de posicionamiento 152.After poration of the tissue membrane, the pore elements 148 are removed from the tissue membrane by breaking along the locating ring 152. Figure 35 shows the pore matrix 140 after the porator elements have been removed of the locating ring 152. The adhesive applied to this remaining part of the array of porers 140 has sufficient strength to cause the outer portion of the array of pores 140 to remain in place when the porator elements are removed from the membrane of the porator. tissue. Similarly, the adhesive that holds the poWer elements to the tissue membrane is sufficient to separate the poWer elements from the skin while the perforations are broken along the positioning ring 152.

La Figura 36 representa la aplicación de un parche de depósito de fármaco 160 al área porada de la membrana del tejido. Como se puede observar, el parche de depósito de fármaco, o parche de depósito, 160 está construido de un tamaño para ajustarse dentro del área dejada atrás en la matriz de poradores 140 después de la eliminación de los elementos de poración. El parche de depósito está construido de una capa superior, una capa intermedia que tiene al menos una cavidad para contener un fármaco u otra composición permeabilizante que se aplicará a la membrana, y una capa inferior. La capa inferior contiene pequeños orificios o poros a través de los cuales se aplica el fármaco a la membrana del tejido y un adhesivo para la unión del parche del depósito al área porada de la membrana del tejido. La Figura 37 muestra el parche de depósito 160 después de la eliminación de las porciones restantes de la matriz de poradores.Figure 36 depicts the application of a drug reservoir patch 160 to the pored area of the tissue membrane. As can be seen, the drug reservoir patch, or reservoir patch, 160 is constructed of a size to fit within the area left behind in the array of pores 140 after removal of the poration elements. The reservoir patch is constructed of an upper layer, an intermediate layer having at least one cavity for containing a drug or other permeabilizing composition to be applied to the membrane, and a lower layer. The lower layer contains small holes or pores through which the drug is applied to the tissue membrane and an adhesive for the attachment of the reservoir patch to the pored area of the tissue membrane. Figure 37 shows the reservoir patch 160 after removal of the remaining portions of the porator array.

En una realización preferida, la unidad del actuador comprende un cuerpo exterior que contiene una cavidad y que define una parte superior del actuador, una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería colocada dentro de la cavidad, y un puerto de conexión de interfaz para recibir la matriz de poradores con el puerto de conexión de interfaz que contiene un ánodo y un cátodo. In a preferred embodiment, the actuator unit comprises an outer body containing a cavity and defining an upper part of the actuator, a controller board comprising an electronic pulse system and a battery placed within the cavity, and a connecting port. interface to receive the pore matrix with the interface connection port containing an anode and a cathode.

Ejemplo 13: Sistema de Parche de la Figura 38Example 13: Patch System of Figure 38

La Figura 38 muestra un diseño de parche desechable de una sola pieza que incorpora de manera integrada una matriz de poración 170, que se mantiene en registro en un parche de depósito de fármaco o parche de depósito 172. El uso de dicho sistema sería aplicar primero la matriz de poradores con un dispositivo aplicador o unidad de accionamiento (no mostrada), al extraer el aplicador, la parte 170 de la matriz de poradores del sistema de una sola pieza se desprendería del resto del sistema, dejando el parche del depósito y una pestaña de extensión plegable 174 en la piel del sujeto. El parche de depósito 172 se aplicaría entonces sobre el sitio donde se había aplicado la matriz de poración simplemente doblándose a lo largo de una línea de doblez preformada 180 en la pestaña de extensión 170 y presionando el parche de depósito 172 sobre el sitio porado. El paso final es la extracción de la pestaña de extensión 174, el cual se desprende del parche de depósito 172 a lo largo de las líneas de rotura perforadas preformadas 176, dejando solo el parche de depósito 172 restante sobre la piel del sujeto.Figure 38 shows a one-piece disposable patch design that integrally incorporates a pore matrix 170, which is kept in register in a drug reservoir patch or reservoir patch 172. The use of such a system would be to apply first the array of poradores with an applicator device or drive unit (not shown), when extracting the applicator, part 170 of the one-piece system's pore matrix would detach from the rest of the system, leaving the reservoir patch and a foldable extension tab 174 on the skin of the subject. The reservoir patch 172 would then be applied over the site where the pore matrix had been applied by simply bending along a preformed fold line 180 in the extension flange 170 and pressing the reservoir patch 172 over the pored site. The final step is the removal of the extension tab 174, which is detached from the reservoir patch 172 along the preformed perforated break lines 176, leaving only the reservoir patch 172 remaining on the skin of the subject.

En una realización preferida, el parche de depósito 172 está construido de una capa superior, una capa intermedia que tiene al menos una cavidad para contener un fármaco u otra composición permeabilizante que se aplicará a la membrana, y una capa inferior. La capa inferior contiene pequeños orificios o poros a través de los cuales se aplica el fármaco a la membrana del tejido y un adhesivo para la unión del parche del depósito al área porada de la membrana del tejido.In a preferred embodiment, the reservoir patch 172 is constructed of an upper layer, an intermediate layer having at least one cavity for containing a drug or other permeabilizing composition to be applied to the membrane, and a lower layer. The lower layer contains small holes or pores through which the drug is applied to the tissue membrane and an adhesive for the attachment of the reservoir patch to the pored area of the tissue membrane.

Además, la formación de las poraciones en la membrana del tejido mediante el uso de una unidad de accionamiento u otros medios de activación se puede realizar mediante cualquier dispositivo descrito en este documento y no se limita a ninguna unidad de actuación particular.In addition, the formation of the pores in the tissue membrane by the use of a drive unit or other activation means can be performed by any device described in this document and is not limited to any particular actuation unit.

Se realiza una realización preferida de un sistema de parche de administración de fármaco que comprende un accionador, una matriz de poradores y un parche de depósito unido a una pestaña de extensión. El parche depósito se aplica a dicha área con microporos de dicha membrana de tejido después de la poración. El accionador comprende un cuerpo exterior que define una parte superior y que contiene una cavidad, una placa controladora que comprende un sistema electrónico por impulsos y una batería y que está posicionado dentro de la cavidad, y un puerto de conexión de interfaz para recibir la matriz de poradores y que contiene un ánodo y un cátodo.A preferred embodiment of a drug delivery patch system comprising an actuator, a pore array and a reservoir patch attached to an extension flange is realized. The reservoir patch is applied to said area with micropores of said tissue membrane after the poration. The actuator comprises an outer body defining an upper part and containing a cavity, a controller plate comprising an electronic pulse system and a battery and which is positioned within the cavity, and an interface connection port for receiving the matrix of poradores and that contains an anode and a cathode.

La matriz de poradores comprende además una superficie superior, una superficie inferior, una pestaña de extensión y un revestimiento de liberación unido de manera extraíble a la superficie inferior. La superficie superior incluye un adhesivo removible y que contiene dos anillos concéntricos de contacto eléctrico para contactar el puerto de conexión de la interfaz en el ánodo y el cátodo al retirar la capa adhesiva. La superficie inferior contiene una membrana de interfaz de tejido que comprende un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro del sustrato. La superficie inferior también tiene una capa adhesiva para unir la matriz de poradores a una membrana del tejido. La matriz de poradores también incluye una pestaña de extensión unida lateralmente y de manera extraíble a la superficie inferior. La pestaña de extensión incluye además un adhesivo aplicado en el fondo de la misma, permitiendo así que la pestaña de extensión permanezca en la membrana del tejido al extraer la matriz de poradores.The array of porators further comprises a top surface, a bottom surface, an extension flange and a release liner removably attached to the bottom surface. The top surface includes a removable adhesive and contains two concentric electrical contact rings to contact the connection port of the interface at the anode and the cathode when removing the adhesive layer. The lower surface contains a tissue interface membrane comprising a substrate with at least one porator contained on or within the substrate. The bottom surface also has an adhesive layer for attaching the matrix of pores to a tissue membrane. The array of pointers also includes an extension flange joined laterally and removably to the bottom surface. The extension tab also includes an adhesive applied to the bottom thereof, thus allowing the extension tab to remain on the tissue membrane when the matrix of pores is removed.

La presente descripción también incluye un método para usar dicho dispositivo para administrar un fármaco u otro permeabilizador a un paciente que lo necesite.The present disclosure also includes a method for using said device to deliver a drug or other permeabilizer to a patient in need thereof.

Las ventajas de usar dicho sistema de parche de administración transdérmica de fármacos incluyen:The advantages of using such a transdermal drug delivery patch system include:

1. El diseño elimina cualquier problema relacionado con tener la matriz de poradores en contacto cercano con el parche de depósito.1. The design eliminates any problem related to having the array of poisons in close contact with the reservoir patch.

2. También asegura el registro apropiado del parche de depósito sobre el área de piel porada después de la aplicación de la matriz de poradores.2. It also ensures proper registration of the deposit patch on the pored skin area after the application of the pore matrix.

3. Desde la perspectiva del usuario, lo que en realidad son dos pasos (primero porar, luego aplicar el parche de depósito) se convierte en un solo paso de aplicar la matriz de poradores, luego doblar y desprender a lo largo de las líneas perforadas para dejar el depósito en su lugar, como colocar una carta en un sobre, luego doblar el colgajo para sellarlo, un par de operaciones que están tan íntimamente relacionadas que rápidamente se convierten en un proceso único en la mente.3. From the user's perspective, what are really two steps (first porar, then apply the deposit patch) becomes a single step of applying the pore matrix, then bending and detaching along the perforated lines to leave the deposit in place, like placing a letter in an envelope, then folding the flap to seal it, a couple of operations that are so intimately related that they quickly become a unique process in the mind.

4. Desde una perspectiva de comercialización, cada aplicación del parche de depósito está inextricablemente ligada al uso de uno de los materiales desechables de la matriz de poradores.4. From a marketing perspective, each application of the deposit patch is inextricably linked to the use of one of the disposable materials of the poratorium matrix.

5. A partir de una consideración de envasado, se puede usar un paquete de lámina única para contener todo el ensamble desechable de matriz de poradores/parche de depósito.5. From a packaging consideration, a single foil pack can be used to contain the entire disposable pore matrix / reservoir patch assembly.

6. Para la fabricación, se puede formar todo el ensamble y se puede esterilizar con óxido de etileno, si es necesario, luego se puede llenar con el fármaco (asépticamente si es necesario) antes de sellarlo en el envase hermético de aluminio.6. For fabrication, the entire assembly can be formed and sterilized with ethylene oxide, if necessary, then filled with the drug (aseptically if necessary) before sealing it in the airtight aluminum container.

La invención se expone en las reivindicaciones adjuntas. The invention is set forth in the appended claims.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de administración transdérmica de fármacos para formar al menos un microporo en una membrana de tejido de un animal y administrar un permeabilizador que comprende:A transdermal drug delivery device for forming at least one micropore in a tissue membrane of an animal and administering a permeator comprising:

una capa de interfaz de tejido de película fina que comprende un sustrato y una matriz de poradores (140) que tiene al menos un porador, en el que dicha matriz de poradores está situada en o dentro de dicho sustrato;a thin film woven interface layer comprising a substrate and a pore matrix (140) having at least one pointer, wherein said pore matrix is located on or within said substrate;

al menos un parche de depósito (160) que contiene el permeabilizador; yat least one reservoir patch (160) containing the permeator; Y

una unidad del accionador que comprende un controlador (104, 106) para controlar la formación del microporo por dicho porador, en el que la unidad del accionador se conecta física y eléctricamente a una superficie superior de la matriz de poradores, y caracterizado por que an actuator unit comprising a controller (104, 106) for controlling the formation of the micropore by said porator, wherein the actuator unit is physically and electrically connected to a top surface of the array of porators, and characterized in that

el dispositivo de administración transdérmica de fármaco comprende adicionalmente:the transdermal drug delivery device further comprises:

un sistema de alineación para colocar el parche de depósito (160) sobre el al menos un microporo formado en la membrana del tejido,an alignment system for positioning the reservoir patch (160) on the at least one micropore formed in the tissue membrane,

en el que la matriz de poradores (140) contiene un anillo localizador (152), que es un anillo perforado en el material que rodea al menos un porador, ywherein the array of pointers (140) contains a locator ring (152), which is a ring drilled in the material surrounding at least one porator, and

se aplica un adhesivo a una parte exterior del anillo localizador en una superficie inferior de la matriz de poradores, de manera que la parte exterior del anillo localizador permanezca en su lugar mientras permite que el al menos un porador se extraiga de la membrana del tejido desprendiéndose a lo largo del anillo localizador después de la formación del al menos un microporo; yan adhesive is applied to an outside portion of the locator ring on a lower surface of the porator array, so that the outside of the locator ring remains in place while allowing the at least one porator to be removed from the fabric membrane by peeling off along the locator ring after the formation of the at least one micropore; Y

en el que el parche de depósito (160) está construido de un tamaño para ajustarse dentro del área que queda en la matriz de poradores (140) después de la extracción del al menos un porador, y dicho parche de depósito es operable para aplicarse al área porada de la membrana del tejido después de la formación del al menos un microporo.wherein the reservoir patch (160) is constructed of a size to fit within the area remaining in the array of pores (140) after the extraction of the at least one porator, and said reservoir patch is operable to be applied to the porada area of the tissue membrane after the formation of the at least one micropore.

2. El dispositivo de administración transdérmica de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un revestimiento de liberación (130) provisto en la superficie superior de la matriz de poradores y un revestimiento de liberación (132) provisto en la superficie inferior de la matriz de poradores.The transdermal drug delivery device according to claim 1, further comprising a release liner (130) provided on the upper surface of the porator matrix and a release liner (132) provided on the lower surface of the matrix of poradores.

3. El dispositivo de administración transdérmica de fármacos de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho permeabilizador comprende un fármaco.3. The transdermal drug delivery device according to claim 2, wherein said permeabilizer comprises a drug.

4. El dispositivo de administración transdérmica de fármacos de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho al menos un porador se selecciona del grupo que consiste en:4. The transdermal drug delivery device according to claim 3, wherein said at least one porator is selected from the group consisting of:

un conductor de alambre,a wire conductor,

un material conductor depositado,a deposited conductive material,

un material conductor maquinado,a machined conductive material,

un material conductor cortado por láser,a laser-cut conductive material,

una lámina adhesiva,an adhesive sheet,

un material galvanizado,a galvanized material,

un material serigráfico ya screen material and

un material conductor grabado.a recorded conductor material.

5. El dispositivo de administración transdérmica de fármacos según la reivindicación 1, en el que dicho controlador (104, 106) aplica un estímulo a dicho al menos un porador, iniciando dicho estímulo la formación de dicho al menos un microporo por dicho porador.5. The transdermal drug delivery device according to claim 1, wherein said controller (104, 106) applies a stimulus to said at least one porator, said stimulus initiating the formation of said at least one micropore by said porator.

6. El dispositivo de administración transdérmica de fármacos de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho estímulo es un pulso térmico.6. The transdermal drug delivery device according to claim 5, wherein said stimulus is a thermal pulse.

7. El dispositivo de administración transdérmica de fármacos de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho estímulo es un pulso eléctrico.7. The transdermal drug delivery device according to claim 5, wherein said stimulus is an electrical pulse.

8. El dispositivo de administración transdérmica de fármacos según la reivindicación 1, que comprende, además:8. The transdermal drug delivery device according to claim 1, further comprising:

(a) un parche de extracción que comprende:(a) an extraction patch comprising:

(i) una segunda sección que comprende una segunda capa de interfaz de tejido y un segundo depósito para recolectar un analito de dicha membrana del tejido para su análisis, comprendiendo además dicha segunda membrana de interfaz de tejido un sustrato con una segunda matriz de poradores contenida en dicho sustrato, la segunda matriz de poradores comprende elementos de poración; b) un controlador para accionar dicha segunda matriz de poradores, formando por lo menos al menos un microporo en dicha membrana del tejido; y(i) a second section comprising a second tissue interface layer and a second reservoir for collecting an analyte from said tissue membrane for analysis, said second tissue interface membrane further comprising a substrate with a second array of pores contained in said substrate, the second array of porators comprises poration elements; b) a controller for driving said second array of porators, forming at least one micropore in said tissue membrane; Y

c) un aparato para analizar dicho analito, conteniendo dicho aparato un algoritmo para determinar una concentración de dicho analito y controlar la administración de dicho permeabilizador en base a dicha concentración de analito.c) an apparatus for analyzing said analyte, said apparatus containing an algorithm for determining a concentration of said analyte and controlling the administration of said permeator based on said analyte concentration.

9. El dispositivo de administración transdérmica de fármacos de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha segunda matriz de poradores se selecciona del grupo de:The transdermal drug delivery device according to claim 8, wherein said second array of porators is selected from the group of:

un elemento de sonda,a probe element,

un actuador electromecánico,an electromechanical actuator,

una microlanceta,a microlance,

una matriz de microagujas o lancetas,a matrix of microneedles or lancets,

un dispositivo de ablación o ablacionador de energía térmica,a thermal energy ablation or ablation device,

un dispositivo de ablación o ablacionador de energía sónica,a sonic energy ablation or ablation device,

un sistema de ablación láser, y un punzón de chorro de fluido a alta presión. a laser ablation system, and a high pressure fluid jet punch.