JP5000512B2 - シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 - Google Patents
シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5000512B2 JP5000512B2 JP2007528226A JP2007528226A JP5000512B2 JP 5000512 B2 JP5000512 B2 JP 5000512B2 JP 2007528226 A JP2007528226 A JP 2007528226A JP 2007528226 A JP2007528226 A JP 2007528226A JP 5000512 B2 JP5000512 B2 JP 5000512B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- cytidine
- compound
- antimetabolite
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 title claims description 105
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims description 103
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 title claims description 96
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 title claims description 96
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 title claims description 96
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 146
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 100
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 61
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 60
- -1 4-phenylbutyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 45
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 45
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims description 36
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 35
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 29
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical group O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 24
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 14
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 9
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 5'-Deoxy-5-fluorocytidine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000204 (C2-C4) acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 29
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 19
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 16
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 14
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 9
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 9
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 8
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 8
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGYPXRGQGNLWOF-UHFFFAOYSA-N 1-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCN=C=NC(CC)N(C)C UGYPXRGQGNLWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- PULHLIOPJXPGJN-BWVDBABLSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methylideneoxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PULHLIOPJXPGJN-BWVDBABLSA-N 0.000 description 2
- XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylbenzene Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC=C1 XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CC=C1 LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 2
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- BGGHCRNCRWQABU-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-azaniumyl-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGGHCRNCRWQABU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCAKJZWZXQHUMY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CCCCC1=CC(C)=CC=N1 UCAKJZWZXQHUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-4-ethynyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@](O)(C#C)[C@@H](CO)O1 JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 0.000 description 1
- 125000000039 5-phenylpentoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 0 COC(C(*)N)=O Chemical compound COC(C(*)N)=O 0.000 description 1
- YPVHFUFHLARYDX-VPENINKCSA-N C[C@@H](C1(F)F)O[C@H](CO)[C@H]1O Chemical compound C[C@@H](C1(F)F)O[C@H](CO)[C@H]1O YPVHFUFHLARYDX-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- GAPKQNLFQBZUGO-XVMARJQXSA-N C[C@@H](C1=C)O[C@H](CO)[C@H]1O Chemical compound C[C@@H](C1=C)O[C@H](CO)[C@H]1O GAPKQNLFQBZUGO-XVMARJQXSA-N 0.000 description 1
- KPDBJZUAABGPIN-SLPGGIOYSA-N C[C@@H]([C@H]1O)O[C@H](CO)[C@H]1O Chemical compound C[C@@H]([C@H]1O)O[C@H](CO)[C@H]1O KPDBJZUAABGPIN-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- PCZHHBOJPSQUNS-WDSKDSINSA-N C[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 PCZHHBOJPSQUNS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UWSIBMSMFFVXST-DSYKOEDSSA-N C[C@@]([C@@H](CO)OC1=C)([C@H]1O)O Chemical compound C[C@@]([C@@H](CO)OC1=C)([C@H]1O)O UWSIBMSMFFVXST-DSYKOEDSSA-N 0.000 description 1
- PKGOMFIMCIOFRU-UCROKIRRSA-N C[C@H]([C@H](C)O[C@@H]1CO)[C@@H]1O Chemical compound C[C@H]([C@H](C)O[C@@H]1CO)[C@@H]1O PKGOMFIMCIOFRU-UCROKIRRSA-N 0.000 description 1
- VIYCVZPIJWJODW-JGWLITMVSA-N C[C@H]([C@H]1O)O[C@@H](C2)[C@@]12O Chemical compound C[C@H]([C@H]1O)O[C@@H](C2)[C@@]12O VIYCVZPIJWJODW-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGIFLBMNAVRBU-HSUXUTPPSA-N OC[C@H]1SC[C@@H](C2)[C@@H]2O1 Chemical compound OC[C@H]1SC[C@@H](C2)[C@@H]2O1 LFGIFLBMNAVRBU-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001662443 Phemeranthus parviflorus Species 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- ZLZGBBIPWXUQST-RSAXXLAASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZLZGBBIPWXUQST-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003544 deproteinization Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N tezacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C/F)/[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N 0.000 description 1
- 229950006410 tezacitabine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/48—Polymers modified by chemical after-treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/0233—Polyamines derived from (poly)oxazolines, (poly)oxazines or having pendant acyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
- C08G65/3332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing carboxamide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/028—Polyamidoamines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Polyethers (AREA)
Description
「キャンサー・サイエンス」、日本癌学会発行、2004年、第95巻、105−111頁(Cancer Science,Japanese Cancer Association,Vol.95,p.105−111(2004)) 「キャンサー・リサーチ」(米国)、米国癌学会発行、1984年、第44巻、25−30頁(Cancer Research,American Association for Cancer Research,Vol.44,p.25−30(1984)) 「ジャーナル オブ コントロールド リリース」(英国)、エルゼヴィア発行、2002年、第79巻、55−70頁(Journal of Controlled Release,Elsevier,Vol.79,p.55−70(2002))
(1)ポリエチレングリコール類部分及び側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分からなる高分子化合物の側鎖のカルボキシル基と、シチジン系代謝拮抗剤のアミノ基とがアミド結合した構造を有することを特徴とするシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(2)側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分がポリグルタミン酸鎖からなる、上記(1)に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(3)シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体が下記一般式(1):
で表される化合物である、上記(1)又は(2)に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(4)RがC1〜C3アルキル基であり、AがC2〜C4アシル基であり、mが平均値で5〜100、nが平均値で50〜1000であり、シチジン系代謝拮抗剤残基が式(2):
で表される基である、上記(3)に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(5)Rがメチル基、Aがアセチル基であり、mが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、Xがシチジン系代謝拮抗剤残基又は水酸基であり、該シチジン系代謝拮抗剤がシタラビン、ゲムシタビン又は5’−デオキシ−5−フルオロシチジンである、上記(3)に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(6)疎水性置換基が式(4)
で表されるα−アミノ酸誘導体である、上記(3)又は(4)に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(7)Qがイソプロピル基又はベンジル基であり、Wがベンジル基である、上記(6)に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(8)疎水性置換基が、式(5):
で表される基である、上記(3)又は(4)に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(9)Tがベンジル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基又は5−フェニルペンチル基である、上記(8)に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(10)Rがメチル基、Aがアセチル基であり、mが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、シチジン系代謝拮抗剤がシタラビン、ゲムシタビン又は5’−デオキシ−5−フルオロシチジンであり、疎水性置換基がベンジルオキシ基、4−フェニルブトキシ基、(1−ベンジルオキシカルボニル−2−メチル)プロピルアミノ基又は(1−ベンジルオキシカルボニル−2−フェニル)エチルアミノ基である、上記(3)に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(11)上記(1)〜(10)のいずれか1項に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分とする抗腫瘍剤。
(12)上記(1)〜(10)のいずれか1項に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分とする抗ウイルス剤。
(13)ポリエチレングリコール類部分及び側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分からなる高分子化合物における側鎖のカルボキシル基と、シチジン系代謝拮抗剤のアミノ基とを有機溶媒中で脱水縮合剤を用いてアミド結合させることを特徴とする上記(1)〜(10)のいずれか1項に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体の製造法。
参考例1 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物の合成
片末端メトキシ基片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日本油脂株式会社製、平均分子量12000、16g)をジメチルスルホキシド(320mL)に溶解し、γ−ベンジル−L−グルタメート N−カルボン酸無水物(BLG−NCA、9.48g;ポリエチレングリコールに対して27当量)を加え、30℃にて一晩撹拌した。イソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、6.4L)撹拌下に反応液を滴下し、更に3時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、400mL)にて洗浄した。得られた生成物(22.78g)をN,N−ジメチルホルムアミド(370mL)に溶解し、無水酢酸(6.83mL)を加えて、20℃にて一晩撹拌した。イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、3.7L)撹拌下に滴下し、更に3時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、300mL)にて洗浄した。得られた生成物(22.92g)をN,N−ジメチルホルムアミド(370mL)に溶解し、5%パラジウム炭素(55%含水、2.50g)を加えて、水素雰囲気下30℃にて4時間、次いで室温にて一晩撹拌した。パラジウム炭素をろ別後、ろ液をイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、5L)撹拌下に滴下し、更に1時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、300mL)にて洗浄した。得られた生成物(16g)を蒸留水(800mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をpH11に調整した。蒸留水を加えて最終液量を1600mLとし、塩化ナトリウム(80g)を加えた。この溶液を吸着樹脂HP−20ss(三菱化学製、500mL)のカラムに通塔し、5%塩化ナトリウム水溶液(2000mL)及び蒸留水(20000mL)にて洗浄後、50%アセトニトリル水溶液(2500mL)にて溶出した。目的物を含む溶出画分を陽イオン交換樹脂Dowex 50W(ダウケミカル社製、プロトン型、100mL)のカラムに通塔、溶出し、更に50%アセトニトリル水(150mL)にて溶出した。目的物を含む溶出画分を液量が約300mLになるまで減圧下に濃縮した後、凍結乾燥して、標記化合物(15.84g)を得た。
参考例2 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約41のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物の合成
参考例1記載の方法に従い、ポリエチレングリコールに対してBLG−NCAを45当量用いることにより標記化合物を得た。
参考例3 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約24のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物の合成
参考例1記載の方法に従い、ポリエチレングリコールに対してBLG−NCAを25当量用いることにより、標記化合物を得た。
参考例4 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約32のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物の合成
参考例1記載の方法に従い、ポリエチレングリコールに対してBLG−NCAを35当量用いることにより、標記化合物を得た。
参考例5 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約36のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物の合成
参考例1記載の方法に従い、ポリエチレングリコールに対してBLG−NCAを40当量用いることにより、標記化合物を得た。
参考例6 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約21のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物の合成
参考例1記載の方法に従い、ポリエチレングリコールに対してBLG−NCAを23当量用いることにより、標記化合物を得た。
参考例7 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物の合成
参考例1記載の方法に従い、ポリエチレングリコールに対してBLG−NCAを30当量用いることにより、標記化合物を得た。
参考例8 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約24のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物とL−フェニルアラニンベンジルエステルとのアミド結合体の合成
参考例3記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約24のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(1.533g)をN,N−ジメチルホルムアミド(32mL)に溶解し、L−フェニルアラニンベンジルエステルの4−トルエンスルホン酸塩(0.464g)、TFFH(0.286g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.672mL)及び2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン(0.495g)を加えて37℃にて20時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノール(64mL)にて希釈し、撹拌下、ジイソプロピルエーテル(256mL)を滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を30%アセトニトリル水(45mL)に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した。透析した溶液にアセトニトリル(15mL)を加え、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型)に通塔し、50%アセトニトリル水にて溶出した。目的化合物を含む溶出画分を減圧下1/2容量まで濃縮後、凍結乾燥して、標記化合物(1.689g)を得た。
標記化合物(34.48mg)をメタノール(1mL)に溶解し、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えて40℃にて1時間撹拌した。酢酸にて中和後、蒸留水にて希釈して正確に5mL溶液とした。
カラム:Inertsil ODS−3(粒径5μm)、4.6φ×150mm;
カラム温度:40℃;
溶離液 A液:1%リン酸水溶液、B液:アセトニトリル;
グラジエント:B液%(時間、分)30(0)、80(10);
流速:1mL/分;
検出器(検出波長):UV(260nm)
参考例9 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約41のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物とL−フェニルアラニンベンジルエステルとのアミド結合体の合成
参考例2記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約41のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(176.5mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.3mL)に溶解し、L−フェニルアラニンベンジルエステルの4−トルエンスルホン酸塩(63.0mg)、TFFH(38.9mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(117.3μL)及び2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン(87.0mg)を加えて37℃にて22時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノール(10.6mL)にて希釈し、撹拌下、ジイソプロピルエーテル(42.4mL)を滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を20%アセトニトリル水(16mL)に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した。透析した溶液を陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、9mL)に通塔し、50%アセトニトリル水にて溶出した。目的化合物を含む溶出画分を凍結乾燥して、標記化合物(194.0mg)を得た。
参考例10 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約32のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物とL−フェニルアラニンベンジルエステルとのアミド結合体の合成
参考例4記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約32のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(668mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(13mL)に溶解し、L−フェニルアラニンベンジルエステルの4−トルエンスルホン酸塩(282mg)、TFFH(175mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(345μL)を加えて40℃にて20時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノール(26mL)にて希釈し、撹拌下、ジイソプロピルエーテル(104mL)を滴下した。析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水(16mL)に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した。透析した溶液を陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、10mL)に通塔し、50%アセトニトリル水にて溶出した。目的化合物を含む溶出画分を凍結乾燥して、標記化合物(762mg)を得た。
参考例11 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約36のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物とL−バリンベンジルエステルとのアミド結合体の合成
参考例5記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約36のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(531mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10.6mL)に溶解し、L−バリンベンジルエステルの4−トルエンスルホン酸塩(195mg)、TFFH(135mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(288μL)を加えて40℃にて30時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノール(20mL)にて希釈し、撹拌下、ジイソプロピルエーテル(80mL)を滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を30%アセトニトリル水(25mL)に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した。透析した溶液に陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、3mL)を加え、30分間撹拌後、樹脂をろ去した。目的化合物を含むろ液を凍結乾燥して標記化合物(559mg)を得た。
参考例12 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物とL−フェニルアラニンベンジルエステルとのアミド結合体の合成
参考例1記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(6.00g)をN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)に溶解し、L−フェニルアラニンベンジルエステルの塩酸塩(2.08g)、DMT−MM(2.37g)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.24mL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、1500mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を97重量%DMF水(150mL)に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、15mL)を加え、2時間室温で撹拌後、樹脂をろ去し、樹脂をDMF(75mL)にて洗浄した。得られたろ液を、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)(2400mL)に滴下し、30分間攪拌後、析出した沈殿物をろ取し、標記化合物(6.88g)を得た。
参考例13 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物と臭化ベンジルとのエステル結合体の合成
参考例1記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(342mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(6.8mL)に溶解し、臭化ベンジル(29.0μL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(53.1μL)を加えて37℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノール(13.6mL)にて希釈し、撹拌下、ジイソプロピルエーテル(54.4mL)を滴下した。1時間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水(20mL)に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、4mL)に通塔し、50%アセトニトリル水にて溶出した。目的化合物を含む溶出画分を減圧下1/2容量まで濃縮後、凍結乾燥して、標記化合物(352mg)を得た。
参考例14 分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物と4−フェニルブチルブロミドとのエステル結合体の合成
参考例7記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(2.33g)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、4−フェニルブチルブロミド(682mg)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU、598μL)を加えて38℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、500mL)に滴下した。1時間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、5mL)を加え、2時間撹拌後、樹脂をろ去後、ろ液を凍結乾燥して、標記化合物(2.54g)を得た。
実施例1 式(1)でRがメチル基、Aがアセチル基、nの平均値が272、mの平均値が21、Xがゲムシタビン又は水酸基であるシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
参考例6記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約21のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(759mg)及び塩酸ゲムシタビン(330mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(192μL)を加えて、37℃にて撹拌した。溶解後、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ、300mg)を加えて、37℃にて20時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノール(30mL)にて希釈し、撹拌下、ジイソプロピルエーテル(120mL)を滴下した。1時間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を25%アセトニトリル水(40mL)に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した。透析した溶液を凍結乾燥して、標記化合物(1078mg)を得た。
標記化合物(3.60mg)をメタノール(0.5mL)に溶解し、濃アンモニア水(0.5mL)を加えて密栓し、37℃にて1時間撹拌した。酢酸にて中和後、蒸留水にて希釈して正確に10mL溶液とした。
カラム:Inertsil ODS−3(粒径5μm)、4.6φ×150mm;
カラム温度:40℃;
溶離液:95%リン酸緩衝液(10mM、pH6.9)−5%アセトニトリル;
流速:1mL/分;
検出器(検出波長):UV(275nm)
実施例2 式(1)でRがメチル基、Aがアセチル基、nの平均値が272、mの平均値が24、Xがゲムシタビン、水酸基又はL−フェニルアラニンベンジルエステル残基であるシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
参考例8記載の化合物(1.298g)及び塩酸ゲムシタビン(0.366g)にN,N−ジメチルホルムアミド(26mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.213mL)を加えて37℃にて撹拌した。溶解後、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ、0.362g)を加えて37℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノール(52mL)にて希釈し、撹拌下、ジイソプロピルエーテル(208mL)を滴下した。1時間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を25%アセトニトリル水(40mL)に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した。透析した溶液を凍結乾燥して、標記化合物(1.330g)を得た。
実施例3 式(1)でRがメチル基、Aがアセチル基、nの平均値が272、mの平均値が41、Xがゲムシタビン、水酸基又はL−フェニルアラニンベンジルエステル残基であるシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
参考例9記載の化合物(165mg)及び塩酸ゲムシタビン(67.4mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(3.3mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(39.2μL)を加えて37℃にて撹拌した。溶解後、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ、56.0mg)を加えて37℃にて23時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノール(6.6mL)にて希釈し、撹拌下、ジイソプロピルエーテル(26.4mL)を滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を10%アセトニトリル水(16mL)に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した。透析した溶液を凍結乾燥して標記化合物(183mg)を得た。
実施例4 式(1)でRがメチル基、Aがアセチル基、nの平均値が272、mの平均値が26、Xがゲムシタビン、水酸基又はベンジルオキシ基であるシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
参考例13記載の化合物(295mg)及び塩酸ゲムシタビン(108.5mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(63.1μL)を加えて37℃にて撹拌した。溶解後、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ、98.2mg)を加えて37℃にて23時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノール(12mL)にて希釈し、撹拌下、ジイソプロピルエーテル(48mL)を滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を10%アセトニトリル水(16mL)に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した。透析した溶液を凍結乾燥して、標記化合物(334mg)を得た。
実施例5 式(1)でRがメチル基、Aがアセチル基、nの平均値が272、mの平均値が36、Xがゲムシタビン、水酸基又はL−バリンベンジルエステル残基であるシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
参考例11記載の化合物(515mg)及び塩酸ゲムシタビン(134mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(10.3mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(77.9μL)を加えて40℃にて撹拌した。溶解後、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ、166mg)を加えて40℃にて20時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノール(20.6mL)にて希釈し、撹拌下、ジイソプロピルエーテル(82.4mL)を滴下した。析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を30%アセトニトリル水(20mL)に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した。透析した溶液を凍結乾燥して、標記化合物(574mg)を得た。
実施例6 式(1)でRがメチル基、Aがアセチル基、nの平均値が272、mの平均値が26、Xがゲムシタビン、水酸基又はL−フェニルアラニンベンジルエステル残基であるシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
参考例12記載の化合物(3.0g)及び塩酸ゲムシタビン(492mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(75mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(286μL)を加えて40℃にて撹拌した。溶解後、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ、508mg)を加えて40℃にて24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)(750mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水(50mL)に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(3L×3)にて透析した。透析した溶液を凍結乾燥して、標記化合物(2.94g)を得た。
実施例7 式(1)でRがメチル基、Aがアセチル基、nの平均値が272、mの平均値が26、Xがゲムシタビン、水酸基又は4−フェニルブチルアルコール残基であるシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
参考例14記載の化合物(2.07g)及び塩酸ゲムシタビン(375mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(218μL)を加えて40℃にて撹拌した。溶解後、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ、386mg)を加えて40℃にて24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、750mL)に滴下した。1時間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水(25mL)に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(3L×3)にて透析した.透析した溶液を凍結乾燥して、標記化合物(2.05g)を得た。
実施例8 式(1)でRがメチル基、Aがアセチル基、nの平均値が272、mの平均値が32、Xがシタラビン又は水酸基であるシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
参考例4記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約32のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(130mg)及びシタラビン(50.0mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.6mL)にて溶解後、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ、63.6mg)を加えて40℃にて24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノール(5.2mL)にて希釈し、撹拌下、ジイソプロピルエーテル(20.8mL)を滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を20%アセトニトリル水に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した。透析した溶液を凍結乾燥して、標記化合物(143mg)を得た。
標記化合物(3.20mg)をメタノール(0.5mL)に溶解し、濃アンモニア水(0.5mL)を加えて密栓し、37℃にて1時間撹拌した。酢酸にて中和後、蒸留水にて希釈して正確に10mL溶液とした。
カラム:SUPELCO Discovery HS F5(粒径5μm)、4.6φ×250mm;
カラム温度:40℃;
溶離液:リン酸緩衝液(10mM、pH6.9);
流速:1mL/分;
検出器(検出波長):UV(275nm)
実施例9 式(1)でRがメチル基、Aがアセチル基、nの平均値が272、mの平均値が32、Xがシタラビン、水酸基又はL−フェニルアラニンベンジルエステル残基であるシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
参考例10記載の化合物(267mg)及びシタラビン(50.0mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.3mL)にて溶解後、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ、63.6mg)を加えて、40℃にて21時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノール(10.6mL)にて希釈し、撹拌下、ジイソプロピルエーテル(42.4mL)を滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を30%アセトニトリル水に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した。透析した溶液を凍結乾燥して、標記化合物(290mg)を得た。
試験例1 酵素非存在下における薬剤放出性試験
実施例1の化合物(図1中では化合物1と表記)、実施例2の化合物(図1中では化合物2と表記)又は実施例7の化合物(図1中では化合物7と表記)をリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)に1.0mg/mLとなるように溶解し、37℃にて定温放置した。放出されたゲムシタビン量をHPLCにて経時的に測定し、使用した化合物中の全ゲムシタビン量に対する放出されたゲムシタビン量の割合を求めた。結果を図1に示す。この結果、本発明の化合物は酵素に依存せずに薬剤を徐放することが示された。
試験例2 マウス血漿中における薬剤放出性試験
実施例1の化合物(2.3mg;図2中では化合物1と表記)又は実施例2の化合物(3.7mg;図2中では化合物2と表記)をリン酸緩衝生理食塩水(0.1mL、pH7.4)に溶解後、マウスより採血し調製した血漿(0.4mL)を4倍量(v/v)加えて37℃にて定温放置した。経時的に50μLずつ取り、50%メタノール水(450μL)にて希釈した。メンブランフィルター(孔径0.45μm)にて除タンパク処理した後、放出されたゲムシタビン量をHPLCにて測定し、使用した化合物中の全ゲムシタビン量に対する放出されたゲムシタビン量の割合を求めた。結果を図2に示す。本発明の化合物は血漿中でも薬剤を徐放することが示された。
試験例3 担癌マウスに対する抗腫瘍効果(1)
マウス皮下で継代しているマウス大腸癌Colon26腫瘍塊を約2ミリメートル角のブロックにし、套管針を用いてマウス皮下に移植した。腫瘍移植後7日目に実施例1の化合物(表2中では化合物1と表記)、実施例2の化合物(表2中では化合物2と表記)、実施例4の化合物(表2中では化合物4と表記)又は対照薬としての塩酸ゲムシタビンを5%ブドウ糖注射液にて溶解し、表2に示す投与量で静脈内に単回投与した。投与開始日及び投与開始後7日目の腫瘍体積を下記の式により算出し、投与開始日に対する投与開始後7日目の相対腫瘍体積を求めた。結果を表2に示す。
試験例4 担癌マウスに対する抗腫瘍効果(2)
マウス皮下で継代しているマウス大腸癌Colon26腫瘍塊を約2ミリメートル角のブロックにし、套管針を用いてマウス皮下に移植した。腫瘍移植後7日目に実施例7の化合物(表3中では化合物7と表記)又は対照薬としてのゲムシタビンを5%ブドウ糖注射液にて溶解し、表3に示す投与量で静脈内に単回投与した。投与開始日及び投与開始後10日目の腫瘍体積を試験例3と同様に算出し、投与開始日に対する投与開始後10日目の相対腫瘍体積を求めた。結果を表3に示す。
試験例5 担癌マウスに対する抗腫瘍効果(3)
マウス皮下で継代しているマウス大腸癌Colon26腫瘍塊を約2ミリメートル角のブロックにし、套管針を用いてマウス皮下に移植した。腫瘍移植後7日目に実施例8の化合物(表4中では化合物8と表記)、実施例9の化合物(表4中では化合物9と表記)又は対照薬としてのシタラビンを5%ブドウ糖注射液にて溶解し、表4に示す投与量で静脈内に単回投与した。投与開始日及び投与開始後10日目の腫瘍体積を試験例3と同様に算出し、投与開始日に対する投与開始後10日目の相対腫瘍体積を求めた。結果を表4に示す。
Claims (9)
- ポリエチレングリコール類部分及びポリグルタミン酸鎖部分からなる高分子化合物の側鎖のカルボキシル基と、シチジン系代謝拮抗剤のアミノ基とがアミド結合した構造を有し、下記一般式(1):
で表される化合物であり、
上記疎水性置換基が式(4):
で表されるα−アミノ酸誘導体であるか、または、
上記疎水性置換基が、式(5):
で表される基である、
シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。 - Rがメチル基、Aがアセチル基であり、mが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、Xがシチジン系代謝拮抗剤残基又は水酸基であり、該シチジン系代謝拮抗剤がシタラビン、ゲムシタビン又は5’−デオキシ−5−フルオロシチジンである、請求項1に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- Qがイソプロピル基又はベンジル基であり、Wがベンジル基である、請求項1又は2に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- Tがベンジル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基又は5−フェニルペンチル基である、請求項1又は2に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- Rがメチル基、Aがアセチル基であり、mが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、シチジン系代謝拮抗剤がシタラビン、ゲムシタビン又は5’−デオキシ−5−フルオロシチジンであり、疎水性置換基がベンジルオキシ基、4−フェニルブトキシ基、(1−ベンジルオキシカルボニル−2−メチル)プロピルアミノ基又は(1−ベンジルオキシカルボニル−2−フェニル)エチルアミノ基である、請求項1に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分とする抗腫瘍剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分とする抗ウイルス剤。
- ポリエチレングリコール類部分及び側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分からなる高分子化合物の側鎖のカルボキシル基と、シチジン系代謝拮抗剤のアミノ基とを有機溶媒中で脱水縮合剤を用いてアミド結合させることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007528226A JP5000512B2 (ja) | 2005-05-11 | 2006-04-27 | シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005138249 | 2005-05-11 | ||
JP2005138249 | 2005-05-11 | ||
PCT/JP2006/308826 WO2006120914A1 (ja) | 2005-05-11 | 2006-04-27 | シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
JP2007528226A JP5000512B2 (ja) | 2005-05-11 | 2006-04-27 | シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2006120914A1 JPWO2006120914A1 (ja) | 2008-12-18 |
JP5000512B2 true JP5000512B2 (ja) | 2012-08-15 |
Family
ID=37396423
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007528226A Expired - Fee Related JP5000512B2 (ja) | 2005-05-11 | 2006-04-27 | シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7700709B2 (ja) |
EP (1) | EP1881020B1 (ja) |
JP (1) | JP5000512B2 (ja) |
KR (1) | KR101312417B1 (ja) |
CN (1) | CN101218280B (ja) |
AU (1) | AU2006245107B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0609095A2 (ja) |
CA (1) | CA2606939C (ja) |
DE (1) | DE602006016103D1 (ja) |
ES (1) | ES2350258T3 (ja) |
RU (1) | RU2404980C2 (ja) |
TW (1) | TW200716151A (ja) |
WO (1) | WO2006120914A1 (ja) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2488841T3 (es) * | 2002-10-31 | 2014-08-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Derivados de alto peso molecular de camptotecinas |
US20060099265A1 (en) * | 2003-03-20 | 2006-05-11 | Kazuhisa Shimizu | Micellar preparation containing sparingly water-soluble anticancer agent and novel block copolymer |
EP1792927B1 (en) | 2004-09-22 | 2013-03-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient |
WO2007111211A1 (ja) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | タキサン類の高分子結合体 |
JP5181347B2 (ja) | 2006-05-18 | 2013-04-10 | 日本化薬株式会社 | ポドフィロトキシン類の高分子結合体 |
KR20090031597A (ko) * | 2006-07-19 | 2009-03-26 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 콤브레타스타틴류의 고분자 결합체 |
JP5548364B2 (ja) * | 2006-10-03 | 2014-07-16 | 日本化薬株式会社 | レゾルシノール誘導体の高分子結合体 |
US8334364B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-12-18 | Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
CA2668478C (en) * | 2006-11-07 | 2015-05-26 | Dsm Ip Assets B.V. | Carbamate, thiocarbamate or carbamide comprising a biomolecular moiety |
WO2008056654A1 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
USRE46190E1 (en) | 2007-09-28 | 2016-11-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of steroids |
KR101589582B1 (ko) * | 2008-03-18 | 2016-01-28 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 생리활성물질의 고분자량 결합체 |
US9149540B2 (en) | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
JP5544357B2 (ja) | 2009-05-15 | 2014-07-09 | 日本化薬株式会社 | 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体 |
IT1401360B1 (it) * | 2010-05-19 | 2013-07-18 | Lembo | Agenti anti-virali e relative composizioni |
US8840875B2 (en) | 2010-05-19 | 2014-09-23 | Paolo Ferruti | Anti-viral agents and compositions thereof |
WO2012067138A1 (ja) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | 日本化薬株式会社 | 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
WO2012098557A1 (en) * | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Institute Of Life Sciences | Pegylated gemcitabine derivative and process for preparing the same |
US9346923B2 (en) | 2011-09-11 | 2016-05-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for manufacturing block copolymer |
EP2918292B1 (en) | 2012-11-08 | 2019-12-11 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric compound having camptothecin compound and anti-cancer effect enhancer bound thereto, and use of same |
JP2017160125A (ja) * | 2014-08-04 | 2017-09-14 | 日本化薬株式会社 | 核酸代謝拮抗剤が結合したポリアミノ酸誘導体。 |
AU2016224760B2 (en) * | 2015-02-23 | 2021-01-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Block copolymer conjugate of physiologically active substance |
WO2017086235A1 (ja) * | 2015-11-18 | 2017-05-26 | 日本化薬株式会社 | マクロライド系免疫抑制剤の高分子誘導体 |
US10945997B2 (en) | 2016-01-08 | 2021-03-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer derivative of macrolide immunosuppressant |
CN106117561B (zh) * | 2016-06-27 | 2020-03-13 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种吉西他滨衍生物及其制备方法 |
JP6810239B2 (ja) * | 2016-07-06 | 2021-01-06 | サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイションSamyang Biopharmaceuticals Corporation | 難水溶性薬物を含む高分子ミセル製剤のインビトロ放出試験方法及び評価方法 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02300133A (ja) * | 1989-05-11 | 1990-12-12 | Res Dev Corp Of Japan | 水溶性高分子化医薬製剤 |
JPH05955A (ja) * | 1990-11-07 | 1993-01-08 | Yasuhisa Sakurai | 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体 |
JPH06206832A (ja) * | 1992-10-27 | 1994-07-26 | Nippon Kayaku Co Ltd | 高分子担体 |
JPH0848766A (ja) * | 1994-05-30 | 1996-02-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 重合体及びその製造方法 |
JP2003524028A (ja) * | 1999-09-23 | 2003-08-12 | エンゾン,インコーポレーテッド | ara−C及びara−C誘導体のポリマーコンジュゲート |
JP2004532289A (ja) * | 2001-02-20 | 2004-10-21 | エンゾン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 末端分枝高分子リンカーおよびそれを含む高分子複合体 |
WO2005030835A1 (ja) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Terumo Kabushiki Kaisha | ポリエチレングリコール誘導体及びこれを膜構成成分とする薬物担体 |
WO2005056641A1 (ja) * | 2003-12-10 | 2005-06-23 | Toudai Tlo, Ltd. | ジアミノシクロヘキサン白金(ii)とポリ(カルボン酸)セグメント含有ブロック共重合体との配位錯体、その抗腫瘍剤 |
JP2007505928A (ja) * | 2003-09-17 | 2007-03-15 | ネクター セラピューティクス アラバマ,コーポレイション | 多分岐ポリマーのプロドラッグ |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0097307A3 (en) * | 1982-06-21 | 1985-01-09 | American Hoechst Corporation | Thermo-chemically cross-linked poly(p-methylstyrene) and process to obtain it |
US5571889A (en) * | 1994-05-30 | 1996-11-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Polymer containing monomer units of chemically modified polyaspartic acids or their salts and process for preparing the same |
JP2694923B2 (ja) | 1995-08-21 | 1997-12-24 | 科学技術振興事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
JPH11279083A (ja) | 1998-03-30 | 1999-10-12 | Nippon Kayaku Co Ltd | 可溶化剤 |
CA2518223A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Intravenous nanoparticles for targeting drug delivery and sustained drug release |
-
2006
- 2006-04-27 EP EP06745754A patent/EP1881020B1/en active Active
- 2006-04-27 CA CA2606939A patent/CA2606939C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-27 KR KR1020077025493A patent/KR101312417B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-04-27 AU AU2006245107A patent/AU2006245107B2/en not_active Ceased
- 2006-04-27 CN CN2006800161666A patent/CN101218280B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-27 JP JP2007528226A patent/JP5000512B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-27 RU RU2007145718/04A patent/RU2404980C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-27 DE DE602006016103T patent/DE602006016103D1/de active Active
- 2006-04-27 US US11/919,912 patent/US7700709B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-27 ES ES06745754T patent/ES2350258T3/es active Active
- 2006-04-27 WO PCT/JP2006/308826 patent/WO2006120914A1/ja active Application Filing
- 2006-04-27 BR BRPI0609095-8A patent/BRPI0609095A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-09 TW TW095116441A patent/TW200716151A/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02300133A (ja) * | 1989-05-11 | 1990-12-12 | Res Dev Corp Of Japan | 水溶性高分子化医薬製剤 |
JPH05955A (ja) * | 1990-11-07 | 1993-01-08 | Yasuhisa Sakurai | 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体 |
JPH06206832A (ja) * | 1992-10-27 | 1994-07-26 | Nippon Kayaku Co Ltd | 高分子担体 |
JPH0848766A (ja) * | 1994-05-30 | 1996-02-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 重合体及びその製造方法 |
JP2003524028A (ja) * | 1999-09-23 | 2003-08-12 | エンゾン,インコーポレーテッド | ara−C及びara−C誘導体のポリマーコンジュゲート |
JP2004532289A (ja) * | 2001-02-20 | 2004-10-21 | エンゾン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 末端分枝高分子リンカーおよびそれを含む高分子複合体 |
JP2007505928A (ja) * | 2003-09-17 | 2007-03-15 | ネクター セラピューティクス アラバマ,コーポレイション | 多分岐ポリマーのプロドラッグ |
WO2005030835A1 (ja) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Terumo Kabushiki Kaisha | ポリエチレングリコール誘導体及びこれを膜構成成分とする薬物担体 |
WO2005056641A1 (ja) * | 2003-12-10 | 2005-06-23 | Toudai Tlo, Ltd. | ジアミノシクロヘキサン白金(ii)とポリ(カルボン酸)セグメント含有ブロック共重合体との配位錯体、その抗腫瘍剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0609095A2 (pt) | 2010-02-17 |
RU2404980C2 (ru) | 2010-11-27 |
RU2007145718A (ru) | 2009-06-20 |
ES2350258T3 (es) | 2011-01-20 |
AU2006245107A1 (en) | 2006-11-16 |
TWI371284B (ja) | 2012-09-01 |
CA2606939C (en) | 2013-09-03 |
CN101218280B (zh) | 2012-06-27 |
CN101218280A (zh) | 2008-07-09 |
AU2006245107B2 (en) | 2011-02-10 |
EP1881020B1 (en) | 2010-08-11 |
WO2006120914A1 (ja) | 2006-11-16 |
US20090012252A1 (en) | 2009-01-08 |
KR20080013883A (ko) | 2008-02-13 |
US7700709B2 (en) | 2010-04-20 |
EP1881020A1 (en) | 2008-01-23 |
CA2606939A1 (en) | 2006-11-16 |
KR101312417B1 (ko) | 2013-09-27 |
DE602006016103D1 (de) | 2010-09-23 |
TW200716151A (en) | 2007-05-01 |
JPWO2006120914A1 (ja) | 2008-12-18 |
EP1881020A4 (en) | 2009-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5000512B2 (ja) | シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 | |
JP5503872B2 (ja) | 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体 | |
JP5548365B2 (ja) | 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体 | |
JP5249016B2 (ja) | タキサン類の高分子結合体 | |
JP5856069B2 (ja) | 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 | |
JP4745664B2 (ja) | カンプトテシン類の高分子誘導体 | |
US20160279164A1 (en) | High-Molecular Weight Conjugate Of Resorcinol Derivatives | |
JP5687899B2 (ja) | 生理活性物質の高分子結合体 | |
JP5181347B2 (ja) | ポドフィロトキシン類の高分子結合体 | |
WO2009136572A1 (ja) | 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体 | |
JPWO2008010463A1 (ja) | コンブレタスタチン類の高分子結合体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090316 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120309 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120515 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120516 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5000512 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150525 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |