JP4989481B2 - 気管支炎症性疾患の治療及び予防のためのシクロデキストリンの使用 - Google Patents
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Description
n=7 β−シクロデキストリン
n=8 γ−シクロデキストリン
材料
HP−β−CD(置換度=0.64)は、Roquette (France)から入手した。α−及びHP−γ−CDは、Wacker Chemie Gmbh (Germany)から入手した。非発熱原性リン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)は、Bio-Wittaker (Verviers, Belgium)から購入した。メタコリンは、Sigma-Aldrich (Germany)からであった。他の材料はすべて、分析等級のものであった。注射用の滅菌水を、この試験を通して用いた。滅菌性、非発熱原性及び等張性CD溶液を、HP−β−CD及びα−CDに関しては1、7.5及び50mMで、及びHP−γ−CDに関しては50mMで調製した。カブトガニ血球溶解物(LAL)を用いて、USP XXVIに記載された細菌内毒素検定に従って、シクロデキストリンを試験した。Knauer自動半微量浸透圧計により、すべての溶液のモル浸透圧濃度を測定し、そして適量のNaClの付加により300mOsm/kgの値に調整した。蒸気滅菌プロセスにより、溶液の最終滅菌を実施した。
超音波ネブライザーSYSTAMを用いてエーロゾルを製造したが、この振動周波数は2.4MHzであり、可変性振動強度及び換気レベルを有する。振動強度は位置6に固定され、そして換気レベルは25(t1/2)l/分であった。
CD溶液から揮散されるエーロゾルサイズ分布を、レーザーサイズ分析器マスターサイザー(Malvern, Orsay, France)を用いて確定した。10ミリリットルの各溶液を、レーザー光線中で直接霧状にした。マウスピースをレーザー光線の中心から1cmに保持した。その結果生じたエーロゾルを、光線の反対側に吸引した。環境温度及び相対湿度を一定に、即ち20℃及び40〜45%に維持した。各測定の三重反復実験を実施して、PBSの対照と比較した。結果を、0.5〜5.79μmの範囲に含まれる小滴のパーセンテージ及び中央径として表わす。レーザー光線の不明瞭化パーセンテージにより評価される空気中の小滴の濃度は、各実験に関して同じ範囲であった(15〜25%)。MMAD、GSD及びすべてのCD溶液の0.5〜5.79μmの範囲に含まれる小滴のパーセンテージと、PBSに関する対応する値との比較は、溶液中のCDの存在がエーロゾル中の小滴サイズ分布に影響を及ぼさないことを実証した。65%に近い0.5〜5.79μmの範囲に含まれる小滴の分画を各実験で得た。
気道炎症の調節を試験するために、1と8日目に水酸化アルミニウム(AlumInjet; Perbio, Erembodegem, Belgium)中に乳化したオバルブミン(OVA)(Sigma-Aldrich, Schnelldorf, Germany)10μgの腹腔内注射により、6〜8週齢の雄のBALB/cマウスを感作した。その後、21〜27日目に、超音波ネブライザー(Devilbiss 2000)により発生される30分間の1%OVAのエーロゾルの毎日の吸入により、マウスをアレルゲンに曝露した。マウスにα−CD、HP−β−CD1、7.5、50mM及びHP−γ−CD50mMの30分間の吸入を施した後、OVA吸入を施した。Cataldo他(Am. J. Pathol 2002; 161 (2): 491-498)により、以前に報告されたように、28日目にマウスの屠殺を実施した。
気道応答性の評価直後、及び最終アレルゲン曝露後24時間
マウスを屠殺し、Cataldo DD, Tournoy KG, Vermaelen K他(Am J Pathol 2002;161(2): 491-498)により以前に記載されているように、4×1mlのPBS−EDTA0.05mM(Calbiochem, Darmstadt, Germany)を用いて気管支肺胞洗浄を実施した。静かに手動で吸引することにより、細胞を回収した。気管支肺胞液(BALF)の遠心分離(1,200rpmで4℃で10分間)後、タンパク質評価のために上清を−80℃で凍結し、細胞ペレットを1mlのPBS−EDTA0.05mM中に再懸濁した。ディフ・クイック(Dade, Belgium)で染色後、細胞遠心分離調製物(Cytospin)で差次的細胞計数を実施した。
BAL後、胸郭を開け、左主気管支をクランプした。左肺を切除し、タンパク質及びmRNA抽出のために−80℃で直ちに凍結した。4%パラホルムアルデヒド4mlを右肺に注入し、パラフィン中に包埋して、組織学的検査のために用いた。5μm厚の切片をパラフィンから切断し、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。Cataldo DD, Tournoy KG, Vermaelen K他(Am J Pathol 2002;161(2): 491-498)により以前に記載されているように、気管支周囲炎症細胞の定量により算定されるスコアにより、気管支周囲炎症の程度を概算した。炎症が検出可能でなかった場合は値を0と判定し、時々炎症細胞が存在する場合は値を1、ほとんどの気管支が炎症細胞の薄層(1〜5細胞)により取り囲まれる場合は値を2、そしてほとんどの気管支が炎症細胞の厚い層(>5細胞)に取り囲まれる場合は値を3と判定した。1匹のマウス当たり5〜7個の無作為選択組織区分がスコアされたため、炎症スコアは平均値として表わされ、群間で比較され得る。コンゴ・レッド染色後、気道壁中の好酸球浸潤を手動計数により定量し、好酸性炎症性スコアを明らかにする上皮基底膜の周辺視野計に送った。
Hamelmann, E.他(Am. J Respir. Crit. Care Med. 156 (1997) 766-775)により提唱されているように、気圧プレチスモグラフ(Emka technologies, Paris)を用いてPenh(Enhanced Pause)を測定することにより、最終アレルゲン曝露後24時間で、気管支過剰応答性を確定した。基線で、そして漸増用量(25、50、75及び100mM)のメタコリン(Mch)の吸入の5分後に、Penhを測定した。
市販のELISA(R & D systems, Abingdon, UK)を用いて、エオタキシン及びIL−13レベルを評価した。タンパク質の認識に特異的に向けられる一次抗体で被覆されたホイール中でインキュベートすることでエオタキシンを測定し、そしてすすいだ後、ホースラディッシュペルオキシダーゼと結合されたエオタキシンに対する二次抗体を用いて、溶液中のエオタキシンの量を定量した。
実験終了時に、OVA特異的血清IgEの測定のために心臓から血液を採取した。マイクロタイタープレートをOVAで被覆した。血清を付加し、その後、ビオチニル化ポリクローナルウサギ抗マウスIgE(S. Florquin, ULB, Brussels, Belgium)を付加した。OVA感作動物からの血清プールを、内部実験室標準として用いた;適宜、1単位をこのプールの1/100希釈と定義した。
タンパク質の認識に特異的に向けられる一次抗体で被覆されたホイール中でインキュベートすることでIL−13を測定し、そしてすすいだ後、ホースラディッシュペルオキシダーゼと結合されたIL−13に対する二次抗体を用いて、溶液中のエオタキシンの量を定量した。
BAL細胞計数、肺組織検査、サイトカイン及びmRNAレベルの結果を、平均+/−SEMとして表わし、そして群間の比較をマン・ホイットニー検定を用いて実施した。ウインドウ95用GRAPHPAD INSTATバージョン3.00(GRAPHPAD SOFTWARE, San Diego, CA, USA, WWW.GRAPHPAD.Com.)を用いて、マン・ホイットニー検定を実施した。P値<0.05で有意であるとみなされた。
BAL中の炎症細胞
アレルゲン曝露後、好酸球数は、50mMの用量でのHP−β−CD及びHP−γ−CDの吸入後に有意に低減された。1、7.5及び50mMのHP−β−CD吸入に関して、BAL好酸球の用量依存性の低減が認められた。プラセボと比較して、HP−β−CD吸入後のBAL中に異なる量では他の炎症細胞は存在しなかった。これに対して、α−CD吸入は、アレルゲン曝露後のBAL中の好酸球の数を増大する傾向をもたらした(図1)。
アレルゲン曝露後、プラセボで処置したマウスは、気管支周囲炎症スコアにより定量されるように、気管支周囲炎症の有意の増大を示した。1、7.5及び50mMのHP−β−CD及び50mMのHP−γ−CDで処置したマウスは、プラセボ処置マウスと比較して、炎症スコアが低減していることが示された。α−CD吸入は、気管支周囲炎症スコアを低減しなかった(図2)。
これまでに実証されたように、アレルゲン曝露は、気管支周囲域で検出可能な好酸球の数の有意な増大を誘導しなかった。試験したCDはすべて、この浸潤の低減を誘導し、そしてこの低減は、α−CD、HP−β−CD1、7.5、及びHP−γ−CD50mMに関して統計学的に有意になった(図3)。
50mMのHP−β−CDの吸入は、メタコリン誘導性Penh増大を低減した(図4)。異なるCDに関してメタコリン用量応答曲線の下の面積(A.U.C)を測定した場合、50mMのHP−β−CDは、有意な低減を示す唯一のものであった(図5)。
プラセボ曝露マウスと比較して、試験した全用量のHP−β−CDは、肺タンパク質抽出物中のELISAにより測定されるエオタキシンのレベルの低減を誘導した(図7a)。IL−13レベルはHP−β−CD曝露後のBAL中で低減されたが、これに対して、α−CD曝露後は増大された(図7b)。
血清中でELISAにより測定される同様のレベルのOVA特異的IgEにより評価されるように、アレルゲン感作に関して群間の有意差は認められなかった(図6)。
材料
材料は実施例1と同一であるが、但し、シクロデキストリン化合物は、実施例2では2−O−メチル−シクロデキストリン、KLEPTOSE CRYSMEB(登録商標)(Roquette製)である。それは、平均で、1個のネイティブシクロデキストリン分子当たり4個のメチル基を有し、そして平均分子量1,135及び平均モル置換度0.57により特性化される。
実施例1と同様の方法を用いるが、本実施例では、7日間、30分/日、標準曝露ボックス(20×30×15cm)中でエーロゾル化CRYSMEB(10、20、50、100又は200mM)にマウスを曝露した。
BAL中の炎症細胞
気管支肺胞洗浄液の細胞組成は、CRYSMEBへの曝露によっては有意に変化しなかった。特に、好酸球数及び好中球数に関する差は認められなかった(表1を参照のこと)。気管支肺胞洗浄液好酸球増多症は、CRYSMEBにより処置された群において有意に低減された。洗浄液好酸球増多症の低減は、異なる濃度のHP−β−シクロデキストリン又はフルチカゾン(参照療法として用いられる一般的に使用される吸入ステロイド)を用いて得られるものに匹敵した(表2)。
アレルゲン曝露後、プラセボで処置したマウスは、気管支周囲炎症スコアにより定量されて、気管支周囲炎症の有意の増大を示した。20mMのCRYSMEBで処置したマウスは、プラセボ処置マウスと比較して、炎症スコアが低減していることが示された(図9A)。気管支周囲炎症スコアを測定すると、プラセボと比較して、すべての治療群において有意に低減した(図9B)。
10mMのCRYSMEBの吸入は、メタコリン誘導性Penh増大を低減した(図10)。メタコリンに対する応答性はアレルゲン曝露及びプラセボ後に増大され、そしてCRYSMEBによる処置により、フルチカゾン療法で得られるものに匹敵する程度で有意に低減された(図10)。
CRYSMEBの薬理学的作用に関与するメカニズムを明らかにするために、本発明者等は気道過剰応答性及び炎症に関与する主要Th2サイトカインであるIL−13を測定した。全肺タンパク質抽出物中でELISAにより測定されるIL−13のレベルは、CRYSMEB、並びにフルチカゾン及び50mMのHP−β−CDへの曝露により有意に低減されることを本発明者等は見出した(図11を参照のこと)。
75mMのHP−β−CD
溶液モル浸透圧濃度は308mOs/kgである。pHは7.2である。CD化合物の濃度は、要求の機能において変更され得る。NaClの付加により張性を調整するのが好ましい。霧状化のための好ましい組成を以下に示す。
200ml溶液用:
発熱原物質を含有しないHP−β−CD 20.15g(75mM)
塩化ナトリウム 1.42g(等張性)
発熱原無含有の滅菌性精製水 全体を200mlとする量
b)塩化ナトリウム1.42gを計量し溶液(a)にそれらを付加し、それらを溶解するために激しく撹拌する。
c)200mlの溶液を得るように水で満たされる。0.22μmのポリプロピレン膜を通した濾過により滅菌する。
Claims (7)
- 気管支炎症性疾患の治療を必要とするホスト哺乳類における気管支炎症性疾患の治療のための薬剤の製造のためのシクロデキストリン化合物の使用であって、該シクロデキストリン化合物が、以下の:
β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−βシクロデキストリン、スルホブチルエーテル−βシクロデキストリン、ランダムメチル化−βシクロデキストリン、ジメチル−βシクロデキストリン、トリメチル−βシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシブチルβシクロデキストリン、グルコシル−βシクロデキストリン、マルトシル−βシクロデキストリン、2−O−メチル−βシクロデキストリン又はその組合せ及び医薬的に許容可能な塩から成る群から選択される、使用。 - 気管支炎症性疾患の治療を必要とするホスト哺乳類における気管支炎症性疾患の予防のための薬剤の製造のためのシクロデキストリン化合物の使用であって、該シクロデキストリン化合物が、以下の:
β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−βシクロデキストリン、スルホブチルエーテル−βシクロデキストリン、ランダムメチル化−βシクロデキストリン、ジメチル−βシクロデキストリン、トリメチル−βシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシブチルβシクロデキストリン、グルコシル−βシクロデキストリン、マルトシル−βシクロデキストリン、2−O−メチル−βシクロデキストリン又はその組合せ及び医薬的に許容可能な塩から成る群から選択される、使用。 - 前記シクロデキストリン化合物が少なくとも1.85g/100mlの水溶解度を有する、請求項1又は2記載の使用。
- 前記シクロデキストリン化合物がβシクロデキストリンである、請求項1又は2記載の使用。
- 前記シクロデキストリン化合物がヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項1又は2記載の使用。
- 前記シクロデキストリン化合物が2−O−メチル−シクロデキストリンである、請求項1又は2記載の使用。
- 前記気管支炎症性疾患が喘息である、請求項1又は2記載の使用。
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