JP4986847B2 - キラルリン化合物 - Google Patents
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Description
ほとんどのこれらの触媒はP-キラルよりもC-キラルのリン配位子を利用するが、その主な理由はC-キラル配位子がより容易に調製できることによる。しかし、P-キラル配位子は触媒による不斉合成に大きな価値を有しうるものであって、Knowlesによって開発されかつL-dopaおよびアスパルテーム合成に使われる最も成功した触媒であるロジウム/ジPAMP触媒がその例である。
(i)キラルアルコール、キラルアミンまたはキラルチオールからなる群より選択される第1反応物をP-キラル三配位リン化合物を含有する第2反応物と求電子試薬の存在のもとで反応させることを含んでなる、P-キラル四配位リン化合物を立体選択的に調製する工程;
(ii)任意にP-キラル四配位リン化合物を単離する工程;および
(iii)上記P-キラル四配位リン化合物をP-キラル三配位リン化合物へ還元する工程
を含んでなる上記方法を提供する。
R1、R2、R3およびR5はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロカルビルまたは有機金属基である]を有する。
本発明は、キラルアルコール、キラルアミンまたはキラルチオールをP-キラル三配位リン化合物と求電子試薬の存在のもとで反応させることにより、P-キラル四配位リン化合物を立体選択的に調製できるという知見に基づく。
Appel反応の例
求電子試薬のハロゲン基は求電子剤として作用し、ホスフィンと会合して四級ホスホニウム塩を形成し、これが次いで求核攻撃を受ける。トリス(ジメチルアミノ)ホスフィンに基づく特定の系が60年代末および70年代初期にCastroと共同研究者により研究され(Castroら、1969;Castroら、1971)、彼の名は時々このAppelの変法に付けられている。Evansは、とりわけ、ジオールの環状エーテル類への転化に関係する系を報じた(Barryら、1981;Robinsonら、1985)。これらの系は、その最も重要な転化、すなわちアルコールからのハロゲン化アルキル、アルキルエステルおよびアルキルアミド生成だけでなく、非常に広範囲の他の有機化学的変換に有用であり(Kolodiazhnyi、1998;Appel、1975;Cadogan、1979)、それらにはアルデヒド、ケトンおよびエポキシドからの1,1-ジクロロアルケン;親酸からの酸ハロゲン化物;カルボキサミドからのハロゲン化イミドイルおよびN,N'-二置換尿素からのカルボジイミドの調製が含まれる。
(i)キラルアルコール、キラルアミンまたはキラルチオールからなる群より選択される第1反応物をP-キラル三配位リン化合物を含有する第2反応物と求電子試薬の存在のもとで反応させることを含んでなる、P-キラル四配位リン化合物を立体選択的に調製する工程;
(ii)任意にP-キラル四配位リン化合物を単離する工程;および
(iii)上記P-キラル四配位リン化合物を還元する工程
を含んでなる上記方法を提供する。
R1、R2、R3およびR5はいずれかの無機または有機部分である]
などのP-キラル三配位リン化合物である。
の成分を含む。好ましくは、R4は酸素原子である。
エナンチオマー過剰率の分析
生成物の四配位リン化合物はキラル静止相上の高速液体クロマトグラフィにより分析した(CSP-HPLC)。典型的には、反応混合物のサンプル25μLをHPLCカラムに注入した。
代表手順A:四塩化炭素を溶媒として用いて還流にて
攪拌棒、還流コンデンサーおよび窒素入口/出口を取付けた5ml丸底フラスコに、PAMP(1当量、25mg、0.11mmol)、キラルアルコール(1.2当量、0.13mmol)および四塩化炭素(3mL)を装入した。反応は24時間還流して行った。次いでサンプルを取出して直接、HPLC分析を行った。
攪拌棒、還流コンデンサーおよび窒素入口/出口を取付けた5ml丸底フラスコに、PAMP(1当量、25mg、0.11mmol)、キラルアルコール(1.2当量、0.13mmol)および所要の溶媒(3mL)を装入した。溶液を攪拌してこれに四塩化炭素(1当量、9.6μl、0.11mmol)を加えた。反応を還流して行い、完了するとサンプルを取出して直接、HPLC分析を行った。
窒素入口/出口を取付けた5ml丸底フラスコに、PAMP(1当量、25mg、0.11mmol)、キラルアルコール(1.2当量、20mg、0.13mmol)および溶媒(3mL)を装入した。溶液をゆっくり攪拌して溶解させ、それにヘキサクロロアセトン(1当量、16.7μl、0.11mmol)をマイクロシリンジ経由で加えた。反応液を室温にて1週間攪拌した。サンプルを反応溶液から取出して直接、HPLC分析を行った。
トルエン中のPAMP(0.109M)、HCA(0.109M)およびアルコール(0.131M)の乾燥ストック溶液を調製した。1セットの反応容器(20mL)を乾燥し、それぞれに乾燥トルエン(2mL)、続いて、乾燥PAMPストック溶液(1mL)および乾燥アルコールストック溶液(1mL)を加えた。溶液を-78℃に冷却して5分間攪拌した。それぞれに乾燥HCAストック溶液(1mL)を2分間にわたって加えた。容器を-78℃で1時間保持し、次いで室温に加温し、12時間攪拌した。サンプルを反応溶液から取出して直接、HPLC分析を行った。
メントールと構造的に関係する一連のキラル非ラセミテルピネオールを次に試験して、反応選択性に対するそれらの影響を確認した。全事例において、反応は四塩化炭素中で還流にて1:1 PAMP/アルコール化学量論で代表手順Aを用いて実施した。結果を表1に示す。
(S)-(-)-2-アミノ-1,1-ジフェニルプロパノールに関係する一連のアルコールを試験した。これらは、三級アルコール部位とキラル炭素周り両方の周りの置換基のバリエーションを含む。結果を表2に示す。使用した溶媒はアセトニトリルである。
いくつかの求電子試薬が使用されている。その1つはヘキサクロロアセトンであって、1979年にMagidおよび共同研究者が報じている(Magidら、1979)。彼らは、この試薬に必要な条件は四塩化炭素より温和であり、その結果、反応を室温で行うことができかつより速やかに完了すると報じた。この系は後にVilleneuveおよびChan(Villeneuve ら、1997)がカルボン酸の酸クロリドへの転化に応用して-78℃の低温で実施した。彼らはまた、半当量のHCAの添加によって高収率で同じ生成物を得ることも見出した。これらの観察を心に留めて、本発明者らはPAMP/HCA/アルコール系を用いて不斉ホスフィン酸化を行うことを試みた。
本発明の方法の一般性を1-ナフチルメチルフェニルホスフィン(NMPP)およびメチルフェニルo-トリルホスフィン(MPTP)基質について、求電子試薬としてHCAを用いて試験した。表5は結果を示す。
HCEの使用は1977年にAppelおよびScholerが報じた(Appelら、1977)。これは、比較的無害なHCEのより簡単な手順と容易な取扱いおよび副産物、テトラクロロエチレンの容易な除去の利点を有する。(-)-メントールとの結合にHCAをHCEにより置換えた一般手順Cを用いて、メチルフェニル-o-トリルホスフィン(MPTP)を酸化してMPTPOを32%eeおよび84%収率で得た。このeeはADカラムを溶出した第2異性体のものである。
(-)-メントールとの結合にHCAをNCSにより置換えた一般手順Cを用いて、メチルフェニル-o-トリルホスフィン(MPTP)を酸化してMPTPOを37%eeおよび70%収率で得た。PAMPの酸化に、8-フェニルメントールをキラルアルコールとして用いてPAMPOを53%eeで得た。このeeはADカラムを溶出した第2異性体のものである。
窒素入口/出口および活性化した4Åモレキュラーシーブを取付けた乾燥10ml丸底フラスコにPAMP(1当量、25mg、0.11mmol)、(+)-ネオメンタンチオール(1.2当量、22.8mg、0.132mmol)およびベンゼン(5ml)を装入した。この溶液を攪拌し、それにヘキサクロロアセトン(1当量、16.7μl、0.11mmol)をマイクロリットルシリンジ経由で加えた。反応液を室温にて3日間攪拌した。サンプルを取出して直接HPLC分析を行った。生成したPAMPOについて12%のエナンチオ過剰率(ee)を得た。eeはADカラムの第1異性体のものである。
窒素入口/出口および活性化した4Åモレキュラーシーブを取付けた乾燥10ml丸底フラスコにPTMP(1当量、21mg、0.098mmol)、(1R,2R)-(-)-1,2-ジシクロヘキシル-1,2-エタンジオール(1.2当量、27mg、0.119mmol)、微粉砕した炭酸カリウム(1当量、13.5mg、0.098mmol)およびベンゼン(5ml)を装入した。溶液を攪拌し、それにヘキサクロロアセトン(1当量、14.9μl、0.098mmol)をマイクロリットルシリンジ経由で加えた。反応液を室温にて3日間攪拌した。サンプルを取出して直接HPLC分析を行った。生成したPAMPOについて18%のエナンチオマー過剰率を得た。(R)-PAMPOが過剰であった。
攪拌棒と窒素入口/出口を取付けた予め乾燥した10ml丸底フラスコにPAMP(1当量、19.5mg、0.085mmol)を装入し、ジアセトン-D-グルコース(1.2当量、26.5mg、0.102mmol)および5mLの乾燥ベンゼンを加えた。予め乾燥した4Åモレキュラーシーブを装入し、その混合物を5分間攪拌し、次いでHCA(1当量、13μL、0.086mmol)を加えた。反応液に栓をして一晩室温にて攪拌した。トリフェニルホスフィンスルフィドを標準として加え、その溶液を5分間攪拌した。サンプルを採取してHPLC分析を行った。生成したPAMPOについて2%のエナンチオマー過剰率を得てかつ47%の収率を得た。(R)-PAMPOが過剰であった。
予め乾燥した10ml丸底フラスコに攪拌棒と窒素入口/出口を取付け、PAMP(1当量、21.5mg、0.093mmol)、ジアセトン-D-グルコース(1.2当量、29.0mg、0.112mmol)および5mLの乾燥ベンゼンを装入した。予め乾燥した4Åモレキュラーシーブを装入し、混合物を5分間攪拌し、次いでピリジン(1当量、7.5μL、0.093mmol)およびHCA(1当量、14.5μL、0.095mmol)を加えた。反応液に栓をして一晩室温にて攪拌した。トリフェニルホスフィンスルフィドを標準として加え、その溶液を5分間攪拌した。サンプルを採取してHPLC分析を行った。生成したPAMPOについて20%のエナンチオマー過剰率を得てかつ64%の収率を得た。(S)-PAMPOが過剰であった。
メチルフェニル-o-トリルホスフィンを、代表手順Cに従い、求電子試薬としてHCAとそしてアルコールとして(-)-メントールと反応させたが、但し次の点を変えた:(i)溶媒はトルエンとした;(ii)全ての試薬の濃度を5倍超とした;(iii)反応を-78℃にてHCAを加えることにより開始し、そして室温に加温して一晩置いた。この方法によってワックス状固体を得た。次いで乾燥トルエン(2mL)を加え、その混合物を50℃に加熱して透明な溶液を得てこれを先のように分析した。結果は68%eeおよび70%収率であった。eeはADカラムで溶出した第2エナンチオマーのものであった。
PAMPの反応により代表手順Dのもとで生成したPAMPOのエナンチオ選択性を色々なアルコールに対して記録した。結果を表6に示す。
反応手順Dを応用したが溶媒の量を減少してPAMPの全濃度が0.109Mになるよにすると、得られるPAMPは34%eeであった。これは50%eeを与える正常な濃度(0.022M)と比較することができる。
手順DをPAMPに利用したが、アルコールを(-)-α-メチルベンジルアミンにより置換えた。得られるPAMPOは12%のエナンチオマー過剰率を示した。
様々なアミノホスフィンから様々なアルコールを用いて生成するホスフィンオキシドのエナンチオ選択性を測定した。
o-トリルフェニルメチルホスフィンオキシド(PTMPO)を1,2-ビス(フェニルo-トリルホスフィノイル)エタンに転化した。その後、反応混合物を再結晶してエナンチオマーとして純粋なdiPTMPOを得た。
スケールミック(scalemic) PAMP(45%ee、R異性体過剰)を、アルコールとして(-)-メントールを用いて代表手順Dで処理し、PAMPO(60% ee、定量収率)を得た。
本発明の方法の生成物のいくつかは多数の他のP-キラル原性リン化合物を合成するための理想的な分岐点である。従って、例えば、リンと結合したメチル基を持つ上記生成物を、好適な塩基を用いてメチル基において脱プロトンし、次いで多様な求電子試薬を用いて処理することができる。この方法で、有用なリン化合物のライブラリーを作製するためのモジュラー手法を思い描くことができる。例として、o-トリルフェニルメチルホスフィンオキシド(PTMPO)およびo-アニシルフェニルメチルホスフィンオキシド(PAMPO)をケトンおよびイミンを用いてこのように処理し、そしてβ-ヒドロキシおよびβ-アミノホスフィンオキシドをそれぞれ作製することができる。
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Claims (41)
- P-キラル四配位リン化合物を立体選択的に調製する方法であって、キラルアルコール、キラルアミンまたはキラルチオールからなる群より選択される第1反応物をP-キラル三配位リン化合物を含む第2反応物と求電子試薬の存在のもとで反応させる工程を含んでなる上記方法。
- P-キラル三配位リン化合物を立体選択的に調製する方法であって、(i) 請求項1に記載のP-キラル四配位リン化合物を立体選択的に調製する工程;(ii) 任意にP-キラル四配位リン化合物を単離する工程;および(iii) 上記P-キラル四配位リン化合物を還元する工程を含んでなる上記方法。
- 生成物P-キラル四配位リン化合物または生成物P-キラル三配位リン化合物のエナンチオマー過剰率(ee)を改善するために2回以上繰り返す、請求項1または2に記載の方法。
- 生成物P-キラル四配位リン化合物または生成物P-キラル三配位リン化合物のエナンチオマー過剰率(ee)が25%より大きい、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 上記P-キラル四配位リン化合物がホスフィンオキシドであり、かつ上記第1反応物がキラルアルコールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- キラル中心が上記キラルアルコールのヒドロキシ炭素上に存在する、請求項5に記載の方法。
- アルコールが環式アルコールである、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- R'、R''、およびR'''のうちの2つがヒドロキシル基を保持する炭素原子と一緒に炭素環式またはヘテロシクロアルキル環系を形成する、請求項7または8に記載の方法。
- アルコールがモノアルコールである、請求項5〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 上記キラルアルコールが(-)-メントール、(-)-8-フェニルメントール、(-)-trans-2-tert-ブチルシクロヘキサノール、(+)-ネオメントール、(+)-イソメントール、(S)-1-オクチン-3-オール、(R)-3-メチル-2-ブタノール、(S)-1-フェニル-1-ブタノール、(1R,2R)-2-ベンゾイルシクロヘキサノール、(-)-イソピノカンフェオール、コレステロール、(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-1,5-ジメチルシクロヘキサノール、(-)-10-ジシクロヘキシルスルファモイル-D-イソボルネオール、(-)-trans-2-フェニルシクロヘキサノール、(+)-フェンキルアルコール、(-)-ベンゼンスルホニル-N-(3,5-ジメチルフェニル)アミノ-2-ボルネオール、フルクトース誘導体、限定されるものでないが、1,2:4,5-ジ-O-イソプロピリデン-D-フルクトピラノシド、シクロヘキサンジオール、(S)-(-)-2-アミノ-1,1-ジフェニルプロパノール、(S)-(-)-2-アミノ-1,1-ジフェニルプロパノール、(S)-(-)-2-アミノ-3-メチル-1,1-ジフェニル-ブタン-1-オール、(R)-(+)-2-アミノ-(1,1,3)-トリフェニル-プロパン-1-オール、(S)-(-)-2-アミノ-4-メチル-1,1-ジフェニル-ペンタン-1-オール、(-)-trans-2-フェニルシクロヘキサノール、ジアセトン-D-グルコースおよび(-)-1,2-ジシクロヘキシル-1,2-エタンジオール、またはそれらの対応するエナンチオマーを含む群より選択される、請求項5に記載の方法。
- 上記P-キラル四配位リン化合物がアミノホスホニウム塩でありかつ上記第1反応物がキラルアミンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 上記P-キラル四配位リン化合物がホスフィンスルフィドであり、かつ上記第1反応物がキラルチオールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- X1、X2およびX3が不在であるか、またはX 1 およびX 2 が不在でありかつX 3 が存在する、請求項16に記載の方法。
- R1、R2、R3およびR5がそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、アルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはアルケニル基である、請求項16または17に記載の方法。
- R5がアルキル基である、請求項16または18に記載の方法。
- 上記P-キラル四配位リン化合物の立体選択的な調製を、四級ホスホニウム塩の形成を可能にしかつ水素受容体として作用する求電子試薬の存在のもとで行う、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 上記求電子試薬がハロゲノアルカンである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 上記求電子試薬が、CX4(式中、Xはハロゲンである)、ヘキサハロアセトン、ヘキサハロエタン、N-ハロスクシンイミドおよびトリハロアセトニトリルを含んでなる群から選択される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- ハロゲンが臭素または塩素である、請求項22に記載の方法。
- 上記求電子試薬が四塩化炭素、ヘキサクロロアセトン、ヘキサクロロエタンおよびN-クロロスクシンイミド、2,3,4,5,6,6-ヘキサクロロ-2,4-シクロヘキサジエン-1-オンならびにトリクロロアセトニトリルを含んでなる群より選択される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 上記求電子試薬がヘキサクロロアセトンまたはN-クロロスクシンイミドである、請求項24に記載の方法。
- 上記求電子試薬が四塩化炭素でありかつP-キラル四配位リン化合物が請求項18に規定された化合物である、請求項24に記載の方法。
- 上記求電子試薬がヘキサクロロアセトンでありかつP-キラル四配位リン化合物が請求項17〜19のいずれか1項に規定した通りである、請求項24に記載の方法。
- P-キラル三配位リン化合物を含む第2反応物がラセミである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
- P-キラル三配位リン化合物がジアステレオマー混合物である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒中で行う、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒がトルエン、THF、ジクロロメタン、エーテルおよびアセトニトリルから選択される、請求項30に記載の方法。
- 有機もしくは無機塩基の付加および/または金属塩の付加を含んでなる、請求項1〜31に記載の方法。
- 反応混合物を最初に室温より低く冷却する開始期、および反応混合物を開始期に用いる温度より高く加熱する反応期を含んでなる、請求項1〜32に記載の方法。
- 開始期が-50℃より低い、請求項33に記載の方法。
- P-キラル四配位リン化合物が請求項17または18に記載の通りである、請求項33または34に記載の方法。
- キラルP-キラル四配位リン化合物を次いで二量体型に転化してスケールミックおよびメソ化合物の混合物を作製し、そしてスケールミック化合物をメソ化合物から分離する、請求項1〜35のいずれかに記載の方法。
- リン原子と結合したアルキル基において二量化が起こる、請求項36に記載の方法。
- 分離を再結晶によって実施する、請求項36または37に記載の方法。
- スケールミックキラルP-キラル四配位リン化合物がo-トリルフェニルメチルホスフィンオキシドでありかつ二量体が1,2-ビス(フェニルo-トリルホスフィノイル)エタンであるか、またはスケールミックキラルP-キラル四配位リン化合物がo-アニシルメチルフェニルホスフィンオキシドでありかつ二量体が1,2-ビス(フェニル(2-メトキシフェニル)ホスフィノイル)エタンである、請求項36に記載の方法。
- 二量体を対応するビス-ホスフィンに還元する、請求項36〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 二量体を還元して1,2-ビス(フェニル(2-メチルフェニル)ホスフィノ)エタンまたはエタン-1,2-ジイルビス[(2-メトキシフェニル)フェニルホスファン] を得る、請求項39または40に記載の方法。
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