JP4945052B2 - 女性の性機能障害を治療するための方法および製剤 - Google Patents

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、ここに引用することで本明細書の一部をなすものとする２０００年１２月２２日提出の米国仮出願第６０／２５７，７４５号の優先権を主張するものである。

［発明の分野］
本発明は主に、女性の性機能障害を治療するための医薬製剤、ならびにその投与方法に関する。

女性の性機能障害は、心理学的な要因、ホルモン的な要因、および生理学的な要因が関係する複雑な症状である。ホルモン異常は、女性の生理現象の複数の面から、女性の性機能に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、エストロゲンの量は、膣全体の生理学的な健康、膣上皮の完全性、および十分な潤滑性を得るための膣の能力を含むこのような女性の性的能力の面と関連がある。エストロゲンの循環量は、閉経期において実質的に減少するのが一般的である。通常は中年で起こる閉経によって、卵巣機能が停止し、それに応じてエストロゲンの循環量が大きく減少する。

卵巣機能の停止によってアンドロゲンの量にも異常が起きる。アンドロゲンの量の減少は、女性の閉経後に大きな影響を与える。女性のアンドロゲンの作用の１つは、欲求、刺激に対する感度、空想する能力、およびオルガズムに達する能力に対する作用を含む性機能と関連がある。アンドロゲンの循環量は、通常、自然閉経によってエストロゲンの量が減少し始めてから数年後に減少する。外科的閉経の場合、アンドロゲンの循環量の減少は、エストロゲンと同様であり、急激に減少する。エストロゲンおよびアンドロゲンを組み合わせた治療が、シフレン（Ｓｈｉｆｒｅｎ）らのＴｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４３：６８２−６８８（２０００）において提案されている。シフレンらは、外科的に誘発された閉経の後に性機能が低下した女性に対し、テストステロンを経皮投与することを提案している。同様に、プレース（Ｐｌａｃｅ）の米国特許第６，１１７，４４６号および第６，２８４，２６３号では、プロゲスチン、エストロゲン、および任意のアンドロゲン様物質を含む舌下投与ユニットが提案されている。

女性の性機能障害の別の面は、陰核の***における応答の異常である。このような応答は自律神経系、内分泌系、および循環系の相互作用である。***の応答不全（インポテンス）は、最も一般的には男性に関するものであるが、女性の性機能障害の一面でもある。陰核の***には、血流が増加して膣が充血することが必要である。陰核および膣の血流を規則的な刺激することが、健康的で機能的な膣および陰核の組織には必要である。血流が女性のオルガズムへの到達と関係があるという証拠もあるが、男性の場合ほどその関連性は明らかにされていない。女性の性的応答を改善させるために、血管拡張剤の使用が提案されている。例えば、ジョコ（Ｇｉｏｃｏ）らの米国特許第５，５６５，４６６号、ローリー（Ｌｏｗｒｅｙ）の第６，０５１，５９４号、およびエストック（Ｅｓｔｏｋ）の第６，０１１，０４３号は、フェントラミンの使用を提案している。ワイザー（Ｗｙｓｏｒ）らの米国特許第５，８９１，９１５号およびシー（Ｓｅｅ）の第６，０４６，２４０号は、プロスタグランジンＥの投与を提案している。さらに、米国特許第６，２９４，５５０号および米国特許第６，３０６，８４１号などのプレース（Ｐｌａｃｅ）らの他の特許は、治療が行われる患者の膣、外陰部または尿道に血管作用薬を投与することによって女性の性機能障害を治療する方法を提供している。

したがって、このような複雑な症状における種々の心理的要因、ホルモン的要因および生理学的要因に対処する女性の性機能障害の治療方法および製剤が提供されることが望まれている。

本発明は、女性の性機能障害、特に、閉経後の女性に発生する性機能障害を治療するための医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、治療有効量のエストロゲン様化合物、アンドロゲン様化合物、血管拡張化合物、および医薬上許容される担体を含む。無傷の子宮を有する女性の場合、適切な量のプロゲスチンを任意に含んでよい。閉経前の女性、特に経口避妊薬を使用する女性の場合には、エストロゲンを使用しなくても良い結果が得られることがある。

別の態様では、本発明は、治療有効量のエストロゲン様化合物、アンドロゲン様化合物、血管拡張化合物、および医薬上許容される担体を含む組成物を使用する、女性の性機能障害の治療方法を提供する。血管拡張剤は、連続的に投与（１日ごと）することができるし、逐次的な治療（***の前）に使用することもできる。

本発明は、以下に記載される実施形態を参照して説明される。これらの実施形態は本発明の例示を意図したものであり、請求項によって規定される本発明の範囲を限定することを意味するものではない。

本発明は、一つの態様では、医薬組成物に関する。この医薬組成物は、治療有効量のエストロゲン様化合物、アンドロゲン様化合物、血管拡張化合物、および医薬上許容される担体を含む。また、本発明の別の態様では、医薬組成物は、治療有効量のアンドロゲン様化合物、治療有効量の血管拡張化合物、および医薬上許容される担体を含んでもよい。本明細書で使用される「治療有効」量とは、患者の性機能を治療（例えば性機能の向上、促進、増強）するのに十分なエストロゲン様化合物、アンドロゲン様化合物、および血管拡張化合物の量である。治療有効量は、患者の年齢および身体的状態、治療の深刻度、治療期間、同時に実施される治療の種類、使用される医薬上許容される担体などの要因よって、当業者の知識と専門技術の範囲内で変動する。医薬上許容される担体は、液体担体、特に水性担体が好ましく、この選択は当技術分野で公知である。

エストロゲンの量は、膣全体の生理学的な健康と関連し、血管拡張の作用を提供し、粘膜の生成を刺激する。好適なエストロゲン様化合物としては、エストロン、１７α−エストラジオール、１７β−エストラジオール、エキリン、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリン、エキレニン、１７α−ジヒドロエキレニン、１７β−ジヒドロエキレニン、Δ^8,9−デヒドロエストロン、１７α−Δ^8,9−デヒドロエストラジオール、１７β−Δ^8,9−デヒドロエストラジオール、エチニルエストラジオール、吉草酸エストラジオール、６−ＯＨ エキレニン、６−ＯＨ １７α−ジヒドロエキレニン、６−ＯＨ １７β−ジヒドロエキレニン、ならびにこれらの混合物、抱合体および塩、ならびにエストロゲンケトン、およびそれらの対応する１７α−および１７−βヒドロキシ誘導体が挙げられる。抱合体は、限定するものではないが硫酸塩やグルクロニドなどを含み、当業者によって調製することができる。最も好ましいエストロゲン抱合体は硫酸エストロゲンである。エストロゲン様化合物は、エストロゲン抱合体の塩として存在してもよい。これらの塩は、限定するものではないがナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、およびピペラジン塩などを含む種々の塩となりうることが当業者には理解されている。最も好ましい塩はナトリウム塩である。エストロゲン様化合物は天然由来の場合もあるし、合成される場合もある。好ましくは、治療有効量のエストロゲン様化合物は、約０．０〜約３ｍｇ、好ましくは約０．２５〜約２ｍｇのエストラジオールを経口投与した場合の効力と同等である。エストロゲンは、閉経前の女性、特に経口避妊薬を使用する女性には必要でない場合がある。

アンドロゲン様化合物に関して、アンドロゲンの量は、欲求、刺激に対する感度、空想する能力、およびオルガズムに達する能力と関係がある。治療効果は、循環するアンドロゲン全ての量に対する未結合のアンドロゲンの循環量とより密接に関係する。アンドロゲンは主に性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）と結合するので、ＳＨＢＧ量を増加させる要因は、未結合のアンドロゲンを減少させ、***に影響を与えることがある。特に、不足を是正し、妊娠率に影響を与えるためにエストロゲンを用いた女性の治療（経口避妊薬）は、ＳＨＢＧ量を増加させ、そのためアンドロゲンの有効な循環量は減少するので、循環するアンドロゲンの量が適切である正常な女性の性機能に影響を与える。

好適なアンドロゲン様化合物としては、メチルテストステロン、アンドロステロン、酢酸アンドロステロン、プロピオン酸アンドロステロン、安息香酸アンドロステロン、アンドロステロンジオール（androsteronediol）、アンドロステロンジオール−３−アセテート、アンドロステロンジオール−１７−アセテート、アンドロステロンジオール−３，１７−ジアセテート、アンドロステロンジオール−１７−ベンゾエート、アンドロステロンジオン（androsteronedione）、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン硫酸ナトリウム、ドロモスタノロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エチルエストレノール（ethylestrenol）、フルオキシメステロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フリルプロピオン酸ナンドロロン、シクロヘキサンプロピオン酸ナンドロロン、安息香酸ナンドロロン、シクロヘキサンカルボン酸ナンドロロン、アンドロステロンジオール−３−アセテート−１７−ベンゾエート、オキサンドロロン、オキシメトロン、スタノゾロール、テストステロン、デカン酸テストステロン、４−ジヒドロテストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、テストラクトン、１７α−メチル−１９−ノルテストステロン、およびこれらの医薬上許容されるエステルおよび塩、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、治療有効量のアンドロゲン様化合物は、約０．１５〜約５ｍｇのメチルテストステロンの経口投与量と同等である。血管拡張化合物または血管拡張剤は、性的刺激に応答して血液が集まった性器の***組織の鬱血によって、女性の陰核***応答を促進する。好適な血管拡張化合物としてはαアドレナリン拮抗薬が挙げられる。αアドレナリン作動性化合物としては、フェントラミン、フェノキシベンザラミン（phenoxybenzalamine）、トラゾリン、ドキサゾシン、ジベナミン、プラゾシン、塩酸プラゾシン、フェノキシベンザミンなどが挙げられる。好ましくは、フェントラミンが使用され、引用することで本明細書の一部をなすものとするエストック（Ｅｓｔｏｋ）の米国特許第６，００１，８４５号に記載されているように、有機酸および無機酸で医薬上許容される塩を形成することができる。好ましくはメシル酸フェントラミンまたは塩酸フェントラミンが使用される。任意にアポモルフィンまたはその他のアヘン誘導体をフェントラミンと併用することができる。その他の血管拡張化合物としては、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤（例えば、スルデナフィ（suldenafi））、プロスタグランジンＥ化合物（例えば、アルプロスタジル）、チモキサミン、ブロモクリプチン、ヨヒンビン、パペルベリン（paperverine）、有機硝酸塩、イミプラミン、ベラパミル、ナフチドロフリル（naftidrofuryl）、およびイソクスプリンが挙げられる。種々の血管拡張化合物の配合物を使用することもできる。好ましくは、治療有効量の経口用の血管拡張化合物は、塩酸フェントラミンまたはメシル酸フェントラミン約５〜約８０ｍｇ、および好ましくは約２０〜約８０ｍｇの投与量と同等である。

無傷の子宮を有する女性の場合、プロゲスチン化合物を任意に使用することができる。好適なプロゲスチン化合物としては、デソゲストレル、ジドロゲステロン、エチノジオールジアセテート、メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、１９−ノルテストステロン、リネストレノール（lynoestrenol）、酢酸キンゲスタノール（quingestanol acetate）、メドロゲストン、ノルゲストリエノン（norgestrienone）、ジメチステロン、エチステロン、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、酢酸メゲストロール、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、デソゲストレル、トリメゲストン、ゲストデン、酢酸ノメゲストロール（nomegestrol acetate）、プロゲステロン、５α−プレグナン−３β，２０α−ジオールサルフェート、５α−プレグナン−３β，２０β−ジオールサルフェート、５α−プレグナン−３β−オール−２０−オン、１６，５α−プレグネン−３β−オール−２０−オン、４−プレグネン−２０β−オール−３−オン−２０−サルフェート、アセトキシプレグネノロン（acetoxypregnenolone）、酢酸アナゲストン（anagestone acetate）、シプロテロン、ジヒドロゲステロン、酢酸フルロゲストン（flurogestone acetate）、ゲスタデン（gestadene）、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、３−ケトデソゲストレル（3-ketodesogestrel）、メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ノルエチステロン、およびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、治療有効経口量は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約１．０〜約２．５ｍｇの酢酸メドロキシプロゲステロンの投与量と同様である。

本発明は、本発明に係る組成物と、１種類以上の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤（これらの選択は当業者には公知である）とを含む医薬上許容される薬物製品も包含している。この薬物製品製剤は、例えば、錠剤、発泡錠剤、丸剤、散剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、経皮パッチ、局所用ゲル、クリームなど、腟坐薬、滅菌注射液、および滅菌包装粉末、舌下錠、バッカル錠、口腔内接着系などの形態であってよい。

ある実施形態では、この薬物製品は、経口投与に好適となりうる固体の医薬組成物として存在する。本発明に係る固体組成物は、賦形剤による混合および／または希釈が可能である。この固体組成物は、カプセル、サシェ、錠剤、紙またはその他の容器などの形態の担体内部に封入することもできる。賦形剤が希釈剤として機能する場合、その賦形剤は組成物のビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体の材料であってよい。

当業者には種々の好適な賦形剤が知られており、それらは、ここに引用することで本明細書の一部をなすものとするＴｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，１９：２４０４−２４０６（２０００）に見ることができる。好適な賦形剤としては、でんぷん、アラビアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、メタクリル酸樹脂、セラック、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられるが、これらの限定されるものではない。この薬物製品製剤は、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの潤滑剤や、湿潤剤や、乳化剤および懸濁剤や、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤や、甘味剤や、または着香料をさらに含むことができる。ポリオール、緩衝剤、および不活性充填剤を使用することもできる。ポリオールの例としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、グルコース、ラクトース、デキストロースなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な緩衝剤としては、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。使用可能なその他の不活性充填剤としては、当技術分野で公知であり種々の剤形の製造に有用である充填剤が挙げられる。必要であるなら、固体製剤は、増量剤および／または造粒剤などの他の成分を含んでもよい。本発明の薬物製品は、当技術分野で公知の方法を使用することによって、患者に投与した後で、有効成分を急速、持続、または遅延して放出するように調剤することができる。

経口投与用の錠剤を製造するために、本発明の組成物を直接圧縮法で製造することができる。この方法では、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチン、およびそれらの混合物などの固体粉末担体、ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびポリエチレングリコールワックスなどの潤滑剤と、有効薬剤成分を混合することができる。次に、所望の大きさの錠剤を得るために適切な打ち抜き機およびダイを備えた装置を使用して、混合物を錠剤に圧縮することができる。装置の操作パラメータは当業者によって選択することができる。あるいは、経口投与用の錠剤は、湿式造粒法で製造することもできる。有効薬剤成分は、賦形剤および／または希釈剤と混合することができる。固体物質は粉砕またはふるい分けにより所望の粒径にすることができる。結合剤を薬剤に加えることができる。結合剤は、好適な溶媒中に懸濁して均一化することがでできる。有効成分および補助剤を結合剤溶液と混合することもできる。得られた乾燥混合物は溶液で均一に湿潤する。通常、この湿潤化によって粒子はわずかに凝集し、それにより得られた塊状体はプレスされ、所望の大きさを有するステンレス鋼ふるいにかける。次に、所望の粒径および一貫性を得るために必要であると決定された時間の間、この混合物を制御された乾燥装置に入れて乾燥させる。乾燥混合物の粒体をふるい分けして、粉末を除去する。この混合物に、崩壊剤、潤滑剤、および／または付着防止剤を加える。最後に、所望の大きさの錠剤を得るために適切な打ち抜き機およびダイを備えた装置を使用して、混合物を錠剤に圧縮する。装置の操作パラメータは当業者によって選択することができる。

コーティングされた錠剤が望ましい場合は、上記のように調剤したコアを、糖類またはセルロースポリマーの濃縮溶液（アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンを含みうる）でコーティングすることができるし、あるいは揮発性有機溶媒、水性溶媒、または溶媒混合物に溶解させたラッカーでコーティングすることもできる。異なる有効化合物、または有効化合物の異なる含有量で錠剤を区別するために、このコーティングに種々の染料を加えることもできる。ある実施形態では、腸溶性コーティング層を含む１つ以上の層で囲まれたコア中に有効成分が存在しうる。

軟ゼラチンカプセルは、有効成分と植物油の混合物をカプセルが含有するように製造することができる。硬ゼラチンカプセルは、有効成分の顆粒と、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトールマンニトール、馬鈴薯でんぷん、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、および／またはゼラチンなどの固体粉末担体とを含有することができる。

好ましい実施形態の１つでは、本発明の製剤は、本明細書で前述した本発明の組成物を含有し、さらに三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルナウバワックス、セルロース、モノオレイン酸グリセリル、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、医薬用グレーズ、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、スクロース、および二酸化チタンの不活性成分も含有する経口投与錠剤の形態である。このような成分は、ペンシルバニア州フィラデルフィアのワイエス−エアスト・ラボラトリーズ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）より市販されるＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）（複合エストロゲン錠、ＵＳＰ）中にも同様の量で存在しうる。本発明の有効成分を使用する錠剤は、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（複合エストロゲン錠、ＵＳＰ）の０．３ｍｇ錠、０．６２５ｍｇ錠、および１．２５ｍｇ錠と同様の賦形剤を含有しうる。

経口投与用の液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態で調剤可能であり、例えば、溶液は、有効成分、糖、およびエタノール、水、グリセロール、およびプロピレングリコールの混合物を含有してもよい。希望するなら、このような液体製剤は、着色剤、着香料、およびサッカリンを含有することができる。カルボキシメチルセルロースなどの増粘剤を使用することもできる。

上記製剤を非経口投与に使用すべき状況では、このような製剤は、本発明の組成物を含む滅菌水性注射液、非水性溶液、またはその両方を含んでよい。水性注射液が調製される場合、本発明の組成物は、水溶性の医薬上許容される塩として存在することができる。非経口製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図する患者の血液と等張性の製剤を得るための溶質を含有することができる。水性または非水性の滅菌懸濁液は懸濁剤および増粘剤を含有することができる。これらの製剤は、例えば密封アンプルやバイアルなどの単位投与量または複数回投与量の容器に入れることができる。即時注射液および懸濁液を、前述の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。

好ましい実施形態では、本発明の製剤は、滅菌凍結乾燥ケーキ中に所定量（例えば２５ｍｇ）の本発明の組成物を含有し、ラクトース、クエン酸ナトリウム、およびシメチコンも含有する注射液の形態である。上記成分を含有する溶液のｐＨは、好適な緩衝液（例えば、水酸化ナトリウムまたは塩酸）を使用して調製することができる。再構成は、公知の方法で実施することができ、例えば、２体積％のベンジルアルコールを含む滅菌水を含有する滅菌希釈剤（５ｍｌ）を使用することができる。好ましい注射液は、ワイエス−エアスト・ラボラトリーズより市販されるＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）イントラビーナス（Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）と同様のものである。

本発明の組成物は、局所投与に好適となるように（例えば、膣クリーム）処方することもできる。これらの製剤は、当業者には公知の種々の賦形剤を含有することができる。好適な賦形剤としては、セチルエステルワックス、セチルアルコール、白蝋、モノステアリン酸グリセリル、プロピレングリコールモノステアレート、ステアリン酸メチル、ベンジルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、鉱油、水、カルボマー、エチルアルコール、アクリル系接着剤、ポリイソブチレン接着剤、シリコーン接着剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

好ましい実施形態では、本発明の製剤は、非液化基剤中に存在する本発明の組成物を含有する膣クリームの形態である。非液化基剤は、例えばセチルエステルワックス、セチルアルコール、白蝋、モノステアリン酸グリセリル、プロピレングリコールモノステアレート、ステアリン酸メチル、ベンジルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、および鉱油などの種々の不活性成分を含有することができる。このような組成物は、ワイエス−エアスト・ラボラトリーズより市販されるＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）膣クリームと同様に処方することができる。

経膣または直腸投与の投与単位は、本発明の組成物と天然脂質系のポリエチレングリコールの混合物を含有することができる坐剤の形態で調製することができるし、あるいは植物油またはパラフィン油と混合された有効成分を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で調製することもできる。

本発明の医薬化合物は、上記剤形を種々の方法で投与することができる。例えば、治療有効量のエストロゲン様化合物、および治療有効量のアンドロゲン様化合物を、例えば錠剤形態で長期的に女性に投与した後、治療有効量の血管拡張化合物を要求に応じた性能（ＰＯＤ）を基準にして、性行前または性行中に投与することができる。あるいは、すべての化合物を、錠剤形態などの１つの配合物として投与することもできる。投与形態の選択は、当業者には公知である。

以下の実施例で本発明をより詳細に説明する。これらは本発明の例示を意図しており、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。

［エストロゲン、アンドロゲン、および血管拡張剤の経口投与のための送達システム］
０．６ｍｇのエストロゲンと２．５ｍｇのアンドロゲンを混合し、次にこれらの成分を、ラクトース、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、α−トコフェロール、マルトデキストリン、およびステアリン酸マグネシウムと乾式混合して、速放性錠剤を作製した。エストロゲンとアンドロゲンを含有するこの速放性錠剤は、女性の性機能障害の治療のための血管拡張剤の速溶性錠剤と併用される。

速放性錠剤を製造するために必要な段階は以下の通りである。最初に、８０００ｇのラクトース一水和物を１０立方フィートＶ型ブレンダーに供給する。次に、５００ｇの炭酸カルシウムと５００ｇの重炭酸ナトリウムを加え、続いてこれらを１０〜１５分間混合する。

錠剤製造の次の段階では、２５０ｇのアンドロゲン（メチルテストステロンなど）と６０ｇのエストロゲン（エストラジオールなど）をＶ型ブレンダーの混合物に加え、これらを１０〜１２分間混合する。

次に、約３９０ｇのα−トコフェロール、２００ｇのマルトデキストリン、および１００ｇのステアリン酸マグネシウムをＶ型ブレンダーの混合物に加え、これらを２〜３分間混合する。

続いて、この混合物を、適当な錠剤成形機に移して圧縮し、それぞれが重量１００ｍｇの十万個のコアを作製し、これにＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ（商標）でフィルムコーティングし、速放性フィルムがコーティングされた錠剤を作製することができる。これらの錠剤は１日１回投与するように設計されている。

同じ実施例で、血管拡張剤の速放性錠剤を作製するために、約５００ｇのポビドンと５００ｇの低分子量加水分解ゼラチンを、２立方フィートＶ型ブレンダーに供給し、続いてこれらを２〜３分間混合する。この混合物に、１１０ｇのフェントラミンを加え、続いて混合物を５分間混合する。続いて、約５０ｇのポロキサマーを加え、これらを２〜３分間混合する。次に、この混合物を適当な錠剤成形機に移して圧縮し、それぞれが重量１００ｍｇの１１，６００個のコア錠剤を作製する。各コアはそれぞれ約１０ｍｇのフェントラミンを含有する。次に、これらのコアをポビドン１％溶液でコーティングして、１日１回投与される速溶性錠剤を製造することができる。

この実施例では、０．６ｍｇのエストロゲン、２．５ｍｇのアンドロゲン、および１０ｍｇの血管拡張剤を含む女性の性機能障害を治療するための単一の改良された放出性を有する錠剤を提供する。

この改良された放出性の錠剤は以下のように作製することができる。第１段階では、８０００ｇのラクトース一水和物を１０立方フィートＶ型ブレンダーに供給する。続いて、５００ｇの炭酸カルシウムと５００ｇの重炭酸ナトリウムをラクトースに加え、この材料を１０〜１５分間混合する。

第２段階では、２５０ｇのアンドロゲン（メチルテストステロンなど）と６０ｇのエストロゲン（エストラジオールなど）をＶ型ブレンダー中の混合物に加え、これらを１０〜１２分間混合する。

第３段階では、約３９０ｇのα−トコフェロール、２００ｇのマルトデキストリン、および１００ｇのステアリン酸マグネシウムをＶ型ブレンダー中の混合物に加え、２〜３分間混合する。

次にこの混合物を適当な錠剤成形機に移して圧縮し、それぞれが重量１００ｍｇの十万個のコアを作製し、これにＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ（商標）をフィルムコーティングし、速放性フィルムがコーティングされた錠剤を作製することができる。次に、流動床乾燥機中で、このコアにフェントラミンでコーティングして、１０ｍｇ／コアの重量増を得ることができる。次に、５％の重量増となるようにこれらのコアにポビドン溶液をコーティングする。このようにして完成した製剤は、女性の性機能障害の治療に使用する場合、フェントラミンが速放性となり、エストラジオールとメチルテストステロンでは改良された放出性が得られる。

実施例３は、改良された放出性を有する錠剤である。この錠剤は、約０．６ｍｇのエストロゲン、２．５ｍｇのアンドロゲン、および１０ｍｇの血管拡張剤を含む。これらの成分は、ラクトース、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、α−トコフェロール、マルトデキストリン、およびステアリン酸マグネシウムと乾式混合して、続いてエチルセルロースでコーティングして、女性の性機能障害の治療用に改良された放出性を有する錠剤を製造することができる。

このような錠剤を製造するために、以下の段階が実施される。第１段階では、７０００ｇのラクトース一水和物を１０立方フィートＶ型ブレンダーに供給する。続いて、５００ｇの炭酸カルシウムと５００ｇの重炭酸ナトリウムをラクトースに加え、この混合物を１０〜１５分間混合する。

第２段階では、約１０００ｇのフェントラミン、２５０ｇのアンドロゲン（メチルテストステロンなど）、６０ｇのエストロゲン（エストラジオールなど）をＶ型ブレンダー中の混合物に加え、これらを約１０〜１２分間混合する。

第３段階では、約３９０ｇのα−トコフェロール、２００ｇのマルトデキストリン、および１００ｇのステアリン酸マグネシウムをＶ型ブレンダー中の混合物に加え、２〜３分間混合する。

次にこの混合物を適当な錠剤成形機に移して圧縮し、それぞれが重量１００ｍｇの十万個のコアを作製し、これにエチルセルロースフィルムをコーティングし、改良された放出性のフィルムコーティングされた錠剤を作製することができる。製造されたこれらの錠剤は、女性の性機能障害の治療のため１日１回投与することができる。

本明細書では、本発明の代表的な好ましい実施形態について開示しており、特殊な用語を使用しているが、これらは一般的で説明的な意味でのみ使用しており、請求項に記載される本発明の範囲を限定するものではない。

Claims (33)

1. 女性の性機能障害を治療するための経口投与用の医薬組成物であって、
   治療有効量のエストロゲン化合物と、
   治療有効量のアンドロゲン化合物と、
   治療有効量の血管拡張化合物と、
   医薬上許容される担体と
   を含む組成物。
2. 前記エストロゲン化合物が、エストロン、１７α−エストラジオール、１７β−エストラジオール、エキリン、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリン、エキレニン、１７α−ジヒドロエキレニン、１７β−ジヒドロエキレニン、Δ^８，９−デヒドロエストロン、１７α−Δ^８，９−デヒドロエストラジオール、１７β−Δ^８，９−デヒドロエストラジオール、エチニルエストラジオール、吉草酸エストラジオール、６−ＯＨ エキレニン、６−ＯＨ １７α−ジヒドロエキレニン、６−ＯＨ １７β−ジヒドロエキレニン、ならびにこれらの混合物、抱合体および塩からなる群より選択される請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記アンドロゲン化合物が、メチルテストステロン、アンドロステロン、酢酸アンドロステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、プロピオン酸アンドロステロン、安息香酸アンドロステロン、アンドロステロンジオール、アンドロステロンジオール−３−アセテート、アンドロステロンジオール−１７−アセテート、アンドロステロンジオール−３，１７−ジアセテート、アンドロステロンジオール−１７−ベンゾエート、アンドロステロンジオール−３−アセテート−１７−ベンゾエート、アンドロステロンジオン、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン硫酸ナトリウム、ドロモスタノロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エチルエストレノール、フルオキシメステロン、デルジケール、フェンプロピオン酸ナンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フリルプロピオン酸ナンドロロン、シクロヘキサンプロピオン酸ナンドロロン、安息香酸ナンドロロン、シクロヘキサンカルボン酸ナンドロロン、オキサンドロロン、オキシメトロン、スタノゾロール、テストステロン、１７α−メチル−１９−ノルテストステロン、デカン酸テストステロン、４−ジヒドロテストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、テストラクトン、これらの医薬上許容されるエステルおよび塩、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 前記血管拡張化合物がαアドレナリン拮抗薬である請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 前記αアドレナリン拮抗薬が、メシル酸フェントラミンまたは塩酸フェントラミンである請求項４に記載の医薬組成物。
6. 前記血管拡張化合物がアポモルフィンをさらに含む請求項４又は５に記載の医薬組成物。
7. 治療有効量のプロゲスチン化合物をさらに含む請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 前記プロゲスチン化合物が、デソゲストレル、ジドロゲステロン、エチノジオールジアセテート、メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、１９−ノルテストステロン、リネストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、酢酸メゲストロール、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、デソゲストレル、トリメゲストン、ゲストデン、酢酸ノメゲストロール、ノメゲストロールプロゲステロン、５α−プレグナン−３β，２０α−ジオールサルフェート、５α−プレグナン−３β，２０β−ジオールサルフェート、５α−プレグナン−３β−オール−２０−オン、１６，５α−プレグネン−３β−オール−２０−オン、４−プレグネン−２０β−オール−３−オン−２０−サルフェート、アセトキシプレグネノロン、酢酸アナゲストン、シプロテロン、ジヒドロゲステロン、酢酸フルロゲストン、ゲスタデン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、３−ケトデソゲストレル、メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ノルエチステロン、およびこれらの混合物からなる群より選択される請求項７に記載の医薬組成物。
9. 治療有効量のエストロゲン化合物と、
   治療有効量のアンドロゲン化合物と、
   医薬上許容される担体と、
   要求に応じた性能を基準にして投与された治療有効量の血管拡張化合物と
   を含む女性の性機能障害を治療するための経口投与用の医薬製剤。
10. 女性の性機能障害の治療用の経口投与用の薬剤の製造のための、エストロゲン化合物と、アンドロゲン化合物と、血管拡張化合物との使用。
11. 女性の性機能障害の治療用の経口投与用の薬剤の製造のための、エストロゲン化合物と、アンドロゲン化合物と、血管拡張化合物との使用であって、前記エストロゲン化合物とアンドロゲン化合物とを配合して第１の製剤とし、前記血管拡張化合物を第２の製剤とする使用。
12. 前記血管拡張化合物が要求に応じた性能を基準にした投与用に製剤化される請求項１１に記載の使用。
13. 前記エストロゲン化合物とアンドロゲン化合物との配合物が長期的な投与用に製剤化され、前記血管拡張化合物が長期的な投与用に製剤化される請求項１１に記載の使用。
14. 前記エストロゲン化合物とアンドロゲン化合物との配合物と、前記血管拡張化合物とが同時投与用に製剤化される請求項１１に記載の使用。
15. 前記エストロゲン化合物及び前記アンドロゲン化合物の投与と、前記血管拡張化合物の投与との組み合わせが、錠剤形態での投与用に製剤化される請求項１１に記載の使用。
16. 前記エストロゲン化合物とアンドロゲン化合物との配合物が、長期的な投与用に製剤化され、前記血管拡張化合物が、要求に応じた性能を基準にした投与用に製剤化される請求項１１に記載の使用。
17. 前記血管拡張化合物が***前または***中に投与される請求項１２又は１６に記載の使用。
18. 前記エストロゲン化合物とアンドロゲン化合物との配合物が錠剤形態での投与用に製剤化され、前記血管拡張化合物が錠剤形態での投与用に製剤化される請求項１１に記載の使用。
19. 前記エストロゲン化合物とアンドロゲン化合物との配合物が錠剤形態での投与用に製剤化され、前記血管拡張化合物が局所的形態での投与用に製剤化される請求項１１に記載の使用。
20. 前記局所的形態が、パッチ、ゲルおよびクリームからなる群より選択される請求項１９に記載の使用。
21. 前記局所的形態が皮膚に適用されるものである請求項１９又は２０に記載の使用。
22. 前記局所的形態が膣に適用されるものである請求項１９又は２０に記載の使用。
23. 前記エストロゲン化合物が、エストロン、１７α−エストラジオール、１７β−エストラジオール、エキリン、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリン、エキレニン、１７α−ジヒドロエキレニン、１７β−ジヒドロエキレニン、Δ^８，９−デヒドロエストロン、１７α−Δ^８，９−デヒドロエストラジオール、１７β−Δ^８，９−デヒドロエストラジオール、エチニルエストラジオール、吉草酸エストラジオール、６−ＯＨ エキレニン、６−ＯＨ １７α−ジヒドロエキレニン、６−ＯＨ １７β−ジヒドロエキレニン、ならびにこれらの混合物、抱合体および塩からなる群より選択される請求項１１〜２２のいずれか一項に記載の使用。
24. 前記アンドロゲン化合物が、メチルテストステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、アンドロステロン、酢酸アンドロステロン、プロピオン酸アンドロステロン、安息香酸アンドロステロン、アンドロステロンジオール、アンドロステロンジオール−３−アセテート、アンドロステロンジオール−１７−アセテート、アンドロステロンジオール−３，１７−ジアセテート、アンドロステロンジオール−１７−ベンゾエート、アンドロステロンジオール−３−アセテート−１７−ベンゾエート、アンドロステロンジオン、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン硫酸ナトリウム、ドロモスタノロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エチルエストレノール、フルオキシメステロン、デルジケール、フェンプロピオン酸ナンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フリルプロピオン酸ナンドロロン、シクロヘキサンプロピオン酸ナンドロロン、安息香酸ナンドロロン、シクロヘキサンカルボン酸ナンドロロン、オキサンドロロン、オキシメトロン、スタノゾロール、テストステロン、１７α−メチル−１９−ノルテストステロン、デカン酸テストステロン、４−ジヒドロテストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、テストラクトン、これらの医薬上許容されるエステルおよび塩、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される請求項１１〜２３のいずれか一項に記載の使用。
25. 前記血管拡張化合物がαアドレナリン拮抗薬である請求項１１〜２４のいずれか一項に記載の使用。
26. 前記血管拡張化合物が、メシル酸フェントラミンまたは塩酸フェントラミンである請求項２５に記載の使用。
27. 前記血管拡張化合物がアポモルフィンをさらに含む請求項２５又は２６に記載の使用。
28. プロゲスチン化合物をさらに含む請求項１１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
29. 前記プロゲスチン化合物が、デソゲストレル、ジドロゲステロン、エチノジオールジアセテート、メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、１９−ノルテストステロン、リネストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、酢酸メゲストロール、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、デソゲストレル、トリメゲストン、ゲストデン、酢酸ノメゲストロール、ノメゲストロール、プロゲステロン、５α−プレグナン−３β，２０α−ジオールサルフェート、５α−プレグナン−３β，２０β−ジオールサルフェート、５α−プレグナン−３β−オール−２０−オン、１６，５α−プレグネン−３β−オール−２０−オン、４−プレグネン−２０β−オール−３−オン−２０−サルフェート、アセトキシプレグネノロン、酢酸アナゲストン、シプロテロン、ジヒドロゲステロン、酢酸フルロゲストン、ゲスタデン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、３−ケトデソゲストレル、メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ノルエチステロン、およびこれらの混合物からなる群より選択される請求項２８に記載の使用。
30. 前記女性が無傷の子宮を有する女性である請求項２８又は２９に記載の使用。
31. 有効成分を急速、持続、または遅延して放出するように製剤化される請求項１１〜３０のいずれか一項に記載の使用。
32. 前記血管拡張化合物が速放性を有し、前記エストロゲン化合物と前記アンドロゲン化合物が改善された放出性を有するように製剤化される請求項１５に記載の使用。
33. 前記薬剤が閉経後の女性に発生する性機能障害の治療用の薬剤である請求項１１〜３２のいずれか一項に記載の使用。