ES2292637T3 - Usos de formulaciones orales para el tratamiento de la disfuncion sexual femenina. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto estrogénico, un compuesto androgénico y un compuesto vasodilatador para la fabricación de un medicamento oral para el tratamiento de la disfunción sexual femenina.
Description
Usos de formulaciones orales para el tratamiento
de la disfunción sexual femenina.
La presente invención se refiere de forma
General a formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de la
disfunción sexual femenina, junto con procedimientos de
administración de los mismos.
La disfunción sexual femenina es una compleja
dolencia médica que implica la interacción de factores psicológicos,
hormonales y fisiológicos. Las anomalías hormonales pueden tener un
efecto adverso sobre la función sexual femenina como resultado de
uno o más aspectos de la fisiología femenina. Por ejemplo, los
niveles de estrógenos están relacionados con aspectos de la
sexualidad femenina que incluyen la salud fisiológica global de la
vagina, la integridad del epitelio vaginal y la capacidad de la
vagina de producir una lubricación suficiente. Las disminuciones
sustanciales de los niveles de estrógenos circulantes se producen de
forma natural durante la menopausia. La menopausia, que normalmente
aparece durante la madurez, da como resultado un cese ovárico, y
proporcionalmente al mismo hay un acusado descenso en los niveles de
estrógenos circulantes.
El cese ovárico también provoca anomalías en los
niveles de andrógenos. La disminución en los niveles de andrógenos
tiene un potencial impacto en varias áreas postmenopáusicas en
mujeres. Un aspecto de los efectos de los andrógenos en las mujeres
se refiere a la función sexual, incluyendo los efectos sobre el
deseo, la sensibilidad a la estimulación, la capacidad de
experimentar fantasías y la capacidad de alcanzar el orgasmo. Los
niveles circulantes de andrógenos disminuyen normalmente varios
años después del inicio del descenso de los niveles de estrógenos
debido a la menopausia natural. En la menopausia quirúrgica, el
descenso en los niveles circulantes de andrógenos imita al de los
estrógenos y es abrupto. La combinación del tratamiento con
estrógenos y andrógenos ha sido sugerida por Shifren y col., The
New England Journal of Medicine, 343: 682-688
(2000). Shifren y col., proponen la administración transdérmica de
testosterona en mujeres que tienen una función sexual deteriorada
tras una menopausia inducida quirúrgicamente. De forma similar, las
patentes de EE.UU. n^{os} 6.117.446 y 6.284.263 de Place proponen
una unidad de dosificación bucal que comprende progestina, un
estrógeno, y opcionalmente un agente
andrógeno.
andrógeno.
Otro aspecto de la disfunción sexual femenina
son las alteraciones en la respuesta eréctil del clítoris. Dicha
respuesta es una interacción entre el sistema nervioso autónomo, el
sistema endocrino y el sistema circulatorio. Aunque el fallo en la
respuesta eréctil (impotencia) se asocia más habitualmente con el
hombre, también es un aspecto de la disfunción sexual femenina. Es
necesario un aumento del flujo sanguíneo para una erección del
clítoris junto con una congestión vaginal. La estimulación regular
del flujo sanguíneo del clítoris y la vagina es necesaria para un
tejido de la vagina y del clítoris sano y funcional. También hay
pruebas de que el flujo sanguíneo está relacionado con alcanzar el
orgasmo en mujeres, aunque la relación no está tan clara como en
los hombres. Se ha sugerido que puede usarse la adición de
vasodilatadores para mejorar la respuesta sexual femenina. Por
ejemplo, las patentes de EE.UU. n^{os} 5.565.466 de Gioco y col.,
6.051.594 de Lowrey y 6.011.043 de Estok, sugieren el uso de
fentolamina. Las patentes de EE.UU. n^{os} 5.891.915 a Wysor y
col. y 6.046.240 de See, proponen la administración de
prostaglandina E. Adicionalmente, otros patentes concecidas a Place
y col., incluyendo la patente de EE.UU. nº 6.294.550 y la patente de
EE.UU. nº 6.306.841, proporcionan procedimientos para tratar una
disfunción sexual en un individuo femenino mediante la
administración de un agente vasoactivo a la vagina, el área de la
vulva o la uretra del individuo en tratamiento. La patente de EE.UU.
nº 4.755.386 describe una composición bucal que contiene un
estrógeno, un andrógeno y verapamilo, del que se sabe que es un
compuesto vasodilatador.
El documento WO99/21562 desvela composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de la disfunción sexual femenina
que contienen un agente vasoactivo, por ejemplo,
\alpha-bloqueantes tales como fentolamina, un
andrógeno y también un estrógeno.
Por lo tanto, sería deseable proporcionar
procedimientos y formulaciones para el tratamiento de la disfunción
sexual femenina que aborden los diversos factores psicológicos,
hormonales y fisiológicos de dicha compleja dolencia médica.
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto estrogénico, un compuesto androgénico y un compuesto
vasodilatador para la fabricación de un medicamento oral para el
tratamiento de la disfunción sexual femenina.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto estrogénico, un compuesto androgénico y un compuesto
vasodilatador para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento de la disfunción sexual femenina, en el que el
compuesto estrogénico y el compuesto androgénico están combinados en
un primer medicamento oral, y el compuesto vasodilatador se
proporciona como un segundo medicamento. Preferiblemente, el
compuesto vasodilatador se administra según la actividad requerida.
En una forma de realización alternativa de la invención, la
combinación del compuesto estrogénico y el compuesto androgénico se
administra de forma crónica, y el compuesto vasodilatador se
administra de forma crónica. Alternativamente, la combinación del
compuesto estrogénico y el compuesto androgénico, y el compuesto
vasodilatador, se administra simultáneamente.
En otra forma de realización de la invención, la
combinación del compuesto estrogénico y el compuesto androgénico, y
el compuesto vasodilatador, se va a administrar en forma de
comprimido.
En otra forma de realización más de la
invención, la combinación del compuesto estrogénico y el compuesto
androgénico se va a administrar de forma crónica, y el compuesto
vasodilatador se va a administrar según la actividad requerida.
Preferiblemente, el compuesto vasodilatador se va a administrar
antes o durante la actividad sexual.
En una forma de realización de la invención, la
combinación del compuesto estrogénico y el compuesto androgénico se
va a administrar en forma de comprimido, y el compuesto
vasodilatador se va a administrar en forma de comprimido.
Alternativamente, la combinación del compuesto estrogénico y el
compuesto androgénico se va a administrar en forma de comprimido, y
el compuesto vasodilatador se va a administrar en forma tópica.
Preferiblemente, la forma tópica se selecciona del grupo
constituido por parches, geles y cremas. Preferiblemente, la forma
tópica se aplica sobre la piel. Más preferiblemente, la forma tópica
se aplica en la vagina.
Preferiblemente el compuesto estrogénico se
selecciona del grupo constituido por estrona,
17\alpha-estradiol,
17\beta-estradiol, equilina,
17\alpha-dihidroequilina,
17\beta-dihidroequilina, equilenina,
17\alpha-dihidroequilenina,
17\beta-dihidroequilenina,
\Delta^{8,9}-deshidroestrona,
17\alpha-\Delta^{8,9}-deshidroestradiol,
17\beta-\Delta^{8,9}-deshidroestradiol,
etinilestradiol, valerato de estradiol, 6-OH
equilenina, 6-OH
17\alpha-dihidroequilenina, 6-OH
17\beta-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y
sales de los mismos.
Preferiblemente el compuesto androgénico se
selecciona del grupo constituido por metiltestosterona,
androsterona, acetato de androsterona, androstenediona,
androstenediol, propionato de androsterona, benzoato de
androsterona, androsteronediol, 3-acetato de
androsteronediol, 17-acetato de androsteronediol,
3,17-diacetato de androsteronediol,
17-benzoato de androsteronediol,
3-acetato-17-benzoato
de androsteronediol, androsteronediona, deshidroepiandrosterona,
sulfato de deshidroepiandrosterona sódica, dromostanolona,
propionato de dromostanolona, etilestrenol, fluoximesterona,
derdicale, fenpropionato de nandrolona, decanoato de nandrolona,
furilpropionato de nandrolona, ciclohexanopropionato de nandrolona,
benzoato de nandrolona, ciclohexanocarboxilato de nandrolona,
oxandrolona, oximetolona, estanozolol, testosterona,
17\alpha-metil-19-nortestosterona,
decanoato de testosterona, 4-dihidrotestosterona,
5\alpha-dihidrotestosterona, testolactona,
ésteres y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y
combinaciones de cualesquiera de los anteriores. En una forma de
realización de la invención, el compuesto vasodilatador es un
antagonista \alpha-adrenérgico. Preferiblemente,
el compuesto vasodilatador es mesilato de fentolamina o clorhidrato
de fentolamina. Preferiblemente, el compuesto vasodilatador incluye
adicionalmente apomorfina. Más preferiblemente, el medicamento
comprende adicionalmente un compuesto de progestina,
preferiblemente en el que el compuesto de progestina se selecciona
del grupo constituido por desogestrel, didrogesterona, diacetato de
etinodiol, medroxiprogesterona, levonorgestrel, acetato de
medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, noretindrona,
acetato de noretindrona, noretinodrel, alilestrenol,
19-nortestosterona, linoestrenol, acetato de
quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona,
etisterona, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, acetato
de megestrol, norgestimato, norgestrel, desogestrel, trimegestona,
gestodeno, acetato de nomegestrol, nomegestrol progesterona, sulfato
de
5\alpha-pregnan-3\beta,20\alpha-diol,
sulfato de de
5\alpha-pregnan-3\beta,20\beta-diol,
5\alpha-pregnan3\beta-ol-20-ona,
16,5\alpha-pregnen3\beta-ol-20-ona,
20-sulfato de
4-pregnen-20\beta-ol-3-ona,
acetoxipregnenolona, acetato de anagestona, ciproterona,
dihidrogesterona, acetato de flurogestona, gestadeno, acetato de
hidroxiprogesterona, hidroximetilprogesterona, acetato de
hidroximetilprogesterona, 3-cetodesogestrel,
megestrol, acetato de melengestrol, noretisterona y mezclas de los
mismos.
En una forma de realización de la invención, el
medicamento está formulado para proporcionar una liberación rápida,
sostenida o retardada de un principio activo. Alternativamente, el
medicamento proporciona el compuesto vasodilatador sobre una base
de liberación inmediata, y el compuesto estrogénico y el compuesto
androgénico sobre una base de liberación modificada.
Preferiblemente, el medicamento es para el tratamiento de la
disfunción sexual femenina en una mujer postmenopáusica.
Se proporciona una composición farmacéutica para
el tratamiento de la disfunción sexual femenina, particularmente
las experimentadas por mujeres postmenopáusicas. La composición
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
estrogénico, un compuesto androgénico, un compuesto vasodilatador y
un portador farmacéuticamente aceptable. Para las mujeres con un
útero intacto, podría incluirse opcionalmente una cantidad apropiada
de progestina. En mujeres premenopáusicas, particularmente en
aquellas que usan anticonceptivos orales, pueden conseguirse
resultados positivos sin el uso de estrógenos.
También se describe el uso de un compuesto
estrogénico, un compuesto androgénico, un compuesto vasodilatador y
un portador farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la
disfunción sexual femenina. El vasodilatador puede ser administrado
de forma continua (diariamente) o puede ser una terapia secuencial
(antes del sexo).
La invención se describirá ahora con referencia
a las formas de realización establecidas en este documento. Estas
formas de realización pretenden ilustrar la invención, y no tienen
la intención de limitar el alcance de la invención, que está
definido por las reivindicaciones.
Una composición farmacéutica comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto estrogénico, un
compuesto androgénico, un compuesto vasodilatador y un portador
farmacéuticamente aceptable. Una cantidad "terapéuticamente
eficaz", según se usa en este documento, es una cantidad de un
compuesto estrogénico, un compuesto androgénico y un compuesto
vasodilatador que es suficiente para tratar (por ejemplo,
incrementar, impulsar, aumentar) la función sexual en un sujeto. La
cantidad terapéuticamente eficaz variará con la edad y el estado
físico del paciente, la gravedad del tratamiento, la duración del
tratamiento, la naturaleza de cualquier tratamiento concurrente, el
portador farmacéuticamente aceptable usado y factores similares,
dentro del conocimiento y la experiencia de los expertos en la
materia. Los portadores farmacéuticamente aceptables son
preferiblemente líquidos, particularmente acuosos, portadores, cuya
selección es conocida en la materia.
Los niveles de estrógenos están relacionados con
la salud fisiológica general de la vagina, proporcionan efectos
vasodilatadores y estimulan la producción mucosa. Algunos compuestos
estrogénicos adecuados incluyen estrona,
17\alpha-estradiol,
17\beta-estradiol, equilina,
17\alpha-dihidroequilina,
17\beta-dihidroequilina, equilenina,
17\alpha-dihidroequilenina,
17\beta-dihidroequilenina,
\Delta^{8,9}-deshidroestrona,
17\alpha-\Delta^{8,9}-deshidroestradiol,
17\beta-\Delta^{8,9}-deshidroestradiol,
etinilestradiol, valerato de estradiol, 6-OH
equilenina, 6-OH
17\alpha-dihidroequilenina, 6-OH
17\beta-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y
sales de los mismos, y las cetonas de estrógenos y sus
correspondientes derivados 17\alpha- y
17\beta-hidroxi. Los conjugados pueden ser
formados por los expertos en la materia, incluyendo, pero no
limitándose a, sulfato y glucurónido. Los conjugados de estrógenos
más preferidos son los sulfatos de estrógenos. Los compuestos
estrogénicos también pueden estar presentes como sales de
conjugados de estrógenos. Las sales pueden ser diversas sales
concebidas por los expertos en la materia, incluyendo, pero no
limitándose a, sales de sodio, sales de calcio, sales de magnesio,
sales de litio, sales de potasio y sales de piperacina. Las sales
más preferidas son las sales de sodio. Los compuestos estrogénicos
pueden proceder de fuentes naturales o sintéticas. Preferiblemente,
la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto estrogénico es una
potencia equivalente de aproximadamente 0,0 hasta aproximadamente 3
mg, y preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 2 mg
de estradiol administrado por vía oral. Los estrógenos pueden no
ser necesarios en mujeres premenopáusicas, particularmente en
aquellas que estén usando anticonceptivos
orales.
orales.
Con respecto a los compuestos androgénicos, los
niveles de andrógenos están relacionados con el deseo, la
sensibilidad a la estimulación, la capacidad de experimentar
fantasías y la capacidad de alcanzar el orgasmo. Los efectos
terapéuticos están más estrechamente relacionados con los niveles
circulatorios de andrógenos libres con respecto a los andrógenos
circulantes totales. Dado que los andrógenos se unen principalmente
a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG, sex
hormone binding globulin), los factores que aumenten el nivel
de SHBG pueden disminuir los niveles de andrógenos libres y afectar
a la sexualidad. Notablemente, el tratamiento de mujeres con
estrógenos para corregir deficiencias o para modificar la fertilidad
(anticonceptivos orales) aumenta los niveles de SHBG, provocando
que los niveles circulantes efectivos de andrógenos disminuyan,
afectando así a la función sexual de las mujeres que normalmente
tienen niveles adecuados de andrógenos circulantes.
Algunos compuestos androgénicos adecuados
incluyen metiltestosterona, androsterona, acetato de androsterona,
propionato de androsterona, benzoato de androsterona,
androsteronediol, 3-acetato de androsteronediol,
17-acetato de androsteronediol,
3,17-diacetato de androsteronediol,
17-benzoato de androsteronediol, androsteronediona,
androstenediona, androstenediol, deshidroepiandrosterona, sulfato de
deshidroepiandrosterona sódica, dromostanolona, propionato de
dromostanolona, etilestrenol, fluoximesterona, fenpropionato de
nandrolona, decanoato de nandrolona, furilpropionato de nandrolona,
ciclohexanopropionato de nandrolona, benzoato de nandrolona,
ciclohexanocarboxilato de nandrolona,
3-acetato-17-benzoato
de androsteronediol, oxandrolona, oximetolona, estanozolol,
testosterona, decanoato de testosterona,
4-dihidrotestosterona,
5\alpha-dihidrotestosterona, testolactona,
17\alpha-metil-19-nortestosterona,
ésteres y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y
combinaciones de cualesquiera de los anteriores. Preferiblemente,
la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto androgénico es
equivalente a dosis orales desde aproximadamente 0,15 hasta
aproximadamente 5 mg de metiltestosterona. Los compuestos o agentes
vasodilatadores facilitan la respuesta eréctil del clítoris en las
mujeres como resultado de la congestión con sangre de los tejidos
eréctiles de los genitales, en respuesta a la estimulación sexual.
Algunos compuestos vasodilatadores adecuados incluyen antagonistas
\alpha-adrenérgicos. Algunos ejemplos de
compuestos \alpha-adrenérgicos incluyen
fentolamina, fenoxibenzalamina, tolazolina, doxazosina, dibenamina,
prazosina, clorhidrato de prazosina, fenoxibenzamina y similares.
Preferiblemente se usa fentolamina, y puede formar sales
farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos,
tal como se describe en la patente de EE.UU. nº 6.001.845 deEstok.
Preferiblemente se usa mesilato de fentolamina o clorhidrato de
fentolamina. Opcionalmente puede usarse apomorfina u otros
derivados opiáceos con la fentolamina. Otros compuestos
vasodilatadores incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo
5 (por ejemplo, suldenafilo), compuestos de prostaglandina E (por
ejemplo, alprostodilo), timoxamina, bromocriptina, yohimbina,
paperverina, nitratos orgánicos, imipramina, verapamilo,
naftidrofurilo e isoxsuprina. Pueden usarse combinaciones de los
diversos compuestos vasodilatadores. Preferiblemente, la cantidad
terapéuticamente eficaz para uso oral del compuesto vasodilatador
es equivalente a dosis de aproximadamente 5 hasta aproximadamente
80 mg, y preferiblemente de aproximadamente 20 hasta aproximadamente
80 mg de clorhidrato o mesilato de fentolamina.
Para las mujeres con un útero intacto puede
incluirse opcionalmente un compuesto de progestina.
Algunos compuestos de progestina adecuados
incluyen desogestrel, didrogesterona, diacetato de etinodiol,
medroxiprogesterona, levonorgestrel, acetato de
medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, noretindrona,
acetato de noretindrona, noretinodrel, alilestrenol,
19-nortestosterona, linoestrenol, acetato de
quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona,
etisterona, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, acetato
de megestrol, norgestimato, norgestrel, desogestrel, trimegestona,
gestodeno, acetato de nomegestrol, progesterona, sulfato de
5\alpha-pregnan-3\beta,20\alpha-diol,
sulfato de de
5\alpha-pregnan-3\beta,20\beta-diol,
5\alpha-pregnan3\beta-ol-20-ona,
16,5\alpha-pregnen3\beta-ol-20-ona,
20-sulfato de
4-pregnen-20\beta-ol-3-ona,
acetoxipregnenolona, acetato de anagestona, ciproterona,
dihidrogesterona, acetato de flurogestona, gestadeno, acetato de
hidroxiprogesterona, hidroximetilprogesterona, acetato de
hidroximetilprogesterona, 3-cetodesogestrel,
megestrol, acetato de melengestrol, noretisterona y mezclas de los
mismos. Preferiblemente, la cantidad oral terapéuticamente eficaz es
equivalente a dosis de aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente
20 mg, y preferiblemente aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente
2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
La presente invención engloba productos
medicamentosos farmacéuticamente aceptables que comprenden una
composición en cuestión de la presente invención y al menos un
portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, cuya
selección es conocida por el artesano experto. También se describen
formulaciones de productos medicamentosos, por ejemplo, en forma de
comprimidos; comprimidos efervescentes; píldoras; polvos; elixires;
suspensiones; emulsiones; disoluciones; jarabes; cápsulas de
gelatina blanda y dura; parches transdérmicos; geles tópicos,
cremas y similares; supositorios vaginales; disoluciones inyectables
estériles; y polvos envasados estériles, comprimidos sublinguales,
comprimidos bu cales, sistemas adhesivos bucales.
En ciertas formas de realización, el producto
está presente en una composición farmacéutica sólida adecuada para
su administración por vía oral. Puede formarse una composición
sólida en cuestión según la presente invención y puede ser mezclada
con, y/o diluida por, excipientes. La composición sólida en cuestión
también puede ser incluida dentro de un portador que puede estar,
por ejemplo, en forma de una cápsula, una bolsita, un comprimido,
un papelillo u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como
diluyente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que
actúe como un vehículo, un portador o un medio para la composición
en cuestión.
Los diversos excipientes adecuados serán
concebidos por los expertos en la materia, y pueden encontrarse en
el National Formulary, 19: 2404-2406 (2000), páginas
2404 a 2406. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen,
pero no se limitan a, almidones, goma arábiga, silicato cálcico,
celulosa microcristalina, metacrilato, goma laca,
polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las
formulaciones de productos medicamentosos pueden incluir
adicionalmente agentes lubricantes tales como, por ejemplo, talco,
estearato magnésico y aceite mineral; agentes humectantes; agentes
emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como
hidroxibenzoatos de metilo y de propilo; agentes edulcorantes; o
agentes saborizantes. También pueden usarse polioles, tampones y
rellenos inertes. Algunos ejemplos de polioles incluyen, pero no se
limitan a, manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, maltosa, glucosa,
lactosa, dextrosa y similares. Algunos tampones adecuados engloban,
pero no se limitan a, fosfato, citrato, tartarato, succinato y
similares. Otros rellenos inertes que pueden usarse engloban los
conocidos por la materia, y son útiles en la fabricación de diversas
formas de dosificación. Si se desea, las formulaciones sólidas
pueden incluir otros componentes tales como agentes de volumen y/o
agentes de granulación, y similares. Los productos medicamentosos
de la invención pueden formularse de forma que proporcionen una
liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo tras
su administración al paciente, empleando procedimientos bien
conocidos en la materia.
Para formar los comprimidos para su
administración por vía oral, la composición en cuestión de la
presente invención puede fabricarse mediante un proceso de
compresión directa. En este proceso, los ingredientes farmacológicos
activos pueden mezclarse con un portador sólido, pulverulento, tal
como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón,
amilopectina, derivados de celulosa o gelatina, y mezclas de los
mismos, así como con un agente antifricción tal como, por ejemplo,
estearato magnésico, estearato cálcico y ceras de polietilenglicol.
La mezcla puede entonces comprimirse en comprimidos usando una
máquina con los punzones y troqueles apropiados para obtener el
tamaño de comprimido deseado. Los parámetros operacionales de la
máquina pueden ser elegidos por el artesano experto.
Alternativamente pueden formarse comprimidos para su administración
por vía oral mediante un proceso de granulación por vía húmeda. Los
ingredientes farmacológicos activos pueden mezclarse con
excipientes y/o diluyentes. Las sustancias sólidas pueden ser
molidas o tamizadas hasta un tamaño de partícula deseado. Puede
añadirse un agente ligante al fármaco. El agente ligante puede ser
suspendido y homogeneizado en un disolvente adecuado. El principio
activo y los agentes auxiliares también pueden ser mezclados en la
disolución de agente ligante. La mezcla seca resultante se humedece
uniformemente con la disolución. La humectación provoca normalmente
que las partículas se agreguen ligeramente, y la masa resultante se
comprime a través de un tamiz de acero inoxidable con un tamaño
deseado. Entonces la mezcla se seca en unidades de secado
controladas durante la cantidad de tiempo determinada necesaria
para conseguir el tamaño y la consistencia de partícula deseados.
Los gránulos de la mezcla seca se tamizan para eliminar cualquier
polvo. A esta mezcla pueden añadirse agentes disgregantes,
antifricción y/o antiadhesivos. Finalmente, la mezcla se comprime en
comprimidos usando una máquina con los punzones y troqueles
apropiados para obtener el tamaño del comprimido deseado. Los
parámetros operacionales de la máquina pueden ser elegidos por el
artesano experto.
Si se desean comprimidos recubiertos, se pueden
recubrir los núcleos preparados anteriormente con una disolución
concentrada de azúcar o polímeros celulósicos, que puede contener
goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, o con una laca
disuelta en un disolvente orgánico volátil, un disolvente acuoso o
una mezcla de disolventes. A este recubrimiento pueden añadirse
diversos colorantes con objeto de distinguir los comprimidos con
diferentes compuestos activos o con diferentes cantidades presentes
de compuesto activo. En una forma de realización en particular, el
principio activo puede estar presente en un núcleo rodeado por una o
más capas, incluyendo capas de recubrimiento entérico.
Pueden prepararse cápsulas de gelatina blanda en
las que las cápsulas contienen una mezcla del principio activo y
aceite vegetal. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener
gránulos de principio activo en combinación con un portador sólido,
pulverulento, tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina,
derivados de celulosa y/o gelatina.
En una forma de realización preferida, la
formulación está en forma de comprimidos administrados oralmente
que contienen la composición en cuestión de la presente invención
según se establece en este documento junto con los siguientes
ingredientes inactivos: fosfato cálcico tribásico, sulfato cálcico,
cera de carnaúba, celulosa, monooleato de glicerilo, lactosa,
estearato magnésico, metilcelulosa, esmalte farmacéutico,
polietilenglicol, ácido esteárico, sacarosa y dióxido de titanio.
Dichos ingredientes pueden estar presentes en cantidades similares
a las presentes en Premarin® (comprimidos de estrógenos conjugados,
USP) hechos comercialmente disponibles por
Wyeth-Ayerst Laboratories de Philadelphia,
Pennsylvania. Los comprimidos que emplean los principios activos de
la invención pueden contener excipientes similares a los contenidos
en los comprimidos de 0,3 mg, 0,625 mg y 1,25 mg de Premarin®
(comprimidos de estrógenos conjugados, USP).
Las preparaciones líquidas para su
administración por vía oral pueden prepararse en forma de jarabes,
suspensiones, por ejemplo, disoluciones que contienen un principio
activo, azúcar y una mezcla de etanol, agua, en glicerol y
propilenglicol.
Si se desea, dichas preparaciones líquidas
pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes y sacarina.
También pueden usarse agentes espesantes tales como
carboximetilcelulosa.
También se describen las anteriores
formulaciones para ser usadas para su administración por vía
parenteral, una formulación tal puede comprender disoluciones para
inyección acuosas estériles, disoluciones para inyección no
acuosas, o que comprendan ambas la composición en cuestión de la
presente invención. Cuando se preparan las disoluciones acuosas
para inyección, la composición en cuestión puede estar presente como
una sal soluble en agua farmacéuticamente aceptable. Las
preparaciones parenterales pueden contener antioxidantes, tampones,
bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con
respecto a la sangre del receptor pretendido. Las suspensiones
estériles acuosas y no acuosas pueden incluir agentes suspensores y
agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en
recipientes de dosis única o múltiple. Las disoluciones y las
suspensiones para inyección extemporáneas pueden prepararse a
partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito
previamente.
También se describe el producto medicamentoso de
la presente invención en forma de una disolución inyectable que
contiene una cantidad predeterminada (por ejemplo, 25 mg) de la
composición en cuestión en una torta liofilizada estéril que
también contiene lactosa, citrato sódico y simeticona. El pH de una
disolución que contiene los ingredientes anteriores puede ajustarse
usando un tampón adecuado (por ejemplo, hidróxido sódico o ácido
clorhídrico). La reconstitución puede llevarse a cabo según los
procedimientos conocidos, por ejemplo, usando un diluyente estéril
(5 mL) que contiene un 2 por ciento en volumen de alcohol bencílico
en agua estéril. Una disolución inyectable preferida es similar a
Premarin® intravenoso hecho comercialmente disponible por
Wyeth-Ayerst Laboratories.
La composición en cuestión también puede
formularse de forma que sea adecuada para su administración por vía
tópica (por ejemplo, crema vaginal). Estas formulaciones pueden
contener diversos excipientes conocidos por los expertos en la
materia. Algunos excipientes adecuados pueden incluir, pero no se
limitan a, ésteres de cetilo, cera, alcohol cetílico, cera blanca,
monoestearato de glicerilo, propilenglicol, monoestearato, estearato
de metilo, alcohol bencílico, laurilsulfato sódico, glicerina,
aceite mineral, agua, carbómero, alcohol etílico; adhesivos de
acrilato, adhesivos de poliisobutileno y adhesivos de silicona.
También se describe el producto medicamentoso en
forma de una crema vaginal que contiene la composición en cuestión
según se establece en este documento presente en una base no
fundente. La base no fundente puede contener diversos ingredientes
inactivos tales como, por ejemplo, ceras de ésteres de cetilo,
alcohol cetílico, cera blanca, monoestearato de glicerilo,
propilenglicol, monoestearato, estearato de metilo, alcohol
bencílico, laurilsulfato sódico, glicerina y aceite mineral. Dichas
composiciones pueden formularse similares a la Premarin® Vaginal
Cream hecha comercialmente disponible por
Wyeth-Ayerst Laboratories.
Pueden prepararse dosis unitarias para su
administración por vía vaginal o rectal en forma de supositorios
que pueden contener la composición en cuestión en una mezcla con una
base de grasa neutra en polietilenglicol, o pueden prepararse en
forma de cápsulas rectales de gelatina que contienen la sustancia
activa en una mezcla con un aceite vegetal o un aceite de parafina.
El compuesto farmacéutico de la presente invención puede
administrarse en las formas anteriores en una variedad de formas.
Por ejemplo, puede administrarse una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto estrogénico y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto androgénico a una mujer, por ejemplo, de
forma crónica en forma de comprimido, seguido de la administración
de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
vasodilatador según la actividad requerida (POD,
performance-on-demand),
incluyendo antes o durante la actividad sexual. O pueden
administrarse todos los componentes como una combinación, tal como
en forma de un comprimido. La selección de la forma de
administración estará en la pericia del experto en la materia.
La presente invención se explica con mayor
detalle en los Ejemplos que siguen. Estos ejemplos deben entenderse
como ilustrativos de la invención y no deben tomarse como limitantes
de la misma.
Puede producirse un comprimido de liberación
inmediata combinando 0,6 mg de estrógeno y 2 mg de andrógeno, y
después mezclando en seco los componentes con lactosa, carbonato
cálcico, bicarbonato sódico, \alpha-tocoferol,
maltodextrina y estearato magnésico para formar un comprimido de
liberación inmediata. El comprimido de liberación inmediata que
contiene el estrógeno y el andrógeno se administra junto con un
comprimido de disolución rápida de un vasodilatador para el
tratamiento de la disfunción sexual femenina.
A continuación, las etapas que se necesitan para
producir el comprimido de liberación inmediata. En primer lugar,
deben verterse 8.000 gramos de lactosa monohidratada en una
mezcladora en V de 283,169 litros. A continuación pueden añadirse
500 gramos de carbonato cálcico y 500 gramos de bicarbonato sódico,
y después la combinación puede mezclarse 10-15
minutos.
La siguiente etapa en la producción del
comprimido incluye la adición de 250 gramos de andrógeno, tal como
metiltestosterona, y de 60 gramos de estrógeno, tal como estradiol,
a la mezcla de la mezcladora, y mezclar la combinación durante 10
-12 minutos.
A continuación pueden añadirse aproximadamente
390 gramos de \alpha-tocoferol, 200 gramos de
maltodextrina y 100 gramos de estearato magnésico a la mezcla de la
mezcladora en V, y la combinación puede mezclarse durante
2-3 minutos.
Esta mezcla puede transferirse entonces a una
prensa de comprimidos apropiada y comprimirse para fabricar cien
mil núcleos con un peso de 100 mg cada uno, listos para ser
recubiertos en película con Eudragit E^{TM} para fabricar
comprimidos recubiertos en película de liberación inmediata
terminados. Estos comprimidos están diseñados para ser
administrados una vez al día.
En el mismo ejemplo, se produce el comprimido
de liberación flash del vasodilatador añadiendo
aproximadamente 500 gramos de povidona y 500 gramos de gelatina
hidrolizada de bajo peso molecular en una mezcladora en V de 56,634
litros y mezclando entonces la combinación durante 2 a 3 minutos. A
esta mezcla pueden añadirse 110 gramos de fentolamina, y después la
mezcla puede mezclarse durante 5 minutos. A continuación se añaden
aproximadamente 50 gramos de poloxámero y la combinación se mezcla
durante 2-3 minutos. Esta mezcla puede transferirse
entonces a una prensa de comprimidos apropiada para fabricar 11.600
comprimidos nucleados que pesan 100 mg cada uno. Cada núcleo
contiene aproximadamente 10 mg de fentolamina. Los núcleos pueden
recubrirse entonces con una disolución de povidona al 1% para
fabricar un comprimido de disolución rápida para ser tomado una vez
al día.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ejemplo se dan comprimidos individuales
de liberación modificada que comprenden 0,6 mg de estrógeno, 2,5 mg
de andrógeno y 10 mg de vasodilatador para el tratamiento de la
disfunción sexual femenina.
El comprimido de liberación modificada puede
producirse como sigue. En la primera etapa se vierten 8.000 gramos
de lactosa monohidratada en una mezcladora en V de 283,169 litros. A
continuación se añaden a la lactosa 500 gramos de carbonato cálcico
y 500 gramos de bicarbonato sódico, y después este material se
mezcla durante 10-15
minutos.
minutos.
La etapa dos incluye la adición de 250 gramos de
andrógeno, tal como metiltestosterona, y de 60 gramos de
estrógeno, tal como estradiol, a la mezcla de la mezcladora en V, y
mezclar la combinación de los mismos durante
10-12 minutos.
10-12 minutos.
En la etapa tres pueden añadirse aproximadamente
390 gramos de \alpha-tocoferol, 200 gramos de
maltodextrina y 100 gramos de estearato magnésico a la mezcla de la
mezcladora en V, y después mezclarse durante 2-3
minutos.
Esta mezcla puede transferirse entonces a una
prensa de comprimidos apropiada y comprimirse para fabricar cien
mil núcleos con un peso de 100 mg cada uno, listos para ser
recubiertos en película con Eudragit L^{TM} para fabricar núcleos
recubiertos en película de liberación modificada con cubiertas
entéricas. Estos núcleos pueden entonces ser recubiertos con
fentolamina en una secadora de lecho fluido para obtener una
ganancia de peso de 10 mg/núcleo. Estos núcleos se recubren
entonces con una disolución de povidona con objeto de proporcionar
una ganancia del 5% en peso. Este producto medicamentoso terminado,
cuando se toma para el tratamiento de una disfunción sexual
femenina, proporciona fentolamina de liberación inmediata y
estradiol y metiltestosterona de liberación
modificada.
modificada.
\newpage
El ejemplo 3 ilustra un comprimido de liberación
modificada. Este comprimido contiene aproximadamente 0,6 mg de
estrógeno, 2,5 mg de andrógeno y 10 mg de vasodilatador. Estos
componentes pueden mezclarse en seco con lactosa, carbonato
cálcico, bicarbonato sódico, \alpha-tocoferol
maltodextrina y estearato magnésico, y después recubrirse con
etilcelulosa para formar un comprimido de liberación modificada para
el tratamiento de la disfunción sexual femenina.
Para producir dicho comprimido pueden realizarse
las siguientes etapas. En la primera etapa se vierten 7.000 gramos
de lactosa monohidratada en una mezcladora en V de 283,169 litros. A
continuación se añaden a la lactosa 500 gramos de carbonato cálcico
y 500 gramos de bicarbonato sódico, y después la mezcla se mezcla
durante 10-15 minutos.
En la etapa dos pueden añadirse aproximadamente
1.000 gramos de fentolamina, 250 gramos de andrógeno, tal como
metiltestosterona, y de 60 gramos de estrógeno, tal como estradiol,
a la mezcla de la mezcladora en V, y mezclarse durante
aproximadamente 10 -12 minutos.
La etapa tres incluye la adición de
aproximadamente 390 gramos de \alpha-tocoferol,
200 gramos de maltodextrina y 100 gramos de estearato magnésico a
la mezcla de la mezcladora en V, y después mezclar esta mezcla
durante 2-3 minutos.
Esta mezcla puede transferirse entonces a una
prensa de comprimidos apropiada y comprimirse para fabricar cien
mil núcleos con un peso de 100 mg cada uno, listos para ser
recubiertos en película con etilcelulosa para fabricar comprimidos
terminados recubiertos en película de liberación modificada. Estos
comprimidos producidos pueden administrarse una vez al día para el
tratamiento de la disfunción sexual femenina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma
parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido especial
cuidado al recopilar las referencias, no pueden excluirse errores u
omisiones, y la OEP renuncia a cualquier responsabilidad a este
respecto.
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Claims (23)
1. Uso de un compuesto estrogénico, un compuesto
androgénico y un compuesto vasodilatador para la fabricación de un
medicamento oral para el tratamiento de la disfunción sexual
femenina.
2. Uso de un compuesto estrogénico, un compuesto
androgénico y un compuesto vasodilatador para la fabricación de
medicamentos para el tratamiento de la disfunción sexual femenina,
en el que el compuesto estrogénico y el compuesto androgénico están
combinados como un primer medicamento oral, y el compuesto
vasodilatador se proporciona como un segundo medicamento.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que el
compuesto vasodilatador se administra según la actividad
requerida.
4. Uso según la reivindicación 2, en el que la
combinación del compuesto estrogénico y el compuesto androgénico se
administra de forma crónica, y en el que el compuesto vasodilatador
se administra de forma crónica.
5. Uso según la reivindicación 2, en el que la
combinación del compuesto estrogénico y el compuesto androgénico, y
el compuesto vasodilatador, se administran simultáneamente.
6. Uso según la reivindicación 2, en el que la
combinación de administrar el compuesto estrogénico y el compuesto
androgénico, y administrar el compuesto vasodilatador, se administra
en forma de comprimido.
7. Uso según la reivindicación 2, en el que la
combinación del compuesto estrogénico y el compuesto androgénico se
administra de forma crónica, y en el que el compuesto vasodilatador
se administra según la actividad requerida.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
3 ó 7 en el que el compuesto vasodilatador se administra antes o
durante la actividad sexual.
9. Uso según la reivindicación 2, en el que la
combinación del compuesto estrogénico y el compuesto androgénico se
administra en forma de comprimido, y en el que el compuesto
vasodilatador se administra en forma de compri-
mido.
mido.
10. Uso según la reivindicación 2, en el que la
combinación del compuesto estrogénico y el compuesto androgénico se
administra en forma de comprimido, y en el que el compuesto
vasodilatador se administra en forma tópica.
11. Uso según la reivindicación 10 en el que la
forma tópica se selecciona del grupo constituido por parches, geles
y cremas.
12. Uso según la reivindicación 10 o la
reivindicación 11, en el que la forma tópica se aplica sobre la
piel.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
10 a 12, en el que la forma tópica se aplica en la vagina.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes en el que el compuesto estrogénico se selecciona del
grupo constituido por estrona, 17\alpha-estradiol,
17\beta-estradiol, equilina,
17\alpha-dihidroequilina,
17\beta-dihidroequilina, equilenina,
17\alpha-dihidroequilenina,
17\beta-dihidroequilenina,
\Delta^{8,9}-deshidroestrona,
17\alpha-\Delta^{8,9}-deshidroestradiol,
17\beta-\Delta^{8,9}-deshidroestradiol,
etinilestradiol, valerato de estradiol, 6-OH
equilenina, 6-OH
17\alpha-dihidroequilenina, 6-OH
17\beta-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados
y sales de los mismos.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes en el que el compuesto androgénico se selecciona del
grupo constituido por metiltestosterona, androsterona, acetato de
androsterona, androstenediona, androstenediol, propionato de
androsterona, benzoato de androsterona, androsteronediol,
3-acetato de androsteronediol,
17-acetato de androsteronediol,
3,17-diacetato de androsteronediol,
17-benzoato de androsteronediol,
3-acetato-17-benzoato
de androsteronediol, androsteronediona, deshidroepiandrosterona,
sulfato de deshidroepiandrosterona sódica, dromostanolona,
propionato de dromostanolona, etilestrenol, fluoximesterona,
derdicale, fenpropionato de nandrolona, decanoato de nandrolona,
furilpropionato de nandrolona, ciclohexanopropionato de nandrolona,
benzoato de nandrolona, ciclohexanocarboxilato de nandrolona,
oxandrolona, oximetolona, estanozolol, testosterona,
17\alpha-metil-19-nortestosterona,
decanoato de testosterona, 4-dihidrotestosterona,
5\alpha-dihidrotestosterona, testolactona, ésteres
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones
de cualesquiera de los anteriores.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes en el que el compuesto vasodilatador es un antagonista
\alpha-adrenérgico.
17. Uso según la reivindicación 16 en el que el
compuesto vasodilatador es mesilato de fentolamina o clorhidrato de
fentolamina.
18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que el compuesto vasodilatador incluye
adicionalmente apomorfina.
19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que el medicamento comprende adicionalmente un
compuesto de progestina.
20. Uso según la reivindicación 19 en el que el
compuesto de progestina se selecciona del grupo constituido por
desogestrel, didrogesterona, diacetato de etinodiol,
medroxiprogesterona, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona,
caproato de hidroxiprogesterona, noretindrona, acetato de
noretindrona, noretinodrel, alilestrenol,
19-nortestosterona, linoestrenol, acetato de
quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona,
etisterona, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona,
acetato de megestrol, norgestimato, norgestrel, desogestrel,
trimegestona, gestodeno, acetato de nomegestrol, nomegestrol
progesterona, sulfato de
5\alpha-pregnan-3\beta,20\alpha-diol,
sulfato de de
5\alpha-pregnan-3\beta,20\beta-diol,
5\alpha-pregnan3\beta-ol-20-ona,
16,5\alpha-pregnen3\beta-ol-20-ona,
20-sulfato de
4-pregnen-20\beta-ol-3-ona,
acetoxipregnenolona, acetato de anagestona, ciproterona,
dihidrogesterona, acetato de flurogestona, gestadeno, acetato de
hidroxiprogesterona, hidroximetilprogesterona, acetato de
hidroximetilprogesterona, 3-cetodesogestrel,
megestrol, acetato de melengestrol, noretisterona y mezclas de los
mismos.
21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que el medicamento está formulado para
proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada de un
principio activo.
22. Uso según la reivindicación 9 en el que el
medicamento proporciona el compuesto vasodilatador sobre una base
de liberación inmediata, y el compuesto estrogénico y el compuesto
androgénico sobre una base de liberación modificada.
23. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que el medicamento es para el tratamiento de la
disfunción sexual femenina en una mujer postmenopáusica.
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