JP4945041B2 - トラマドールとジクロフェナクの固定組合せ物を投与するための多層錠剤 - Google Patents

トラマドールとジクロフェナクの固定組合せ物を投与するための多層錠剤 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、有効物質トラマドール及ジクロフェナク及び（又は）それらのそれぞれの生理学的の相容な塩を含有する多層錠剤において、当該有効物質が分離層によって相互に分離されていることに関する。
【０００２】
トラマドールは、激しい及び中程度に激しい痛み（その作用機序は純粋なオピオイドメカニズムに基づかない。）を処置するために使用される鎮痛剤である。トラマドールはオピオイドの特徴的な副作用を示さない。いくつかの場合、悪心が望まれない随伴症状として観察される。
【０００３】
あまり激しくない痛みの治療に適するその他の公知の非オピオイド鎮痛剤はステロイド不含鎮痛剤、たとえばジクロフェナク−Ｎａ、アセチルサリチル酸又はイブプロフェンを含む。
【０００４】
更に、ほどほどの痛みないし激しい痛みを和らげる治療に、より効果的な痛みの軽減を引き起こし、必要な投与量を減少させるために、オピオイド鎮痛剤と非ステロイド系鎮痛剤を組み合わせることがＷＨＯによって勧められている。
【０００５】
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ）第５４６６７６号明細書に、たとえばトラマドール−ＨＣｌと非ステロイド系抗炎症剤、たとえばイブプロフェンの組成比１：１〜１：２００の組み合わせが、鎮痛作用を相乗的に増加させ、そして望まれない随伴症状を減少させることが記載されている。しかしトラマドール−ＨＣｌとジクロフェナク−Ｎａは難溶性化合物を生じる。したがって２つの有効物質のバイオアベイラビリティーは減少し、実質上より多量の薬用量がこれを埋め合わせるために要求されることが予想される。
【０００６】
したがって本発明の課題は、２つの有効物質トラマドール及ジクロフェナク及び（又は）それらのそれぞれの生理学的の相容な塩を、この２つの有効物質の放出プロフィールを損なうことなく、そしてそれらのバイオアベイラビリティーを減少させることなく、通常の投与形で組み合わせることにある。
【０００７】
本発明によれば、この課題は少なくとも１つの層中にトラマドール及び少なくとも１つの層中にジクロフェナク及び（又は）それらのそれぞれの生理学的の相容な塩を含有する、経口投与すべき多層錠剤において、有効物質含有層それぞれの間に分離層が存在することを特徴とする上記多層錠剤を提供することによって解決される。
【０００８】
好ましくはその錠剤は７層、特に好ましくは５層、最も好ましくは３層から成る。
【０００９】
つぎの化合物をトラマドールの生理学的の相容な塩として使用するのが好ましい：トラマドール塩酸塩、トラマドール臭化水素酸塩、トラマドール硫酸塩、トラマドールリン酸塩、トラマドールフマル酸塩、トラマドールコハク酸塩、トラマドールリンゴ酸塩、トラマドール硝酸塩、トラマドール酢酸塩、トラマドールプロピオン酸塩、トラマドールマロン酸塩、トラマドールクエン酸塩、トラマドール酒石酸塩、トラマドール安息香酸塩、トラマドールサリチル酸塩、トラマドールフタル酸塩及び（又は）トラマドールニコチン酸塩。特に好ましくはトラマドール塩酸塩を使用する。つぎの化合物をジクロフェナクの生理学的の相容な塩として使用するのが好ましい：ジクロフェナク−ナトリウム、ジクロフェナク−カリウム、ジクロフェナク−カルシウム、ジクロフェナク−マグネシウム及び（又は）ジクロフェナク−コレスチルアミン。特に好ましくはジクロフェナク−ナトリウムを使用する。
【００１０】
本発明により使用される多層錠剤は、トラマドール含有層中に並びにジクロフェナク含有層中に通常の助剤及び添加物を含有することができる。
【００１１】
好ましくは使用される多層錠剤は１種以上の層それぞれに２つの有効物質のうちの１つを好ましくは均一に分散して徐放性マトリックス中に含有する。それによって最適の、個々に適合して放出値を達成することができる。直ちに放出される有効物質との組み合わせによって、初期の薬用量が急激な痛みの和らげに達することができる。徐放性形からの徐々の放出は、延長された時間にわたる治療血液レベルの維持を可能にする。
【００１２】
これらの層はまた有効物質それぞれの徐放性微粒子形、好ましくは顆粒及び（又は）ペレット、特に好ましくは押出し及び（又は）球形化によって製造されたペレットを含有する。その際に１種以上の有効物質の放出は１日多くても２回、好ましくは１回しか投与する必要がないように調整されるのが特に好ましい。
【００１３】
多層錠剤中で２つの鎮痛剤と助剤の割合は、鎮痛剤の所望の放出持続時間及び放出する量によって調整される。好ましくはトラマドール含有量は多層錠剤の全量に対して２〜６０重量％、より好ましくは５〜４５重量％、最も特に好ましくは１０〜３５重量％である。好ましくはジクロフェナク含有量は多層錠剤の全量に対して２〜３０重量％、特に好ましくは５〜２５重量％、最も特に好ましくは６〜２０重量％である。鎮痛剤の作用に基づいて、当業者には有効物質の所望の効果を達成するためにこれらの鎮痛剤をどの程度の量割合で使用すべきは周知である。
【００１４】
マトリックス材料として、当業者に周知である生理学的に相容な、親水性材料を使用することができる。親水性マトリックス材料として、ポリマー、特に好ましくはセルロースエーテル、セルロースエステル及び（又は）アクリル樹脂を使用するのが好ましい。特に好ましくはマトリックス材料としてエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸、及び（又は）それらの誘導体、たとえばそれらの塩、アミド又はエステルを使用する。
【００１５】
特に好ましくは徐放性マトリックスに生理学的に相容な材料として少なくとも１つのセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステル（この２重量％水溶液は２０℃で粘度３，０００〜１５０，０００ｍＰ・ａｓ、好ましくは１０，０００〜１５０，０００ｍＰ・ａｓを有する。）を場合により水性媒体中で膨潤しない増量剤、たとえばリン酸水素カルシウムと組み合わせて、又水性媒体中で膨潤する不溶性増量剤、たとえば微晶質セルロースと組み合わせて、又は水性媒体中で可溶性増量剤、たとえばラクトースと組み合わせて使用する。
【００１６】
同様に疎水性マトリックス材料、たとえば疎水性ポリマー、ロウ、脂肪、長鎖の脂肪酸、脂肪アルコール又は対応するエステル又はエーテルあるいはこれらの混合物も好ましい。疎水性材料としてＣ１２〜Ｃ３０を有する脂肪酸の及び（又は）Ｃ１２〜Ｃ３０を有する脂肪アルコールのモノ−及びジグリセリド及び（又は）ロウ又はこれらの混合物を使用するのが特に好ましい。
【００１７】
上記親水性及び疎水性材料の混合物を徐放性マトリックス材料として使用することもできる。
【００１８】
好ましい実施態様において、分離層は水性体液に接触した際に２つの有効物質に対して僅かに透過性でもある。この分離層はポリマー、ロウ、脂肪、脂肪酸、脂肪アルコール又は対応するエーテル又はエステル又はその混合物を主体とし、そして融点≧４０℃を有するのが好ましい。生理学的の相容な材料として酢酸セルロース、セルロースブチラート、ポリエチレン又はエチレン酢酸ビニル−コポリマーを使用するのが好ましい。
【００１９】
別の好ましい実施態様において、分離層は水性体液に接触した際に２つの有効物質それ自体に対して十分に透過性であであるが、その層の厚さは２つの有効物質が放出持続期間に相互に接触しないように定められる。
【００２０】
さらに錠剤の透過層はヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及び（又は）ヒドロキシプロピルメチルセルロースから成ることができる。
【００２１】
更に、分離層及び有効物質含有層は更に助剤及び添加物を有することができる。これらは増量剤、好ましくはラクトース、微晶質セルロース又はリン酸水素カルシウム、又は滑沢剤、潤滑剤及び（又は）流動調節剤及び（又は）可塑剤、好ましくは高度に分散された二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び（又は）ステアリン酸であることができる。
【００２２】
本発明の多層錠剤の個々の層を、これらが水性体液に接触すると同時に相互に溶解され、空間的に相互に分離された状態で有効物質を放出するように調製することもできる。水性体液に接触すると同時に層を相互に剥離させる生理学的に相容な崩壊剤として、クロスポビドン、クロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプン及び（又は）低い置換度のヒドロキシプロピルセルロースを使用することができる。
【００２３】
したがって本発明の対象は水性体液に接触すると同時に相互に異なる層の剥離を引き起こす少なくとも１つの放出層を含有する多層錠剤を提供する。しかしながらこれらの層は水性体液に接触した際に相互に結合したままであり、ついで分離層によって別々に、相互に無関係に有効物質を放出することもできる。
【００２４】
本発明の多層錠剤において、２つの有効物質の調節された放出は水性媒体中での有効物質の調節された、一般に徐放性放出を可能にするコーティングによっても達成することができる。適する徐放性コーティングは水不溶性ロウ又はポリマー、たとえばポリアクリル樹脂、好ましくはポリ（メタ）アクリレート、又は水不溶性セルロース、エチルセルロースを含む。これらの材料は先行技術、たとえば Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Ueberzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,1988,第６９頁以下参照から公知である。これらはここに参考として挙げられる。
【００２５】
コーティング中で水不溶性ポリマーに加えて、場合により有効物質の徐放速度の調節のために非徐放性水溶性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、又は水溶性セルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、及び（又は）親水性細孔形成剤（pore formers) 、たとえばラクトース、ＮａＣｌ、サッカロース及び（又は）公知の可塑剤を好ましくは３０重量％までの量で併用していてもよい。
【００２６】
徐放性コーティングに加えて、本発明の多層錠剤は更に他のコーティングを有することもできる。このような他のあるコーティングはたとえばｐＨ値に依存して溶解してもよい。したがって特定の有効物質量が胃を溶解されずに通過し、腸で初めて放出されることが可能である。
【００２７】
本発明の多層錠剤は、服用量の分割、好ましくは二等分を可能にする、少なくとも１個の割れ線（スコアーマーク）を有する。これによって個々に投与すべき鎮痛剤の量に応じて患者の個々の要求に適合させることができる。
【００２８】
したがって本発明のもう一つの対象は、投薬量の分割、好ましくは二等分を可能にする、少なくとも１個の割れ線（スコアーマーク）を有する多層錠剤である。
【００２９】
多層錠剤は公知の方法にしたがって、たとえばR. Voigt, "Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie",第６版、第２２５頁以下参照に記載されているように製造される。これらを参考資料としてここに挙げる。
【００３０】
多層錠剤の製造は、個々の層の成分をまず別々にミキサー中での各成分の混合し、ついで場合により顆粒化して混合することによって行われる。ついで種々の層を打錠機、好ましくは回転多層打錠機で、分離層によって有効物質含有層が相互に接触しないように連続的に圧縮して錠剤とする。
【００３１】
本発明の多層錠剤は通常の形及び大きさを有することができる。本発明の多層錠剤がコーティングを有する場合、コーティングを通常の処理、たとえば糖衣コーティング、溶液、分散液又は懸濁液の噴霧によって、溶融法によって又は粉末塗布法によって塗布することができる。
【００３２】
したがって本発明の多層錠剤が１日に２回投与されることを意図するならば、本発明の多層錠剤からの有効物質トラマドールの放出プロフィールは、全量に対してトラマドールの放出量（％）は３０分後２〜４０％、好ましくは５〜３０％、１２０分後５〜８０％、好ましくは２０〜６０％、２４０分後３０〜９０％、好ましくは３５〜７５％、３６０分後５０〜９５％、好ましくは６０〜９０％、４８０分後６０〜１００％、好ましくは７０〜１００％、及び６００分後７０〜１００％、好ましくは７５〜１００％であるように調節するのが好ましい。一日投与に関して本発明の多層錠剤からの有効物質トラマドールの放出プロフィールは、全量に対してトラマドールの放出量（％）は６０分後２〜４０％、好ましくは５〜３０％、２４０分後５〜８０％、好ましくは２０〜６０％、４８０分後３０〜９０％、好ましくは３５〜７５％、７２０分後５０〜９５％、好ましくは６０〜９０％、９６０分後６０〜１００％、好ましくは７０〜１００％、及び１２００分後７０〜１００％、好ましくは７５〜１００％であるように調節するのが好ましい。
【００３３】
１日２回投与に関して本発明の多層錠剤からの有効物質ジクロフェナクの放出プロフィールは、全量に対してジクロフェナクの放出量（％）は３０分後０％、１２０分後≦５％、２４０分後５〜５０％、好ましくは１０〜３５％、４８０分後３０〜９５％、好ましくは３５〜８０％及び６００分後４５〜１００％、好ましくは６０〜１００％であるように調節するのが好ましい。一日投与に関して本発明の多層錠剤からの有効物質ジクロフェナクの放出プロフィールは、全量に対してジクロフェナクの放出量（％）は１２０分後≦５％、２４０分後５〜４０％、好ましくは１０〜３０％、４８０分後１５〜６０％、好ましくは１５〜５０％及び７２０分後３０〜８０％、好ましくは３５〜８０％、１２００分後５０〜１００％、好ましくは６０〜１００％であるように調節するのが好ましい。
【００３４】
したがって本発明の対象は１日２回投与する場合、≧７０重量％のトラマドール及び≧６０重量％ジクロフェナクが８時間以内に放出されることを特徴とする多層錠剤である。本発明のもう一つの対象は１日１回投与する場合、≧７０重量％のトラマドール及び≧６０重量％のジクロフェナクが１６時間以内に放出されることを特徴とする多層錠剤である。
【００３５】
放出プロフィールはつぎの方法にしたがって測定される。
【００３６】
胃液耐性錠剤の場合、上記放出プロフィールをトラマドール放出時間及び胃中での滞留時間に関して更に考慮しなければならない。
【００３７】
本発明の多層錠剤の放出プロフィールを次ぎのように測定する：
本発明の錠剤をEuropean Pharmacopoeiaによるパドル攪拌機を備えた放出装置中で３７℃の放出媒体温度で及びパドル攪拌機の回転速度７５分-1で２時間酵素不含人工胃液（ｐＨ１．２）６００ｍｌに添加する。ついで調製物を更に８時間酵素不含人工腸液（ｐＨ７．２）９００ｍｌ中で処理する。数時間にわたってその都度放出される有効物質トラマドール又はジクロフェナクそれぞれをＨＰＬＣによって測定する。示される値及び曲線はそれぞれ６つのサンプルの平均値である。
【００３８】
次に、本発明を例によって説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００３９】
例１
本発明の多層錠剤の層をまず個々に製造する。このために、トラマドール塩酸塩を含有する有効物質層をキューブミキサー中でトラマドール塩酸塩、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、高度に分散された二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムの混合によって製造する。分離層をキューブミキサー中で微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、高度に分散された二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムの混合によって製造する。ジクロフェナク−Ｎａを含有する有効物質層を、キューブミキサー中で細分化されたジクロフェナク−Ｎａ、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、高度に分散された二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムの混合によって製造する。ついで分離層が間にある２つの有効物質含有層を１工程で圧縮し、直径１２ｍｍの３層錠剤となす。更に一層量毎に連続的に偏心（eccentric)打錠機によってマトリックス材料中に軽く圧縮し、ついで層配列全体を圧縮する。錠剤はErweka breaking resistance tester によれば硬度１００〜１３０Ｎを示す。
【００４０】
３層錠剤の組成
トラマドール塩酸塩 １００. ００ｍｇ
微晶質セルロース
（Avicel pH 101, FMC) ８２．００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
100,000 mP・as (Metolose 90
SH 100,000, ShinEtsu) ６３．００ｍｇ
高度に分散された二酸化ケイ素
（Aerosil, Degussa) ２．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．５０ｍｇ 第１層：２５０ｍｇ
微晶質セルロース
（Avicel pH 101, FMC) ７１．００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
100,000 mP・as (Metolose 90
SH 100,000, ShinEtsu) ２７．００ｍｇ
高度に分散された二酸化ケイ素
（Aerosil, Degussa) １．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．００ｍｇ 分離層：１００ｍｇ
ジクロフェナク-Na 、微細化 ５０．００ｍｇ
微晶質セルロース
（Avicel pH 101, FMC) １３２．００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
100,000 mP・as (Metolose 90
SH 100,000, ShinEtsu) ６３．００ｍｇ
高度に分散された二酸化ケイ素
（Aerosil, Degussa) ２．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．５０ｍｇ 第３層：２５０ｍｇ
全量 ６００．０ｍｇ
放出プロフィールは次ぎの通りであり、図１に示す：
Figure 0004945041
図２に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る親水性マトリックス中に一緒に圧縮された、トラマドール１００ｍｇ及びジクロフェナク５０ｍｇを含有するマトリックス錠剤（直径１２ｍｍ）の放出プロフィールを示す。図１及び２の比較は、８時間後本発明の３層錠剤から放出された有効物質トラマドール及びジクロフェナクの放出量がいわゆるジョイントマトリックス錠剤からの放出よりも明らかに多いことを示す。
【００４１】
図３に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る親水性マトリックス中に有効物質としてトラマドール１００ｍｇのみを有する徐放性マトリックス錠剤（直径１０ｍｍ）の放出プロフィールを示す。図１及び３の比較は、本発明の３層錠剤から放出されたトラマドールの量（≧７５％）がトラマドール錠剤からの放出（≧８０％）に相当することを示す。
【００４２】
例２
個々の層の製造を例１と同様な方法で実施する。分離層が間にある２つの有効物質含有層を同様な方法で圧縮し、直径１６ｍｍの３層錠剤を形成させる。
【００４３】
３層錠剤の組成
トラマドール塩酸塩 １００. ００ｍｇ
微晶質セルロース
（Avicel pH 101, FMC) ８２．００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
100,000 mP・as (Metolose 90
SH 100,000, ShinEtsu) ６３．００ｍｇ
高度に分散された二酸化ケイ素
（Aerosil, Degussa) ２．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．５０ｍｇ 第１層：２５０ｍｇ
微晶質セルロース
（Avicel pH 101, FMC) ９４．００ｍｇ
架橋されたポリビニルピロリドン
（Kollidon CL, BASF) ５．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．００ｍｇ 分離層：１００ｍｇ
ジクロフェナク-Na 、微細化 ５０．００ｍｇ
微晶質セルロース
（Avicel pH 101, FMC) １３２．００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
100,000 mP・as (Metolose 90
SH 100,000, ShinEtsu) ６３．００ｍｇ
高度に分散された二酸化ケイ素
（Aerosil, Degussa) ２．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．５０ｍｇ 第３層：２５０ｍｇ
全量 ６００．０ｍｇ
放出プロフィールは次ぎの通りであり、図１に示す：
Figure 0004945041
例３
トラマドール塩酸塩及びジクロフェナク−Ｎａをそれぞれ例１と同様に適当なミキサー中で微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、高度に分散された二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムと共に混合し、ついで微晶質セルロース、架橋されたポリビニルピロリドン及びステアリン酸マグネシウムからなるの有効物質不含中間層と共に適当な打錠機で圧縮し、大きさ７ｍｍ×１４ｍｍの３層錠剤（スコアーマークがある）を形成させる。錠剤は硬度１００〜１３０Ｎを有する。
【００４４】
３層錠剤の組成
トラマドール塩酸塩 １００. ００ｍｇ
微晶質セルロース
（Avicel pH 101, FMC) ８２．００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
100,000 mP・as (Metolose 90
SH 100,000, ShinEtsu) ６３．００ｍｇ
高度に分散された二酸化ケイ素
（Aerosil, Degussa) ２．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．５０ｍｇ 第１層：２５０ｍｇ
微晶質セルロース
（Avicel pH 101, FMC) ９４．００ｍｇ
架橋されたポリビニルピロリドン
（Kollidon CL, BASF) ５．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．００ｍｇ 分離層：１００ｍｇ
ジクロフェナク-Na 、微細化 ５０．００ｍｇ
微晶質セルロース
（Avicel pH 101, FMC) １３２．００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
100,000 mP・as (Metolose 90
SH 100,000, ShinEtsu) ６３．００ｍｇ
高度に分散された二酸化ケイ素
（Aerosil, Degussa) ２．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．５０ｍｇ 第３層：２５０ｍｇ
全量 ６００．０ｍｇ
放出プロフィールは例１と同様に測定され、次表に示される。錠剤の個々の層は放出の初期の過程で相互に剥離し、ついでそれぞれ別々のユニットとして放出装置に存在し、そして放出される。
【００４５】
Figure 0004945041

【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は多層錠剤の放出プロフィールを示す。
【図２】 図２は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る親水性マトリックス中に一緒に圧縮された、トラマドール１００ｍｇ及びジクロフェナク５０ｍｇを含有するマトリックス錠剤（直径１２ｍｍ）の放出プロフィールを示す。
【図３】 図３は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る親水性マトリックス中に有効物質としてトラマドール１００ｍｇのみを有する徐放性マトリックス錠剤（直径１０ｍｍ）の放出プロフィールを示す。

Claims (46)

  1. 少なくとも１つの層中にトラマドール及び少なくとも１つの層中にジクロフェナク及び（又は）それらのそれぞれの生理学的に受容可能な塩を含有する多層錠剤において、有効物質含有層それぞれが分離層によって相互に分離されていることを特徴とする、上記多層錠剤。
  2. トラマドールの生理学的に受容可能な塩として、トラマドール塩酸塩、トラマドール臭化水素酸塩、トラマドール硫酸塩、トラマドールリン酸塩、トラマドールフマル酸塩、トラマドールコハク酸塩、トラマドールリンゴ酸塩、トラマドール硝酸塩、トラマドール酢酸塩、トラマドールプロピオン酸塩、トラマドールマロン酸塩、トラマドールクエン酸塩、トラマドール酒石酸塩、トラマドール安息香酸塩、トラマドールサリチル酸塩、トラマドールフタル酸塩及び（又は）トラマドールニコチン酸塩を有し、そしてジクロフェナクの生理学的に受容可能な塩として、ジクロフェナク−ナトリウム、ジクロフェナク−カリウム、ジクロフェナク−カルシウム、ジクロフェナク−マグネシウム及び（又は）ジクロフェナク−コレスチルアミンを有する、請求項１記載の多層錠剤。
  3. トラマドールの生理学的に受容可能な塩として、トラマドール塩酸塩を有する、請求項１記載の多層錠剤。
  4. ジクロフェナクの生理学的に受容可能な塩として、ジクロフェナク−ナトリウムを有する、請求項１記載の多層錠剤。
  5. ７層から成る、請求項１〜４記載のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  6. ５層から成る、請求項５記載の多層錠剤。
  7. ３層から成る、請求項６記載の多層錠剤。
  8. トラマドール−ＨＣｌ含有量が多層錠剤の全量に対して２〜６０重量％である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  9. トラマドール−ＨＣｌ含有量が多層錠剤の全量に対して５〜４５重量％である、請求項８記載の多層錠剤。
  10. トラマドール−ＨＣｌ含有量が多層錠剤の全量に対して１０〜３５重量％である、請求項９記載の多層錠剤。
  11. ジクロフェナク−Ｎａ含有量が多層錠剤の全量に対して２〜３０重量％である、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  12. ジクロフェナク−Ｎａ含有量が多層錠剤の全量に対して５〜２５重量％である、請求項１１記載の多層錠剤。
  13. ジクロフェナク−Ｎａ含有量が多層錠剤の全量に対して６〜２０重量％である、請求項１２記載の多層錠剤。
  14. トラマドール含有及び（又は）ジクロフェナク含有有効物質層がそれぞれ０．０５ｍｍ〜５ｍｍを有する、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  15. トラマドール含有及び（又は）ジクロフェナク含有有効物質層がそれぞれ０．１ｍｍ〜４ｍｍを有する、請求項１４記載の多層錠剤。
  16. トラマドール含有及び（又は）ジクロフェナク含有有効物質層がそれぞれ１ｍｍ〜３ｍｍを有する、請求項１５記載の多層錠剤。
  17. 少なくとも１つの有効物質含有層が、徐放性マトリックス中に有効物質を含有する、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  18. 少なくとも１つの有効物質含有層が、徐放性マトリックス中に均一に分散された有効物質を含有する、請求項１７記載の多層錠剤。
  19. マトリックスが少なくとも１種のポリマー、ロウ、脂肪、脂肪酸、脂肪アルコール又は対応するエステル又はエーテルを含有する、請求項１７又は１８記載の多層錠剤。
  20. ポリマーとしてセルロースエーテル、セルロースエステル及び（又は）アクリル樹脂を使用する、請求項１９記載の多層錠剤。
  21. マトリックス材料としてエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｃ１２〜Ｃ３０を有する脂肪酸の及び（又は）Ｃ１２〜Ｃ３０を有する脂肪アルコールのモノ−及びジグリセリドあるいはこれらの混合物を使用する、請求項１７〜２０のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  22. 少なくとも１つの層がトラマドール又はジクロフェナク及び（又は）その対応する生理学的に受容可能な塩を徐放性微粒子形として顆粒、マイクロカプセル及び（又は）ペレットの形で含有する、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  23. 押出し及び（又は）球形化によって製造されたペレットとして含有する、請求項２２記載の多層錠剤。
  24. 分離層が層の厚さ０．０５ｍｍ〜１０ｍｍを有する、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  25. 分離層が層の厚さ０．１ｍｍ〜５ｍｍを有する、請求項２４記載の多層錠剤。
  26. 分離層が層の厚さ０．１５ｍｍ〜３ｍｍを有する、請求項２５記載の多層錠剤。
  27. 分離層が生理学的に受容可能な材料からなる、請求項１〜２６のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  28. 分離層が有効物質に対して非透過性又は僅かに透過性の生理学的に受容可能な材料を主体とし、そして融点≧４０℃を有する、請求項１〜２７のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  29. 分離層がポリマー、ロウ、脂肪、脂肪酸、脂肪アルコール又は対応するエーテル又はエステルを主体とする、請求項２８記載の多層錠剤。
  30. 分離層が生理学的に受容可能なポリマーを主体とする、請求項２８記載の多層錠剤。
  31. 分離層が酢酸セルロース、セルロースブチラート、ポリエチレン又はエチレン酢酸ビニル−コポリマーを主体とする、請求項３０記載の多層錠剤。
  32. 分離層が有効物質それ自体に対して透過性である材料からなるが、その層の厚さは２つの有効物質が放出持続期間に相互に接触しないように定められる、請求項１〜３１のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  33. 透過層がセルロースエーテル、セルロースエステル及び（又は）アクリル樹脂、を主体とする、請求項３２記載の多層錠剤。
  34. 透過層がエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸及び（又は）それらの塩、アミド又はエステルから選ばれる誘導体を主体とする、請求項３３記載の多層錠剤。
  35. 分離層及び（又は）有効物質含有層が増量剤、滑沢剤、潤滑剤及び流動調節剤から選ばれる助剤を更に含有する、請求項１〜３４のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  36. 少なくとも１種のコーティングと共に供給される、請求項１〜３５のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  37. コーティングが徐放性である、請求項３６記載の多層錠剤。
  38. コーティングが水不溶性ポリマー又はロウを主体とする、請求項３７記載の多層錠剤。
  39. ポリマーとしてポリアクリル樹脂又はセルロース誘導体を使用する、請求項３８記載の多層錠剤。
  40. ポリマーとしてアルキルセルロースを使用する、請求項３９記載の多層錠剤。
  41. ポリマーとしてエチルセルロース又はポリ（メタ）アクリレートを使用する、請求項３９又は４０記載の多層錠剤。
  42. トラマドール及びジクロフェナクがそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で８時間以内に放出される、請求項１〜４１のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  43. トラマドール及びジクロフェナクがそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で１６時間以内に放出される、請求項１〜４２のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  44. 水性体液に接触すると同時に相互に異なる層の剥離を引き起こす少なくとも１個の放出層を含有する、請求項１〜４３のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  45. 投与すべき薬用量の分割を可能にする、少なくとも１個の割れ線（スコアーマーク）を錠剤が有する、請求項１〜４４のいずれか１つに記載の多層錠剤。
  46. その割れ線（スコアーマーク）が二等分を可能にする、請求項４５記載の多層錠剤。
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8173164B2 (en) * 1999-06-17 2012-05-08 Gruenenthal Gmbh Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination
CN1202815C (zh) * 1999-08-31 2005-05-25 格吕伦塔尔有限公司 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
DE19940944B4 (de) 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
WO2003013245A1 (en) 2001-08-07 2003-02-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Polyamines and analogs for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
KR20040091014A (ko) 2002-02-07 2004-10-27 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 항암 요법과 병행해서 사용하기 위한 폴리아민 화합물 및조성물
AR040682A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
ES2303085T3 (es) 2003-04-29 2008-08-01 Orexigen Therapeutics, Inc. Composiciones que afectan a la perdida de peso.
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
WO2005014524A2 (en) 2003-08-07 2005-02-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Amino thiol compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy
US7972625B2 (en) * 2003-09-24 2011-07-05 Novartis Ag Coated diclofenac tablets
US8157788B2 (en) * 2003-11-06 2012-04-17 Paolo L. Manfredi Multi-site drug delivery platform
US7622137B2 (en) * 2004-05-21 2009-11-24 Accu-Break Technologies, Inc. Dosage forms contained within a capsule or sachet
US7318935B2 (en) * 2004-05-21 2008-01-15 Accu-Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets with active and inactive segments
ES2439572T3 (es) * 2004-05-21 2014-01-23 Accu-Break Technologies, Inc. Comprimidos farmacéuticos de liberación inmediata de mayor altura que anchura
US7329418B2 (en) * 2004-05-21 2008-02-12 Accu Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets having height greater than width
US20060003000A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-05 Lawrence Solomon Adhesively bonded dosage form
US7780985B2 (en) * 2005-07-12 2010-08-24 Accu-Break Technologies, Inc. Tablets having a printed separation mark to guide breaking
US7713547B2 (en) 2004-05-21 2010-05-11 Accu-Break Pharmaceuticals, Inc. Method of administering a partial dose of a segmented pharmaceutical tablet
US7838031B2 (en) 2004-05-21 2010-11-23 Lawrence Solomon Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet
SG164375A1 (en) * 2004-08-13 2010-09-29 Boehringer Ingelheim Int Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
EP2135602A1 (en) * 2004-08-13 2009-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
AR051950A1 (es) * 2004-11-10 2007-02-21 Osmotica Pharmaceutical Argent Comprimido multicapa con capas que se separan
KR100714616B1 (ko) * 2005-06-23 2007-05-07 삼성전기주식회사 지수 함수 발생기 및 이를 이용한 가변 이득 증폭기
KR20080039400A (ko) * 2005-07-07 2008-05-07 파남 컴퍼니스 인크. 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물
CN101242856A (zh) * 2005-09-09 2008-08-13 莱博法姆公司 持续药物释放的组合物
WO2007058660A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Accu-Break Technologies, Inc. Segmented pharmaceutical dosage forms
US8691272B2 (en) * 2005-12-30 2014-04-08 Intelgenx Corp. Multilayer tablet
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
EP1988875A2 (en) * 2006-02-10 2008-11-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Modified release formulation
US20070237815A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Lawrence Solomon Dosage forms and methods comprising amlodipine and chlorthalidone
WO2007121356A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Accu-Break Technologies Method of treatment with predictably breakable pharmaceutical tablets
BRPI0602179A (pt) * 2006-06-08 2008-01-22 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda composição farmacêutica compreendendo ciclobenzaprina e aceclofenaco em combinação
EP2029116A4 (en) * 2006-06-19 2012-07-04 Accu Break Technologies Inc SECURE PHARMACEUTICAL FORMS
EP2049089A4 (en) * 2006-08-08 2012-07-04 Accu Break Technologies Inc PHARMACEUTICAL TABLET CONTAINING A PLURALITY OF ACTIVE SEGMENTS
KR20190042766A (ko) * 2006-11-09 2019-04-24 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 신속하게 용해되는 중간층을 포함하는 층상의 약제학적 제형
JP2010511627A (ja) * 2006-11-30 2010-04-15 エーシーシーユー−ブレイク テクノロジーズ，インク． 分割可能な浸透性剤形及びその使用方法
RS51313B (sr) * 2007-11-09 2010-12-31 Acino Pharma Ag.51311 Retard tablete sa hidromorfonom
MX2010012909A (es) 2008-05-30 2011-02-25 Orexigen Therapeutics Inc Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral.
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
US20100247586A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Andreas Hugerth Multi-Portion Intra-Oral Dosage Form With Organoleptic Properties
EP2266948A1 (en) 2009-06-16 2010-12-29 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Salts of tramadol and diflunisal and their crystal form in the treatment of pain
EP2281558A1 (en) 2009-08-06 2011-02-09 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compounds of O-Desmethyl-Tramadol and COX-inhibitors
EP2311446A1 (en) 2009-10-16 2011-04-20 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
AU2011203867B2 (en) 2010-01-11 2015-12-03 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
EP2353594A1 (en) 2010-02-09 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compositions comprising tramadol and the co-crystal of celecoxib and L-proline in the treatment of pain
EP2593096A4 (en) * 2010-07-12 2014-02-26 Yung Shin Pharm Ind Co Ltd DICLOFENAC SALT OF TRAMADOL
AR082167A1 (es) 2010-07-14 2012-11-14 Gruenenthal Gmbh Formas de dosificacion gastrorretentivas
US20120040008A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
EP2858640B1 (en) 2012-06-06 2020-03-25 Nalpropion Pharmaceuticals LLC Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk
MX2020001329A (es) * 2017-09-15 2020-03-20 Crystalgenomics Inc Composicion farmaceutica para el tratamiento contra el dolor agudo y cronico, que contiene polmacoxib y tramadol.
KR102631399B1 (ko) 2018-03-30 2024-02-01 씨지인바이츠 주식회사 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물
US20210317086A1 (en) * 2018-08-20 2021-10-14 Mylan Laboratories Limited Tramadol HBR-Celecoxib Co-Crystal

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
AU661723B2 (en) * 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
IT1282576B1 (it) * 1996-02-06 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili
JP3049483B2 (ja) * 1996-05-02 2000-06-05 和夫 小笠原 ストレッチ器具
DE19710008A1 (de) * 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
DE19732928C2 (de) * 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6284273B1 (en) * 1998-02-24 2001-09-04 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds

Also Published As

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