JP4942914B2 - 内部的に分散沈殿物を有する高分子複合材料 - Google Patents
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Description
沈殿物質は、生理活性であったり、生理不活性であったり、殺虫剤やその類のものでも良く、染料や添加物やそれと同様のものを含んだ非生物機能物質の生命体を構成するかまたは生命体と関わる必要な遺伝子座上で、機能するのに適した必要な物質から選択されることもある。
抗ウイルス剤、抗菌ドラッグ、抗真菌薬、抗原虫性ドラッグ、駆除薬などの感染症(infections)
筋収縮薬、利尿剤、抗不整脈薬、ベータアドレナリン受容体ブロッキング薬、カルシウムチャンネルブロッカー、交感神経興奮薬、抗凝血剤、抗血小板薬、 線維素溶解薬、脂質低下薬といった心臓血管系;
酸中和剤、鎮痙薬、潰瘍治療薬、下痢止め薬、下剤、中枢神経系、催眠薬、および抗不安剤、抗精神病薬、抗うつ剤、中枢神経系興奮剤、食欲抑制剤 などの胃腸系薬下剤、吐き気と嘔吐の治療に使用される薬、鎮痛剤、抗てんかん薬、パーキンソン病に使用される薬、麻薬依存症に使用される薬;
細胞毒性薬、免疫反応修飾因子(modulator)や、性ホルモンや悪性の病気の拮抗薬のような悪性の病気や免疫抑制剤;
気管支拡張剤や副腎皮質ホルモンやクロモグリク酸や関連する療法、抗ヒスタミン剤、呼吸促進薬、肺表面活性剤、全身性(systemic)鼻づまりの薬などの呼吸器系剤;
リウマチ性疾患に使用される薬、神経筋異状に使用される薬などの筋骨格や、関節疾患の薬; そして
免疫学的製品とワクチン。
植物成長コントロールエージェントは、除草剤、除草剤、枯葉剤、乾燥剤、落果を含み、コントローラ、発根複合物(rooting compounds)、発芽抑制剤、成長刺激剤、成長遅延剤、こけおよび地衣類のコントローラや植物遺伝子コントローラまたはエージェントなどを定めており;
植物病害コントロールエージェントは防カビ剤、殺ウイルス剤、材木防腐剤、および殺菌剤を含み; そして
土壌改良エージェントは肥料、わずかな金属添加物、バクテリアの動作コントロール刺激剤、および土壌強化剤を含む。
合成の生分解性高分子は選択されることもある:
ポリエステルは、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ(エチレングリコール)と乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ、(e−カプロラクトン)と、ポリ(3−ヒドロキシ酪酸塩)と、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(プロピレンフマレート)を含み;
望ましくは、ポリ乳酸はDD、DL、LLエナンチオマー(鏡像異性体)を含んで、D乳酸とL乳酸とグリコール酸モノマーか、もしくはそれらの組み合わせか、アルファオキシ酪酸の3−プロピオラクトンテトラメチルグリコリドや、b−ブチロラクトンや、4−ブチロラクトンや、ピバロラクトン(pivavolactone)などのモノマー、そしてアルファオキシ酪酸や、アルファ−オキシイソ酪酸、 アルファ−オキシ吉草酸、アルファ-オキシイソ吉草酸、アルファ-オキシカプロン酸、アルファ−オキシ−アルファ-エチル酪酸、アルファ−オキシイソカプロン酸、アルファオキシ3−メチル吉草酸、アルファ−オキシヘプタン酸(hydroxyheptanoic acid)、アルファ−オキシオクタノ酸、アルファ-オキシデカノル酸(hydroxydecanoic acid)、アルファ−オキシミリスチン酸、アルファ−オキシステアリン酸、アルファ−オキシリグノセリン酸などのアルファオキシ分子間環状からなる。単体モノマーとして乳酸を使用するか、共重合体としてのグリコール酸とともに主要単体モノマー(principal monomer)として乳酸を使用することが最も好まれる。 後者がポリ(ラクチド共グリコリド)共重合体と呼ばれる。; 特にふさわしいのが、乳酸単体や、グリコール酸単体または100:0から40:60のモル比でグリコール酸が共重合体として存在する乳酸とグリコール酸からなる高分子である。
生体機能材料科学高分子版、3、315-353、1992年の刊行物にてタマダとランガーによって説明されているような、また ドム エー.ジェー.(Domb A.J.)、ワイズマン アール.エム編纂、ハルウッドアカデミック出版による生分解性高分子のハンドブックの第8章のドムによって説明されているようなポリ(セバシン酸無水物) (PSA)を含むポリ酸無水物、 ポリ(カルボキシビスカルボキシフェノキシフェノキシヘキサン)(carboxybisbarboxyphenoxyphenoxyhexane)(PCPP)、ポリ〔ビス(p-カルボキシフェノキシ)メタン〕(PCPM)、SA、CPP、およびCPMの共重合体;
ポリ(アミノ酸); ポリアセタール; ポリケタール; ポリオルトエステル;
米国化学会(ワシントン ディー.シー.) 規制医薬品運搬の挑戦と戦略の389から403ページにおいてジェームスとコーンによって記載されたものを含むポリ(疑似アミノ酸)。;
「バイオテクノロジーとバイオエンジニアリング」52ページ、102から108ページ 1996年でシャハトにより述べられた、ポリ〔(二塩化) ホスファゼン〕(phosphazene)、ポリ〔(有機)ホスファゼン〕の誘導体を含むポリホスファゼン、高分子; そして
「調剤学」106ページ、255から260ページ 1994年に記載されたルロイドによって記載されたものを含むアゾ高分子
合成の非生分解性高分子が次から選択されることもある:
ポリエチレンを含むビニル高分子、ポリ(エチレン共ビニル酢酸塩)、ポリプロピレン、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(ビニルアルコール)、ビニルアルコールとビニルアセテートの共重合体、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリアクリル酸塩、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリスチレン、および誘導体。
でんぷん、セルロース、およびエチルセルロース、メルセルロース、エチルオキシエチルセルロース(ethylhydroxyethylcellulose)、ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む誘導体; コラーゲン; ゼラチン; デキストランと誘導体;アルギン酸塩;キチン質;キトサン;
非生分解性高分子は、エステルウレタンやエポキシ、ビス−マレイミド、メチルかグリシジルメタクリル酸などのメタクリル酸塩、トリ−メチレン炭酸塩、ジ−メチレン−トリ−メチレン炭酸塩などの高分子や; グリコール酸や、グリコリドや、乳酸や、ラクチドや、p-ジオキサノンや、ジオキセパノン(dioxepanone)や、アルキレン蓚酸塩やガンマ−カプロラクトンのようなカプロラクトンなどの生物分解性合成高分子から選択されることが望ましい。
本発明のさらなる局面では、これまで述べたような微粒子の沈殿物質中に、必要な均等性、望ましくは80%を超えた、例えば98%を超えた高い均等性で分散された多孔性または非孔性の高分子を有する高分子複合材料を含んでいる。本高分子複合体は、特別に有利なことに、5gの高分子当たりおよそ数ピコグラムや数ナノグラムのオーダーで沈殿物質の非常に少量で、または均等性とバッチ再現性が卓越した水準において少量の容量で1×101から1×103ng/mgという範囲の高分子上の沈殿物質濃度として表され、および/またはおよそ10ミクロン、1ミクロンまたは0.1ミクロンというとても小さい粒径を有する。
高分子複合材料は0.1か1ミクロンの範囲の粉状で必要な粒径のものからなり、およそ20センチメートルの大きさのモノリスまでのさらに大きい粒径の沈殿物質とともに使用するには50ミクロンから200ミクロンの粒径が望ましい。高分子複合材料が、粉末やペレットや同様のものなどといった均一サイズの粒子において、必要な形状で得られることが本発明特有の利点である。その結果、粒径がばらばらで別々の分散を得るのが必要であるなら、高分子複合材料は、製粉されるか、または異なるサイズのバッチから混合されることもある。
図1A−Dは本発明で使われたWO98/51347(ハウデル他)で開示されている方法で生成された複合材料のスキャン電子顕微鏡写真イメージを示す; カルシウム水酸化リン灰石(40wt%)とPLGA(60wt%)のモノリス合成物の内部の破砕のイメージAとBにおいて、低い倍率では、マトリクス中のカルシウム水酸化リン灰石の分散と孔の生成が明白であり、より高い倍率では、客粒子(gest particle)と高分子の密接な混入が観察される;イメージCで、カタラーゼ(50wt%)はPLGAマトリクス(50%)に取りこまれ、高分子中のミクロ大の孔と特有のタンパク質粒子形態が明らかであることが示される; イメージDで、マイクロ粒子合成物(フルオレセイン(ナトリウム塩)(8wt%)とポリカプロラクトン(polycaprolactone)(92wt%)が観察される高い表面部分は、直接噴霧、言い換えれば孔を通じた素速い除圧の後生成される。
図5は二酸化炭素における二重処理後のタンパク質活性の回復を示す。
図6は図4の複合材料と本発明によらない比較複合材料の時間の経過によるタンパク質放出を示す。
細胞培養
骨髄サンプルは(合計で16人の患者;平均年齢63.8歳で14歳から83歳までの11人の女性と5人の男性)、通常の人工股関節代替手術を受ける患者から得た。処分される組織だけを倫理上の承認を得て使用した。
加湿下の大気中、37℃の状態でマルチハッチ自動孵卵器(ブリンシア製品、スタンフォード、イギリス)を使用して受精した卵は、10日から18日間で孵化された。足場(scaffold)構造物が欠陥位置を満たす(fill the defect site)ため、ひよこの大腿骨は18日目のひよこの胚(embryo)と大腿骨の中央で形成されたくさび形の断片的な欠陥から切除された。ひよこの骨と足場(scaffold)(29個のサンプル)は10日目の卵のCAM(骨組みの中で1cm2の正方形区分にカットされたものを通して)上に直接配置され、さらに7日間インキュベーションが続けられた。次に、大腿骨/足場(scaffold)移植片はそのCAM上に配置され、さらに7日間、37℃でインキュベーションが続けられた。それから移植片は取りだされ、ひよこの胚(embryo)は斬首により始末された。次に組織化学的な分析の前に、足場(scaffold)と移植片のサンプルは95%のエタノール中にとどめられ、パラフィンワックス処理され、そして、5μmの切片が組織学のために用意された。
ポリ(DL乳酸)(アルケルメス メディソーブ、低I.V.Mw=85kD、多分散度=1.4)は 乳棒と乳鉢で細かい粒径粉に研摩された。あるいは、粒子はポリ(DL乳酸)を押し込めて、導管の外に開口部を通して二酸化炭素で加圧して、粒子が形成された。粒子はサイクロン(低気圧)コレクタから取り出され、前述の二酸化炭素は再加圧されて、再使用しても良い。その方法(methology)は超臨界懸濁液(suspension)(PGSS)からの粒子生成の「反-溶剤」の技術に基づいている。
タンパク質、この実施例では蛍光分子ローダミン(シグマ)を付したアビジン、は水中で1マイクログラムの濃度、1mlあたり10マイクログラム、で溶解させるために蒸留水中に溶かされた。その液体は、生物学的分子(biological molecule)は溶かすが、高分子は溶かさない液体であればどんなものからも代替的に選ばれても良い。タンパク質溶液の0.5cm3 アリコート(aliquots)は高分子材料の約250mgのサンプル上へピペットでとられて、1秒から48時間の間、そのサンプルに接触して留まった。この接触(exposure)の間、液体を取り除くのにフリーズ・ドライ方法が用いられた。 私たちは一連のアビジンローダミンとRNA分解酵素溶液(1マイクログラム−250mg/ml)を最大48時間の間、多孔性の足場(scaffold)上と高分子粉末上の両方で凍結乾燥させた。全くタンパク質添加のない制御足場(scaffold)が準備された。
実施例2におけるそれぞれのタンパク質濃縮サンプルのうち、1つの足場(scaffold)が、コントロールとして作用するためにウェル(well)から除去された。残りのサンプルは、高圧オートクレーブ内に配置されて、35℃まで加熱され、上記実施例2と同じ手順を用いた二酸化炭素で再可塑化された。 図4は可塑化処理における概略図を示す。この再処理された材料は共焦点蛍光顕微鏡検査法によって、アビジンローダミンが高分子の嵩の中で再分散されたことを示された(図4)。共焦点顕微鏡法は、ライカのDMRBEの直立蛍光顕微鏡とアルゴンクリプトンレーザを伴ったライカTCS4Dシステムを用いて実行された。TRITCアビジンローダミンの赤色蛍光は568nmのレーザ線で活性化された。
生体物質の活性がこの処理で影響を受けなかったことを立証するために、酵素RNA分解酵素A(シグマ)の250mg/mlの100マイクロリットルが上記実施例の方法を用いて、100mgのポリ(DL乳酸)粉末の8バッチ上に吸着され、凍結乾燥された。
実施例4の粉末は、高分子発泡複合材料を生成する実施例3の状態を用いて処理された。
RNA分解酵素は、生理的温度でトリスバッファ(ペーハー7.13)において実施例5で得られた発泡体から放出された。'シチジン−2’:3’−モノリン酸(monophospate)といった特定のRNA分解酵素基質を用いて、活性の回復は紫外域分光光度計(表1)で検出することができる形式へと基質が変換することによりモニターされた。十分なタンパク質の生物学的活性が維持された。
図4は超臨界流体処理における概略図を示す。 蛍光アビジンローダミン複合物の濃度のプロファイル(concentration profile)は凍結乾燥段階後と可塑化二酸化炭素再処理の後に現れる。はじめの凍結乾燥に続いて、蛍光は最高表面の足場(scaffold)の接触している表面、すなわち一番上の表面と孔壁に局在化される。二酸化炭素再処理の後、その複合体はサンプル中で分散され、結果として起こる蛍光は均質である。
右の一組(series)は可塑化した二酸化炭素で再処理されたサンプルについての描写である。 ここでまた、その一組(series)はその表面下82.5μmの深さまで、孔の縁がわかる。未処理の足場(scaffold)と対照的に、蛍光は嵩と孔の表面の両方に見られるかなりの強度の足場(scaffold)中で観察される。
図6は時間の関数として実施例6からタンパク質放出特性(behaviour)を見せる。第二の可塑化二酸化炭素処理段階なしで高分子足場(scaffold)上に乾燥させられたタンパク質では、2日後には(黒三角)何も残っていなくらいに、タンパク質は非常にすばやく放出された。 SCF再処理段階にさらされたサンプルでは、放出はさらに長引く。最初の「突発(burst)」状相(0−1日間)の後に、タンパク質が流出できる高分子マトリクスの分解前、放出速度はおよそ3週間安定している。 そして次に、そのプロフィールはおよそ80日後にタンパク質を消耗するまで直線の関係に続く。
足場(scaffold)発生とrhBMP−2封入化
実施例1のようにして得られた高分子を増殖因子組換え型の人間の骨形成タンパク質-2(rhBMP−2)に添着(be loaded)させた。ポリ(DL乳酸)とrhBMP−2(100ng/mgPLA)は、多孔性(50−200μm)の足場(scaffold)を発生させるのに従来の溶液と超臨界の二酸化炭素処理の組み合わせを用いて一緒に混合された。組換え型BMP−2は、100ng/mgの濃度の高分子において、ポリ(D,L-乳酸)粉末(アルカメス社(Alkermes Inc.)米国、低固有(inherent)粘性、Mw84kDa、多分散度=1.4)へと吸着された。高分子: タンパク質混合物は、207バールまで加圧するために超臨界の二酸化炭素を用いて処理され、高圧容器内で20分間35℃まで加熱された。減圧では、タンパク質は、炭酸ガスの放出による高分子マトリクス中に形成された高分子と孔に封入される。機能的に活性組換え型ヒトBMP−2は、大きな均質の形状で98%以上の純度でEコリー(E-Coli)から抽出された。この手順において、環境温度付近でのscCO2における液化した高分子の効率的な処理は高分子マトリクス中の生物活性要因の均一な分散という結果になった。これらの穏やかな処理状態のおかげで熱や溶媒に敏感である増殖因子は生物活性に対するさらなる分離や損傷が無くてすむ。
人骨骨髄細胞/PLA構造物は、培養期間の最後の48時間、5mMの無機燐酸塩とフォンコッサ染色で検出された石灰化を含む骨形成触媒を補った10%のFCSαMEMにて培養された。
組織化学的分析の前に、PLA足場(scaffold)のサンプルは、染色プロトコルにより、4%のパラホルムか95%のエタノールに固定され、適宜パラフィンワックスと用意された5μmの切片で処理された。全ての調査においてネガティブコントロール(controls)が含まれていた。
ii) アルシアンブルー/シリウスレッド: サンプルは、ワイゲルトのヘマトキシリン、0.5%のアルシアンブルー(酢酸1%中)、およびシリウスレッド(飽和ピクリン酸中) を使用して染色した。
iii)トルイジンブルーとフォンコッサ染色: 黒い沈殿物が目に見えるまで、サンプルを20分間紫外域光の下の1%の硝酸銀(AgNO3)で染色し、風乾燥の後に、スライドをトルイジンブルーで対比染色した。
BMP−2には、骨芽細胞系(33,34,35)へのC2C12 プロミオブラスト(promyoblast)分化を引き起こす能力がある。PLA足場(scaffold)内の0.01% (w/w)のrhBMP−2の封入後、高分子から放出されたrhBMP−2の生物活性はC2C12細胞を用いて決定する。簡単に言えば、ヒト骨髄間質性細胞はPLA足場(scaffold)を封入したrhBMP−2が存在するか欠乏したなかで培養されるか、または3日間5%の二酸化炭素と37℃で10%のFCS DMEM中にPLA足場(scaffold)を封入したrhBMP−2上もしくはPLA足場(scaffold)単体上を通過する。サンプルはエタノールで固定され、アルカリ性ホスファターゼで染色される。
PLA足場(scaffold) (100ng/mgPLA内)のrhBMP−2の封入後に、PLA足場(scaffold)から放出されたrhBMP−2の生物活性は、アルカリ性ホスファターゼ式(expression)で検出されるように骨形成系にC2C12promyoblast細胞株の誘導を用いて決定された。アルカリ性ホスファターゼポジティブ細胞はPLA足場(scaffold)を封入したrhBMP−2上に、または、その中に存在して次のC2C12細胞の培養で観察された(図1A、C)。アルカリ性のホスファターゼポジティブ細胞の誘導はブランクの足場(scaffold)(図1B、D)を用いては全く観察されなかった。予想されるように、PLAに吸着されたrhBMP−2(50ng/ml)はSEMや共焦点顕微鏡法、およびタイプIコラーゲン組織化学形式(データは例示せず)で観察されるようにPLAの多孔性の足場(scaffold)で生体外にヒト骨髄間質性細胞癒着や、伝播、増殖、および分化を促進した。
次のrhBMP−2の封入したPLA足場(scaffold)を使用するとC2C12promyoblastの分化が造骨細胞系に対して促進される可能性の論証に続いて、rhBMP−2足場(scaffold)がヒト骨髄間質性細胞の分化と石灰化(mineralisation)を引き起こす可能性を生体外および生体内で調べた。
ひよこの絨毛尿膜モデル上のPLA足場(scaffold)を封入したrhBMP−2における人間の骨芽前駆培養は、封入されたrhBMP−2がPLA足場(scaffold)でヒト骨髄間質性細胞の成長と分化を促進したことを示した(図2B−D)。新しい血管の成長によって証明(evidenced)される大規模な血管形成は、足場(scaffold)/細胞組成物の上にCAMから移植された組成物まで7日間以上、観察された(図2A)。新しい軟骨と骨は、アルシアンブルーとシリウスレッドの染色(図2B、C)で検出されたひよこの骨の欠如と新たに形成されたマトリクス(図2D)中にコラーゲン複屈折を示すことが偏光顕微鏡法を用いて観察された。
集密的な原始(primary)ヒト骨髄細胞は、15時間rhBMP−2またはPLA足場(scaffold)を封入したrhBMP−2を吸着したPLA足場(scaffold)上にトリプシン処理されて、散布された(2×106細胞/無血清αMEM細胞中)。 ブランク(PLAだけ)の足場(scaffold)は細胞を欠如して組成された。15時間たった後、先に説明されているようにMF1−nu/nuマウス(mice)(20−24g、生後4−5週間)への皮下移植に先立ち、組成物はさらに3日間骨形成媒体に配置された。4−6週間後、組織化学分析(histochemical analysis)のためマウスは殺され、試験片が集められ、95%エタノールで固定された。
原始(primary)ヒト骨髄細胞は、rhBMP−2で封入されたPLA足場(scaffold)上に散布され、6週間ヌードマウスに皮下移植した(8サンプル) (PLAだけがネガティブコントロールとして機能した)。 細胞の成長が悪く、わずかな骨マトリクス合成物(synthesis)は線維組織と脂肪組織のみが観察されたヌードネズミに移植されたPLA足場(scaffold)上で単独(rhBMP−2が欠如して)で観察された(図3E)。対照的に、足場(scaffold)を封入したrhBMP−2は、軟骨や骨のそれぞれに対してアルシアンブルー/シリウスレッドによる染色により検出されるような新しい骨マトリクス沈殿物の大きな証拠とともに、ヒト骨髄間質性細胞の癒着、増殖、分化を促進した(図3A、3B)。その上、封入された組成物中の組織化された新しい線維性骨に関する証拠が、偏光顕微鏡(図3B)を用いたコラーゲンの複屈折によって確認された。骨形成を引き起こすrhBMP−2の効力は成長中のHBM細胞とアルシアンブルーおよびシリウスレッド染色(図3C)、および(図3D)タイプIコラーゲン染色により検出されたPLA足場(scaffold)を吸着したrhBMP−2によって確認された。 線維組織と脂肪組織だけがブランク(PLAだけ)の足場(scaffold)で観察された(図3E)。
拡散チャンバー(130μlの容量)モデルは、骨格の派生した細胞集団の骨形成容量を研究するためにホスト動物の中で囲まれた環境を提供し、それはホスト対ドナーの骨組織の発生の問題を解決する。 細胞はコラゲナーゼ(ヒストリチクム菌、タイプIV;25U/ミリリットル)とトリプシン/EDTA消化により作られた(recover)。ヒト骨髄細胞がrhBMP−2の有無にかかわらず封入、または吸着されたPLAの多孔性の足場(scaffold)と共にチャンバーで密封された、(2×106細胞/チャンバー);チャンバーにはMF1−nu/nuマウスの内部腹膜が植えつけられ、10週間後にマウスは殺されて、チャンバーは取り除かれ、4℃で95%エタノールで固定される前にエックス線分析で調べられた。高分子のサンプルは、カルシウムを除かれた状態で(undercalcified)、5μmで区分されて、フォンコッサによるトルイジンブルー、タイプIコラーゲン、オステオカルシン、および石灰化(mineralisation)で染色され処理された。
人間の骨芽前駆細胞とともに散布され、PLA足場(scaffold)を封入した組換え型の人間のBMP−2は拡散チャンバー内で移植後10週間経過した後、アルシアンブルーとシリウスレッド染色(図3G、3J)とエックス線分析(図3I) で調べられるような新しい骨と軟骨マトリクス形成の形態学的な証拠を示した。異染色の染色にはトルイジンブルーを使用して観察され、そして、複屈折顕微鏡法(図3H)でコラーゲン沈殿物と新しいマトリクス合成が確認された。 足場(scaffold)構造物(図3J)を通して人間の骨芽前駆の浸透を確認しながら、PLA足場(scaffold)を封入したrhBMP−2内で軟骨形成を観察することができた。 骨形成は細胞/PLA足場(scaffold)構造物(図3 F単体)の上には全く観察されなかった。
さらなる局面と発明の利点は上記から明らかになるだろう。
Claims (21)
- (a)堆積物の溶液、分散物、又は懸濁物で固体状態の高分子基質を浸漬又は噴霧することによる、個々の粒子又は溶解した堆積物の流動相堆積によって、固体状態の高分子基質の表面に堆積物を堆積させる工程;
(b)それを、凍結、蒸発、加熱、又は吸い取ることによって乾燥させる工程;
(c)表面に堆積物を有する高分子を、可塑化流体又は可塑化流体の混合物と可塑化条件下で接触させ、高分子を可塑化及び/又は膨張させ、且つ、その内部に堆積物を分散させる工程;並びに
(d)前記可塑化流体を放散させて、高分子複合材料を得る工程
を含む、内部に分散させた堆積物を含む高分子複合材料の製造方法であって、
前記可塑化流体が超臨界流体であり、追加の溶媒又は流体を存在させずに実施される、方法。 - 前記堆積物が高分子に対して1×101から1×103ng/mgの範囲の濃度で存在する、請求項1記載の方法。
- 前記堆積物が高分子に対して1×10-12から1×10-9重量%の範囲の濃度で存在する、請求項1記載の方法。
- (a)(i)堆積物の溶液、分散物、若しくは懸濁物で固体状態の高分子基質を浸漬若しくは噴霧することによる、個々の粒子若しくは溶解した堆積物の流動層堆積、その後の凍結、蒸発、加熱、若しくは吸い取りによる乾燥によって;又は
(ii)パウダーコーティング、散粉、ローリング、若しくは接着による固相堆積によって
固体状態の高分子基質の表面に堆積物を堆積させる工程
(b)表面に堆積物を有する高分子を、可塑化流体又は可塑化流体の混合物と可塑化条件下で接触させ、高分子を可塑化及び/又は膨張させ、且つ、その内部に堆積物を分散させる工程;並びに
(c)前記可塑化流体を放散させて、高分子複合材料を得る工程
を含む、内部に分散させた堆積物を含む高分子複合材料の製造方法であって、
堆積物が高分子に対して1×101から1×103ng/mgの範囲の濃度で存在し、
前記可塑化流体が超臨界流体であり、追加の溶媒又は流体を存在させずに実施される、方法。 - 前記堆積物が高分子に対して1×10-12から1×10-9重量%の範囲の濃度で存在する、請求項4記載の方法。
- 前記高分子基質が粉末床を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 堆積が、表面領域全体又はその一部のみにわたって、露出した表面細孔を含む、高分子基質の内部及び外部の露出した表面上の堆積物の堆積層を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 浸漬が、1秒から48時間に亘る、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 乾燥時間が最大48時間である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 可塑化条件が−200℃〜+500℃の温度範囲を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 可塑化条件が1バール超から10000バールの圧力を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 表面に堆積物を有する高分子と可塑化流体との接触時間が20ミリ秒から5分である、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 混合なしで行う、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 可塑化流体が、二酸化炭素、酸化二窒素、二硫化炭素、脂肪族の2〜10の炭素原子数を有する炭化水素又はそのハロゲン化誘導体、6〜10の炭素原子数を有する芳香族化合物、1〜3の炭素原子数を有するアルコール、硫黄ハロゲン化物、アンモニア、キセノン、クリプトン、及びそれらの混合物から選択される超臨界流体である、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記2〜10の炭素原子数を有する炭化水素又はそのハロゲン化誘導体が、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、エチレン、及びそれらのハロゲン化誘導体から選択され;
前記6〜10の炭素原子数を有する芳香族化合物がベンゼン、トルエン、及びキシレンから選択され;
前記1〜3の炭素原子数を有するアルコールが、メタノール及びエタノールから選択され;並びに/又は
前記硫黄ハロゲン化物がヘキサフルオロ硫黄である、
請求項14に記載の方法。 - 前記2〜10の炭素原子数を有する炭化水素のハロゲン化誘導体が、四フッ化炭素、四塩化炭素、一塩化三フッ化炭素、フルオロホルム、及びクロロホルムから選択される、請求項15に記載の方法。
- 堆積物が、医薬及び獣医薬;病害虫に対する農薬や植物成長剤;人間及び動物の成長促進又は美容のための製品;毒薬、毒素のための吸収性の生物吸着材料から選択される、請求項1から請求項16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記人間及び動物の成長促進又は美容のための製品が、骨格、器官、歯の構造の成長、修復、又はモデリングを意図するものである、請求項17に記載の方法。
- 堆積物が、天然、人工、又は修飾された成長促進物質、ビタミン、タンパク質、糖タンパク質、酵素、核酸、炭水化物、無機化合物、ステロイド、セラミック、胞子、ウイルス、哺乳動物細胞、植物細胞、及び細菌細胞から選択される機能増進成分を追加的に含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 高分子が、ポリエステル;ポリ(オルソエステル);ポリ(セバシン酸無水物)、ポリ(カルボキシビスカルボキシフェノキシフェノキシヘキサン)、ポリ〔ビス(p−カルボキシフェノキシ)メタン〕、ならびにセバシン酸無水物、カルボキシビスカルボキシフェノキシフェノキシヘキサン、およびビス(p−カルボキシフェノキシ)メタンの共重合体から選択されるポリ酸無水物;ポリ(アミノ酸); ポリアセタール; ポリケタール;ポリホスファゼン;次から選択される合成の非生分解性高分子:ビニル高分子、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリウレタン、ポリカーボネート、及びポリスチレン;並びに炭水化物、ポリペプチド、及びタンパク質から選択される天然高分子から選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリエステルが、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、乳酸とグリコール酸の共重合体、乳酸とグリコール酸のポリ(エチレングリコール)との共重合体、ポリ(e−カプロラクトン)、ポリ(3−ヒドロキシ酪酸塩)、ポリ(p−ジオキサノン)、及びポリ(プロピレンフマレート)から選択され;並びに/又は
前記ビニル高分子が、ポリエチレン、ポリ(エチレン共ビニルアセテート)、ポリプロピレン、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(ビニルアルコール)、ビニルアルコールとビニルアセテートの共重合体、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、及びポリアクリレートから選択される、
請求項20に記載の方法。
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