KR20190139840A - 조직 스캐폴드 및 스캐폴드 조성물 - Google Patents

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KR20190139840A
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안토니오 레오나르디
헬렌 실리아 콕스
로빈 앤드류 쿼크
케빈 모리스 셰이크셰프
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로케이트 테라퓨틱스 리미티드
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Abstract

본 발명은 고체 조직 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 복수의 중공형 중합체 펠릿을 포함하고, 각각의 펠릿은 펠릿을 통해 연장되는 개방 중공을 포함하고, 여기서 복수의 중공형 중합체 펠릿은 상호연결되어, 고체 스캐폴드를 고정할 수 있다. 본 발명은 추가로 연관된 조성물, 용도, 치료 방법, 및 이러한 물질과 연관된 키트에 관한 것이다.

Description

조직 스캐폴드 및 스캐폴드 조성물
본 발명은 중합체 펠릿으로부터 형성된 스캐폴드, 및 조직 및 골 수복에 있어서의 이러한 스캐폴드의 용도, 및 대상체에서 표적 부위로 전달하기 위한 전달 시스템에 관한 것이다.
재생 의약의 기술분야에서 조직 수복을 자극하고 지지하는 신규한 임상 절차에 대한 다수의 기회가 존재한다. 임상 기회의 예는 경색이후의 심장 근육의 재생, 척추 융합에 있어서의 골 성장의 유도, 당뇨병성 발 궤양 및 제한의 치유, 또는, 가능하게는, 뇌졸중으로 인한 손상의 복구를 포함한다. 치료가 치유를 촉진할 수 있는 조직의 예는 무엇보다도 뇌 조직, 간 조직 및 췌장 조직이다.
조직 치유가 중요한 하나의 분야는 예를 들어 골 장애를 갖는 사람에 대한 골 치유이다. 골 치유는 신체가 외부 손상, 감염, 수술 개입 또는 질환 이후 골의 수복을 촉진하는 생리적 과정이다. 생리적 치유 과정은 매우 오랜 기간 동안 다수의 경우에서 요구될 수 있고, 이는 최초 골 특성을 재확립할 수 없다. 이러한 이유로, 골 치유를 가속하고 개선하는 요법은 매우 중요하다. 일반적으로, 이들 요법은 골전도성, 골유도성, 및 골형성을 제공한다. 다수의 골전도성 방법에 있어서, 다양한 대체물, 예컨대 금, 스테인레스강, 티타늄, 천연/합성 중합체 및 세라믹이 시도되었다. 골 재건에 대해 이러한 물질의 사용하는 주요 문제점은 혈관화하고, 통합되고, 복원이 진행되는 그것의 좋지 않은 능력이었다. 이는 응력 차폐에서 볼 수 있는 바와 같은 주변 골에서의 하중 또는 병리적 변화 하에서의 임플란트의 구조적 파괴를 야기할 수 있다. 다른 쟁점은 인접한 조직 및 감염에서의 염증성 흉터, 신증식성 반응이다. 그것의 높은 골유도성 잠재력 및 복원 특성으로 인하여, 생물활성 대체물은 유망한 결과로 사용되었다. 이는 골 장애를 치료하기 위한 조직 공학 기술 (생물학적으로 향상된 동종이식편, 세포 기반 요법, 및 유전자-기반 요법)의 발전을 야기하였다. 조직 엔지니어링은 생체물질, 세포, 및 인자를 단독으로 그리고 조합하여 사용하는 살아있는 조직의 설계, 구조, 변형, 및 성장에 대한 과학적 원리의 응용분야로서 정의되고 있다. 이는 골발생 세포 모집단 및 골유도성 생체활성 인자와 함께 골전도성 생체물질 스캐폴드의 사용을 수반한다. 모든 이러한 방법은 효과적인 치료가 현재 존재하지 않은 질환을 치료하기 위한 당업자의 능력을 상당하게 증가시키는 잠재력을 가진다.
스캐폴드는 혈관신생 및 조직 형성을 위한 적절한 기계적 환경, 구조 및 표면 화학을 제공할 수 있다. 재생 제제, 예컨대 성장 인자의 배치는 또한 스캐폴드를 사용하여 달성될 수 있다. 약물 또는 세포 전달 시스템으로서의 스캐폴드의 사용은 큰 잠재력을 가지지만, 또한 제제, 예컨대 성장 인자 또는 세포로서 작용하는 단백질의 배출의 적절한 동력학을 달성하면서도 조직 유형에 대한 스캐폴드의 다공도, 강도 및 열화 동력학을 조정하기 위한 필요성으로 인하여 매우 도전적인 것이다. 생체내 수복 및/또는 재생을 위한 전달 시스템으로서 스캐폴드의 사용시의 추가의 합병증은 투여 경로의 문제이다. 다수의 임상 실시예에 있어서, 수복을 요구하는 조직의 부위는 (예를 들어 뇌졸중 요법의 경우의 뇌 또는 경색후 치료의 경우 심장 근육 내부로) 접근하기 어렵거나 또는 이는 알려지지 않은 크기 및 형상의 것이다. 따라서, 최소의 침습 과정을 통해 투여될 수 있는 개선된 주입가능 스캐폴드에 대한 필요성이 존재한다.
넓은 범위의 용어로, 스캐폴드는 전형적으로 큰 상호연결된 기공 또는 하이드로겔을 갖는 사전-형성된 수불용성 매트릭스이다. 이러한 스캐폴드는 증강된 생체내 조직 수복 및/또는 재생을 위해 환자로 이식된다. 이식과 관련하여, 사전-형성된 수불용성 매트릭스는 본체 내의 공동을 충전하기 위해 형상화되어야 하고, 이는 채워질 수 있는 공동 치수의 지식을 요구하고, 공동의 형상을 제한한다. 또한, 침습성 수술이 스캐폴드를 전달하기 위해 요구된다. 그에 반해서, 주사기를 통해 신체로 직접적으로 전달될 수 있는 다수의 하이드로겔 물질이 설계되었다. 겔은 유발 신호, 예를 들어 온도 변화 또는 UV 광노출 이후 신체 내에서 형성된다. 이러한 시스템은 이들이 공동 치수의 사전 지식 없이도 임의의 형상의 공동을 충전할 수 있는 장점을 가진다. 그러나, 이러한 하이드로겔은 큰 상호연결된 다공성 네트워크가 결여되어 있고, 이에 따라 겔로부터의 제제의 방출은 좋지 않은 확산 특성에 의해 제한된다. 또한, 하이드로겔의 좋지 않은 기계적 강도는 이들이 대개 사용시 인가되는 압축력을 견딜 수 없다는 것을 의미하고, 게다가, 이는 겔에서의 제제가 하이드로겔 외부로 사실상 압착 방출될 수 있기 때문에 바람직하지 않은 전달 특성을 초래할 수 있다.
신체 적용 이후 고화되는 재흡수성 퍼티(putty) 또는 재흡수성 페이스트는 유망한 방법이다. 이러한 분야는 학숙적으로 그리고 산업적으로 널리 연구되고 있고, 다수의 제품 예컨대 C-Graft PuttyTM, Grafton®이 이미 상업화되어 있다. 이러한 방법의 성공에 있어서의 주요 장애는 요구된 작용 부위로의 물질의 성공적인 전달 및 보유뿐만 아니라 수술 이전의 그것의 가단성이다. 다른 중요한 장애는 맞추어진 재흡수 속도를 갖고, 높은 수준의 다공도 및 거대기공을 갖는 구조를 형성하기 위해 추가의 생물활성 치료제를 전달하기 위한 능력을 포함한다.
WO2008093094 및 WO2004084968 (이 둘 모두는 참조로 본원에 편입됨)은 중합체 펠릿, 예컨대 PLGA 및 PLGA/PEG 중합체 블렌드로부터 조직 스캐폴드를 형성하기 위한 조성물 및 방법을 기술하고 있다. 이와 같은 스캐폴드는 조직 수복의 부위에서 원위치에 고정하기에 앞서 몰딩(moulding) 또는 주입이 가능하도록 개발되었다. 원위치에서의 고정은 예를 들어 체온에서의 펠릿의 상호-연결/가교결합을 위해 펠릿의 유리 전이 온도를 활용하고 조정함으로써 달성될 수 있다. 상호-연결 사건은 또한 비-온도 관련 방법에 의해, 예컨대 용매에 의한 가소화에 의해 촉진될 수 있다. 다공성 구조는 펠릿들 사이의 간극을 남겨두고, 선택적으로 추가로 다공성 중합체 펠릿을 제공함으로써 달성된다. 생성된 스캐폴드는 세포 성장 및 제제 전달에 대해 유용한 다공도를 유지하면서도, 특히 상호-연결하는 조직 예컨대 골에 대해 조직 수복에서 유용한 높은 압축 강도를 유지한다. 그러나, 본 발명의 목적은 조직 수복에서 사용하기 위한 스캐폴드 물질을 형성하는 개선된 조성물, 방법 및 공정을 제공하기 위한 것이다.
발명의 요약
본 발명의 제1 양태에 따라, 고체 조직 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 복수의 중공형 중합체 펠릿을 포함하고, 각각의 펠릿은 펠릿을 통해 연장되는 개방 중공을 포함하며,
여기서 복수의 중공형 중합체 펠릿은 상호-연결되어, 고체 스캐폴드로 고정될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 복수의 중공형 중합체 펠릿을 포함하는 조직 수복 또는 대체를 위한 고체 스캐폴드가 제공되며, 상기 중공형 중합체 펠릿은 중합체 펠릿을 통해 연장되는 개방 중공을 갖는 중합체 펠릿을 포함하고, 여기서 중공형 중합체 펠릿은 상호연결된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 조직 수복 또는 대체를 위한 스캐폴드를 형성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중공형 중합체 펠릿을 포함하는 스캐폴드 물질을 제공하는 단계로서, 각각의 펠릿은 펠릿을 통해 연장되는 개방 중공을 포함하는 단계; 및
스캐폴드 물질이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 스캐폴드 물질을 고정시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 원위치에서의 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드 물질을 형성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
제제를 제공하는 단계로서 상기 제제가 분말 형태인 단계;
상기 중공형 중합체 펠릿을 분말 제제와 혼합하는 단계;
액체 캐리어에 혼합물을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계; 및 선택적으로
스캐폴드 물질이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 스캐폴드 물질을 고정시키는 단계로서, 여기서 분말 제제는 중공형 중합체 펠릿의 스캐폴드 중에 캡슐화되는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 원위치에서의 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드 물질을 형성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
제제를 제공하는 단계로서 상기 제제가 분말 형태인 단계;
상기 중공형 중합체 펠릿을 제제와 혼합하는 단계;
액체 캐리어에 혼합물을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계; 및
스캐폴드 물질이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 스캐폴드 물질을 고정시키는 단계로서, 여기서 분말 제제는 중공형 중합체 펠릿의 스캐폴드 중에 캡슐화되는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 스캐폴드 물질을 형성하는 단계가 제공되며, 상기 방법은,
중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계로서, 여기서 액체 캐리어가 가소제를 포함하는 단계; 및
선택적으로 중공형 중합체 펠릿 현탁액이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 고정시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 스캐폴드를 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계로서, 여기서 액체 캐리어가 가소제를 포함하는 단계; 및 스캐폴드 물질이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 스캐폴드 물질을 고정시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계로서, 여기서 스캐폴드 물질은 중공형 중합체 펠릿 및/또는 액체 캐리어 내의 제1 가소제, 및 액체 캐리어 내의 제2 가소제를 포함하며,
상기 제1 가소제는 TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 트리아세틴, NMP, DMSO 및 PEG 중 임의의 하나로부터 선택되고; 제2 가소제는 PEG, DMSO, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택되며, 제1 및 제2 가소제가 상이한 것인 단계; 및
선택적으로 중공형 중합체 펠릿 현탁액이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 고정시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 스캐폴드를 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계로서, 여기서 스캐폴드 물질은 중공형 중합체 펠릿 및/또는 액체 캐리어 내의 제1 가소제, 및 액체 캐리어 내의 제2 가소제를 포함하며,
상기 제1 가소제는 TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 트리아세틴, NMP, DMSO 및 PEG 중 임의의 하나로부터 선택되고; 제2 가소제는 PEG, DMSO, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택되고, 제1 및 제2 가소제가 상이한 것인 단계; 및
스캐폴드 물질이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 스캐폴드 물질을 고정시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 중공형 중합체 펠릿을 포함하는 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
압출기를 통해 중합체를 압출하는 단계로서, 압출기는 중합체 압출물로 중공을 형성하기 위한 다이를 포함하는 단계;
중합체 압출물을 펠릿으로 절단하여 중공형 중합체 펠릿을 형성하는 단계; 및
선택적으로 액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 형성하는 단계; 및
추가로 선택적으로 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 중공형 중합체 펠릿, 또는 이의 현탁액을 고정시켜 스캐폴드를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자 내용물을 포함하는 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중합체를 천연-중합체 또는 비-중합체 입자와 블렌딩하는 단계;
블렌드로부터 중공형 중합체 펠릿을 형성하는 단계로서, 여기서 중공형 중합체 펠릿은 그 안에 캡슐화된 천연-중합체 또는 비-중합체 입자를 가지는 단계; 및
선택적으로 액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 형성하여 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 형성하는 단계; 및
추가로 선택적으로 중공형 중합체 펠릿 현탁액이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 고정시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자 내용물을 포함하는 스캐폴드를 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중합체와 천연-중합체 또는 비-중합체 입자와 블렌딩하는 단계;
블렌드로부터 중공형 중합체 펠릿을 포함하는 스캐폴드 물질을 형성하는 단계로서, 여기서 중공형 중합체 펠릿은 그 안에 캡슐화된 천연-중합체 또는 비-중합체 입자를 갖는 단계; 및
스캐폴드 물질이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 스캐폴드 물질을 고정시키는 단계를 포함한다.
본 방법은 고정하기 이전에 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 포함하는 스캐폴드 물질을 형성하기 위해 액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 현탁시키는 것을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 5분 미만으로 고정할 수 있는 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 본원의 본 발명의 임의의 방법에 따라 제공되며, 상기 가소제는 약 4% 내지 약 6% (w/v)의 가소제의 범위로 캐리어에 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 약 5 내지 약 15분의 스캐폴드 고정 시간을 형성하는 방법이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 본원의 본 발명의 임의의 방법에 따라 제공되며, 여기서 가소제는 약 2.5% 내지 약 3.5% (w/v)의 가소제의 범위로 캐리어에 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 60분 초과의 스캐폴드 고정 시간을 갖는 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 본원의 본 발명의 임의의 방법에 따라 제공되며, 여기서 가소제는 TA 또는 TEC이고, 약 0.5% 내지 약 1% (w/v)의 범위로 캐리어에 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 35℃ 미만의 스캐폴드 고정 온도를 갖는 스캐폴드 물질을 형성하는 방법을 제공하며, 여기서 스캐폴드 물질은 본원의 본 발명의 임의의 방법에 따라 제공되며, 여기서 가소제는 TA 또는 TEC이고, 약 3% 내지 약 5% (w/v)의 범위로 캐리어에 제공되거나; 또는
대안적으로 캐리어 내의 적어도 하나의 가소제와 함께 2개의 가소제가 제공되며, 총 가소제 함량은 4% 또는 5% (w/v)를 초과하지 않을 수 있고, 여기서 하나의 가소제는 TA 또는 TEC이고, 여기서 TA 또는 TEC는 캐리어의 최대 2%로 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 35℃ 예를 들어 약 37℃ 초과의 스캐폴드 고정 온도를 갖는 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 본원의 본 발명의 임의의 방법에 따라 제공되며, 가소제는 TA 또는 TEC이고, 약 0.5% 내지 약 1% (w/v)의 범위로 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 하기를 포함하는 중공형 중합체 펠릿 스캐폴드 형성 특성을 선택하기 위한 시스템이 제공된다:
(a) 원하는 스캐폴드 고정 온도를 선택하고, 적절한 스캐폴드 고정 온도를 제공하도록 배열되는 본원의 본 발명에 따른 스캐폴드 물질을 형성하는 방법을 실시하는 것; 또는
(b) 원하는 스캐폴드 고정 시간을 선택하고, 적절한 스캐폴드 고정 시간을 제공하도록 배열되는 본원의 본 발명에 따른 스캐폴드 물질을 형성하는 방법을 실시하는 것; 또는
(c) 스캐폴드의 고정 이전에 원하는 스캐폴드 물질 영률을 선택하고, 적절한 스캐폴드 물질 영률을 제공하도록 배열되는 본원의 본 발명에 따른 스캐폴드 물질을 형성하는 방법을 실시하는 것.
본 발명의 다른 양태에 따라, 제1차 제제 방출 동력학을 갖는 스캐폴드를 형성하는 데 적합한 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 본원의 본 발명의 방법에 따라 제공되며, 상기 제제는 스캐폴드 물질의 중공형 중합체 펠릿을 형성하기 위해 중합체와 블렌딩하기 이전에 분말로서 제공된다.
다른 추가의 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 임의의 방법에 의해 생성된 스캐폴드 물질을 제공한다.
다른 추가의 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 임의의 방법에 의해 생성된 스캐폴드를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 하기를 포함한다:
중공형 중합체 펠릿;
제제로서, 분말 형태이며, 중공형 중합체 펠릿 중에 그리고 이들 사이에 캡슐화되는 제제; 및
중공형 중합체 펠릿을 현탁시키는 액체 캐리어.
본 발명의 양태에 따라, 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 하기를 포함한다:
중공형 중합체 펠릿;
천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자 (예컨대 세라믹)로서, 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화되는 천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자; 및 선택적으로
중공형 중합체 펠릿을 현탁시키는 액체 캐리어.
본 발명의 다른 양태에 따라, 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 하기를 포함한다:
중공형 중합체 펠릿;
중공형 중합체 펠릿을 현탁시키는 액체 캐리어로서, 여기서 액체 캐리어는 가소제를 포함하며, 선택적으로 여기서 제2 가소제는 캐리어 및/또는 중공형 중합체 펠릿에 제공되는 액체 캐리어.
본 발명의 다른 양태에 따라, 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드가 제공되며, 여기서 스캐폴드는 하기를 포함한다:
상호-연결된 중공형 중합체 펠릿; 및
제제로서, 분말 형태이며, 중공형 중합체 펠릿 중에 그리고 이들 사이에 캡슐화된 제제.
본 발명의 다른 양태에 따라, 골 수복을 위한 스캐폴드를 제공하며, 여기서 스캐폴드는 하기를 포함한다:
상호-연결된 중공형 중합체 펠릿; 및
천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자 (예컨대 세라믹)로서, 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화된 천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자.
추가의 양태에서, 본 발명은 스캐폴드 물질을 제공하는 단계로서, 여기서 제제는 스캐폴드 물질 내의 중공형 중합체 펠릿 중에 배치되는 단계; 대상체에 스캐폴드 물질을 투여하는 단계; 대상체에서 스캐폴드 물질을 고화시키고/자가-조립시켜 스캐폴드를 형성하는 단계; 및 스캐폴드 물질 내에 함유된 제제를 투여 부위에서 대상체로 방출시키는 단계를 포함하는, 대상체에 제제를 전달하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 본 발명에 따른 스캐폴드 또는 스캐폴드 물질의 투여를 포함하는 치료의 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 표적에 제제를 전달하는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다:
중공형 중합체 펠릿;
분말화된 제제; 및
캐리어 용액; 및 선택적으로
중공형 중합체 펠릿, 분말화된 제제 및 캐리어를 혼합하기 위한 지침서.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 스캐폴드를 형성하기 위해 사용되는 키트를 제공한다:
중공형 중합체 펠릿; 및
천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자; 및
캐리어 용액; 및 선택적으로
중공형 중합체 펠릿, 천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자; 및 캐리어를 혼합하기 위한 지침서.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 스캐폴드를 형성하기 위해 사용되는 키트를 제공한다:
중공형 중합체 펠릿; 및
가소제를 포함하는 캐리어 용액; 및 선택적으로 중공형 중합체 펠릿 및/또는 캐리어는 제2 가소제를 포함함; 및 추가로 선택적으로
중공형 중합체 펠릿 및 캐리어를 혼합하기 위한 지침서.
유리하게는, 스캐폴드 구조체를 형성하기 위한 중공형 중합체 펠릿의 사용은 또한 양호한 압축 강도 및/또는 영률을 유지하면서도 고다공도 스캐폴드를 제공한다. 고다공도 스캐폴드는 세포에 대해 성장을 위해 더 많은 공간을 주는 더 많은 표면적을 가진다. 더 유리하게는, 중공형 중합체 펠릿이 세포와 조합되는 경우, 이의 높은 표면적은 비-중공형 중합체 펠릿과 비교하여 더 양호한 세포 장입을 가능하게 한다. 중공형 중합체 펠릿이 세포와 조합되는 경우, 그것의 홀은 전단력이 일어나는 경우에 세포를 보호한다. 이는 세포 및 스캐폴드 물질이 혼합되는 경우에 특히 유리할 수 있고, 여기서 세포의 더 높은 생존력이 유지될 수 있다. 따라서, 중공형 중합체 펠릿은 세포에 대한 차폐 효과를 제공한다.
추가로, 중공형 중합체 펠릿의 높은 표면적은 중합체 분해에 대한 다른 조절 메커니즘을 제공한다. 중공형 중합체 펠릿 구조에 의해 제공된 더 높은 표면적은 더 빠른 분해 프로파일을 야기할 수 있다. 이것은 예를 들어 분해의 조절 방출, 예를 들어, 표면-결합된 활성 또는 캡슐화된 활성의 방출에 있어서 유용할 수 있다.
중공형 중합체 펠릿의 중공/내강은 유리하게는 전체 스캐폴드의 생성된 기공 크기 분포에 영향을 주기 위해 사용될 수 있다. 이는 그 외의 넓은 범위의 펠릿 크기 내의 기공 크기의 제어된 및 반복된 치수를 제공한다. 이러한 방법은 스캐폴드 내의 거대기공의 백분율 (예를 들어 >100 마이크론 또는 바람직하게는 250 마이크론 초과) 또는 마이크로다공도 (<10 마이크론 기공의 백분율을 증가시키기 위한 작은 내강)을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 거대기공은 세포 침윤 및 조직 성장을 위해 중요하고, 마이크로다공도는 물질 전달을 위해 중요하다.
또한, 중공형 중합체 펠릿의 제공은 방출되는 경우에 자가-조립-촉매화될 수 있거나 또는 전-염증성일 수 있는 중합체의 벌크 내의 열화 생성물의 축적을 예방할 수 있다.
본 발명은 추가로 유리하게는 상이한 시간에 및 상이한 온도에서 고정될 수 있는 재흡수성 스캐폴드 물질을 기재하고 있다. 그와 같은 물질은 단독으로 사용되는 경우에 조직 형성을 위한 스캐폴드 지지체, 또는 약물 또는 생물활성 대체물, 예컨대 세포, 탈세포화된 매트릭스 (DCM) 및 성장 인자와 함께 사용되는 경우에 골유도성 및 골발생 효과를 제공할 수 있다. 상이한 온도 하에서 고정된 페이스트의 조절은 주입가능 스캐폴드 물질에 대해 유용할 수 있다. 예를 들어, 고정이 체온 (37℃)에서 일어나는 경우, 상기 페이스트는 주입 이전에 실온에서 서두르지 않고 취급할 수 있다. 상이한 시간에서의 페이스트 고정의 조절은 퍼티를 제조하는 데 유용할 수 있다. 사실상, 수분 이후 고정되는 페이스트는 필요에 따라 상이하게 형상화되고, 투여되는 퍼티를 형성할 수 있다. 본원에서의 본 발명은 입자 크기, 제제 장입 방법, 중합체 유형, 가소제 유형 및 농도 및 블렌드 조성의 배합 변수를 변화시킴으로써 약물 방출을 조절하는 능력을 추가로 제공한다.
본 발명은 하기 수반되는 도면은 단지 예시로써 예시될 것이다.
도 1 - 응집력 시험에 대한 실험 조건: 함침된 알루미늄 포일 및 페이스트를 갖는 체 메쉬/트레이.
도 2 - 실온 또는 37℃에서 15분 소결 이후 PLGA 50:50 (50-100㎛ 펠릿) 질량 손실
도 3 - 실온 또는 37℃에서 15분 소결 이후 74.8% w/w PLGA50:50, 5.2% w/w PEG400, 20% w/w SIM (300-400㎛ HME 펠릿) 질량 손실
도 4 - 실온 또는 37℃에서 15분 소결 이후 46.75% w/w PLGA 95:5, 3.25% w/w PEG400, 50% w/w CS (300-400㎛ HME 펠릿) 질량 손실
도 5 - 실온 또는 37℃에서 15분 소결 이후 46.75% w/w PLGA 95:5, 3.25% w/w PEG400, 50% w/w β-TCP (300-400㎛ HME 펠릿) 질량 손실
도 6 - 상이한 시점에서의 소결 이후 74.8% w/w PLGA50:50, 5.2% w/w PEG400, 20% w/w SIM (300-400㎛ HME 펠릿) 질량 손실
도 7 - 6x12mm 스캐폴드
도 8 - 32℃ 또는 37℃에서 15분 및 2 시간 소결 이후의 6x12 원통형 PLGA 50:50 (50-200 μm) 스캐폴드의 기계적 특성. N=3±1SD
도 9 - 습윤된 (PBS에 함침된) 또는 고습 (가습된 백에 밀봉됨) 조건으로 37℃에서 24 시간 소결 이후 3% TEC를 갖는 소결된 PLGA 50:50 (50-200 μm) 스캐폴드의 기계적 특성. N=3±1SD
도 10 - 고습 소결 조건 (37℃, ≥90% 습도) 및 습윤된 조건 (37℃ 포스페이트 완충 식염수, PBS에 완전하게 함침됨)에 대한 24시간 값과 함께의 37℃에서 시칸에 따른 PLGA/CS (50-200 μm) 스캐폴드의 영률
도 11 - 점도 측정을 위한 실험 세트의 개략도.
도 12 - 상이한 캐리어:중합체 비 및 가변 농도의 TEC 또는 10% 에탄올을 사용한 실온에서 60초 내에 45°로 퍼티에 의해 유동된 거리.
도 13 - 60초 내에 45°로 t=0분에서의 50% CaSO4를 함유하는 페이스트 및 블랭크 PLGA 페이스트 물질에 의해 유동된 거리
도 14 - 다양한 배율로의 PLGA-CS-PEG의 압출된 중공형 중합체 펠릿의 SEM 이미지. 중공형 중합체 펠릿은 PLGA95:5 46.75%, PEG400　=　3.25%, CS = 50%을 포함한다.
도 15 - 간엽 줄기 세포 (MSC)를 갖고 그리고 갖지 않은 중공형 중합체 펠릿 대 표준 중합체 펠릿의 이미지. A: 세라믹 함량 (H-TAOS-CS)을 갖는 중공형 중합체 펠릿. B: 중공형 구조가 없는 세라믹 함량 (TAOS-CS)을 갖는 표준 중합체 펠릿. C: 세라믹 함량 (H-TAOS-CS)을 갖는 중공형 중합체 펠릿 상에의 간엽 줄기 세포 (MSC) 부착. D: 세라믹 함량 (TAOS-CS)을 갖는 표준 중합체 펠릿 상에의 간엽 줄기 세포 (MSC) 부착.
도 16 - (C 및 D)를 갖고, 매체 (A 및 B)를 갖지 않는 중공형 중합체 펠릿으로 형성된 스캐폴드의 이미지.
도 17 - PLGA 분자량에 대한 제조 효과
도 18 - 세포 배양 배지 (DMEM)를 사용한 흡습 (wicking) (A) 및 드로우-업(draw-up) (B) 효율의 실증.
도 19 - 중공형 중합체 펠릿 스캐폴드 ('H-TAOS-CS') 대 표준 펠릿 스캐폴드 ('TAOS-CS') (6x12mm 치수의 스캐폴드 경우)의 벌크 다공도의 실증.
도 20 - 실험 조건 하에서의 TAOSTM 질량 손실.
도 21 - H-TAOS-CS 스캐폴드 대 TAOS-CS 스캐폴드에 대한 시간에 따른 최대 응력 (A) 및 영률 (B)을 나타낸다.
도 22 - H-TAOS-CS 스캐폴드 대 TAOS-CS 스캐폴드에 대한 위상 천이 각도 대 온도 트레이스(temperature trace)를 나타낸다.
도 23 - TAOS-CS 스캐폴드 (A) 대 H-TAOS-CS 스캐폴드 (B)의 저장 및 손실 탄성률 대 온도 트레이스.
도 24 - 중공형 PLGA 펠릿 (비-세라믹)의 SEM 이미지를 나타낸다.
도 25 - 중공형 TAOS-CS 스캐폴드로의 30분 이후의 MSC 생존력을 나타낸다.
도 26 - 멸균되지 않은 그리고 전자빔 (25kGy) 멸균된 TAOS-CS 및 H-TAOS-CS 펠릿은 분해에 대해 조사되었다. TAOS-CS 및 H-TAOS-CS 펠릿을 사용하여 습윤된 (멸균 PBS에 함침됨) 및 고습 (PBS 침지된 조직에 둘러싸인 박스 내에 밀봉됨) 조건 둘 모두에서 개방 셀 SawboneTM 중에서 스캐폴드를 제조하였다. 각각의 시험 조건의 경우, 200mg의 펠릿 (n=2)을 사용하였다. 펠릿 분해는 겔 투과 크로마토그래피 (GPC)에 의해 평가되어 시간에 따른 PLGA 분자량의 변화를 평가하였다.
정의
용어 "스캐폴드 물질"은 스캐폴드를 형성할 수 있는 조성물, 즉, 예비-스캐폴드 물질을 지칭하는 것으로 의도된다. 예를 들어 스캐폴드 물질은 스캐폴드로 고정될 수 있는 조성물을 포함할 수 있다. 스캐폴드 물질 자체는 스캐폴드 물질이 본원의 방법에 따라 스캐폴드를 형성될 때까지 스캐폴드의 구조를 가지거나 가지지 않을 수 있다. "스캐폴드를 형성할 수 있는 조성물"에 대한 언급은 추가의 개입/처리 단계 및/또는 성분 없이 스캐폴드를 형성하는 능력을 포함할 수 있다. 대안적인 구현예에서, "스캐폴드를 형성할 수 있는 조성물"에 대한 언급은 본원의 본 발명에 따른 추가의 개입/처리 단계 이후에 및/또는 본원의 본 발명에 따른 성분의 첨가 이후에 스캐폴드를 형성하는 능력을 포함할 수 있다.
용어 "스캐폴드" (용어 "매트릭스"와 상호교환될 수 있음)는 예를 들어 세포를 지지하는 데 적합할 수 있는 3-차원 구조를 갖는 물질의 고체 덩어리(solid mass)를 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 구현예에서, 스캐폴드는 다공성일 수 있고, 상호연결된 기공 또는 간극을 갖는다.
용어 "실온"은 약 15℃ 내지 약 25℃, 예컨대 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도를 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에서의 용어 "고정됨"은 스캐폴드 물질이 고체 스캐폴드로 고화되거나, 또는 그렇지 않으면 고착(fixing)되는 작용을 지칭하는 것으로 의도된다. 고정은 예를 들어 조건, 예컨대 온도 및/또는 압력을 변화시켜 활성적으로 촉진될 수 있다. 일 구현예에서, 고정은 소결에 의해 달성된다. 일 구현예에서, 고정은 고정제 및/또는 조건의 부가에 의해 달성된다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질의 고체 스캐폴드로의 고정은 수동적인 단계일 수 있고, 예를 들어 스캐폴드 물질의 중공형 펠릿은 자발적으로 접촉시 연결될 수 있다. 이는 접촉시, 또는 예를 들어 일정 기간이 지나 즉시 연결될 수 있다. 일 구현예에서, 고정은 중공형 입자로부터의 가소제의 침출에 의해 촉진될 수 있다. 고정은 신체 또는 조직으로의 투여/이식에 의해 촉진될 수 있다.
본원에서의 용어 "소결"은 액화의 지점까지 이를 용융하지 않고 열 및/또는 압력에 의해 압착하여 물질의 고체 덩어리를 형성하는 공정을 지칭하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 소결은 미네랄 증착시 자연적으로 일어날 수 있다.
본원에서의 용어 "고화됨" 또는 "고화되다"는 (예를 들어, 용기의 형상을 가질 수 있는) 유동성 상태로부터 스캐폴드 물질의 펠릿 및/또는 입자가-조립 상호 연결되어 서로에 대한 위치에서 고정되는 비-유동성 상태로의 상태의 변화를 지칭하는 것으로 의도된다. 본 발명의 목적을 위해, 퍼티 또는 겔 물질은 고화된 물질로 고려될 수 있다. 용어 "유동성"은 상호연결되지 않아 유동할 수 있는 액체 또는 고체 입자, 펠릿 또는 분말을 포함할 수 있다.
"가소제"는 그것의 가요성, 유연도, 팽창성 또는 작업성을 증가시키기 위해 중합체로 전형적으로 혼입되는 물질이다. 가소제는 중합체 분자를 함께 고정시키는 결합을 약하게 할 수 있고, 열적 및/또는 기계적 특성에 대한 효과를 가질 수 있다. 가소제는 약제학적으로 허용가능한 가소제일 수 있다. 가소제는 중합체 용매, 예컨대 에탄올, 예를 들어 본원에 기재된 중합체의 용매일 수 있다.
용어 "상호-연결되다(inter-link)" 또는 "상호-연결됨"은 물리적으로 함께 연결되고 유지되게 되는 (즉, 상호작용하여 함께 부착되는) 펠릿을 지칭하는 것으로 의도된다. 상호-연결은 중공형 중합체 펠릿 또는 중공형 중합체 펠릿의 성분들 사이의 공유, 비-공유, 정전, 이온성, 부착, 응집 또는 얽힘 상호작용에 의해 달성될 수 있다. 펠릿은 가교결합될 수 있다.
본 발명의 제1 양태에 따라, 고체 조직 스캐폴드을 형성하기 위한 스캐폴드 물질 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 복수의 중공형 중합체 펠릿을 포함하고, 각각의 펠릿은 펠릿을 통해 연장되는 개방 중공을 포함하며, 그리고
여기서 복수의 중공형 중합체 펠릿은 상호연결되어, 고체 스캐폴드로 고정될 수 있다.
중공형 중합체 펠릿은 개방 중공을 포함할 수 있다. 예를 들어, 즉, 펠릿의 구조 내에서 완전하게 둘러 막힌 중공이 아닌, 적어도 하나의 단부 또는 측면이 개방된 구조에서의 중공. 예를 들어 중공형 중합체 헬릿은 관형 구조를 가질 수 있고, 중공은 이를 통해 연장된다. 중공형 튜브는 하나의 단부 또는 더 바람직하게는 펠릿 구조의 두 단부가 개방될 수 있다. 본 발명은 또한 펠릿 구조를 통해 이어진 채널의 형태로의 중공을 구상하며, 이에 의해 채널은 실질적으로 그것의 길이에 따라 개방될 수 있고, 즉, 일반적으로 O-형상화된 중공형 단면을 갖는 중공형 튜브 구조에 대한 대안으로써, 중공형 중합체 펠릿은 중공형 채널이 실질적으로 그것의 길이에 따라 개방되도록 C-형상화된 또는 U-형상화된 단면을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 구조에 있어서 관형이며, 두 단부에서 개방된다. 중공형 중합체 펠릿은 (예를 들어 튜브의 반대편 벽이 서로에 대해 일반적으로 평행한 의미로의) 실질적으로 평행한 벽을 포함할 수 있다. 중공형 중합체 펠릿은 중공형 마이크로구형체 (예를 들어 실질적으로 중공형 코어를 갖는 구형 입자)를 포함하거나 또는 이로 이루어지지 않을 수 있다.
중공형 중합체 펠릿은 관형일 수 있다. 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 실질적으로 원형 단면을 갖는 관형이다. 대안적으로, 중공형 중합체 펠릿은 예컨대 원형, 삼각형, 정사각형, 세미-원형, 오각형, 육각형, 육각형, 팔각형 등과 같은 임의의 적합하게 형상화된 단면의 것일 수 있다. 중공형 중합체 펠릿이 관형인 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 외부 표면은 단면에 있어서 실질적으로 원형일 수 있고, 중합체 중합체 펠릿의 내부 표면은 단면에 있어서 실질적으로 원형일 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 외부 표면의 단면 형상은 내부 표면의 단면 형상과 상이할 수 있다. 예를 들어, 외부 표면은 단면에 있어서 원형일 수 있고, 내부 표면은 단면에 있어서 정사각형이고, 또는 그 반대일 수 있다. 중공형 중합체 펠릿이 압출에 의해 형성되는 예에서, 튜브-유사 구조의 내부 및 외부 표면의 단면 형상은 압출 다이의 형상에 의해 결정될 수 있다.
중공형 중합체 펠릿은 그것의 직경 이상의 길이를 가질 수 있다. 일 구현예에서, 길이는 직경보다 크다. 중공형 중합체 펠릿의 길이는 중공형 중합체 펠릿의 조성물에 있어서 균일할 수 있거나 또는 조성물에서의 중공형 중합체 펠릿의 모집단은 서로에 대해 길이에 있어서 불규칙할 수 있다.
중공형 중합체 펠릿은 약 300 내지 약 700 ㎛ 사이의 그것의 최장 치수를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 300 내지 약 600 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 300 내지 약 550 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 300 내지 약 500 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 400 내지 약 600 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 400 내지 약 550 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 400 내지 약 500 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 450 내지 약 500 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 500 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 가질 수 있다.
다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 50 내지 약 700 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 50 내지 약 500 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 50 내지 약 300 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 50 내지 약 200 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 50 내지 약 100 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 가질 수 있다.
중공형 중합체 펠릿의 외부 직경 (즉, 대향하는 외부 표면들 사이의 거리(예를 들어, 튜브의 외측/외부 직경))은 약 200 내지 약 600 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 외부 직경 (즉, 대향하는 외부 표면들 사이의 거리(예를 들어, 튜브의 외측/외부 직경))은 약 50 내지 약 600 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 외부 직경 (즉, 대향하는 외부 표면들 사이의 거리(예를 들어, 튜브의 외측/외부 직경))은 약 50 내지 약 500 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 외부 직경 (즉, 대향하는 외부 표면들 사이의 거리(예를 들어, 튜브의 외측/외부 직경))은 약 50 내지 약 400 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 외부 직경 (즉, 대향하는 외부 표면들 사이의 거리(예를 들어, 튜브의 외측/외부 직경))은 약 50 내지 약 300 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 외부 직경 (즉, 대향하는 외부 표면들 사이의 거리(예를 들어, 튜브의 외측/외부 직경))은 약 50 내지 약 200 ㎛일 수 있다.
중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 약 100 내지 약 300 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 약 10 내지 약 300 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 약 20 내지 약 300 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 약 10 내지 약 200 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 약 20 내지 약 200 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 약 10 내지 약 100 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 약 20 내지 약 100 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 약 20 내지 약 50 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 약 200 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 적어도 약 20 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 적어도 약 40 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 적어도 약 50 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 적어도 약 800 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 적어도 약 100 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 적어도 약 150 ㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 내부 직경 (즉, 대향하는 내부 표면 들 사이의 거리 (예를 들어, 튜브의 내부 직경)은 적어도 약 200 ㎛일 수 있다. 그와 같은 중공/내강 크기는 중공형 중합체 펠릿으로의 유리한 세포 침윤을 가능하게 한다.
중공형 중합체 펠릿의 벽 두께는 약 100 내지 200㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 벽 두께는 약 10 ㎛ 내지 200㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 벽 두께는 약 10 ㎛ 내지 100㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 벽 두께는 약 10 ㎛ 내지 80㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 벽 두께는 약 10 ㎛ 내지 50㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 벽 두께는 약 10 ㎛ 내지 40㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 벽 두께는 약 10 ㎛ 내지 30㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 벽 두께는 약 20 ㎛ 내지 100㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 벽 두께는 약 20 ㎛ 내지 80㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 벽 두께는 약 20 ㎛ 내지 50㎛일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 벽 두께는 약 20 ㎛ 내지 30㎛일 수 있다.
일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 50-200 ㎛의 외부 직경, 20-170 ㎛의 내부 직경, 및 선택적으로 적어도 30 ㎛의 벽 두께를 가질 수 있다. 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 50-200 ㎛의 외부 직경, 20-190 ㎛의 내부 직경, 및 선택적으로 10 ㎛의 벽 두께를 가질 수 있다. 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 50-200 ㎛의 외부 직경, 20-170 ㎛의 내부 직경, 및 선택적으로 30 ㎛의 벽 두께를 가질 수 있다. 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 50-500 ㎛의 외부 직경, 20-370 ㎛의 내부 직경, 및 선택적으로 적어도 30 ㎛의 벽 두께를 가질 수 있다.
일 구현예에서, 원하는 크기의 중공형 중합체 펠릿은 약 400㎛의 기공 크기를 갖는 체 또는 필터를 통과할 수 없을 수 있으나, 약 500㎛의 기공 크기를 갖는 체 또는 필터를 통과할 것이다. 다른 구현예에서, 원하는 크기의 중공형 중합체 펠릿은 약 400㎛의 기공 크기를 갖는 체 또는 필터를 통과할 수 없을 수 있으나, 약 600㎛의 기공 크기를 갖는 체 또는 필터를 통과할 것이다. 다른 구현예에서, 원하는 크기의 중공형 중합체 펠릿은 약 400㎛의 기공 크기를 갖는 체 또는 필터를 통과할 수 없을 수 있으나, 약 800㎛의 기공 크기를 갖는 체 또는 필터를 통과할 것이다. 일 구현예에서, 원하는 크기의 중공형 중합체 펠릿은 약 300㎛의 기공 크기를 갖는 체 또는 필터를 통과할 수 없을 수 있으나, 약 500㎛의 기공 크기를 갖는 체 또는 필터를 통과할 것이다. 다른 구현예에서, 원하는 크기의 중공형 중합체 펠릿은 약 300㎛의 기공 크기를 갖는 체 또는 필터를 통과할 수 없을 수 있으나, 약 600㎛의 기공 크기를 갖는 체 또는 필터를 통과할 것이다. 다른 구현예에서, 원하는 크기의 중공형 중합체 펠릿은 약 300㎛의 기공 크기를 갖는 체 또는 필터를 통과할 수 없을 수 있으나, 약 800㎛의 기공 크기를 갖는 체 또는 필터를 통과할 것이다.
일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 중공 (또는 그렇지 않으면 "내강")은 중공형 중합체 펠릿의 용적의 적어도 10%일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 중공은 중공형 중합체 펠릿의 용적의 적어도 20%일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 중공은 중공형 중합체 펠릿의 용적의 적어도 30%일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 중공은 중공형 중합체 펠릿의 용적의 적어도 40%일 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 중공은 중공형 중합체 펠릿의 용적의 적어도 50%일 수 있다. 이와 같은 중공/내강 용적은 중공형 중합체 펠릿으로의 유리한 세포 침윤을 가능하게 한다.
중공형 중합체 펠릿의 크기, 길이, 직경, 용적 또는 두께, 또는 이의 특징은 중공형 중합체 펠릿의 모집단의 평균 크기를 지칭할 수 있다. 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 크기, 길이, 직경, 용적 또는 두께, 또는 이의 특징은 중공형 중합체 펠릿의 최대 크기, 길이, 직경, 용적 또는 두께를 지칭할 수 있다. 중공형 중합체 펠릿의 크기는 요구되는 스캐폴드의 유형 또는 의도된 응용분야에 대한 당업자에 의해 유리하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 더 큰 크기의 중공형 중합체 펠릿의 사용은 증가된 다공도를 위한 것일 수 있고, 여기서 중공형 중합체 펠릿들 사이의 간극은 더 작은 중공형 중합체 펠릿의 사용에 비해 더 클 수 있다. 이와 같은 크기 조절은 제제 방출 속도에 대한 조절을 제공할 수 있고, 이에 의해 더 빠른 방출 속도가 더 큰 중공형 중합체 펠릿을 선택하여 제공될 수 있다. 예를 들어, 중공형 중합체 펠릿 물질을 압출하는 경우에, 취출 속도는 더 얇은 직경으로 중공형 중합체 펠렛을 당기도록 변화될 수 있다. 추가적으로, 형태는 온도의 변화 및 이에 따른 냉각 시간에 의해 영향을 받을 수 있다.
중공형 중합체 펠릿은 (중공 자체를 제외하고) 고체일 수 있고, 즉, 중공형 중합체 펠릿의 물질은 다공성 구조가 없는 고체일 수 있다. 대안적으로, 중공형 중합체 펠릿은 중공형 중합체 펠릿 구조의 벽이 다공성이도록 다공성 물질로 구성될 수 있다.
중공형 중합체 펠릿은 하나 이상의 중합체를 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있다. 중합체(들)은 합성 중합체(들)일 수 있다. 중공형 중합체 펠릿은 폴리 (D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)(PLGA), 폴리 D,L-락트산 (PDLLA), 폴리에틸렌이민 (PEI), 폴리락트산 또는 폴리글리콜산, 폴리-락타이드 폴리-글라이콜라이드 공중합체, 및 폴리-락타이드 폴리-글라이콜라이드 폴리에틸렌 글리콜 공중합체를 포함하는 폴리 (α-하이드록시산), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에스테르, 폴리 (ε-카프로락톤), 폴리 (3-하이드록시-부티레이트), 폴리 (s-카프로산), 폴리 (p-디옥사논), 폴리 (프로필렌 푸마레이트), 폴리 (오르토에스테르), 폴리올/디케톤 아세탈 첨가 중합체, 폴리무수물, 폴리 (세박산 무수물) (PSA), 폴리 (카복시비스카복시페녹시포스파젠) (PCPP), 폴리 [비스 (p-카복시페녹시) 메탄] (PCPM), SA, CPP 및 CPM의 공중합체 (문헌[Tamat and Langer in Journal of Biomaterials Science Polymer Edition, 3, 315-353. 1992] 및 문헌[Domb in Chapter 8 of The Handbook of Biodegradable Polymers, Editors Domb A J and Wiseman R M, Harwood Academic Publisher]에 기재됨), 폴리 (아미노산), 폴리 (유사 아미노산), 폴리포스파젠, 폴리 [(디클로로) 포스파젠], 폴리 [(오르가노) 포스파젠], 폴리포스페이트, 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 블록 공-중합체의 유도체 (예를 들어 상표명 PluronicsTM 하에 시판됨), 천연 또는 합성 중합체 예컨대 실크, 엘라스틴, 키틴, 키토산, 피브린, 피브리노겐, 다당류 (펙틴 포함), 알기네이트, 콜라겐, 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질, 이러한 중합체 중 임의의 단량체로부터 제조된 공중합체, 이러한 중합체의 랜덤 블렌드, 임의의 적합한 중합체 및 혼합물 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
중공형 중합체 펠릿은 폴리(α-하이드록시산) 예컨대 폴리 락트산 (PLA), 폴리글리콜 산 (PGA), 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)(PLGA), 폴리 D, L-락트산 (PDLLA), 폴리-락타이드 폴리-글라이콜라이드 공중합체, 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된 중합체를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 PLGA를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 단지 하나의 중합체, 예컨대 PLGA를 포함한다.
중공형 중합체 펠릿은 폴리(α-하이드록시산)과 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)의 블렌드, 예컨대 글라이콜산 및/또는 락트산 기반의 중합체 또는 공중합체와 PEG와의 블렌드인 중합체를 포함할 수 있다. 중공형 중합체 펠릿은 PLGA/PEG를 포함할 수 있다. 중공형 중합체 펠릿은 예를 들어 가소제로서 PEG를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 PEG를 포함하지 않을 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 PEG를 실질적으로 함유하지 않을 수 있고, 예를 들어, 중공형 중합체 펠릿은 2% w/w 미만의 PEG를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 1.5% w/w 미만의 PEG를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 1% w/w 미만의 PEG를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 0.5% w/w 미만의 PEG를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 0.2% w/w 미만의 PEG를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 PLGA 95:5를 포함한다. 대안적으로, 중공형 중합체 펠릿은 PLGA 50:50을 포함할 수 있다. 대안적으로, 중공형 중합체 펠릿은 PLGA 85:15를 포함할 수 있다. 대안적으로, 중공형 중합체 펠릿은 PLGA 85:15 내지 PLGA 95:5 사이의 임의의 PLGA를 포함할 수 있다. 대안적으로, 중공형 중합체 펠릿은 PLGA 65:35를 포함할 수 있다. 대안적으로, 중공형 중합체 펠릿은 PLGA 72:25를 포함할 수 있다. 상기 PLGA 구현예들 사이의 단량체 비를 갖는 PLGA가 또한 고려될 수 있다.
PEG가 중공형 중합체 펠릿에서 가소제로서 제공되는 구현예에서, PEG는 중공형 중합체 펠릿 함량의 최대 10%일 수 있다. 대안적으로, PEG는 중공형 중합체 펠릿 함량의 최대 8%일 수 있다. 대안적으로, PEG는 중공형 중합체 펠릿 함량의 최대 6%일 수 있다. 대안적으로, PEG는 중공형 중합체 펠릿 함량의 최대 3%일 수 있다. 대안적으로, PEG는 중공형 중합체 펠릿 함량의 최대 2%일 수 있다. 대안적으로, PEG는 중공형 중합체 펠릿 함량의 최대 1%일 수 있다. 대안적으로, PEG는 중공형 중합체 펠릿 함량의 1 내지 10%일 수 있다. 대안적으로, PEG는 중공형 중합체 펠릿 함량의 5 내지 8%일 수 있다. 대안적으로, PEG는 중공형 중합체 펠릿 함량의 6 내지 7%일 수 있다. 대안적으로, PEG는 중공형 중합체 펠릿 함량의 2 내지 6%일 수 있다. 대안적으로, PEG는 중공형 중합체 펠릿 함량의 3 내지 4%일 수 있다. 대안적으로, PEG는 중공형 중합체 펠릿 함량의 6.5%일 수 있다.
PEG가 중공형 중합체 펠릿에서 가소제로서 제공되는 구현예에서, PEG는 1000Da 이하의 분자량을 가질 수 있다. PEG는 400Da 내지 1000Da의 분자량을 가질 수 있다. 대안적으로 PEG는 800Da 이하이다. 대안적으로 PEG는 600Da 이하이다. 일 구현예에서, PEG는 PEG400이다. 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 액체 PEG400을 포함하고, 선택적으로 여기서 PEG400은 1-40% w/w의 양으로 제공된다. 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 액체 PEG400을 포함하고, 선택적으로 여기서 PEG400은 1-30% w/w의 양으로 제공된다. 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 액체 PEG400을 포함하고, 선택적으로 여기서 PEG400은 1-20% w/w의 양으로 제공된다. 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 액체 PEG400을 포함하고, 선택적으로 여기서 PEG400은 1-15% w/w의 양으로 제공된다.
중공형 중합체 펠릿은 PEG이거나 또는 이것이 아닐 수 있는 가소제를 포함할 수 있다. 가소제는 PLGA, 예컨대, 저분자량 PLGA, 예를 들어 10KDa 미만의 PLGA를 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로 가소제는 PLGA의 단량체 (즉, DL-락타이드 및/또는 글라이콜라이드)를 포함할 수 있다.
중공형 중합체 펠릿은 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 단량체 에테르, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 소르비탄 용액, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 피마자유, 디아세틸 모노글리세라이드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 또는 이들의 조합 중 임의의 것으로부터 선택된 가소제를 포함할 수 있고, 선택적으로 여기서 가소제는 1-10% w/w의 양으로 제공된다.
중공형 중합체 펠릿은 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 단량체 에테르, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 소르비탄 용액, 또는 이들의 조합 중 임의의 것으로부터 선택된 가소제를 포함할 수 있고, 선택적으로 여기서 가소제는 1-10% w/w의 양으로 제공된다. 중공형 중합체 펠릿은 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 피마자유, 디아세틸 모노글리세라이드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 또는 이들의 조합중 임의의 것으로부터 선택된 가소제를 포함할 수 있고, 선택적으로 여기서 가소제는 1-10% w/w의 양으로 제공된다.
다른 구현예에서, 가소제는 최대 40% w/w의 양으로 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 가소제는 최대 30% w/w의 양으로 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 가소제는 1-40% w/w의 양으로 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 가소제는 1-30% w/w의 양으로 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 가소제는 1-20% w/w의 양으로 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 가소제는 1-15% w/w의 양으로 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 가소제는 2-40% w/w의 양으로 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 가소제는 2-30% w/w의 양으로 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 가소제는 2-20% w/w의 양으로 제공될 수 있다.
중공형 중합체 펠릿은 생체적합성 및/또는 생분해성일 수 있다. 중공형 중합체 펠릿에 사용되는 중합체를 조절함으로써, 스캐폴드 분해의 속도를 조절할 수 있다.
스캐폴드 물질
일 구현예에서, 스캐폴드 물질은 본원에 기재된 바와 같이, 캐리어, 예를 들어 캐리어에 현탁된 중공형 중합체 펠릿을 포함한다.
스캐폴드 물질은 하나 이상의 유형의 중합체로부터 제조된 하나 이상의 유형의 중공형 중합체 펠릿을 포함할 수 있다. 스캐폴드 물질은 하나 이상의 유형의 중합체, 예컨대 본원에 열거된 중합체 또는 중합체 블렌드로부터 제조된 하나 이상의 유형의 중합체 입자를 더 포함할 수 있다. 중합체 입자는 중공형 중합체 펠릿과 동일한 물질로 제조될 수 있다.
게다가, 스캐폴드 물질은 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자를 더 포함할 수 있다. 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 마이크로입자일 수 있다. 비-중합체 입자는 세라믹을 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있다. 세라믹은 황산칼슘 (CS) 또는 β-인산삼칼슘 (β-TCP)을 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 결정화된 당 분자, 예컨대 만니톨의 결정화된 입자를 포함할 수 있다. 다른 당 입자, 예컨대 글루코스가 제공될 수 있다. 일 구현예에서, 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 산화방지제를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 실리카 치환된 세라믹을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 α-인산삼칼슘을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 수산화인회석을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 인산칼슘을 포함할 수 있다. 상이한 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자의 조합이 고려될 수 있다.
천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 중공형 중합체 펠릿에 대해 (모집단에서의 평균 입자 크기에 따른) 크기에 있어서 실질적으로 유사하거나 또는 동일할 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 중공형 중합체 펠릿에 대해 (모집단에서의 평균 입자 크기에 따른) 크기에 있어서 더 작을 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 분말 형태일 수 있다. 분말 형태는 모집단에서의 평균 입자 크기에 따라 약 250 마이크론 미만의 입자를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 분말 형태는 모집단에서의 평균 입자 크기에 따라 약 150 마이크론 미만의 입자를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 분말 형태는 모집단에서의 평균 입자 크기에 따라 약 20 내지 250 마이크론의 입자를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자는 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화된다. 일 구현예에서, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자는 분말 형태이고, 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화된다. 당업자는 천연-중합체 또는 비-중합체 입자가-조립 중공형 중합체 펠릿 내의 캡슐화를 위해 임의의 적합한 크기의 것일 수 있음을 이해할 것이다. 캡슐화는 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹의 존재 하에서의 중공형 중합체 펠릿의 형성에 의해 제공될 수 있다. 예를 들어, 캡슐화는 중공형 중합체 펠릿 및 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 형성하기 위한 중합체의 공압출을 통해 실시될 수 있다. 예를 들어, 캡슐화는 중공형 중합체 펠릿 및 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 형성하기 위한 중합체의 공압출을 통해 실시될 수 있다. 비-중합체 입자는 본원의 본 발명의 방법에 따라 중공형 중합체 펠릿 내에 제공될 수 있다.
스캐폴드 물질은 1% 내지 55%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 1% 내지 50%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 10% 내지 50%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 20% 내지 50%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 30% 내지 50%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 40% 내지 50%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다.
천연-중합체 또는 비-중합체 입자가-조립 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화되는 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 1% 내지 55% (w/w)의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 대안적으로, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자가-조립 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화되는 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 20% 내지 55% (w/w)의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 대안적으로, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자가-조립 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화되는 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 20% 내지 50% (w/w)의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 대안적으로, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자가-조립 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화펠릿 중에 캡슐화되는 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 30% 내지 50% (w/w)의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 대안적으로, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자가-조립 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화되는 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 40% 내지 50% (w/w)의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다.
천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹이 스캐폴드 물질에 제공되는 구현예에서, 스캐폴드 물질은 캐리어 내에 40% w/v 미만의 가소제를 포함할 수 있다. 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹이 스캐폴드 물질에 제공되는 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 캐리어 내에 39% w/v 미만의 가소제를 포함할 수 있다. 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹이 스캐폴드 물질에 제공되는 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 캐리어 내에 35% w/v 미만의 가소제를 포함할 수 있다. 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹이 스캐폴드 물질에 제공되는 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 캐리어 내에 30% w/v 미만의 가소제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 가소제 함량은 캐리어의 20%, 15%, 10% 또는 5% w/v 미만일 수 있다. 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹이 스캐폴드 물질에 제공되는 구현예에서, 스캐폴드 물질은 캐리어 내에 약 1% w/v 가소제를 포함할 수 있다.
1개 초과 유형의 중공형 중합체 펠릿이 사용되는 경우, 각각의 중공형 중합체 펠릿 유형은 상이한 고화 또는 고정 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 중공형 중합체 펠릿은 유사한 중합체로부터 제조될 수 있으나, 상이한 겔화 pH 또는 상이한 용융 온도 또는 유리 전이 지점을 가질 수 있다.
일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿이 스캐폴드를 형성하기 위해서, 예를 들어 조성물이 투여되는 인간 또는 비-인간 동물에서의 중공형 중합체 펠릿 주변의 온도는 중공형 중합체 펠릿의 유리 전이 온도와 대략 동일하거나, 또는 그보다 높다. 이러한 온도에서, 중공형 중합체 펠릿은 하나 이상의 다른 중공형 중합체 펠릿에 상호-연결되어 스캐폴드를 형성할 수 있다. 상호-연결은 인접한 중공형 중합체 펠릿이 함께 연결되는 것을 의미한다. 예를 들어, 중공형 중합체 펠릿은 다른 중공형 중합체 펠릿의 표면에서의 중합체 사슬과 하나의 중공형 중합체 펠릿의 표면에서의 중합체 사슬이 얽힘으로 인하여 상호-연결될 수 있다. 인접한 중공형 중합체 펠릿 간의 접착, 유합 또는 융합이 존재할 수 있다.
스캐폴드 물질은 체온에 근접하거나 또는 약간 높은 유리 전이 온도 (Tg) (예컨대 약 30℃ 내지 45℃, 예를 들어 약 35℃ 내지 40℃, 예를 들어 약 37℃ 내지 40℃)를 갖는 중합체 또는 중합체 블렌드로 형성된 중공형 중합체 펠릿을 포함할 수 있다. 따라서, 실온에서 중공형 중합체 펠릿은 그것의 Tg보다 낮고, 별개의 중공형 중합체 펠릿과 같이 거동하며, 그러나, 신체에서 중공형 중합체 펠릿은 연화되고, 그것의 인접한 것과 상호작용하고/이에 부착된다. 바람직하게는, 스캐폴드 형성은 실온으로부터 체온으로 온도의 상승하고 15분 이내에 시작된다.
중공형 중합체 펠릿은 약 35℃ 내지 40℃, 예를 들어 약 37℃ 내지 40℃의 Tg를 갖는 중합체로부터 형성될 수 있고, 여기서 중합체는 폴리(α-하이드록시산) (예컨대 PLA, PGA, PLGA, 또는 PDLLA 또는 이들의 조합), 또는 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)와의 이것의 블렌드이다. 체온에서, 이들 중공형 중합체 펠릿은 상호작용하여 스캐폴드를 형성할 수 있다. 스캐폴드 물질은 유일하게 폴리(α-하이드록시산)/PEG 중공형 중합체 펠릿만을 포함할 수 있거나 또는 다른 입자/펠릿 유형이 포함될 수 있다.
중공형 중합체 펠릿은 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)(PLGA) 및 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)의 블렌드로부터 형성될 수 있고, 이는 체온 이상의 Tg를 가진다. 체온에서, 이들 중공형 중합체 펠릿은 상호작용하여 스캐폴드를 형성하고, 이러한 과정 동안, PEG는 중공형 중합체 펠릿의 표면으로부터 손실될 수 있고, 이는 Tg를 상승시키고, 스캐폴드 구조를 경화시키는 효과를 가질 것이다. 스캐폴드 물질은 PLGA/PEG 중공형 중합체 펠릿만을 포함할 수 있거나 또는 다른 입자/펠릿 유형이 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 PLGA 중공형 중합체 펠릿만을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질, 예컨대 중합체 중공형 중합체 펠릿은 가소제, 예컨대 PEG를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
유리하게는, 가소제, 예컨대 PEG를 실질적으로 함유하지 않는 중공형 중합체 펠릿을 제공하는 것은 더 간단한 제조 공정을 제공하며, 중공형 중합체 펠릿의 실온 안정성을 개선한다. 전형적인 중공형 중합체 펠릿 예컨대 PLGA/PEG400 블렌드의 낮은 유리 전이 온도로 인하여, 이는 냉장고 또는 냉동고에 저장될 필요가 있다. 반면, 가소제를 실질적으로 함유하지 않은 중공형 중합체 펠릿은 실온에서 저장될 수 있다. 이와 같은 가소제 무함유 중공형 중합체 펠릿은 여전히 본 명세서에서 기재된 바와 같이 캐리어 내의 가소제를 사용하여 스캐폴드로 고정시킬 수 있다.
스캐폴드 물질은 온도 감응성 중공형 중합체 펠릿 및 비-온도 감응성 중공형 중합체 펠릿 또는 입자의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 비온도 감응성 입자는 조성물이 사용되는 것으로 의도된 온도보다 높은 유리 전이 온도를 갖는 중공형 중합체 펠릿/입자이다. 온도 감응성 중공형 중합체 펠릿 및 비-온도 감응성 중공형 중합체 펠릿/입의 혼합물을 포함하는 조성물에서, 비-온도 감응성 중공형 중합체 펠릿/입자에 대한 온도 감응성 중공형 중합체 펠릿의 비는 약 3:1 이하, 예를 들어, 4:3일 수 있다. 온도 감응성 중공형 중합체 펠릿은 조성물의 온도가 이들 중공형 중합체 펠릿의 유리 전이 온도 이상으로 상승되는 경우에 서로에 대해 상호연결될 수 있다. 비-온도 감응성 중공형 중합체 펠릿/입자에 대한 온도 감응성 중공형 중합체 펠릿의 비를 조절함으로써, 생성된 스캐폴드의 다공도를 조정하는 것이 가능할 수 있다.
온도 감도에 대한 언급은 200℃ 미만의 온도에서의 온도 감도를 지칭할 수 있다. 온도 감도에 대한 언급은 180℃ 미만의 온도에서의 온도 감도를 지칭할 수 있다. 다른 구현예에서, 온도 감도에 대한 언급은 150℃ 미만의 온도에서의 온도 감도를 지칭할 수 있다. 다른 구현예에서, 온도 감도에 대한 언급은 120℃ 미만의 온도에서의 온도 감도를 지칭할 수 있다. 다른 구현예에서, 온도 감도에 대한 언급은 100℃ 미만의 온도에서의 온도 감도를 지칭할 수 있다. 다른 구현예에서, 온도 감도에 대한 언급은 80℃ 미만의 온도에서의 온도 감도를 지칭할 수 있다. 다른 구현예에서, 온도 감도에 대한 언급은 60℃ 미만의 온도에서의 온도 감도를 지칭할 수 있다. 다른 구현예에서, 온도 감도에 대한 언급은 50℃ 미만의 온도에서의 온도 감도를 지칭할 수 있다. 다른 구현예에서, 온도 감도에 대한 언급은 45℃ 미만의 온도에서의 온도 감도를 지칭할 수 있다. 다른 구현예에서, 온도 감도에 대한 언급은 40℃ 미만의 온도에서의 온도 감도를 지칭할 수 있다.
일 구현예에서, 세라믹 입자는 추가적으로 스캐폴드 물질에 존재할 수 있다. 이는 전형적으로 온도 비감수성 입자 유형일 것이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 스캐폴드 물질 내의 중공형 중합체 펠릿은 그 자체가 세라믹 성분을 함유할 수 있다. 이는 전형적으로 온도 비감수성 입자 유형일 것이다. 별개의 입자로서 또는 중공형 중합체 펠릿 내로의 세라믹 물질의 봉입은 골전도도를 향상시키고 및/또는 골유도성을 부가할 수 있다.
중공형 중합체 펠릿은 예를 들어 임의의 캐리어와의 혼합 이전에 건조하여 제공될 수 있다. 중공형 중합체 펠릿은 캐리어 내에서 적어도 부분적으로 분산성일 수 있다. 중공형 중합체 펠릿은 37℃ 이하의 온도에서 캐리어 내에서 가용성이 아닐 수 있다.
스캐폴드 물질은 수술 또는 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료의 방법에서 또는 인간 또는 동물 신체에 실시되는 진단 방법에서 사용하기 위한 것일 수 있다. 스캐폴드 물질은 약제학적 용도를 위한 것일 수 있거나 또는 성형 수술에서 사용하기 위한 것일 수 있다.
일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 스캐폴드는 다공성이다. 기공은 각각의 중공형 중합체 펠릿의 중공 구조에 의해, 그리고 추가적으로 중공형 중합체 펠릿 내의 공동에 의해 및/또는 중공형 중합체 펠릿 사이의 간극에 의해 형성될 수 있다. 일 구현예에서, 기공은 각각의 중공형 중합체 펠릿의 중공 구조, 중합체 마이크로입자 내의 공동에 의해, 그리고 중합체 마이크로입자들 간의 간극에 의해 형성된다. 기공은 스캐폴드를 형성하기 위해 사용된 중공형 중합체 펠릿들 사이에 남겨진 간극에 의해 형성될 수 있다.
스캐폴드는 적어도 약 30%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 약 35%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 약 40%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 약 50%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 약 60%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 약 65%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 약 70%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 0.5 MPa 또는 적어도 0.8Mpa의 압축 강도를 유지하면서도 적어도 약 55%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 1 MPa의 압축 강도를 유지하면서도 적어도 약 55%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 0.5 MPa 또는 적어도 0.8Mpa의 압축 강도를 유지하면서도 적어도 약 60%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 1 MPa의 압축 강도를 유지하면서도 적어도 약 60%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 0.5 MPa 또는 적어도 0.8Mpa의 압축 강도를 유지하면서도 적어도 약 65%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 1 MPa의 압축 강도를 유지하면서도 적어도 약 65%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다.
스캐폴드는 적어도 약 4 Mpa의 영률을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 약 5 Mpa의 영률을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 약 6 Mpa의 영률을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 약 7 Mpa의 영률을 가질 수 있다.
영률 및/또는 최대 응력은 약 37℃에서 Exponent Stable Micro Systems TA.XT+ 텍스처 분석기에 의해 얻은 응력 대 변형률 트레이스로부터 측정될 수 있다.
다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 1 MPa의 압축 강도 및 적어도 5Mpa의 영률을 유지하면서도 적어도 약 60%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 1 MPa의 압축 강도 및 적어도 6Mpa의 영률을 유지하면서도 적어도 약 60%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 1 MPa의 압축 강도 및 적어도 5Mpa의 영률을 유지하면서도 적어도 약 70%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 1 MPa의 압축 강도 및 적어도 6Mpa의 영률을 유지하면서도 적어도 약 70%의 기공 체적 (즉, 다공도)를 가질 수 있다.
유익하게는, 스캐폴드 구조를 형성하기 위해 중공형 중합체 펠릿을 사용하여 양호한 압축 강도 및/또는 영률을 유지하면서도 고다공도인 스캐폴드를 제공한다.
기공은 약 100 마이크론의 평균 직경을 가질 수 있다. 스캐폴드는 나노미터 내지 밀리미터 범위의 기공을 가질 수 있다. 스캐폴드는 약 20 내지 약 50 마이크론, 대안적으로 약 50 내지 120 마이크론의 기공을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 스캐폴드는 100 마이크론의 평균 크기를 갖는 기공을 가진다. 스캐폴드는 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50% 이상의 기공 체적을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 스캐폴드의 다공도는 30% 내지 70%일 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드의 다공도는 40% 내지 65%일 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드의 다공도는 40% 내지 60%일 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드의 다공도는 50% 내지 60%일 수 있다. 스캐폴드는 스캐폴드의 300mm3당 적어도 90mm3의 기공 체적을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 스캐폴드의 300mm3당 적어도 120mm3의 기공 체적을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 스캐폴드의 300mm3당 적어도 150mm3의 기공 체적을 가질 수 있다.
당업자는 기공 체적 및 기공 크기는 마이크로컴퓨터 단층촬영 (마이크로CT) 및/또는 주사 전자 현미경검사 (SEM)을 사용하여 결정될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, SEM은 Philips 535M SEM 기기를 사용하여 수행될 수 있다.
앞서 논의된 바와 같이, 고다공도 스캐폴드는 세포에게 성장을 위한 더 많은 공간을 부여하는 더 많은 표면적을 가진다. 더 유리하게는, 중공형 중합체 펠릿이 세포와 조합되는 경우, 그것의 높은 표면적은 비-중공형 중합체 펠릿과 비교하는 경우에 더 나은 세포 장입을 가능하게 한다. 중공형 중합체 펠릿이 세포와 조합되는 경우, 그것의 홀은 전단력이 발생되는 경우에 세포를 보호한다. 이것은 세포의 더 높은 생존력이 유지될 수 있는 스캐폴드 물질과 세포를 혼합하는 경우에 특히 유리할 수 있다. 따라서, 중공형 중합체 펠릿은 세포에 대해 차폐 효과를 제공한다.
추가로, 중공형 중합체 펠릿의 높은 표면적은 중합체 분해에 대한 다른 조절 메커니즘을 제공한다. 중공형 중합체 펠릿 구조에 의해 제공된 더 높은 표면적은 더 빠른 분해 프로파일을 야기할 수 있다. 이것은 예를 들어 분해의 조절 방출, 예를 들어, 표면-결합된 활성 또는 캡슐화된 활성의 방출에 있어서 유용할 수 있다.
중공형 중합체 펠릿의 중공/내강은 유리하게는 전체 스캐폴드의 생성된 기공 크기 분포에 영향을 주기 위해 사용될 수 있다. 이는 그 외의 넓은 범위의 펠릿 크기 내의 기공 크기의 제어된 및 반복된 치수를 제공한다. 이러한 방법은 스캐폴드 내의 거대기공의 백분율 (예를 들어 >100 마이크론 또는 바람직하게는 250 마이크론 초과) 또는 마이크로다공도 (<10 마이크론 기공의 백분율을 증가시키기 위한 작은 내강)을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 거대기공은 세포 침윤 및 조직 성장을 위해 중요하고, 마이크로다공도는 물질 전달을 위해 중요하다.
또한, 중공형 중합체 펠릿의 제공은 방출되는 경우에 자가-조립-촉매화될 수 있거나 또는 전-염증성일 수 있는 중합체의 벌크 내의 열화 생성물의 축적을 예방할 수 있다.
중공형 중합체 펠릿 조성물 또는 현탁액은 주입가능한 것일 수 있다. 주입가능 스캐폴드 물질은 스캐폴드를 형성하기 위한 대상체로의 주입 시점/또는 그 이후에 고정 (고화/자가-조립)될 수 있다. 일 구현예에서, 스캐폴드 물질은 인간 또는 비-인간 동물의 신체로 주입에 의해 투여되는 것으로 의도된다. 스캐폴드 물질이 주입되는 경우, 이후 스캐폴드를 배치시키기 위한 침습성 수술에 대한 필요성이 제거된다. 스캐폴드 물질은 바람직하게는 주입에 의해 인간 또는 비-인간 동물로의 조성물의 투여가 가능하도록 충분히 점성일 수 있다.
투여 이후에 스캐폴드를 형성하기 위해 고화되고/고정되는 스캐폴드 물질을 사용함으로써, 스캐폴드는 그것이 배치되는 곳의 형상, 예를 들어 그것이 배치되는 조직 공동의 형상에 일치되도록 형성될 수 있다. 이는 투여에 앞서 특정 형상으로 제작되어야 하고, 공동으로의 병목을 통해 삽입될 수 없고, 공동을 충전하기 위해 신장될 수 없는 투여 이전에 제작되는 스캐폴드의 문제점을 극복한다.
스캐폴드 물질은 실온에서 투여되도록 배열될 수 있다. 따라서, 스캐폴드 물질은 실온에서 점성일 수 있다. 대안적으로, 스캐폴드 물질은 실온 초과로, 예를 들어 체온 (약 37℃) 이상으로 투여를 위해 가열될 수 있다. 스캐폴드 물질은 인간 또는 비-인간 동물로의 그것의 투여를 보조하기 위해 이 온도에서 유동성이거나 또는 점성일 수 있다.
스캐폴드 물질은 약 4mm 이하의 오리피스를 갖는 주사기로부터 정상압 (예를 들어, 평균 사람의 손에 의해 적당히 인가될 수 있는 압력)을 사용하여 투여가 가능한 점도를 가질 수 있다. 오리피스의 크기는 의료 응용분야에 좌우될 것이고, 예를 들어, 다수의 골 응용분야의 경우에 약 2mm 내지 약 4mm의 오리피스를 갖는 주사기가 사용될 것이고, 그러나, 다른 응용분야의 경우에 더 작은 오리피스가 바람직할 수 있다. 용어 "정상압"은 하나의 손을 사용하여 환자에게 조성물을 투여하도록 인간에 의해 인가되는 압력일 수 있다.
스캐폴드 물질은 이것이 투여되는 경우에 물과 같이 즉시 소산되지 않으나, 이것이 투여되는 부위의 형태를 취하기에 충분한 점도의 것일 수 있다. 캐리어 및 제제 일부 또는 모두는 스캐폴드로부터 시간에 따라 소산될 수 있다. 일 구현예에서, 스캐폴드 물질은 투여되는 경우에 이것이 주입되는 곳에서 스캐폴드 물질이 실질적으로 유지되고, 즉시 소산되지 않도록 충분하게 점성인 것이다. 일 구현예에서, 스캐폴드는 스캐폴드 물질의 임의의 실질적 소산이 일어나기 전에 형성되거나, 또는 형성되도록 배열된다. 특정 부위로 예컨대 주입되는 것과 같이 제공된 스캐폴드 물질의 약 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80% 또는 90 중량% 초과는 그 부위에 잔류하여 그 부위에서 스캐폴드를 형성할 수 있다.
복수의 중공형 중합체 펠릿은 상호연결되어 소결에 의해 고체 스캐폴드로 고정될 수 있다. 스캐폴드 물질은 투여후 온도의 증가 (예를 들어, 실온으로부터 체온으로의 온도의 증가)로 인하여 신체로 주사되는 경우에 자발적으로 고화될 수 있다. 이러한 온도의 증가는 스캐폴드 물질이 상호작용하여 스캐폴드를 형성하는 것을 유발할 수 있다.
스캐폴드 물질이 고화되어 스캐폴드를 형성하는 경우, 이는 현탁액 또는 변형가능 점성 상태로부터 형성된 스캐폴드가 자가-지지되어 그것의 형상을 유지하는 고체 상태로 변화될 수 있다. 형성된 고체 스캐폴드는 파단 없이 (예를 들어 스펀지 컨시스턴시(consistency)) 압축성일 수 있다.
스캐폴드 물질의 고화 (즉, 스캐폴드 물질로부터의 스캐폴드의 형성/고정)는 임의의 적절한 수단에 의해 유발될 수 있고, 예를 들어, 고화는 온도의 변화, pH의 변화, 기계력 (압축)의 변화, 또는 상호연결, 고정 또는 겔화 제제 또는 촉매의 도입에 의해 유발될 수 있다.
일 구현예에서, 고화는 이들이 상호연결되어 스캐폴드를 형성하도록 중공형 중합체 펠릿과의 가소제 상호작용에 의해 유발된다. 특히, 가소제는 표면 Tg가 감소되어, 이에 의해 중공형 중합체 펠릿이 함께 부착/상호연결되도록 중공형 중합체 펠릿의 표면 화학을 변경할 수 있다.
환언하면, 중공형 중합체 펠릿은 온도의 변화, pH의 변화, 기계력 (압축)의 변화, 또는 상호연결, 고정 또는 겔화 제제 또는 촉매의 도입에 의해 스캐폴드로의 고정/고화될 수 있는 별개의 펠릿일 수 있다.
스캐폴드 물질은 예를 들어 중합체 사슬의 물리적 얽힘, 아크릴레이트 중합체의 UV 가교결합, 티올레이트 또는 아크릴레이트 중합체의 마이클 첨가 반응, 비닐 설폰을 통한 티올레이트 중합체 가교 결합, 비닐 설폰의 석시니메이트(succinimate)를 통한 가교 결합, 하이드라진을 통한 가교 결합, 열적으로 유도된 겔화, 효소적 가교결합 (예를 들어, 피브리노겐에의 트롬빈의 첨가), 염 또는 이온 (특히 Ca2+ 이온)의 첨가를 통한 가교 결합, 이소시아네이트 (예를 들어, 헥사메틸렌 디이소시아네이트)를 통한 가교 결합을 포함하는 다양한 방법에 의해 가교 결합될 수 있다.
스캐폴드 물질은 상호작용하여 스캐폴드를 형성할 수 있는 별개의 중공형 중합체 펠릿을 포함할 수 있다. 상호작용은 입자가 상호-연결되게 야기하고, 여기서 입자는 물리적으로 연결되어 함께 고정된다. 상호-연결은 중공형 중합체 펠릿 또는 중공형 중합체 펠릿의 성분들 간의 공유, 비-공유, 정전, 이온성, 부착, 응집 또는 얽힘 상호작용에 의해 달성될 수 있다.
스캐폴드가 형성될 수 있는 것을 보장하기 위한 중공형 중합체 펠릿에 대한 특성은 유리 전이 온도 (Tg)일 수 있다. 실온 초과의 Tg (예를 들어 약 24℃)를 갖는 중공형 중합체 펠릿을 선택함으로써, 실온에서 중공형 중합체 펠릿은 그것의 Tg보다 낮고, 별개의 펠릿으로 거동하게 하며, 그러나, (예를 들어 신체에서의) 더 높은 온도에 노출되는 경우, 중공형 중합체 펠릿은 연화되고, 그것의 이웃하는 것과 상호작용하고/이에 부착된다. 일 구현예에서, 약 25℃ 내지 50℃, 예컨대 약 27℃ 내지 50℃, 예를 들어 약 30℃ 내지 45℃, 예컨대 35℃ 내지 40℃, 예를 들어 약 37℃ 내지 40℃의 Tg를 갖는 중공형 중합체 펠릿이 사용된다.
당업자는 유리 전이 온도는 시차 주사 열량측정 (DSC) 또는 레올로지 시험에 의해 측정될 수 있음을 이해할 것이다. 특히, 유리 전이 온도는 제1 가열 스캔에서 10℃/min의 스캔 속도로 DSC를 사용하여 결정될 수 있고, 여기서 유리 전이는 엔탈피의 변화의 중간 지점으로 간주된다. 적합한 기기는 Perkin Elmer (영국 벅스 소재) DSC-7이다.
환언하면, 스캐폴드 형성은 그것의 Tg보다 낮은 온도로부터 더 높은 온도로의 온도의 변화에 중공형 중합체 펠릿을 노출시킴으로써 야기된다. 더 높은 온도는 반드시 그것의 Tg 이상일 필요는 없고; 그것의 Tg를 향한 온도의 임의의 증가는 중공형 중합체 펠릿 사이에 요구되는 상호작용을 유발할 수 있다. 일 구현예에서, 스캐폴드 형성은 그것의 Tg보다 낮은 온도로부터 더 높은 온도로의 온도의 변화에 중공형 중합체 펠릿을 노출시킴으로써 야기되고, 여기서 더 높은 온도는 그것의 Tg보다 50℃ 이하, 예컨대 그것의 Tg보다 30℃ 이하, 또는 그것의 Tg보다 20℃ 이하 또는 그것의 Tg보다 10℃ 이하이다.
일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿이 신체에의 주입시 그것의 Tg 온도에 근접하여 또는 그 초과로 상승되는 경우, 중공형 중합체 펠릿은 하나 이상의 다른 중공형 중합체 펠릿에 상호-연결되어 스캐폴드를 형성할 것이다. 상호-연결은 인접한 중공형 중합체 펠릿이 함께 연결되는 것을 의미한다. 예를 들어, 중공형 중합체 펠릿은 또 다른 중공형 중합체 펠릿의 표면에서의 중합체 사슬과 하나의 중공형 중합체 펠릿의 표면에서의 중합체 사슬의 얽힘으로 인하여 상호-연결될 수 있다. 인접한 중공형 중합체 펠릿 간에 접착, 유합 또는 융합이 존재할 수 있다.
중공형 중합체 펠릿이 합쳐져 상호-연결되는 경우, 기공은 인접한 중공형 중합체 펠릿들 사이의 불가피한 공간의 결과로서 생성된 스캐폴드 내에 형성된다. 중공형 중합체 펠릿들 사이의 이러한 공간/간극은 하이드로겔 또는 다른 구조 물질로 채워지지 않을 수 있다. 그러나, 중공형 중합체 펠릿들 사이의 이러한 공간/간극은 액체 캐리어로 채워질 수 있다.
일 구현예에서, 스캐폴드 물질은 약 35 ℃ 내지 약 40℃ 사이의 Tg를 갖는 스캐폴드를 형성하기 위해 상호작용할 수 있는 별개의 중공형 중합체 펠릿뿐만 아니라 약 40℃의 Tg를 갖는 다른 별개의 중공형 중합체 펠릿을 포함한다. 전달을 위한 제제는 단지 하나의 펠릿 유형 또는 둘 모두에 혼입될 수 있다. 바람직하게는, 전달을 위한 제제는 40℃ 초과의 Tg를 갖는 적어도 별개의 펠릿에 혼입된다.
스캐폴드는 열의 생성 또는 유기 용매의 손실 없이 형성될 수 있다.
인간 또는 비-인간 동물에 투여되는 경우에 스캐폴드 물질로부터의 스캐폴드의 형성은 약 20 초 내지 약 24 시간, 대안적으로 약 1 분 내지 약 5 시간, 대안적으로 약 1 분 내지 약 1 시간, 대안적으로 약 30분 미만, 대안적으로 약 20분 미만이 소요될 수 있다. 일 구현예에서, 고화는 투여로부터 약 1 분 내지 약 20분 사이에 일어난다.
스캐폴드 물질은 약 20% 내지 약 80%의 중공형 중합체 펠릿 및 약 20% 내지 약 80%의 캐리어; 약 30% 내지 약 70%의 중공형 중합체 펠릿 및 약 30% 내지 약 70%의 캐리어를 포함할 수 있고; 예를 들어 스캐폴드 물질은 약 40% 내지 약 60%의 중공형 중합체 펠릿 및 약 40% 내지 약 60%의 캐리어를 포함할 수 있고; 스캐폴드 물질은 약 50%의 중공형 중합체 펠릿 및 약 50%의 캐리어를 포함할 수 있다. 상기 언급된 백분율 모두는 중량 백분율을 지칭한다.
일 구현예에서, 스캐폴드 물질은 0.5 MPa 초과의 압축 하중을 견딜 수 있는 스캐폴드를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 0.8 MPa 초과의 압축 하중을 견딜 수 있는 스캐폴드를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 0.9 MPa 초과의 압축 하중을 견딜 수 있는 스캐폴드를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 1 MPa 초과의 압축 하중을 견딜 수 있는 스캐폴드를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 1.5 MPa 초과의 압축 하중을 견딜 수 있는 스캐폴드를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 2 MPa 초과의 압축 하중을 견딜 수 있는 스캐폴드를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 스캐폴드 압축 강도는 원위치 예를 들어 신체에서의 스캐폴드의 특성일 수 있다. 추가로, 스캐폴드 압축 강도는 약 37℃에서 습윤 환경 (예를 들어 100% 습도)에서 적어도 24시간 동안 고정된 이후 시험관내에서 측정된 스캐폴드의 특성일 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드는 약 37℃에서 습윤 환경 (예를 들어 100% 습도)에서 2시간 도안 고정된 이후에 적어도 0.5MPa의 압축 강도를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 양태 및 구현예는 예컨대 1 MPa와 같은 상당한 압축 강도를 요구하지 않을 수 있다. 예를 들어, 스캐폴드의 박층이 요구되는 (예를 들어 2-10mm 두께의 층) 응용분야에서, 스캐폴드의 압축 강도의 수준은 관련 파라미터가 아닐 수 있다. 예를 들어, 일부 응용분야에서 스캐폴드의 일정 정도의 가요성이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 실질적으로 가요성 스캐폴드 물질을 포괄할 수 있다. 이와 같은 가요성 스캐폴드 물질은 이것이 굽혀지거나 접혀지는 경우에 균열되거나, 깨지거나 또는 파단되지 않도록 유연할 수 있다. 일 구현예에서, 스캐폴드는 퍼티 컨시스턴시(putty consistency)를 가진다. 일 구현예에서, 스캐폴드는 스캐폴드의 고정 이후 그것의 가요성을 유지할 수 있다. 대안적으로, 스캐폴드는 경질의 것일 수 있다 (예를 들어 평균 성인의 손으로 압축성이거나 또는 가단성이지 않음). 스캐폴드의 필름이 형성되는 구현예에서, 스캐폴드는 파단 없이 튜브 안으로 그것이 롤링되도록 충분히 가요성일 수 있다.
일 구현예에서, 스캐폴드는 현장외 (예를 들어 치료되는 신체/결함의 외부)에서 형성된다. 일 구현예에서, 스캐폴드 물질은 고정되기 전에 층, 실질적 박층 내로 분산될 수 있다. 층은 약 2-10mm 두께일 수 있다. 층은 예를 들어 소결에 의해 고정되기 이전에 표면 상에 스캐폴드 물질을 분산시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 분산은 스캐폴드 물질의 층을 형성하기 위해 표면 상에의 스캐폴드 물질의 페인팅, 롤링 또는 주입을 포함할 수 있다. 스캐폴드 층의 형성은 스캐폴드의 가요성 막을 제공할 수 있다. 일 구현예에서, 스캐폴드의 층은 두께가 10mm 이하일 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드의 층은 두께가 8mm 이하일 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드의 층은 두께가 6mm 이하일 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드의 층은 두께가 5mm 이하일 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드의 층은 두께가 2mm 내지 10mm일 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 스캐폴드 물질이 층에 분산되는 방법에서, 스캐폴드 물질은 1.2:1 이상의 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비를 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 스캐폴드 물질이 층에 분산되는 방법에서, 스캐폴드 물질은 1.5:1 이상의 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비를 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 스캐폴드 물질이 층에 분산되는 방법에서, 스캐폴드 물질은 약 2:1의 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비를 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 스캐폴드 물질이 층에 분산되는 방법에서, 스캐폴드 물질은 약 1.2:1 내지 약 2:1의 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 복수의 중공형 중합체 펠릿을 포함하는 조직 수복 또는 대체를 위한 고체 스캐폴드가 제공되며, 상기 중공형 중합체 펠릿은 중합체 펠릿을 통해 연장되는 개방 중공을 갖는 중합체 펠릿을 포함하며, 여기서 중공형 중합체 펠릿은 서로 상호-연결된다.
일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 서로에 대해 불균일하게 배향될 수 있다. 예를 들어, 중공형 중합체 펠릿은 무작위적으로 배향될 수 있다. 중공형 중합체 펠릿은 예를 들어 벌집-유사 구조를 형성하기 위한 스택 (stack)에서 서로에 대해 정렬되지 않을 수 있다.
스캐폴드는 본원에 기재된 본 발명의 스캐폴드 물질로 형성될 수 있다.
스캐폴드의 형성 방법
본 발명의 다른 양태에 따라, 조직 수복 또는 대체를 위한 스캐폴드를 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중공형 중합체 펠릿을 포함하는 스캐폴드 물질을 제공하는 단계로서, 각각의 펠릿이 펠릿을 통해 연장되는 개방 중공을 포함하는 단계; 및
상기 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 스캐폴드 물질을 고정시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 조직 수복 또는 대체를 위한 스캐폴드 물질의 형성 방법은 고정되기 전에 중공형 중합체 펠릿을 액체 캐리어와 혼합하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 제1 양태에 따라, 원위치에서의 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드를 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
제제를 제공하는 단계로서 상기 제제가 분말 형태인 단계;
상기 중공형 중합체 펠릿을 상기 분말 제제와 혼합하는 단계;
액체 캐리어에 상기 혼합물을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계; 및 선택적으로
스캐폴드 물질이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 스캐폴드 물질을 고정시키는 단계로서, 여기서 분말 제제가 중공형 중합체 펠릿의 스캐폴드 중에 캡슐화되는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 원위치에서의 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드를 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
제제를 제공하는 단계로서, 상기 제제가 분말 형태인 단계;
상기 중공형 중합체 펠릿을 상기 제제와 혼합하는 단계;
액체 캐리어에 혼합물을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계; 및
스캐폴드 물질이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 스캐폴드 물질을 고정시키는 단계로서, 여기서 분말 제제가 중공형 중합체 펠릿의 스캐폴드 중에 캡슐화되는 단계를 포함한다.
유리하게는, 분말 형태로의 제제의 제공은 여전히 스캐폴드 형성을 가능하게 하고, 또한 원위치에서 제제의 양호한 방출 프로파일을 가능하게 한다. 예를 들어, 제제는 제제의 분말 형태 (예컨대 결정)가 캐리어 및/또는 치료되는 환자의 체액에서 가용화되기 때문에 이용가능하게 될 수 있다. 따라서, 제제의 버스트 방출(burst release)은 스캐폴드의 이식/주입 이후에 제공될 수 있고, 이후 더 긴 지속 방출 (즉, 제1차 동력학 방출 프로파일)이 후속된다.
본원의 본 발명의 양태에 따라 스캐폴드를 형성하는 방법은 조직 수복 또는 대체를 위한 부위에 스캐폴드 물질을 투여하고/적용함으로써 스캐폴드를 고정시키는 단계를 포함할 수 있다. 조직 수복 또는 대체를 위한 부위는 원위치의 조직, 환자의 신체, 또는 시험관내/현장외 조직일 수 있다. 적용은 본 명세서에 기재된 방법, 예컨대 수복 또는 대체를 위한 부위로의 이식, 주사, 또는 몰딩에 의할 수 있다.
캐리어
일 구현예에서, 스캐폴드 물질은 캐리어를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어는 수성 캐리어, 예컨대 물이다. 캐리어는 수용액 또는 현탁액, 예컨대 염수, 혈장, 골수 천자액, 완충액, 예컨대 행크 완충염 용액 (HBSS), HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산), 링거 완충액, 크렙스 완충액, 둘베코 PBS, 또는 일반 PBS; 모의실험된 체액, 혈장 혈소판 농축물 또는 조직 배양 배지일 수 있다.
캐리어는 선택적으로 하나 이상의 현탁화제를 포함할 수 있다. 현탁화제는 카복시 메틸셀룰로스 (CMC), 만니톨, 폴리소르베이트, 폴리 프로필렌 글리콜, 폴리 에틸렌 글리콜, 젤라틴, 알부민, 알기네이트, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 하이드록실 에틸 메틸 셀룰로스 (HEMC), 벤토나이트, 트라가칸쓰, 덱스트린, 참께 오일, 아몬드 오일, 수크로스, 아카시아검 및 크산탄 검 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어는 CMC를 포함한다.
CMC는 0.1% 내지 4% w/v의 양으로 캐리어 내에 제공될 수 있다. CMC는 0.1% 내지 3.5% w/v의 양으로 캐리어 내에 제공될 수 있다. CMC는 0.1% 내지 3% w/v의 양으로 캐리어 내에 제공될 수 있다. CMC는 0.1% 내지 2.5% w/v의 양으로 캐리어 내에 제공될 수 있다. CMC는 0.5% 내지 1% w/v의 양으로 캐리어 내에 제공될 수 있다.
캐리어는 스캐폴드 물질의 유체성을 향상시키기 위한 중합체를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 중합체는 폴록사머 (Pluronic), 예컨대 폴록사머 407 (Pluronic F127)을 포함할 수 있다. 스캐폴드 물질의 유체성을 향상시키기 위한 중합체 예컨대 폴록사머 407 (Pluronic F127)은 약 1% w/v의 양으로 캐리어 내에 제공될 수 있다. 스캐폴드 물질의 유체성을 향상시키기 위한 중합체 예컨대 폴록사머 407 (Pluronic F127)은 약 0.5 내지 2% w/v의 양으로 캐리어 내에 제공될 수 있다.
캐리어는 하나 이상의 가소제를 포함할 수 있다. 가소제는 캐리어 자체에 직접적으로 첨가될 수 있고, 예를 들어, 가소제는 중공형 중합체 펠릿으로부터의 확산에 의해 단독으로 캐리어 내에 제공되지 않을 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 및 중공형 중합체 펠릿 둘 모두는 가소제, 예컨대 PEG를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿이 아닌 유일하게 캐리어만이 가소제, 예컨대 PEG를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 캐리어가 아닌 유일하게 중공형 중합체 펠릿만이 가소제, 예컨대 PEG를 포함할 수 있다.
캐리어 내의 가소제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리 (락트산) 또는 폴리 (글라이콜산) 또는 이의 공중합체, 폴리카프로락톤, 및 이들 중합체의 저분자량 올리고머, 또는 종래의 가소제, 예컨대, 아디페이트, 포스페이트, 프탈레이트, 사바케이트(sabacate), 아젤레이트 및 시트레이트로부터 선택될 수 있다. 또한, 가소제는 알코올 예컨대 에탄올 또는 메탄올일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어는 에탄올을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 가소제는 PEG를 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 캐리어 내의 가소제는 PEG를 포함한다.
일 구현예에서, 캐리어 내의 가소제는 TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴; 또는 이들의 조합 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 가소제는 TEC (트리에틸 시트레이트)를 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 가소제는 트리아세틴을 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, 캐리어는 TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴; 또는 이들의 조합 중 임의의 하나로부터 선택된 제1 가소제; 및 TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴; 또는 이들의 조합 중 임의의 하나로부터 선택된 제2 가소제를 포함하고, 여기서 제1 및 제2 가소제는 상이하다.
유리하게는, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴; 또는 이들의 조합 중 임의의 하나로부터 선택된 캐리어 내의 가소제, 및 이러한 가소제 중 특히 2개를 제공하여 중공형 중합체 펠릿이 실질적으로 가소제를 함유하지 않도록, 예컨대 PEG를 함유하지 않도록 제공될 수 있게 한다. 상기에 논의된 바와 같이, 이는 중공형 중합체 펠릿에서 가소제, 예컨대 PEG 없이 고체 스캐폴드로 스캐폴드 물질이 고정될 수 있게 한다. 따라서, 중공형 중합체 펠릿은 보다 쉽고 보다 경제적으로 제제되며, 이는 실온에서 저장될 수 있다.
제1 가소제는 캐리어에 제공될 수 있으며, 여기서 제1 가소제는 트리에틸 시트레이트이고, 제2 가소제는 캐리어에 제공될 수 있으며, 여기서 제2 캐리어는 에탄올을 포함한다.
2개의 가소제를 포함하는 구현예에서, 제1 가소제는 캐리어에 제공될 수 있으며, 제2 가소제는 캐리어 및/또는 중공형 중합체 펠릿에 제공될 수 있다. 2개의 가소제를 포함하는 일 구현예에서, 제1 가소제는 캐리어에 제공될 수 있고, 제2 가소제는 캐리어 및/또는 중공형 중합체 펠릿에 제공된 PEG일 수 있다. 2개의 가소제를 포함하는 일 구현예에서, 제1 가소제는 캐리어에 제공될 수 있고, 제2 가소제는 중공형 중합체 펠릿에 제공된 PEG일 수 있다.
2개의 가소제를 포함하는 구현예에서, 제1 가소제는 TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있고; 제2 가소제는 TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있고; 여기서 제1 및 제2 가소제는 상이하다.
또한, 캐리어는 제제의 안정성을 개선하기 위해 다른 공지된 약제학적 부형제를 포함할 수 있다.
캐리어는 0.5% 내지 40% w/v의 가소제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 캐리어는 0.5% 내지 30% w/v의 가소제를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 캐리어는 0.5% 내지 20% w/v의 가소제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 캐리어는 0.5% 내지 15% w/v의 가소제를 포함할 수 있다. 캐리어는 0.5% 내지 10% w/v의 가소제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 캐리어는 0.5% 내지 8% w/v의 가소제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 캐리어는 0.5% 내지 6% w/v의 가소제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 캐리어는 0.5% 내지 5% w/v의 가소제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 캐리어는 1% 내지 6% w/v의 가소제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 캐리어는 2% 내지 6% w/v의 가소제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 캐리어는 약 0.5%,　0.79%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5% 또는 6% w/v의 가소제를 포함할 수 있다. 가소제가 TEC 또는 TA인 구현예에서, TEC 또는 TA는 0.5% 내지 10% w/v의 양으로 캐리어에 제공될 수 있다. 대안적으로, 가소제가 TEC 또는 TA인 구현예에서, TEC 또는 TA는 0.5% 내지 8% w/v의 양으로 캐리어에 제공될 수 있다. 대안적으로, 가소제가 TEC 또는 TA인 구현예에서, TEC 또는 TA는 0.5% 내지 6% w/v의 양으로 캐리어에 제공될 수 있다. 대안적으로, 가소제가 TEC 또는 TA인 구현예에서, TEC 또는 TA는 0.5% 내지 5% w/v의 양으로 캐리어에 제공될 수 있다. 대안적으로, 가소제가 TEC 또는 TA인 구현예에서, TEC 또는 TA는 1% 내지 6% w/v의 양으로 캐리어에 제공될 수 있다. 대안적으로, 가소제가 TEC 또는 TA인 구현예에서, TEC 또는 TA는 2% 내지 6% w/v의 양으로 캐리어에 제공될 수 있다. 대안적으로, 가소제가 TEC 또는 TA인 구현예에서, 캐리어는 약 0.5%, 0.79%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5% 또는 6% w/v의 TEC 또는 TA를 포함할 수 있다.
가소제가 벤조산인 구현예에서, 벤조산은 0.1% 내지 3% w/v의 양으로 캐리어에 제공될 수 있다. 가소제가 에탄올인 구현예에서, 에탄올은 0.1% 내지 20% w/v의 양으로 캐리어에 제공될 수 있다. 가소제가 NMP (N-메틸-2-피롤리돈)인 구현예에서, NMP는 0.1% 내지 90% w/v의 양으로 캐리어에 제공될 수 있으며, NMP는 1% 내지 90% w/v, 또는 10% 내지 80% w/v의 양으로, 또는 약 78% w/v의 양으로 제공될 수 있다. 가소제가 DMSO인 구현예에서, DMSO는 0.1% 내지 10% w/v의 양으로 캐리어에 제공될 수 있다. 가소제가 PEG, 예컨대 PEG400인 구현예에서, PEG는 0.1% 내지 30% w/v의 양으로 캐리어에 제공될 수 있다. 가소제가 글리세린인 구현예에서, 글리세린은 0.1% 내지 25% w/v의 양으로 캐리어에 제공될 수 있다.
캐리어는 본원의 표 2로부터 선택된 가소제를 포함할 수 있다. 캐리어 내의 가소제의 백분율은 본원에 제공된 범위에 따르거나 또는 표 2에 제공된 약제학에 대해 최대 최고의 양일 수 있다.
일 구현예에서, 또한, 하나 이상의 추가의 부형제 또는 전달 향상시키는 제제는 방출 속도에 추가로 영향을 주도록 스캐폴드 물질, 예컨대 캐리어, 예를 들어 계면활성제 및/또는 하이드로겔에 포함될 수 있다.
캐리어는 중공형 중합체 펠릿과 상호작용될 수 있다. 캐리어는 중공형 중합체 펠릿과 상호작용하여 스캐폴드의 형성을 방지하거나 또는 지연시킬 수 있고, 스캐폴드가 형성되기 전에 중공형 중합체 펠릿이 인간 또는 비-인간 동물에 투여될 수 있게 한다. 캐리어는 캐리어 내의 현탁액에 의한 펠릿의 분리로 인하여 중공형 중합체 펠릿 간의 상호작용을 방지할 수 있다. 캐리어는 투여 이전에 스캐폴드의 형성을 완전하게 방지할 수 있거나, 또는 이는 간단하게 형성을 늦출 수 있고, 예를 들어 스캐폴드 형성이 시작되는 것이 가능하지만, 투여 이전에 형성을 완료하지 않는다. 일 구현예에서, 본 조성물은 심지어 조성물이 캐리어의 부재 하에 중공형 중합체 펠릿이 스캐폴드를 형성하는 온도가 되는 경우에도 스캐폴드의 형성을 방지하는 충분한 캐리어를 포함한다. 일 구현예에서, 스캐폴드 물질은 스캐폴드 물질이 캐리어의 부재 하에 중공형 중합체 펠릿이 용이하게 스캐폴드를 형성하는 온도가 되는 경우에 스캐폴드가 용이하게 형성되지 않고, 예를 들어 1시간 내지 5시간의 기간에 걸쳐 형성되지 않도록 스캐폴드의 형성을 지연시키는 충분한 캐리어를 포함한다.
캐리어는 중공형 중합체 펠릿과 상호작용되어, 별개의 중공형 중합체 펠릿이 유지되면서 중공형 중합체 펠릿의 표면이 팽윤될 수 있고, 이에 따라 주입에 의한 투여가 가능하다. 그러나, 조성물이 투여되어, 캐리어가 중공형 중합체 펠릿을 소산하기 시작하는 경우, 중공형 중합체 펠릿이 탈팽윤(De-swelling)되기 시작할 수 있다. 탈팽윤은 중공형 중합체 펠릿과 함께 연결되는 것을 보조할 수 있다.
중공형 중합체 펠릿과 캐리어와의 상호작용은 중공형 중합체 펠릿의 유리 전이 온도가 변화되는 것을 야기할 수 있다. 예를 들어, 상호작용은 유리 전이 온도가 낮아지는 것을 야기할 수 있다. 중공형 중합체 펠릿과 캐리어의 상호작용은 중공형 중합체 펠릿의 표면의 유리 전이 온도가 변화되는 것을 야기할 수 있다. 예를 들어, 상호작용은 중공형 중합체 펠릿의 표면의 유리 전이 온도가 낮아지는 것을 야기할 수 있다.
캐리어는 예를 들어 유입에 의해 인간 또는 비-인간 동물에 중공형 중합체 펠릿이 투여되는 것을 가능하게 하도록 윤활제로서 작용할 수 있다. 캐리어는 스캐폴드 물질이 주사기로 분배되는 경우에 윤활을 제공할 수 있다. 캐리어는 주사기로부터 분배된 중공형 중합체 펠릿에 대한 전단 손상을 감소시키거나 또는 예방하는 것을 보조할 수 있다.
스캐폴드 물질에서의 중공형 중합체 펠릿에 대한 캐리어의 비는 적어도 1:1일 수 있다. 스캐폴드 물질에서의 중공형 중합체 펠릿에 대한 캐리어의 비는 적어도 1.5:1일 수 있다. 스캐폴드 물질에서의 중공형 중합체 펠릿에 대한 캐리어의 비는 적어도 1.2:1일 수 있다. 일 구현예에서, 스캐폴드 물질에서의 중공형 중합체 펠릿에 대한 캐리어의 비는 0.7:1 내지 2:1일 수 있다.
캐리어는 완충액을 더 포함할 수 있다. 예를 들어 가소제 예컨대 TEC 및 TA는 산성일 수 있고, 완충액은 이러한 성분의 산도를 감소시키기 위해 제공될 수 있다. 임의의 적합한 완충액, 예를 들어 PBS, 트리스 완충액, 또는 중탄산나트륨이 제공될 수 있다.
제제
제제 또는 분말화된 제제의 분말 형태와 관련하여, 분말은 건조 분말일 수 있다. 예를 들어, 건조 분말은 실질적으로 물 함량을 가지지 않을 수 있다. 대안적으로, 용어 건조는 0.5Aw 미만, 또는 0.3Aw 미만, 또는 0.1Aw 미만의 물 활성일 수 있다.
분말화된 제제는 결정성, 반결정성 또는 비정질 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 분말화된 제제는 결정성 형태일 수 있다.
일 구현예에서, 분말화된 제제는 중공형 중합체 펠릿의 스캐폴드 중에 캡슐화되고, 추가의 제제는 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화될 수 있다. 추가의 제제는 임의의 형태, 예를 들어 액체 형태, 예컨대 용액 또는 현탁액, 페이스트, 겔, 또는 분말 형태일 수 있다. 추가의 제제는 분말 제제와는 상이한 제제일 수 있다. 대안적으로, 추가의 제제는 분말 제제와 동일한 제제일 수 있으나, 상이한 형태 예컨대 용액 또는 현탁액, 겔, 또는 페이스트일 수 있다 (즉, 추가의 제제는 분말 형태이지 않을 수 있다). 제제의 형태, 예컨대 분말 형태, 액체, 페이스트 또는 겔 형태에 대한 언급은 혼합물 또는 블렌드에 대한 첨가 시점에 제제의 조건을 지칭할 수 있다 (즉, 예를 들어 스캐폴드 형성 이후에 원위치에서 사용 이후 제제의 형태를 지칭하는 것으로 의도되지 않는다).
추가의 제제는 예를 들어 중공형 중합체 펠릿으로의 압출을 위해 중합체에 첨가됨으로써 중공형 중합체 펠릿의 형성 과정에서 중공형 중합체 펠릿에 제공될 수 있다.
일 구현예에서, 제제는 중공형 중합체 펠릿의 스캐폴드 중에 캡슐화되도록 분말화된 제제로서만 제공된다. 예를 들어, 다른 제제, 또는 제제의 형태는 예를 들어 중공형 중합체 펠릿에 제공되지 않는다.
본원의 본 발명의 다른 양태 및 구현예는 제제의 방출을 위해 스캐폴드 물질 내에 제제의 제공으로 실시될 수 있으나, 제제는 분말 형태로 첨가되는 것이 요구되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 일부 양태 및 구현예는 비-분말 형태로의 스캐폴드 물질에 제제를 제공할 수 있다. 예를 들어, 제제는 캐리어에 가용화될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 제제는 중공형 중합체 펠릿에 제공되고/캡슐화될 수 있다. 다른 구현예에서, 제제는 캐리어에 대한 별개의 액체상으로서 스캐폴드 물질에 제공될 수 있다.
제제는 치료적으로, 예방적으로 또는 진단적으로 활성인 물질일 수 있다. 이는 임의의 생물활성제일 수 있다.
다른 구현예에서, 분말화된 제제는 치료적으로, 예방적으로 또는 진단적으로 활성인 물질일 수 있는 제1 분말화된 제제를 증가시키거나 또는 보호하기 위해 제공되는 비-치료적 제제, 예를 들어 보호성 제제 또는 제2 제제일 수 있다. 일 구현예에서, 제2 분말화된 제제는 제1 분말화된 제제의 기능의 안정성을 향상시키기 위해 제공될 수 있다. 분말화된 제제는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 분말화된 제제는 카복시메틸 셀룰로스 (CMC)를 포함할 수 있다. 분말화된 CMC의 제공은 스캐폴드 고정 특성을 변경하기 위해 제공될 수 있다.
전달을 위한 제제는 약물, 세포, 신호전달 분자, 예컨대 성장 인자, 또는 임의의 다른 적합한 제제일 수 있다. 예를 들어, 제제는 아미노산, 펩타이드, 단백질, 당, 항체, 핵산, 항생제, 항진균제, 성장 인자, 영양소, 효소, 호르몬, 스테로이드, 합성 물질, 접착 분자, 착색제/염료 (이는 확인을 위해 사용될 수 있음), 방사성 동위원소 (이는 분해의 X-선 검출 및/또는 모니터링을 위한 것일 수 있음), 및 다른 적합한 구성성분, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
첨가될 수 있는 다른 제제는 비제한적으로 표피 성장 인자, 혈소판 유래된 성장 인자, 염기성 섬유모세포 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자, 신경 성장 인자, 간세포 성장 인자, 전환 성장 인자 및 다른 골 형태형성 단백질, 인터페론을 포함하는 사이토카인, 인터류킨, 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1), 에스트로겐, 테스토스테론, 키나제, 케모키나아제(chemokinase), 글루코스 또는 다른 당, 아미노산, 석회화 인자, 도파민, 아민-풍부 올리고펩타이드, 예컨대 접착 단백질에서 볼 수 있는 헤파린 결합 도메인 예컨대 파이브로넥틴 및 라미닌, 다른 아민, 타목시펜, 시스-플라틴, 펩타이드 및 특정 변성독소를 포함한다. 추가로, 약물 (스타틴 및 NSAID 포함), 호르몬, 효소, 영양소 또는 다른 치료적 제제 또는 인자 또는 이의 혼합물이 포함될 수 있다.
제제는 핵산, 예컨대 DNA, RNA, 또는 플라스미드를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 전달을 위한 제제는 스타틴, 예를 들어 심바스타틴, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴 또는 로수바스타틴이다. 스타틴은 심바스타틴일 수 있다. 제제가 스타인인 구현예는 정형외과적 징후, 두개 악안면 수술 및 치과 진료의 치료에 대해 특히 적합하다.
제제가 중공형 중합체 펠릿의 일부 (즉, 그 내에 캡슐화됨)인 구현예에서, 제제는 중공형 중합체 펠릿의 함량의 최대 50%일 수 있다. 제제가 중공형 중합체 펠릿의 일부 (즉, 그 내에 캡슐화됨)인 또 다른 구현예에서, 제제는 중공형 중합체 펠릿의 함량의 최대 40%일 수 있다. 제제가 중공형 중합체 펠릿의 일부 (즉, 그 내에 캡슐화됨)인 또 다른 구현예에서, 제제는 중공형 중합체 펠릿의 함량의 최대 30%일 수 있다. 제제가 중공형 중합체 펠릿의 일부 (즉, 그 내에 캡슐화됨)인 또 다른 구현예에서, 제제는 중공형 중합체 펠릿의 함량의 최대 20%일 수 있다. 제제가 중공형 중합체 펠릿의 일부 (즉, 그 내에 캡슐화됨)인 또 다른 구현예에서, 제제는 중공형 중합체 펠릿의 함량의 최대 10%일 수 있다. 제제가 중공형 중합체 펠릿의 일부 (즉, 그 내에 캡슐화됨)인 또 다른 구현예에서, 제제는 중공형 중합체 펠릿의 함량의 10% 내지 50%일 수 있다. 제제가 중공형 중합체 펠릿의 일부 (즉, 그 내에 캡슐화됨)인 또 다른 구현예에서, 제제는 중공형 중합체 펠릿의 함량의 1% 내지 50%일 수 있다. 제제가 중공형 중합체 펠릿의 일부 (즉, 그 내에 캡슐화됨)인 또 다른 구현예에서, 제제는 중공형 중합체 펠릿의 함량의 0.1% 내지 50%일 수 있다. 제제가 중공형 중합체 펠릿의 일부 (즉, 그 내에 캡슐화됨)인 또 다른 구현예에서, 제제는 중공형 중합체 펠릿의 함량의 0.5% 내지 50%일 수 있다. 제제가 중공형 중합체 펠릿의 일부 (즉, 그 내에 캡슐화됨)인 또 다른 구현예에서, 제제는 중공형 중합체 펠릿의 함량의 0.1% 내지 1%일 수 있다. 제제가 중공형 중합체 펠릿의 일부 (즉, 그 내에 캡슐화됨)인 또 다른 구현예에서, 제제는 중공형 중합체 펠릿의 함량의 0.5% 내지 10%일 수 있다. 제제가 중공형 중합체 펠릿의 일부 (즉, 그 내에 캡슐화됨)인 또 다른 구현예에서, 제제는 중공형 중합체 펠릿의 함량의 0.1% 내지 20%일 수 있다. 백분율은 w/w일 수 있다.
제제가 캐리어에 제공되는 구현예에서, 제제는 캐리어의 함량의 최대 75%일 수 있다. 제제가 캐리어에 제공되는 또 다른 구현예에서, 제제는 캐리어의 함량의 최대 60%일 수 있다. 제제가 캐리어에 제공되는 또 다른 구현예에서, 제제는 캐리어의 함량의 최대 50%일 수 있다. 제제가 캐리어에 제공되는 또 다른 구현예에서, 제제는 캐리어의 함량의 최대 40%일 수 있다. 제제가 캐리어에 제공되는 또 다른 구현예에서, 제제는 캐리어의 함량의 최대 30%일 수 있다. 제제가 캐리어에 제공되는 또 다른 구현예에서, 제제는 캐리어의 함량의 최대 20%일 수 있다. 제제가 캐리어에 제공되는 또 다른 구현예에서, 제제는 캐리어의 함량의 최대 10%일 수 있다. 제제가 캐리어에 제공되는 또 다른 구현예에서, 제제는 캐리어의 함량의 10% 내지 75%, 또는 캐리어의 함량의 20% 내지 50%일 수 있다. 백분율은 w/v일 수 있다.
제제가 분말 형태이고, 고정 이전에 중공형 중합체 펠릿과 혼합되는 구현예에서, 제제는 스캐폴드 물질의 함량의 최대 75%일 수 있다. 제제가 분말 형태이고, 고정 이전에 중공형 중합체 펠릿과 혼합되는 또 다른 구현예에서, 제제는 스캐폴드 물질의 함량의 최대 60%일 수 있다. 제제가 분말 형태이고, 고정 이전에 중공형 중합체 펠릿과 혼합되는 또 다른 구현예에서, 제제는 스캐폴드 물질의 함량의 최대 50%일 수 있다. 제제가 분말 형태이고, 고정 이전에 중공형 중합체 펠릿과 혼합되는 또 다른 구현예에서, 제제는 스캐폴드 물질의 함량의 최대 40%일 수 있다. 제제가 분말 형태이고, 고정 이전에 중공형 중합체 펠릿과 혼합되는 또 다른 구현예에서, 제제는 스캐폴드 물질의 함량의 최대 30%일 수 있다. 제제가 분말 형태이고, 고정 이전에 중공형 중합체 펠릿과 혼합되는 또 다른 구현예에서, 제제는 스캐폴드 물질의 함량의 최대 20%일 수 있다. 제제가 분말 형태이고, 고정 이전에 중공형 중합체 펠릿과 혼합되는 또 다른 구현예에서, 제제는 스캐폴드 물질의 함량의 10% 내지 75% 또는 스캐폴드 물질의 함량의 20% 내지 50%, 대안적으로 스캐폴드 물질의 함량의 20% 내지 30%일 수 있다.
제제 방출은 제어될 수 있고, 즉, 모든 제제는 하나의 큰 용량으로 방출될 수 있는 것은 아니다. 제조된 스캐폴드는 캐리어로부터의 제제 방출의 동력학이 제어될 수 있게 한다. 방출 속도는 스캐폴드의 기공의 크기 및/또는 수 및/또는 스캐폴드의 분해의 속도를 조절함으로써 제어될 수 있다. 제어될 수 있는 다른 인자는 캐리어 내에 포함된 임의의 현탁화제의 농도, 조성물의 점도 또는 이화학적 특성, 및 캐리어의 선택이다.
제제는 하기 중 하나 이상에 의해 방출될 수 있다: 기공을 통한 제제의 확산; 증가된 다공도 및 제제를 운반하는 유체의 개선된 배출을 야기하는 스캐폴드의 분해; 및 중합체 마이크로입자로부터 제제의 물리적 방출. 스캐폴드에서의 기공의 크기 및/또는 수 및/또는 스캐폴드의 분해의 속도는 원하는 방출 속도를 달성하기 위해 출발 물질의 적절한 선택에 의해 용이하게 선택될 수 있음을 이해하는 것은 당업자의 능력 내의 것이다.
스캐폴드로부터의 제제의 확산은 농도 구배 및 스캐폴드를 통해 이로부터 배출되는 체액의 자연적 유동에 의해 유도된 확산으로 인해 일어날 수 있다.
제제는 원하는 국소적 또는 전신적 생리적 또는 약리적으로 효과를 가지는 데 효과적인 양으로 방출될 수 있다.
스캐폴드는 수시간 예를 들어 적어도 약 2 시간, 적어도 약 4 시간, 적어도 약 6 시간, 적어도 약 10 시간, 적어도 약 12 시간, 또는 적어도 약 24 시간 동안 제제 방출이 지속될 수 있게 한다. 일 구현예에서, 지속 방출은 적어도 48 시간 초과일 수 있다. 다른 구현예에서, 지속 방출은 적어도 일주 초과일 수 있다. 다른 구현예에서, 지속 방출은 적어도 10 일 초과일 수 있다.
제제의 전달은 제제가, 예를 들어 조직을 둘러싼 스캐폴드 주변의 환경으로 스캐폴드로부터 방출될 수 있음을 의미한다.
형성된 스캐폴드는 스캐폴드로부터의 제제의 실질적으로 영차 또는 1차 방출 속도를 가능하게 할 수 있다. 영차 방출 속도는 정의된 시간에 걸친 제제의 일정한 방출이다. 1차 방출 속도는 또한 "버스트 방출"인 것으로 고려될 수 있다.
일 구현예에서, 초기 1일 버스트 방출은 총 장입량의 약 25-33% 미만 (예컨대 약 20% 이상보다 낮고, 예컨대 약 10% 미만, 대안적으로 약 5% 미만)이다. 이러한 초기 버스트 방출은 이후 약 14일 동일 1일당 1-2% 방출이 후속될 수 있다 (이는 약 0.5-2mcg/1일과 동일할 수 있음). 약물의 방출은 적어도 14 일 동안 지속될 수 있다. 약물의 방출은 적어도 20 일, 30 일, 40 일 또는 50 일 동안 지속될 수 있다. 일부 구현예에서, 방출은 약 14 내지 56 일 동안 지속된다. 일부 구현예에서, 방출은 56 일 초과 동안 지속될 수 있다.
다른 구현예에서, 방출 동력학은 혼합된 분자량 PLGA 중합체의 사용에 의해 변형될 수 있고, 이는 초기의 또는 장기적 방출을 효과적으로 증가시킬 수 있고, 임의의 치료적 유도기(lag phase)를 회피하는 것을 보조할 수 있다 (European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics Volume 50, Issue 2, September 2000, Pages 263-270).
다른 구현예에서, 다른 방출 개질제는 방출 동력학을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 스캐폴드 기공에 잔류하는 카복시메틸셀룰로스-함유 액체상의 점도에 대한 조정이 이루어질 수 있다.
본 발명의 스캐폴드 물질과 함께 임의의 동물 세포를 사용하는 것이 가능하다. 사용될 수 있는 세포의 예는 골, 골조상 세포, 연골, 근육, 간, 신장, 피부, 내피, 소화관, 장내, 심혈관, 심근세포, 연골세포, 폐, 태반, 양막, 융모막, 태아 또는 줄기 세포를 포함한다. 줄기 세포가 사용되는 경우, 바람직하게는 비-배아 줄기 세포가 사용된다. 세포는 스캐폴드 형성의 부위로의 전달을 위해 포함될 수 있거나 또는 이들은 예를 들어, 스캐폴드의 군집화를 촉진하기 위해 스캐폴드에 포함되고, 이에서 유지되도록 의도될 수 있다.
일 구현예에서, 생존가능한 세포는 예를 들어, 스캐폴드의 형성/고정 이전에 스캐폴드 물질에 제공된다. 예를 들어, 생존가능한 세포는 고정 이전에 스캐폴드 물질, 또는 그렇지 않으면 중공형 중합체 펠릿에 첨가될 수 있다. 다른 구현예에서, 생존가능한 세포는 스캐폴드의 형성/고정 이후에 스캐폴드 물질에 제공된다.
일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿의 표면은 세포 부착을 향상시키기 위해 세포를 주입하기 이전에 처리될 수 있다. 표면 처리는 중공형 중합체 펠릿의 표면을 세포 부착을 향상시키거나 또는 촉진할 수 있는 제제로 코팅하는 코팅 기술을 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 표면 처리는 중공형 중합체 펠릿의 표면에 대한 물리적 또는 화학적 개질을 포함할 수 있다. 표면 코팅에서, 중공형 중합체 펠릿은 표면 전하, 친수성 및/또는 수용체-결합 모이어티를 변경함으로써 그것의 생물학적 상호작용을 변화시키는 물질로 코팅될 수 있다. 그와 같은 그 예는 비제한적으로, 화학적 플라즈마, 펩타이드 또는 탄수화물, 세포외 기질 성분 예컨대 파이브로넥틴 또는 빈트로넥틴 또는 이의 단편, 폴리-L-오르니틴, 폴리라이신 및/또는 폴리알릴아민을 포함한다. 일 구현예에서, 표면 물리적/화학적 개질에 있어서, 중공형 중합체 펠릿 표면은 알칼리성 용액 예컨대 NaOH 용액으로 이를 처리함으로써 개질될 수 있다. 일 구현예에서, 표면 물리적/화학적 개질에 있어서, 중공형 중합체 펠릿 표면은 알코올, 산 또는 염기로 이를 처리함으로써 보다 거칠게 만들 수 있다. 다른 구현예에서, 표면 물리적/화학적 개질에 있어서, 중공형 중합체 펠릿 표면은 하이드로-알코올성 알칼리성 용액으로 이를 처리함으로써 보다 친수성이고 더 거칠게 만들 수 있다.
유리하게는, 중공형 중합체 펠릿의 중공/내강은 세포 부착을 위한 표면적을 상당하게 증가시킨다. 따라서, 세포의 더 높은 용량/밀도는 비-중공형 펠릿 스캐폴드, 또는 다른 스캐폴드 유형에 비해 단위 용적당 달성될 수 있다. 중공에서의 세포는 스캐폴드 물질이 혼합되거나, 주입되거나, 또는 이식됨에 따라 전단 응력 및 다른 기계력으로부터 더 잘 보호된다.
따라서, 본 발명의 다른 양태에 따라, 조직 수복 또는 대체를 위한 세포를 포함하는 스캐폴드를 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
세포를 갖는 생물반응기에서 본원의 본 발명에 따른 중공형 중합체 펠릿 조성물을 인큐베이션시키는 단계;
세포가 중공형 중합체 펠릿에 부착되게 하여 세포-장입된 중공형 중합체 펠릿을 형성하는 단계; 및
세포-장입된 중공형 중합체 펠릿을 채취하는 단계; 및
선택적으로 세포-장입된 중공형 중합체 펠릿을 고체 스캐폴드로 고정시키는 단계를 포함한다.
세포-장입된 중공형 중합체 펠릿을 고체 스캐폴드로 고정시키는 단계는 신체 또는 조직의 원위치에서 이루어질 수 있다. 세포-장입된 중공형 중합체 펠릿은 세포-장입된 중공형 중합체 펠릿을 고체 스캐폴드로 고정시키기 이전에 치료를 위해 조직 또는 신체로 주입되거나 또는 이식될 수 있다.
일 구현예에서, 스캐폴드 물질을 고정시켜 스캐폴드를 형성하는 것은 원위치에서 이루어진다. 예를 들어, 고정은 예를 들어 신체의 외부에 스캐폴드를 제공하도록 현장외에서 제공될 수 있다. 일 구현예에서, 스캐폴드 물질을 고정하여 스캐폴드를 형성하는 것은 약 37℃ 이하에서 이루어진다. 일 구현예에서, 스캐폴드 물질을 고정하여 스캐폴드를 형성하는 것은 약 35℃ 이하에서 이루어진다. 스캐폴드 물질을 고정하여 스캐폴드를 형성하는 것은 습한 환경, 예를 들어 100% 습도, 대안적으로 적어도 90% 습도에서 이루어질 수 있다. 스캐폴드 물질을 고정하여 스캐폴드를 형성하는 것은 용액 내에 잠겨 이루어질 수 있다.
다른 양태
본 발명의 다른 양태에 따라, 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계로서, 여기서 액체 캐리어는 가소제를 포함하는 단계; 및
선택적으로 중공형 중합체 펠릿 현탁액이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 고정시키는 단계를 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 방법은 당업자가 적절한 스캐폴드 특성 또는 고정 특성을 선택할 수 있게 하며, 예를 들어 가소제, 예컨대 TEC가 액체 캐리어 내에 사용되는 경우에, 15분 내에 PLGA/세라믹 블렌드에 의해 제조된 중공형 중합체 펠릿을 소결하여 스캐폴드를 형성하는 것이 가능하다. 보다 유리하게는, 매우 낮은 농도의 가소제가 본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있다. 가소제, 예컨대 TEC의 농도를 선택함으로써, 스캐폴드 물질의 고정 특성을 조절하는 것이 가능하다.
일 구현예에서, 캐리어 내의 TEC 또는 TA의 농도는 0.79% 내지 6% w/v일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 TEC 또는 TA의 농도는 약 0.79% w/v일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 TEC 또는 TA의 농도는 1% 또는 1% w/v 미만일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 TEC 또는 TA의 농도는 6% w/v 미만일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 TEC 또는 TA의 농도는 5% w/v 미만일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 TEC 또는 TA의 농도는 2 내지 5% w/v일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 TEC 또는 TA의 농도는 약 2.5% 또는 3% w/v일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 TEC 또는 TA의 농도는 약 4% 또는 5% w/v일 수 있다.
일 구현예에서, 캐리어 내의 벤조산의 농도는 0.79% 내지 6% w/v일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 벤조산의 농도는 약 0.79% w/v일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 벤조산의 농도는 1% 또는 1% w/v 미만일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 벤조산의 농도는 6% w/v 미만일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 벤조산의 농도는 5% w/v 미만일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 벤조산의 농도는 2 내지 5% w/v일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 벤조산의 농도는 약 2.5% 또는 3% w/v일 수 있다. 일 구현예에서, 캐리어 내의 벤조산의 농도는 약 4% 또는 5% w/v일 수 있다.
일 구현예에서, 캐리어 내의 가소제는 제1 가소제일 수 있고, 제2 가소제는 캐리어 및/또는 중공형 중합체 펠릿에 제공되며, 여기서 제1 및 제2 가소제는 상이하다. 제2 캐리어는 PEG, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있고, 여기서 제1 및 제2 가소제는 상이하다.
일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 PEG를 포함하지 않을 수 있다. 중공형 중합체 펠릿은 실질적으로 PEG를 함유하지 않을 수 있다. 일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 0.5% w/w 미만의 PEG, 또는 0.2% w/w 미만의 PEG, 또는 0.1% w/w 미만의 PEG를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 (성분의 총 100%에 대해) 42-48% PLGA95:5, 2-8% PEG400 및 44-56% 세라믹을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 46.25% PLGA95:5, 3.75% PEG400 및 50% 세라믹을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계로서, 여기서 스캐폴드 물질은 중공형 중합체 펠릿 및/또는 액체 캐리어 내의 가소제, 및 액체 캐리어 내의 제2 가소제를 포함하며,
여기서 제1 가소제는 TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 트리아세틴, NMP, DMSO 및 PEG 중 임의의 하나로부터 선택되고; 제2 가소제는 EG, DMSO, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택되고, 여기서 제1 및 제2 가소제는 상이한 것인 단계; 및
선택적으로 중공형 중합체 펠릿 현탁액이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 고정시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 제1 가소제는 트리에틸 시트레이트이고, 제2 가소제는 에탄올이다. 다른 구현예에서, 제1 가소제는 트리아세틴이고, 제2 가소제는 에탄올이다. 일 구현예에서, 제1 가소제는 트리에틸 시트레이트 또는 트리아세틴이고, 제2 가소제는 중공형 중합체 펠릿 내의 PEG이다.
일 구현예에서, 제1 가소제는 TEC (트리에틸 시트레이트)를 포함하고, 제2 가소제는 PEG, DMSO, NMP, 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제1 가소제는 에탄올을 포함하고, 제2 가소제는 PEG, DMSO, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제1 가소제는 벤조산을 포함하고, 제2 가소제는 PEG, DMSO, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제1 가소제는 트리아세틴을 포함하고, 제2 가소제는 PEG, DMSO, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 및 벤조산 중 임의의 하나로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제1 가소제는 NMP를 포함하고, 제2 가소제는 PEG, DMSO, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제1 가소제는 DMSO를 포함하고, 제2 가소제는 PEG, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제1 가소제는 PEG를 포함하고, 제2 가소제는 DMSO, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택된다.
일 구현예에서, 제2 가소제는 TEC (트리에틸 시트레이트)를 포함하고, 제1 가소제는 PEG, DMSO, NMP, 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제2 가소제는 에탄올을 포함하고, 제1 가소제는 PEG, DMSO, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제2 가소제는 벤조산을 포함하고, 제1 가소제는 PEG, DMSO, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제2 가소제는 트리아세틴을 포함하고, 제1 가소제는 PEG, DMSO, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 및 벤조산 중 임의의 하나로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제2 가소제는 NMP를 포함하고, 제1 가소제는 PEG, DMSO, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제2 가소제는 DMSO를 포함하고, 제1 가소제는 PEG, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제2 가소제는 PEG를 포함하고, 제1 가소제는 DMSO, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택된다.
제1 및 제2 가소제가 제공되는 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 PEG를 포함하지 않을 수 있다. 제1 및 제2 가소제가 제공되는 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 실질적으로 PEG를 함유하지 않을 수 있다. 제1 및 제2 가소제가 제공되는 또 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 0.5% w/w 미만의 PEG, 또는 0.2% w/w 미만의 PEG, 또는 0.1% w/w 미만의 PEG를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 2개 이상의 가소제를 제공하는 것은 고체 스캐폴드로의 스캐폴드 물질의 더 높은 고정 제어를 가능하게 한다. 예를 들어, 스캐폴드 물질에서의 중공형 중합체 펠릿에 대한 캐리어의 비는 또한 우연하게 스캐폴드 고정 시간을 연장시키지 않고 증가될 수 있다. 따라서, 본 발명은 높은 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비를 가능하게 한다. 일 구현예에서, 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비는 적어도 0.7:1 v/w이다. 다른 구현예에서, 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비는 적어도 1:1 v/w이다. 다른 구현예에서, 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비는 적어도 1.2:1 v/w이다. 다른 구현예에서, 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비는 적어도 1.5:1 v/w이다. 다른 구현예에서, 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비는 적어도 1.8:1 v/w이다. 다른 구현예에서, 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비는 적어도 2:1 v/w이다. 다른 구현예에서, 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비는 약 1.2:1 v/w 내지 약 2:1 v/w이다.
유리하게는, 본 발명의 높은 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비는 고정 시간을 연장시키지 않고 더 낮은 점도 스캐폴드 물질이 제공될 수 있게 한다. 본 발명에서 달성가능한 더 높은 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비는 고정되기 전에 스캐폴드 물질이 더 유체성 또는 가단성이게 할 수 있다. 유리하게는, 스캐폴드 물질은 스캐폴드 물질의 더 낮은 점도로 인하여 고정되기 이전에 더 용이하게 주입될 수 있다. 게다가, 스캐폴드 물질은 일정 형상, 예컨대 수복되는 골 결함으로 더 잘 형성가능할 수 있다. 또한, 더 높은 캐리어 대 중공형 중합체 펠릿 비는 얇은 막/층 스캐폴드가 요구되는 응용분야에 대한 스캐폴드 물질의 얇은 층 또는 막을 형성하는 것을 보조한다. 따라서, 저점도 스캐폴드 물질은 스캐폴드로 고정되기 전에 층에 분산될 수 있다. 박층은 2-10mm를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 중공형 중합체 펠릿을 포함하는 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
압출기를 통해 중합체를 압출하는 단계로서, 여기서 압출기는 중합체 압출물에서 중공을 형성하는 다이를 포함하는 단계;
상기 중합체 압출물을 펠릿으로 절단하여 중공형 중합체 펠릿을 형성하는 단계를 포함한다.
스캐폴드 물질을 형성하는 방법은 액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 형성하는 것을 더 포함할 수 있다. 스캐폴드 물질을 형성하는 방법은 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 중공형 중합체 펠릿, 또는 이의 현탁액을 고정시킴으로써 스캐폴드를 형성하는 것을 더 포함할 수 있다.
절단은 펠리타이저, 예컨대 스트랜드 펠리타이저(strand pelletiser)에 의해 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 중합체를 압출가는 것은 그것의 Tm에서 또는 그 주변 또는 그 이상의 온도에서 이루어질 수 있다. 중공형 중합체 펠릿 물질에 PLGA를 포함하는 구현예에서, 상기 공정은 약 70 내지 120 ℃에서 수행될 수 있다. 더 얇은/더 가요성의 중공형 중합체 펠릿이 요구되는 대안적인 구현예에서, 압출은 100 내지 120 ℃의 온도에서 이루어질 수 있다.
중합체를 압출하는 것은 약 1 내지 10rpm의 스크류 속도로 이루어질 수 있다. 더 얇은/더 가요성의 중공형 중합체 펠릿이 요구되는 구현예에서, 압출은 약 8 내지 10rpm의 스크류 속도로 이루어질 수 있다.
중공형 중합체 펠릿 물질에 PLGA를 포함하는 구현예에서, 상기 공정은 약 1 내지 10rpm의 스크류 속도에서 약 70 내지 120 ℃에서 수행될 수 있다. 중공형 중합체 펠릿 물질에 PLGA를 포함하는 구현예에서, 상기 공정은 약 8 내지 10rpm의 스크류 속도에서 약 70 내지 120 ℃에서 수행될 수 있다. 더 얇은/더 가요성의 중공형 중합체 펠릿이 요구되는 대안적인 구현예에서, 압출은 약 8 내지 10rpm의 스크류 속도에서 100 내지 120 ℃의 온도에서 이루어질 수 있다. 더 얇은/더 가요성의 중공형 중합체 펠릿이 요구되는 대안적인 구현예에서, 압출은 약 1 내지 10rpm의 스크류 속도에서 100 내지 120 ℃의 온도에서 이루어질 수 있다.
다른 구현예에서, 중합체를 압출하는 것은 10 내지 40m/min의 펠리타이저 권취 속도(pelletiser winder speed)에서 이루어질 수 있다. 더 얇은/더 가요성의 중공형 중합체 펠릿이 요구되는 구현예에서, 압출은 30 내지 40rpm의 권취 속도에서 이루어질 수 있다.
다른 구현예에서, 중합체를 압출하는 것은 100 내지 120 ℃의 온도에서 10 내지 40m/min의 펠리타이저 권취 속도에서 이루어질 수 있다. 다른 구현예에서, 중합체를 압출하는 것은 70 내지 120 ℃의 온도에서 10 내지 40m/min의 펠리타이저 권취 속도에서 이루어질 수 있다. 더 얇은/더 가요성의 중공형 중합체 펠릿이 요구되는 구현예에서, 압출은 100 내지 120 ℃의 온도에서 30 내지 40m/min의 펠리타이저 권취 속도에서 이루어질 수 있다. 더 얇은/더 가요성의 중공형 중합체 펠릿이 요구되는 또 다른 구현예에서, 압출은 70 내지 120　℃의 온도에서 0 내지 40m/min의 펠리타이저 권취 속도에서 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자 내용물을 포함하는 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은,
중합체를 천연-중합체 또는 비-중합체 입자와 블렌딩하는 단계;
상기 블렌드로부터 중공형 중합체 펠릿을 형성하는 단계로서, 여기서 중공형 중합체 펠릿은 그 안에 캡슐화된 천연-중합체 또는 비-중합체 입자를 갖는 단계; 및
선택적으로 액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 형성하는 단계; 및
추가로 선택적으로 중공형 중합체 펠릿 현탁액이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 고정시키는 단계를 포함한다.
중공형 중합체 펠릿의 중합체에의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자의 캡슐화는 중합체가 그 중에 분산되어 천연-중합체 또는 비-중합체 입자를 둘러싸는 것을 포함하는 것으로 이해된다 (예를 들어 단지 천연-중합체 또는 비-중합체 입자 상의 중합체 표면 코팅만은 아님). 예를 들어, 중공형 중합체 펠릿은 중합체 내에 내에 전체적으로 매립된 천연-중합체 또는 비-중합체 입자 및/또는 중공형 중합체 펠릿의 표면에 노출된 천연-중합체 또는 비-중합체 입자를 포함한다. 예를 들어, 중공형 중합체 펠릿은 그 안에 캡슐화된 복수의 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자를 갖는 적절한 입자(discreet particle)일 수 있다.
일 구현예에서, 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹 입자가-조립 제공된다.
일 구현예에서, 중합체를 천연-중합체 또는 비-중합체 입자와 블렌딩하는 단계는 중합체를 천연-중합체 또는 비-중합체 입자와 건조 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 중합체와 천연-중합체 또는 비-중합체 입자의 건조 혼합물은 핫-멜트 압출될 수 있고, 압출물은 펠릿화되어 그 안에 캡슐화된 천연-중합체 또는 비-중합체 입자를 갖는 중공형 중합체 펠릿을 형성할 수 있다. 다른 구현예에서, 중합체와 천연-중합체 또는 비-중합체 입자의 건조 혼합물은 핫-멜트 압출될 수 있고, 압출물은 펠릿화될 수 있다. 중합체와 천연-중합체 또는 비-중합체 입자의 건조 혼합물은 충분한 혼합을 위해 2축 압출기에서 핫-멜트 압출될 수 있다. 펠릿화된 압출물은 염료와 함께 1축 압출기에서 추가로 압출되어 그 안에 캡슐화된 천연-중합체 또는 비-중합체 입자를 갖는 중공형 중합체 펠릿을 형성할 수 있다.
중합체와 천연-중합체 입자의 건조 혼합물은 이를 물리적으로 혼합함으로써 함께 블렌딩될 수 있다.
스캐폴드 물질은 1% 내지 55%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 1% 내지 50%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 1% 내지 55%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 10% 내지 50%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 20% 내지 50%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 30% 내지 50%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 물질은 40% 내지 50%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 백분율은 w/w일 수 있다.
일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 1% 내지 55% (w/w)의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 대안적으로, 중공형 중합체 펠릿은 20% 내지 55% (w/w)의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 대안적으로, 중공형 중합체 펠릿은 20% 내지 50% (w/w)의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 대안적으로, 중공형 중합체 펠릿은 30% 내지 50% (w/w)의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다. 대안적으로, 중공형 중합체 펠릿은 40% 내지 50% (w/w)의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함할 수 있다.
천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함하는 스캐폴드 물질은 캐리어 내에 40% w/v 미만의 가소제를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함하는 스캐폴드 물질은 캐리어 내에 38% w/v 미만의 가소제를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함하는 스캐폴드 물질은 캐리어 내에 35% w/v 미만의 가소제를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함하는 스캐폴드 물질은 캐리어 내에 30% w/v 미만의 가소제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 가소제 함량은 캐리어 내에 20%, 15%, 10% 또는 5% w/v 미만일 수 있다. 천연-중합체 또는 비-중합체 입자, 예컨대 세라믹을 포함하는 스캐폴드 물질은 캐리어 내에 약 1% w/v의 가소제를 포함할 수 있다.
천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 마이크로입자일 수 있다. 비-중합체 입자는 세라믹을 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있다. 세라믹은 황산칼슘 (CS) 또는 β-인산삼칼슘 (β-TCP)을 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 결정화된 당 분자, 예컨대 만니톨의 결정화된 입자를 포함할 수 있다. 다른 당 입자 예컨대 글루코스가 제공될 수 있다. 일 구현예에서, 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 산화방지제를 포함할 수 있다.
가소제는 PEG를 포함할 수 있다. 핫-멜트 압출을 위한 혼합물은 PEG를 포함할 수 있다.
천연-중합체 입자 및 비-중합체 입자 둘 모두는 중공형 중합체 펠릿 내로의 중합체로의 캡슐화를 위해 제공될 수 있다.
천연-중합체 또는 비-중합체 입자와의 블렌딩을 위한 중합체는 적어도 30%의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자와의 블렌딩을 위한 중합체는 적어도 40%의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자와의 블렌딩을 위한 중합체는 적어도 45%의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자와의 블렌딩을 위한 중합체는 적어도 48% 또는 49%의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자와의 블렌딩을 위한 중합체는 적어도 50%의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자와의 블렌딩을 위한 중합체는 적어도 60%, 70% 또는 80%의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 또는 비-중합체 입자와의 블렌딩을 위한 중합체는 적어도 90%의 혼합물을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿은 약 10% 내지 약 50%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자; 약 40% 내지 85%의 중합체; 및 약 1% 내지 약 10%의 가소제를 포함할 수 있고, 여기서 총량은 100%를 초과하지 않는다.
스캐폴드 형성 특성을 개질하기 위한 방법/시스템
유리하게는, 일정 범위의 농도로의 캐리어에서의 가소제의 사용은 바람직한 고정 온도 또는 바람직한 고정 시간이 달성될 수 있도록 본 발명에 따른 스캐폴드 물질의 스캐폴드 고정 특성에 대해 제어를 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 5분 미만으로 고정될 수 있는 스캐폴드 몰질을 형성하는 방법이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 본원의 본 발명의 임의의 방법에 따라 제공되며, 가소제는 약 4% w/v 내지 약 6% w/v의 범위로 캐리어에 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 약 5 내지 약 15분의 스캐폴드 고정 시간을 갖는 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 본원의 본 발명의 임의의 방법에 따라 제공되며, 가소제는 약 2.5% w/v 내지 약 3.5% w/v의 범위로 캐리어에 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 60분 초과의 스캐폴드 고정 시간을 갖는 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 본원의 본 발명의 임의의 방법에 따라 제공되며, 가소제는 TA 또는 TEC이고, 약 0.5% w/v 내지 약 1% w/v의 범위로 캐리어에 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 35℃ 미만의 스캐폴드 고정 온도를 갖는 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 본원의 본 발명의 임의의 방법에 따라 제공되며, 가소제는 TA 또는 TEC이고, 약 3% w/v 내지 약 5% w/v의 범위로 캐리어에 제공되고; 또는
대안적으로, 캐리어 내의 적어도 하나의 가소제와 함께 2개의 가소제가 제공되며, 총 가소제 함량은 4% 또는 5% w/v를 초과하지 않고, 여기서 하나의 가소제는 TA 또는 TEC이고, 선택적으로, 여기서 TA 또는 TEC는 캐리어의 최대 2% w/v로 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 35℃, 예를 들어 약 37℃ 초과의 스캐폴드 고정 온도를 갖는 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 본원의 본 발명의 임의의 방법에 따라 제공되며, 가소제는 TA 또는 TEC이고, 약 0.5% w/v 내지 약 1% w/v의 범위로 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 하기를 포함하는 중공형 중합체 펠릿 스캐폴드 형성 특성을 선택하기 위한 시스템이 제공된다:
(a) 원하는 스캐폴드 고정 온도를 선택하고, 적절한 스캐폴드 고정 온도를 제공하도록 배열되는 본원의 본 발명에 따른 스캐폴드 물질을 형성하는 방법을 실시하는 것; 또는
(b) 원하는 스캐폴드 고정 시간을 선택하고, 적절한 스캐폴드 고정 시간을 제공하도록 배열되는 본원의 본 발명에 따른 스캐폴드 물질을 형성하는 방법을 실시하는 것; 또는
(c) 스캐폴드의 고정 이전에 원하는 스캐폴드 물질 영률을 선택하고, 적절한 스캐폴드 물질 영률을 제공하도록 배열되는 본원의 본 발명에 따른 스캐폴드 물질을 형성하는 방법을 실시하는 것.
본 발명의 다른 양태에 따라, 제1차 제제 방출 동력학을 갖는 스캐폴드를 형성하기 위해 적합한 스캐폴드 물질을 형성하는 방법이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 본원의 본 발명의 방법에 따라 제공되며, 여기서 제제는 중합체와의 블렌딩 이전에 분말로서 제공되어 스캐폴드 물질의 중공형 중합체 펠릿을 형성한다.
조성물 - 스캐폴드 물질 예비-스캐폴드 형성
다른 추가 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 임의의 방법에 의해 생성된 스캐폴드 물질을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 하기를 포함한다.
중공형 중합체 펠릿;
제제로서, 분말 형태이며, 중공형 중합체 펠릿 중에 그리고 이들 사이에 캡슐화된 제제; 및
중공형 중합체 펠릿을 현탁시키는 액체 캐리어.
본 발명의 다른 양태에 따라, 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 하기를 포함한다.
중공형 중합체 펠릿;
천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자 (예컨대 세라믹)로서, 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화된 천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자; 및 선택적으로
중공형 중합체 펠릿을 현탁시키는 액체 캐리어.
일 구현예에서, 스캐폴드 또는 스캐폴드 물질은 골 수복에 대해 적합할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질이 제공되며, 여기서 스캐폴드 물질은 하기를 포함한다.
중공형 중합체 펠릿;
중공형 중합체 펠릿을 현탁시키는 액체 캐리어로서, 가소제를 포함하며; 선택적으로 제2 가소제가 캐리어 및/또는 중공형 중합체 펠릿에 제공되는 액체 캐리어.
스캐폴드 (형성후)
다른 추가 양태의 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 임의의 방법에 의해 생성된 스캐폴드를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드가 제공되며, 여기서 스캐폴드는 하기를 포함한다:
상호-연결된 중공형 중합체 펠릿; 및
제제로서, 분말 형태이고, 중공형 중합체 펠릿 중에 그리고 이들 사이에 캡슐화된 제제.
본 발명의 다른 양태에 따라, 골 수복을 위한 스캐폴드가 제공되며, 여기서 스캐폴드는 하기를 포함한다:
상호-연결된 중공형 중합체 펠릿; 및
천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자 (예컨대 세라믹)로서, 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화된 천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자.
추가 양태에서, 본 발명은 스캐폴드 물질을 제공하는 단계로서, 여기서 제제는 스캐폴드 물질 내의 중공형 중합체 펠릿 내에 위치하는 단계; 대상체에 스캐폴드 물질을 투여하는 단계; 대상체에서 스캐폴드 물질이 고화되고/자가-조립되게 하여 스캐폴드를 형성하는 단계; 및 스캐폴드 물질 내에 함유된 제제가 투여 부위에서 대상체로 방출되게 하는 단계를 포함하는 대상체에의 제제의 전달 방법을 제공한다.
상기 방법은 생체내 또는 시험관내 조직에 대해 실시될 수 있다.
제제 (중공형 중합체 펠릿 내에서 캡슐화됨)은 대상체에의 투여 직전에 스캐폴드 물질에 선택적으로 첨가될 수 있다.
일 구현예에서, 단계 d)에서 제제 방출은 적어도 12 시간 기간에 걸쳐 지속된다.
스캐폴드 물질 또는 스캐폴드는 하기로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 것일 수 있다: 신경퇴행 장애 (예를 들어 뇌졸중후, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병), 골-관련된 장애 (골관절염, 척추 디스크 위축증, 충전이 요구되는 골 공동, 재생 또는 수복을 요구하는 골절 포함), 화상, 암, 간 장애 (간 위축증 포함), 신장 장애 (신장의 위축증 포함), 방광, 요관 또는 요도 (복원이 요구되는 손상된 요관 또는 손상된 방광, 방광 또는 자궁의 탈출증)의 장애, 진성 당뇨병, IVF 치료가 요구되는 불임, 근위축 장애 (근육 이상증 포함), 심장 장애 (예를 들어 심근경색증후 손상된 심장 조직, 울혈성 심장병), 안구 장애 (예를 들어 손상된 또는 이환된 각막), 재생 또는 수복이 요구되는 손상된 맥관구조, 궤양, 및 재생 또는 재건이 요구되는 손상된 조직 (재생 또는 재건이 요구되는 손상된 장기, 및 재생 또는 재건이 요구되는 손상된 신경 포함).
일부 구현예에서, 치료는 치과 골 수복(dental bone repair), 예컨대 치과 악골 수복(dental ridge restoration)이다. 다른 구현예에서, 치료는 불유합 골절의 수복이다. 다른 구현예에서, 치료는 척추 융합이다.
치과 골이식 대체물은 주로 추가의 골 지지가 요구되는 임플란트 시술이다. 골 재생은 개선된 제품으로 향상되며, 이는 치과 골이식 시술이 달리 이러한 치료를 받을 수 없는 환자에 대해 수행될 수 있다. 대략 모든 치과 임플란트 경우의 대략 40%에 있어서, 적절한 임플란트 유착을 보장하기 위해 충분한 골이 존재하지 않고, 골이식 대체물이 요구된다. 발치는 치조골의 악화를 초래할 수 있고, 이는 잔류 악골 재흡수 (RRR)로 명명되는 만성 진행성 질병을 야기한다. 표준 골이식 선택은 이차 병변, 면역적 거부 및 불량한 장기간 결과를 야기한다. 비-면역원성 전달 시스템으로부터 방출되는 골유도성 인자는 해결책을 제공할 수 있다.
이식 기술은 심한 골 흡수로 인하여 치과 임플란트에 대해 좋지 않은 후보이었던 무치아 환자의 큰 모집단이 포함되도록 임플란트에 대한 후보 집단을 확장하는 것을 가능하게 하였다.
골절 이후에 골 치유에 긍정적인 영향을 미치고, 이후 골 유합에 대해 필요한 시간을 줄이는 치료가 큰 관심대상의 것이다. 불유합시에 수술 개입은 살아 있는 조직을 재노출시키고, 골유도성 이식 물질을 삽입하는 것을 요구한다. 자가-조립이식 또는 동종이식편 물질을 사용하여, 이러한 치료는 70-80% 사례에 있어서 성공적이며, 환자당 $14,000 비용이 추정된다. 따라서, 보다 효과적인 이식 물질에 많은 관심이 모아진다.
척추 유합술은 척추 이상 예컨대 척추 만곡 (척주측만증 또는 척주후만증), (척주측만증 또는 척주후만증), 허리 디스크 (추간판 절제술 이후), 또는 골절을 수술로 치료하기 위해 사용된다. 상기 시술은 이식 물질 (척추경 나사, 플레이트 또는 케이지를 사용하거나 사용하지 않음) 또는 척추골을 함께 융합시키기 위한 다른 장치를 사용한다. 다수의 환자는 수술후 최대 2년 동안 자가이식 채취로부터 공여부 통증을 불편해 한다. 이러한 합병증은 대안의 후속 사용에 대한 연구를 유도하였다. 본 발명은 본원에 기재된 시스템, 조성물 및 방법의 형태로 이러한 대안을 제공한다.
본 발명의 임의의 방법 및/또는 조성물에 의해 형성된 스캐폴드 또는 스캐폴드 물질은 손상된 조직을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 스캐폴드 또는 스캐폴드 물질은 세포가 손상된 조직에서 재성장하도록 촉진하거나 또는 이를 가능하도록 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 손상된 조직의 재생 또는 재건을 포함하는 조직 손상의 치료를 사용하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 스캐폴드 물질은 질환 또는 의료 병태, 예컨대, 비제한적으로, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골관절염, 화상, 척추 디스크 위축증, 암, 간 위축증 및 다른 간 장애, 골 공동 충전, 뼈 골절의 재생 또는 수복, 진성 당뇨병, 요관 또는 방광 수복, 방광 또는 자궁의 탈충증, IVF 치료, 근위축 장애, 신장의 위축증, 장기 재건 및 성형 수술의 치료에 사용하기 위한 스캐폴드를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라 본 발명에 따른 스캐폴드 또는 스캐폴드 물질의 투여를 포함하는 치료 방법이 제공된다.
다른 추가 양태에 따라, 본 발명은 원하는 국소 생리적 또는 약리적 효과를 얻기 위해 대상체, 에컨대 포유동물 유기체를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어 유기체)에서의 부위에 본 발명에 따른 스캐폴드 물질을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 상기 방법은 스캐폴드 형성의 부위를 둘러싼 부분에 제제가 스캐폴드로부터 전달되게 할 수 있다.
추가 양태에 따라, 본 발명은 조직 재생에 있어서 및/또는 조직 손상의 치료에 있어서 주입가능 스캐폴드 물질로서의 본 발명에 따른 스캐폴드의 용도를 제공한다.
본 발명의 생성물은 하기로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다: 신경퇴행 장애 (예를 들어 뇌졸중후, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병), 골-관련된 장애 (골관절염, 척추 디스크 위축증, 충전이 요구되는 골 공동, 재생 또는 수복을 요구하는 골절 포함), 화상, 암, 간 장애 (간 위축증 포함), 신장 장애 (신장의 위축증 포함), 방광, 요관 또는 요도 (복원이 요구되는 손상된 요관 또는 손상된 방광, 방광 또는 자궁의 탈출증)의 장애, 진성 당뇨병, IVF 치료가 요구되는 불임, 근위축 장애 (근육 이상증 포함), 심장 장애 (예를 들어 심근경색증후 손상된 심장 조직, 울혈성 심장병), 안구 장애 (예를 들어 손상된 또는 이환된 각막), 재생 또는 수복이 요구되는 손상된 맥관구조, 궤양, 및 재생 또는 재건이 요구되는 손상된 조직 (재생 또는 재건이 요구되는 손상된 장기, 및 재생 또는 재건이 요구되는 손상된 신경 포함).
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 표적으로 제제를 전달하는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다:
중공형 중합체 펠릿;
분말화된 제제; 및
캐리어 용액; 및 선택적으로
중공형 중합체 펠릿, 분말화된 제제 및 캐리어를 혼합하기 위한 지침서.
중공형 중합체 펠릿 및 분말화된 제제는 예비-혼합될 수 있다. 다른 구현예에서, 중공형 중합체 펠릿, 캐리어 및 분말화된 제제는 예비-혼합될 수 있다. 다른 구현예에서, 캐리어 및 분말화된 제제는 예비-혼합될 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 스캐폴드를 형성하는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다:
중공형 중합체 펠릿;
천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자; 및
캐리어 용액; 및 선택적으로
중공형 중합체 펠릿, 천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자 및 캐리어를 혼합하기 위한 지침서.
중공형 중합체 펠릿 및 분말화된 제제는 예비-혼합될 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자, 중공형 중합체 펠릿 및 분말화된 제제는 예비-혼합될 수 있다. 다른 구현예에서, 천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자, 중공형 중합체 펠릿, 캐리어 및 분말화된 제제는 예비-혼합될 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 스캐폴드를 형성하기 위해 사용하기 위한 키트를 제공한다:
중공형 중합체 펠릿; 및
가소제를 포함하는 캐리어 용액; 및 선택적으로 상기 중공형 중합체 펠릿 및/또는 캐리어가 제2 가소제를 포함함; 및 추가로 선택적으로
중공형 중합체 펠릿 및 캐리어를 혼합하기 위한 지침서.
가소제는 캐리어를 혼합하기 위해 별도로 제공될 수 있다.
본 키트는 스캐폴드 물질을 주입하는 데 사용하기 위한 주사기를 포함할 수 있다. 키트는 추가로 세포 및/또는 스캐폴드 물질과 혼합하기 위한 활성제를 포함할 수 있다. 본 키트는 냉장 또는 실온에서 저장될 수 있다.
당업자는 본 발명의 제1 양태, 또는 임의의 양태 또는 구현예의 선택적인 특징이 본 발명의 모든 양태에 적용될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 구현예는 하기 실시예를 참조하여 단지 예로서 이하게 기재될 것이다.
실시예 1 - 중합체 펠릿 스캐폴드
본 문서는 상이한 시간에 그리고 상이한 온도에서 고정될 수 있고, 단독으로 또는 약물, 성장 인자, 유전자 또는 세포와 조합하여 사용될 수 있는 우수한 페이스트의 개발에 대한 연구를 논의한다. 본 실시예에서, 이들 페이스트는 2개의 주요 구성요소, PLGA 또는 PLGA/세라믹 펠릿 및 액체 캐리어로 제조되었다.
실시예 1의 예들은 비-중공형 중합체 펠릿과 관련하여 제공되는 한편, 당업자는 동일한 원리는 (중공형 중합체 펠릿을 사용하기 위한 본원의 실시예 2 및 본 발명에서 확인된 장점을 제외하고) 스캐폴드 고정 및 형성 특성 및 조건과 관련하여 적용될 것임을 이해할 것이다.
황산칼슘 (CS) 및 β-인산삼칼슘 (β-TCP)은 조사된 세라믹이다. 이는 종래에 생체내 골 형성을 유도하고, 잠재적 최종 생성물의 상품의 전체 비용을 감소시키는 것을 나타내었다. 이에 따라 세라믹이 이러한 적응증에 대해 포함될 수 있는지 여부와 이들이 최종 생성물의 특성에 영향을 미치는 방식이 조사되었다.
2개의 상이한 가소제 (TEC 및 EtOH) 및 이들의 상이한 농도를 갖는 액체 캐리어를 사용함으로써 상기 페이스트의 고정을 조절하는 방법이 제공된다. 이는 상이한 조성 및 크기의 펠릿으로 시험되었다.
가소제, 예컨대 TEC가 액체 캐리어에 사용되는 경우, PEG의 사용은 회피될 수 있다. 이러한 방식으로, PLGA/PEG 펠릿뿐만 아니라 PLGA 펠릿을 사용할 수 있다. 추가로, 가소제, 예컨대 TEC가 액체 캐리어에 사용되는 경우, PLGA/세라믹 블렌드로 제조된 펠릿을 소결하는 것이 가능하다. 게다가, TEC의 농도를 선택함으로써, TAOS 물질의 고정 특성을 조절하는 것이 가능하다.
실시예 - 시간 및 온도에 따른 페이스트 고정 조절
페이스트는 펠릿을 액체 캐리어와 혼합하여 제조되었고, 그것의 고정은 "인 하우스(in house)" 유합 시험을 사용하여 평가하였다. 간단하게는, 페이스트 소결 이후, 페이스트를 함유하는 알루미늄 포일을 체 메쉬 상에 배치하였고, 1분 동안 대략 1cm 깊이의 물에 함침시켰다. 이후, 이들을 체로부터 조심스럽게 제거하였다. 샘플을 동결-건조시켰고, 칭량하여 질량 손실이 추정하였다.
도 2-5는 실온 또는 37℃에서 15분 동안 소결된 상이한 페이스트로부터의 질량 손실을 나타낸다. 도 6은 37℃에서 상이한 시점 (10 내지 60분)에서 소결된 페이스트의 질량 손실을 나타낸다.
물질
액체 캐리어:
- 0.9% w/v 염화나트륨 중의 0.5% w/v CMC, 1% w/v Pluronic F127.
- 0.9% w/v 염화나트륨 중의 1% w/v TEC, 0.5% w/v CMC, 1% w/v Pluronic F127.
- 0.9% w/v 염화나트륨 중의 2.5% w/v TEC, 0.5% w/v CMC, 1% w/v Pluronic F127.
- 0.9% w/v 염화나트륨 중의 5% w/v TEC, 0.5% w/v CMC, 1% w/v Pluronic F127.
- 0.9% w/v 염화나트륨 중의 5% w/v EtOH, 0.5% w/v CMC, 1% w/v Pluronic F127.
- 0.9% w/v 염화나트륨 중의 10% w/v EtOH, 0.5% w/v CMC, 1% w/v Pluronic F127.
펠릿:
- PLGA 50:50 (50-100㎛ 펠릿).
- 75.6% w/w PLGA50:50, 5.2% w/w PEG400, 20% w/w SIM (300-400㎛ HME 펠릿).
- 46.75% w/w PLGA 95:5, 3.25% w/w PEG400, 50% w/w CS (300-400㎛ HME 펠릿).
- 46.75% w/w PLGA 95:5, 3.25% w/w PEG400, 50% w/w β-TCP (300-400㎛ HME 펠릿).
방법
Figure pct00001
355㎛ 체 (Endecotts, BS410/1986)를 그것의 전용의 수집 트레이 상에 배치하였다.
Figure pct00002
2 x 100mg의 펠릿은 70μl의 각각의 액체 캐리어와 함께 알루미늄 포일 (약 4x4cm)에서 수작업으로 혼합되었다.
Figure pct00003
상이한 시간 동안 습도 > 90%를 갖는 밀봉된 비닐 봉지에서 수득한 페이스트가 소결되도록 잔류시켰다.
Figure pct00004
가습된 환경 (>90% RH)에서 실온에서 또는 37℃에서의 소결 이후, 페이스트 함유 알루미늄 포일을 체 메쉬 상에 배치하였다.
Figure pct00005
샘플이 약 1cm의 물에 함침시킬 때까지 일정한, 온화한, 약 7ml/sec 흐름의 물 (Millipore, Direct-Q® 3 UV)을 체 메쉬에 적용하였다.
Figure pct00006
함침 이후, 샘플을 약 1분 동안 수두(head of water)에서 함침되어 유지시켰다.
Figure pct00007
1분 이후 상기 체를 체 트레이로부터 제거하였고, 샘플을 함유한 알루미늄 포일을 조심스럽게 체로부터 제거하였다.
Figure pct00008
알루미늄 포일과 함께 샘플을 냉동건조시켰고, 칭량하여 질량 손실을 추정할 수 있다.
Figure pct00009
체 트레이 (물이 여전히 채워져 있음)를 과정에서 샘플로부터 손실될 수 있는 펠릿의 존재에 대해 시각적으로 조사하였다.
도 2는 가소제를 함유하는 액체 캐리어를 사용하여, 가소제 PEG400와 블렌딩되지 않은 PLGA 펠릿을 사용하는 것이 가능하였다. 블렌드로부터 가소제를 제거하는 것이 더 간소한 제조 공정을 야기하고, 펠릿의 실온 안정성을 개선할 것이기 때문에 이것이 중요하다. 사실상, PLGA/PEG400 블렌드의 낮은 유리 전이 온도로 인하여, 이는 냉장고 또는 냉동고에 저장될 필요가 있다.
도 2-5는 액체 캐리어 내의 TEC 농도를 증가시키는 것은 빠른 고정 특성을 갖는 페이스트를 생성하는 것을 입증한다. 50% w/w TCP 펠릿 (도 4)에 대한 것을 제외하고, 1% w/v TEC를 함유하는 액체 캐리어는 실온이 아닌 37℃에서 고정할 수 있는 페이스트를 생성한다. 대신에, 5% w/v TEC를 함유하는 액체 캐리어를 사용하여, 매우 빠르게 고정되고, 퍼티-유사 컨시스턴시를 갖는 페이스트가 수득되었다.
도 6은 페이스트 응집이 시간에 의해 영향을 받는 방식과, 액체 캐리어 내의 에탄올의 존재가 페이스트 고정을 위해 중요하지 않음을 나타낸다.
시간 및 온도에 걸친 페이스트 기계적 특성 조절 (강도)
페이스트-형성된 스캐폴드의 기계적 특성을 평가하였다. 6x12 mm 원통형 스캐폴드 (도 7)의 스캐폴드 강도는 Locate Therapeutics 시험 프로토콜에 따라 'Stable Microsystems'의 텍스처 분석기를 사용하여 15분, 2 및 24시간 소결 이후 평가되었다. PLGA 또는 PLGA/CS 펠릿을 조사하였다.
물질
액체 캐리어:
- 0.9% w/v 염화나트륨 중의 3% w/v TEC, 0.5% w/v CMC, 1% w/v Pluronic F127.
펠릿:
- PLGA 50:50 (50-200㎛ 펠릿).
- 50% w/w PLGA50:50, 50% w/w CS (50-200㎛ 펠릿).
방법
6x12 mm 원통형 스캐폴드는 6x12 mm 원통형 스캐폴드와 3% w/v TEC 캐리어를 1.5:1 비로 주사기 혼합하고, PTFE에 주입하고, 15분 및 2 시간 또는 24 시간 동안 32℃ 또는 37℃에서 소결함으로써 제조되었고, PBS (습윤)에 함침시키거나 또는 37℃에서 >90% 습한 분위기 하에 밀봉시켰다 (도 7). 기계성 시험을 텍스처 분석기를 사용하여 ISO 표준에 따라 수행하였다.
얻은 결과는 스캐폴드가 PLGA 및 PLGA/CS 펠릿 둘 모두를 사용하여 15분 소결 이후에 형성되었음을 입증한다. 그럼에도 불구하고, CS의 첨가는 더 약한 스캐폴드를 생성하였다 (도 8 및 도 10).
PLGA5050이 사용되는 경우에, 32℃ 또는 37℃에서의 15분 소결은 스캐폴드 강도에 효과가 없었다. 대신, 2시간 소결은 32℃에서 가장 강한 스캐폴드를 생성하였다 (도 8).
고습 및 습윤 소결 사이의 비교(도 9-10)는 가장 강한 스캐플도가 습윤 조건 하에 소결된 것임을 실증한다.
시간 및 온도에 따른 페이스트 기계적 특성 조절 (유동 능력)
물질
액체 캐리어:
- 0.9% w/v 염화나트륨 중의 2% w/v TEC, 0.5% w/v CMC, 1% w/v Pluronic F127.
- 0.9% w/v 염화나트륨 중의 3% w/v TEC, 0.5% w/v CMC, 1% w/v Pluronic F127.
- 0.9% w/v 염화나트륨 중의 4% w/v TEC, 0.5% w/v CMC, 1% w/v Pluronic F127.
- 0.9% w/v 염화나트륨 중의 10% w/v EtOH, 0.5% w/v CMC, 1% w/v Pluronic F127.
펠릿:
- PLGA 50:50 (50-200㎛ 펠릿).
- 50% w/w PLGA50:50, 50% w/w CS (50-200㎛ 펠릿).
방법
점도는 45°의 각도로 고정된 아세테이트 시트 상에 400μL의 혼합된 퍼티를 분사함으로써 결정되었다. 퍼티는 일정한 속도로 주사기로부터 직접적으로 분사되었고, 제2 마크가 퍼티가 멀리 이동한 거리를 나타내기 이전에 60초 동안 내리막으로 유동되게 하였다. 거리를 이후 계산하여 평균값을 얻었다.
결과는 혼합하기 이전에 캐리어 대 중합체 비의 양을 감소시킴으로써, 캐리어 성분과 무관하게 매우 증점된 페이스트가 생성될 수 있음을 나타낸다. 가소제 농도를 증가시킴으로써, 물질에 따른 한계값까지 더 점성의 초기 물질을 생성하는 것이 가능하고, 이후 가소제에서의 추가의 증가가 차이가 거의 없다 (도 12). 추가의 결과는 황산칼슘의 첨가는 혼합된 및 분사된 물질의 유동성에 대해 큰 영향을 주는 것을 실증한다 (도 13).
이러한 기술은 의료 건강관리 분야에서 이용될 수 있다. 응용분야는 예를 들어 치과, 골 결함, 뼈 골절, 척추 유합 및 연골과 같은 향상된 기능성을 부여하기 위한 3D 조직 구조의 형성을 촉진하는 세포 요법에서 사용하기 위한 주입가능 전달 시스템을 포함한다. 정형 외과 물질에 대한 시장은 매우 크고, 고령 집단과 관련하여 성장하고 있다. 이와 같이, 신규한, 비용 효용적인 요법 생성물은 건강관리 표준을 유지하고, 합리적인 수준으로 비용을 유지하는 데 필수적이다.
1. 용어
β-TCP: β-인산삼칼슘, CMC: 카복시메틸 셀룰로스, CS: 황산칼슘, EtOH: 에탄올, F127: Pluronic® F127, HME: 핫 멜트 압출, PEG: 폴리에텐 글리콜, PLGA: 폴리(락트산-코-글라이콜산), TEC: 트리에틸 시트레이트
참조문헌
Figure pct00010
예시적인 스캐폴드 특성
Figure pct00011
비-중공형 중합체 펠릿의 37℃ 또는 41.5℃에서의 2 또는 24시간 소결 이후의 최대 응력 및 영률. '배치 명칭' 열에서, P 및 T는 각각 PLGA/PEG 및 β-TCP를 지칭한다. EtOH 및 TEC는 각각 5% w/v 및 2.5% w/v의 농도로 액체 캐리어 내의 가소제로서 사용되었다.
실시예 - HME 공정에 의한 TAOS TM 펠릿 제조
요약
본 실시예는 핫 멜트 압출 기술을 사용하는 것에 의해 TAOSTM 펠릿을 제조하는 일반적인 프로토콜을 기술한다.
TAOSTM은 예컨대 세라믹 (즉, 황산칼슘, 인산삼칼슘) 및 중합체 (즉, PEG, 플루로닉스 등)과 같은 생분해성 및 생체적합성 물질과 블렌딩될 수 있는 PLGA-기반 물질이다. TAOSTM은 활성 성분 및 생물제제를 전달할 수 있다.
각각의 블렌드는 적어도 2개의 성분으로 구성되고, 여기서 하나의 성분은 PLGA이다. 본 문헌에 기재된 방법은 3개의 주요 단계로 이루어진다:
- 물질의 건조 예비혼합
- 예비-혼합된 물질의 핫 멜트 압출
- 압출물의 펠릿화
이러한 프로토콜을 사용하여 300-400마이크론의 펠릿이 수득된다. 최소 입자가 요구되는 경우, 냉각밀링(cryomilling)의 추가의 단계가 요구된다.
- 물질
PLGA 50:50 4.5A, Evonik, 로트 번호 LP1042
PLGA 85:15 4A, Evonik, 로트 번호 LP717
PLGA 95:5 6E, Evonik, 로트 번호 LP1075
Pluronic F127, Sigma, 로트 번호 121K0070
PEG 400, Clariant, 로트 번호 DEG4242071
심바스타틴(Simvastatin), Teva, 로트 번호 86600300414
황산칼슘 (CS), Sigma-Aldrich, 로트 번호 MKBR2597V
β-TCP, Plasma-Biotal, 로트 번호 XRD7065
- 방법
건조 예비-혼합
혼합은 적어도 30g의 삼중 포장 샘플에서 수동으로 수행되어, 이들이 확인되는 바와 같이 더 큰 입자로 파단되고, 블렌드로 재혼합된다. 파단된 발견된 응집체가 보다 단단해지는 경우, 블렌드를 850마이크론 스크린에 통과시켜 본 공정에서 파단된 입자를 분리하고, 주요 물질 공급원료와 재조합시킨다. 재조합된 공급원료는 이후 완전하게 혼합되어 핫 멜트 압출을 위해 준비된다. 이러한 방식으로, 각 물질에 대한 일정한 공급은 2축 미니-공급기를 사용하여 핫 멜트 압출기에서 달성된다.
PEG400 또는 다른 점착성 액체 물질이 PLGA와의 조합에서 사용되는 경우에 응집이 일어난다.
PLGA, 심바스타틴 및 Pluronic F127은 사용하기 이전에 500 마이크론 미만이어야 한다.
β-TCP 및 CS는 20 내지 52 마이크론이어야 한다.
- 핫 멜트 압출
예비-혼합된 물질은 이후 2축 미니-공급기를 통해 HME 공급 구역으로 도입된다. 1.1 내지 2.3 g/min-1로 압출기에 대한 물질의 공급 속도를 변화시켜, 300-350마이크론 내지 800-900마이크론의 압출물 직경을 변화시키는 것이 가능하다.
표준 HME 배럴 온도는 하기 나타나 있다. 압출기 스크류 속도는 50 rpm로 고정된다.
배럴 온도 프로파일:
Figure pct00012
- 펠릿화
HME 다이 구역으로부터 배출된 압출물은 이후 세팅 9L1로 펠리타이저를 사용하여 펠릿으로 절단된다.
펠리타이저는 2개의 주요 성분으로 구성된다:
- 1 컷팅 휠
- 2 압출물을 컷팅 휠로 미는 동심성 휠.
컷팅 휠은 상이한 속도(1 내지 9의 콘트롤 다이얼)로 회전할 수 있다. 대신에 2개의 동심성 휠은 4개의 상이한 속도(1 내지 4의 콘트롤 다이얼)로 압출물을 밀어낼 수 있다. 조합 9L1에서, 9는 컷팅 휠을 지칭하고, 한편 1은 동심성 휠을 지칭한다.
제조된 배치
기재된 방법을 사용하여 하기 HME 배치를 제조하였다.
-TAOS-TCP
- 84.15% w/w PLGA95:5, 5.85% PEG400, 10% w/w β-TCP
- 74.8% w/w PLGA95:5, 5.2% PEG400, 20% w/w β-TCP
- 65.45% w/w PLGA95:5, 4.55% PEG400, 30% w/w β-TCP
- 56.1% w/w PLGA95:5, 3.9% PEG400, 40% w/w β-TCP
- 46.75% w/w PLGA95:5, 3.25% PEG400, 50% w/w β-TCP
-TAOS-TCP/TAOS-CS/TAOS-Pluronic
배치 LOC01 - 46.75% w/w PLGA95:5, 3.25% PEG400, 50% w/w β-TCP
배치 LOC02 - 46.75% w/w PLGA95:5, 3.25% PEG400, 50% w/w CS
배치 LOC03 - 84.15% w/w PLGA50:50, 5.85% PEG400, 10% w/w Pluronic F127
배치 LOC04 - 65.45% w/w PLGA50:50, 4.55% PEG400, 10% w/w Pluronic F127, 20% w/w 심바스타틴
-TAOS-SIM
Figure pct00013
실시예 2 - 중공형 중합체 펠릿
제조
1. 서론
본 연구의 목적은 PLGA 기반 튜브의 중공형 마이크로펠릿을 제조하기 위한 것이었다.
중공형 중합체 펠릿은 일반적으로 3 단계 공정으로 제조될 수 있다.
- 제1 단계: 건조 원료의 2축 압출, 이후 펠릿화에 의한 표준 펠릿 (300um 직경, 500um 길이)의 제조. (상기 '실시예 - HME 공정에 의한 TAOSTM 펠릿 제조' 참조)
- 제2 단계: 단계 1에서 제조된 표준 펠릿의 1축 압출에 의한 중공형 튜브의 제조
- 제3 단계: 중공형 펠릿　(450-500um 직경, 500um 길이)을 얻기 위한 단계 2에서 제조된 중공형 튜브의 펠릿화
2. 실험
물질의 2개의 배치 (대략 200g)를 예비 배합하여 제공하였다. PLGA 매트릭스에 기초하여, 1 등급 (PLGA-PEG)은 6.5% w/w 폴리에틸렌 글리콜 400을 함유하였고; 2 등급(PLGA-CS-PEG)은 또한 50% w/w 장입량의 황산칼슘 충전제를 함유하였다.
PLGA-PEG 배치:
PLGA95:5 = 93.5% w/w
PEG400 = 6.5% w/w
PLGA-CS-PEG 배치:
PLGA95:5 = 46.75% w/w
PEG400 = 3.25% w/w
CS = 50% w/w
16mm의 축 직경을 갖는 1축 압출기 (Dr Collin Teachline16)를 사용하였고, 이에는 2.0mm의 외부 직경 및 1.0mm의 내부 (핀) 직경)을 갖는 튜브 다이가 장착되었다. 압출된 튜브는 취출되어 (신장되어) Rondol 캐터필러 인취 유닛(caterpillar haul-off unit)을 사용하여 400㎛의 외부 튜브 직경을 표적화하였다. 중합체의 수감수성 특징으로 인하여, 무수 냉각 시스템을 사용하였고, 이에 의해 압출된 튜브는 PTFE 가이드 채널에 의해 지지되면서 공기 중에서 냉각될 수 있었다. 압출된 튜브는 자동화된 권취기를 사용하여 스풀 상에 권취되었다. 펠릿화는 최대 커터 속도로 설정된 Thermo Scientific 파마 등급 펠리타이저(Thermo Scientific pharma grade pelletiser)를 사용하여 수행되었다.
압출의 초기 설정, 인취 및 펠릿화 공정은 비-의료 등급의 PLGA를 사용하여 수행되었고, 이는 IRC 실험실에서 더 많은 양으로 이용가능하였다. 이는 더 작은 물질의 의료 등급 샘플을 사용하기 이전에 온도 프로파일, 압출기 속도 및 인취 속도가 확립되게 하였다. 미충족된 비-의료 등급은 잘 압출되는 것으로 밝혀졌고, 대략 500㎛의 튜브가 제조되었다. 이는 목표 치수의 마이크로펠릿으로 절단되었다.
3. PLGA-CS-PEG 압출
PLGA-CS-PEG에 대해 사용된 1축 압출기 설정 온도는 표 1에 상세되어 있다.
[표 1] 압출 설정 온도(℃)
Figure pct00014
화합물을 양호하게 압출하였고, 인취 유닛 캐터필러에 의해 요구되는 직경으로 용이하게 취출하였다. 설정 및 안정화의 초기 기간 이후에 상기 공정은 충분한 양의 압출된 튜브를 수집하기 위해 실시하였다. 압출기 축 속도를 36rpm으로 설정하였고, 인취 속도를 18m/min로 설정하였다. 압출된 튜브를 이후 최대 커터 회전 속도로 펠릿화하였다. 절단 튜브의 SEM 이미지는 도 14에 나타나 있다.
절단 압출된 튜브를 질소 하에 열밀봉된 포일 백에 넣었고, 이후 분석하였다.
4. PLGA-PEG 압출
PLGA-CS-PEG 펠릿의 생성을 위한 동일한 설정 공정 조건으로 1축 압출기로 PLGA-PEG를 공급하였다.
5. 요약 설명
압출 공정을 사용하여 수냉각 없이 목표 치수로 튜브를 성공적으로 제조하였다. 물질은 이러한 조건에서 압출에 잘 적합한 것으로 밝혀졌고, 공정은 안정한 방식으로 실시될 수 있다. 압출된 튜브는 약제학적 배합을 위해 전형적으로 사용되는 시판되는 펠리타아제를 사용하여 목표 펠릿 크기로 절단하였다. 압출기 및 다이의 전체 퍼징, 스트립 및 세정은 물질의 상이한 배치 사이에서 권장된다.
중공형 중합체 펠릿의 특성화
표준 TAOS-CS 펠릿 (TAOS-CS) 대 중공형 TAOS-CS 펠릿 (H-TAOS-CS)
범위
현재까지의 연구는 황산칼슘 (CS)이 TAOSTM 시스템 내에 포함되는 경우에 더 나은 골 재생이 달성되었음을 실증하였다. 이러한 개선을 나타내는 데이터는 뉴질랜드 백색 돌기 토끼 모델 연구에서 얻었고, 사용되는 TAOS-CS 블렌드는 50% w/w CS를 가졌다. 이러한 블렌드는 HME 2축 압출 그 이후의 펠릿화에 의해 제조되었다. 얻은 펠릿의 치수는 300um 직경 및 400um 길이이었다. 돌기 연구에서, 이들 펠릿은 액체 캐리어와 혼합되어 토끼 돌기에서 이후 이식되는 페이스트를 생성하였다.
골 재생은 이식물의 다공도에 의해 영향을 받은 것은 잘 알려져 있다. 60% 초과의 다공도 및 50um보다 더 큰 기공은 세포가 잘 증식되고, 이식물 내에 분화되게 하여 이에 따라 재생 공정을 향상시킨다.
임플란트 다공도를 개선하기 위해 중공형 펠릿의 사용이 조사되었다. 목적은 증가된 다공도를 제외하고 표준 펠릿 (비-중공형)의 유사한 속성을 갖는 펠릿을 가지는 것이다.
본 연구의 목적은 이후 표준 TAOS-CS 펠릿 (약 300x400um) 또는 중공형 TAOS-CS 펠릿 (약 400x550um)에 의해 제조된 페이스트/스캐폴드의 물리적 속성의 비교이었다. 다공도, 강도, 유리 전이 온도 및 유합의 물리적 속성은 평가되어 기재되어 있다.
물질
Figure pct00015
용어
CMC: 카복시메틸 셀룰로스, CS: 황산칼슘, DMA: 동적 기계적 분석, F127: Pluronic® F127, HME: 핫 멜트 압출, TAOS: 표적화되어 조정된 신호전달, TAOS-CS: TAOS + 황산칼슘의 표준 펠릿, H-TAOS-CS: TAOS + 황산칼슘의 중공형 펠릿, PEG: 폴리에텐 글리콜, PLGA: 폴리(락트산-코-글라이콜산), TA: 트리아세틴
방법
테스트 샘플 페이스트 제조
페이스트 제조를 위해, 약 100mg의 TAOS-CS 또는 H-TAOS-CS 펠릿을 알루미늄 포일 (약 4x4cm)의 조각에 칭량주입하고, 70μl TAOSTM 액체 캐리어 (표준 또는 표준 + 2.5% w/v TA)와 함께 작은 주걱을 사용하여 주형에서 수작업으로 혼합하였다. 혼합 이후, 페이스트를 37℃에서 이송시키고, 정치시켜 PBS 가습된 밀봉된 백 (>90% RH)에서 15분 동안 소결하였다.
TAOS TM 페이스트 응집성/초기 스캐폴드 완전성 평가
TAOSTM 세라믹 페이스트 응집성/초기 스캐폴드 완전성의 평가를 위해, 방법은 하기와 같았다:
Figure pct00016
355㎛ 체 (Endecotts, BS410/1986)을 그것의 전용의 수집 트레이 상에 배치하였다.
Figure pct00017
가습된 환경 (>90% RH)에서 37℃에서의 15분 소결 이후, 초기 스캐폴드를 함유하는 알루미늄 포일을 체 메쉬 상에 배치하였다.
Figure pct00018
샘플이 약 1cm의 물에 함침시킬 때까지 일정한, 온화한, 약 7ml/sec 흐름의 물 (Millipore, Direct-Q® 3 UV)을 체 메쉬에 적용하였다.
Figure pct00019
함침 이후, 샘플을 약 1분 동안 수두(head of water)에서 함침되어 유지시켰다.
Figure pct00020
1분 이후 상기 체를 체 트레이로부터 제거하였고, 샘플을 함유하는 알루미늄 포일을 조심스럽게 체로부터 제거하였다.
Figure pct00021
알루미늄 포일과 함께 샘플을 냉동건조시켰고, 칭량하여 질량 손실을 추정할 수 있다.
Figure pct00022
체 트레이 (물이 여전히 채워져 있음)를 과정에서 샘플로부터 손실될 수 있는 펠릿의 존재에 대해 시각적으로 조사하였다.
스캐폴드 제조
스캐폴드 제조를 위해 200mg의 TAOS-CS 또는 H-TAOS-CS 펠릿을 평량 보트(weigh boat)로부터 칭량하여 빼내어, 140μl의 TAOSTM 액체 캐리어 (표준 또는 표준 + 2.5% w/v TA)와 함께 작은 주걱을 사용하여 주형에서 수작업으로 혼합하였다. 혼합 이후, 페이스트를 실험에 따라 6x12mm PTFE 주형으로 이송시키고, 정치시켜 PBS 가습된 밀봉된 백 (>90% RH)에서 2 또는 24시간 동안 37℃에서 소결하였다. 다공도를 위한 스캐폴드를 건조 소결시켰고 (액체 캐리어 없음), 냉동건조시키고, 소결 공정 이후에 칭량하였다.
다공도 평가
스캐폴드 다공도를 '밀도 방법'에 의해 결정하였다. 각각의 냉동건조된 스캐폴드의 질량을 용적 (V= πr2h)과 함께 측정하였다. 밀도를 하기 식을 사용하여 계산하였다:
밀도 = 질량/용적
이후, PLGA의 밀도를 가정하여, CS는 각각 1.3, 2.96g/cm3이었고, 다공도를 계산하였다.
분자량 평가
PLGA95:5 분자량에 대한 2축 및 1축 스크류 압출 공정의 영향이 평가되었다. 2축 및 1축 압출기를 각각 표준 중합체 펠릿 (TAOS-CS) 및 중공형 중합체 펠릿 (H-TAOS-CS)을 제조하기 위해 사용하였다.
PLGA95:5 분자량을 평가하기 위해, 표준 및 중공형 중합체 펠릿은 우선 아세토니트릴:물 (1:1) 용액에 용해되었다. 이러한 용액을 이후 여과시켜 불용성 황산칼슘을 제거하였다. 여과된 용액의 분자량을 GPC 칼럼을 사용하여 HPLC 하에서 분석하였다.
스캐폴드 강도 테스트
스캐폴드 강도는 'Stable Microsystems' 텍스처 분석기를 사용하여 2 및 24시간 소결 이후 확인되었다. 최대 응력 및 영률 데이터가 얻어졌다.
유리 전이 온도 평가
TAOS-CS 또는 H-TAOS-CS 펠릿의 유리 전이 온도 (Tg)는 'Anton-Paar' 유량계를 사용하여 확인되었다. 약 400mg의 건조 펠릿 블렌드는 25mm 유량계 평행 플레이트에 배치하였고, 80로부터 10℃의 온도 램프로 1Hz 및 0.1% 변형률에서 진동 시험에 가해졌다. 동적 기계적 분석 (DMA)을 Tg 계산을 위해 사용하였다. DMA는 물질의 점탄성 계수, 저장 및 손실 탄성률 및 탄 델타 (피크 위상각)을 측정하였다.
결과
TAOS TM 페이스트 응집성/초기 스캐폴드 완전성 평가
물에서의 1분 함침 이후, 샘플을 함유하는 알루미늄 포일을 체로부터 주의하여 제거하였고, 냉동건조시켰고, 중량 감소를 추정하였다 (도 20).
이러한 손실은 건조된 페이스트의 중량 감소를 계산함으로써 추정되었다. 페이스트가 2.5% w/v TA를 함유하는 액체 캐리어와 함께 소결되는 경우에 상당한 손실은 일어나지 않았다. 그러나, 실질적인 질량 손질은 페이스트가 표준 액체 캐리어와 함께 소결되는 경우에 관측되었다. 펠릿 형상이 스캐폴드 응집에 역할을 하지 않는 것으로 나타났다.
다공도 평가
24 시간의 소결 이후, 냉동건조된 스캐폴드의 치수 및 밀도는 스캐폴드 다공도를 계산하기 위해 측정되었다 (도 19). 중공형 펠릿에 의해 제조된 스캐폴드는 약 11-12%의 다공도 증가를 나타내었다.
분자량 평가
GPC 결과는 두 압출 공정이 PLGA 95:5 분자량에 대해 부수적 영향을 가졌음을 실증하였다. TAOS-CS 및 H-TAOS-CS는 출발 PLGA95:5 분자량과 비교하는 경우에 유사한 분자량을 가졌다. 유일한 5.5KDa 분자량 강하가 2축 및 1축 압출 공정 이후에 일어났다 (도 17).
강도
텍스처 분석기에 의해 얻은 응력 대 변형률 트레이스로부터 최대 강도 및 탄성 영률을 계산하였다. 탄성 영률은 골절 이전에 응력/변형률 기울기의 구배로부터 결정되었다. 데이터의 요약은 도 21에 나타나 있다.
데이터의 조사는 TAOS-CS 또는 H-TAOS-CS로 제조된 스캐폴드에서의 차이를 나타내었다. 일반적으로, TAOS-CS의 사용은 특히 2.5% w/v TA 액체 캐리어가 사용되는 경우에 가장 강한 스캐폴드를 생성하였다. 일반적으로, H-TAOS-CS로 제조된 스캐폴드의 증가된 다공도는 스캐폴드에 더 작은 강도를 부여하는 것을 알 수 있다.
유리 전이 온도 (Tg)
레오미터 소프트웨어로부터 얻은 데이터는 마이크로소프트 엑셀 파일 (각각의 중합체 유형에 대해 하나)로 이송되었고, 분산 그래프는 위상 천이 각 대 온도 (도 22) 및 손실 및 저장 탄성률 대 온도 (도 23)를 나타내기 위해 도시되었다. 그래프로부터, 피크 위상각 및 피크 손실 탄성률에서의 온도는 Tg의 표시로 기록되었다 (표 1). 펠릿의 유형에 대해 Tg에 있어서의 실질적인 차이는 기록되지 않았다.
[표 1] 피크 위상각 및 피크 손실 탄성률
Figure pct00023
30분 이후 MSC 생존력의 실시예
4천만개의 세포/ml의 MSC 현탁액 200μl를 TAOS-CS 또는 H-TAOS-CS로 제조된 400mg 스캐폴드에 첨가하였다. 스캐폴드 및 MSC를 30분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 이후 MSC는 트립신을 사용하여 스캐폴드로부터 탈착되었고, 혈구계산기 분석에 의해 정량화되었다. 사멸 세포는 트립판 블루 제외 검정에 의해 정량화되었다.
~100% 세포 생존력이 달성되었다. H-TAOS-CS 스캐폴드에서, 펠릿 중공 내에 배치된 MSC는 탈착되지 않았고, 이는 H-TAOS-CS의 차폐 특성을 실증한다.
예시적인 가소제 선택
표 2는 본 발명에서 사용될 수 있는 수용성 가소제의 예가 제공된다. 본 발명에 따른 캐리어 내에 가소제를 포함하는 구현예에서, 가소제는 표 2로부터 선택될 수 있거나, 또는 이의 조합으로 사용될 수 있다. 캐리어에서의 가소제의 백분율은 표 2에 따른 약물에서 사용되는 특정 최고 농도일 수 있다.
[표 2] 수용성 가소제
Figure pct00024

Claims (51)

  1. 고체 조직 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질 조성물로서, 상기 조성물은 복수의 중공형 중합체 펠릿을 포함하며, 각각의 펠릿은 상기 펠릿을 통해 연장되는 개방 중공을 포함하며,
    여기서 상기 복수의 중공형 중합체 펠릿은 상호연결되어 고체 스캐폴드로 고정될 수 있는 스캐폴드 물질 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중공형 중합체 펠릿은 개방 중공을 포함하고; 및/또는
    여기서 상기 중공형 중합체 펠릿은 이를 통해 연장되는 중공을 갖는 관형 구조를 가지거나; 또는
    상기 중공형 중합체 펠릿은 펠릿 구조를 통해 이어진 채널의 형태로의 중공을 가지고, 이에 의해 채널은 그것의 길이에 따라 실질적으로 개방되는 스캐폴드 물질 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중공형 중합체 펠릿이 중공형 마이크로구형체를 포함하거나 또는 이로 이루어지지 않는 스캐폴드 물질 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중공형 중합체 펠릿이 약 50 내지 약 700 ㎛의 그것의 최장 치수의 크기를 갖는 스캐폴드 물질 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체(들)은 합성 중합체(들)인 스캐폴드 물질 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중공형 중합체 펠릿이 PLGA 또는 PLGA/PEG 블렌드를 포함하는 스캐폴드 물질 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 캐리어를 포함하는 스캐폴드 물질 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중공형 중합체 펠릿이 가소제를 포함하거나; 또는
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캐리어가 가소제를 포함하거나; 또는
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중공형 중합체 펠릿 및 캐리어가 가소제를 포함하는 스캐폴드 물질 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자를 더 포함하는 스캐폴드 물질 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 중공형 중합체 펠릿에 캡슐화되고; 및/또는
    상기 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 스캐폴드의 고정 이전에 상기 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화되지 않고; 및/또는
    상기 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자는 중공형 중합체 펠릿을 현탁시키는 캐리어에 존재하는 스캐폴드 물질 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 천연-중합체 입자 또는 비-중합체 입자가 세라믹 및/또는 결정화된 당 분자를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 스캐폴드 물질 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스캐폴드 물질이 1% 내지 55%의 천연-중합체 또는 비-중합체 입자를 포함하는 스캐폴드 물질 조성물.
  13. 복수의 중공형 중합체 펠릿을 포함하는 조직 수복 또는 대체를 위한 고체 스캐폴드로서, 상기 중공형 중합체 펠릿은 중합체 펠릿을 통해 연장되는 개방 중공을 갖는 중합체 펠릿을 포함하고, 여기서 상기 중공형 중합체 펠릿이 서로 상호-연결되는 고체 스캐폴드.
  14. 제13항에 있어서, 상기 중공형 중합체 펠릿이 서로에 대해 불균일하게 배향되는 고체 스캐폴드.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 스캐폴드 물질 조성물에 의해 형성되는 고체 스캐폴드.
  16. 제1항 내지 제12항 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제를 더 포함하는, 스캐폴드 물질 조성물 또는 스캐폴드.
  17. 제1항 내지 제12항, 및 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 중공형 중합체 펠릿의 물질 내에 캡슐화되고 및/또는 중공형 중합체 펠릿 중에, 예를 들어 캐리어 내에 제공되는, 스캐폴드 물질 조성물 또는 스캐폴드.
  18. 제1항 내지 제12항, 및 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 세포를 더 포함하고, 여기서 세포는 중공형 중합체 펠릿의 표면에 부착되는, 스캐폴드 물질 조성물 또는 스캐폴드.
  19. 제1항 내지 제12항, 및 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 수술 또는 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서; 또는 인간 또는 동물 신체에 대해 실시되는 진단 방법에서 사용하기 위한; 또는 성형 수술에서 사용하기 위한, 스캐폴드 물질 조성물 또는 스캐폴드.
  20. 조직 수복 또는 대체를 위한 스캐폴드의 형성 방법으로서,
    중공형 중합체 펠릿을 포함하는 스캐폴드 물질을 제공하는 단계로서, 상기 각각의 펠릿이 펠릿을 통해 연장되는 개방 중공을 포함하는 단계; 및
    상기 스캐폴드 물질이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 스캐폴드 물질을 고정시키는 단계
    를 포함하는 조직 수복 또는 대체를 위한 스캐폴드의 형성 방법.
  21. 제20항에 있어서, 고정 이전에 중공형 중합체 펠릿을 액체 캐리어와 혼합하는 것을 더 포함하는 방법.
  22. 원위치에서의 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드 물질의 형성 방법으로서,
    중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
    제제를 제공하는 단계로서, 상기 제제가 분말 형태인 단계;
    상기 중공형 중합체 펠릿과 분말 제제를 혼합하는 단계;
    액체 캐리어에 혼합물을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계; 및 선택적으로
    상기 스캐폴드 물질이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 스캐폴드 물질을 고정시키는 단계로서, 여기서 분말 제제가 중공형 중합체 펠릿의 스캐폴드 중에 캡슐화되는 단계
    를 포함하는 원위치에서의 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드 물질의 형성 방법.
  23. 원위치에서의 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드의 형성 방법으로서,
    중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
    제제를 제공하는 단계로서, 상기 제제가 분말 형태인 단계;
    상기 중공형 중합체 펠릿과 제제를 혼합하는 단계;
    액체 캐리어에 혼합물을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계; 및
    상기 스캐폴드 물질이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 스캐폴드 물질을 고정시키는 단계로서, 여기서 분말 제제가 중공형 중합체 펠릿의 스캐폴드 중에 캡슐화되는 단계
    를 포함하는 원위치에서의 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드의 형성 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 분말 형태의 제제 또는 분말화된 제제가 건조 분말인 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분말화된 제제가 중공형 중합체 펠릿의 스캐폴드 내에 캡슐화되는 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가적인 활성제가 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화되는 방법.
  27. 조직 수복 또는 대체를 위한 세포를 포함하는 스캐폴드의 형성 방법으로서,
    세포를 갖는 생물반응기에서 본원의 본 발명에 따른 중공형 중합체 펠릿 조성물을 인큐베이션시키는 단계;
    세포가 중공형 중합체 펠릿에 부착되게 하여 세포-장입된 중공형 중합체 펠릿을 형성하는 단계; 및
    세포-장입된 중공형 중합체 펠릿을 채취하는 단계; 및
    선택적으로 세포-장입된 중공형 중합체 펠릿을 고체 스캐폴드로 고정시키는 단계
    를 포함하는 스캐폴드의 형성 방법.
  28. 스캐폴드 물질의 형성 방법으로서,
    중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
    액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계로서, 여기서 상기 액체 캐리어가 가소제를 포함하는 단계; 및
    선택적으로 상기 중공형 중합체 펠릿 현탁액이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 고정시키는 단계
    를 포함하는 스캐폴드 물질의 형성 방법.
  29. 스캐폴드 물질의 형성 방법으로서,
    중공형 중합체 펠릿을 제공하는 단계;
    액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액인 스캐폴드 물질을 형성하는 단계로서, 여기서 상기 스캐폴드 물질이 중공형 중합체 펠릿 및/또는 액체 캐리어 내의 제1 가소제, 및 액체 캐리어 내의 제2 가소제를 포함하고,
    상기 제1 가소제는 TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 트리아세틴, NMP, DMSO 및 PEG 중 임의의 하나로부터 선택되고; 제2 가소제는 PEG, DMSO, NMP, TEC (트리에틸 시트레이트), 에탄올, 벤조산, 및 트리아세틴 (TA) 중 임의의 하나로부터 선택되고, 여기서 제1 및 제2 가소제는 상이한 것인 단계; 및
    선택적으로 상기 중공형 중합체 펠릿 현탁액이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 고정시키는 단계
    를 포함하는 스캐폴드 물질의 형성 방법.
  30. 중공형 중합체 펠릿을 포함하는 스캐폴드 물질의 형성 방법으로서,
    압출기를 통해 중합체를 압출하는 단계로서, 상기 압출기는 중합체 압출물 내에 중공을 형성하는 다이를 포함하는 단계;
    펠릿으로 중합체 압출물을 절단하여 중공형 중합체 펠릿을 형성하는 단계
    를 포함하는 스캐폴드 물질의 형성 방법.
  31. 천연-중합체 또는 비-중합체 입자 내용물을 포함하는 스캐폴드 물질의 형성 방법으로서,
    중합체와 천연-중합체 또는 비-중합체 입자를 블렌딩하는 단계;
    상기 블렌드로부터 중공형 중합체 펠릿을 형성하는 단계로서, 여기서 상기 중공형 중합체 펠릿이 그 안에 캡슐화된 천연-중합체 또는 비-중합체 입자를 갖는 단계; 및
    선택적으로 액체 캐리어에 중공형 중합체 펠릿을 현탁시켜 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 형성하는 단계; 및
    추가로 선택적으로 상기 중공형 중합체 펠릿 현탁액이 중공형 중합체 펠릿의 고체 스캐폴드로 고정되도록 중공형 중합체 펠릿 현탁액을 고정시키는 단계
    를 포함하는 스캐폴드 물질의 형성 방법.
  32. 5분 미만으로 고정될 수 있는 스캐폴드 물질의 형성 방법으로서, 여기서 스캐폴드 물질은 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따라 제공되며, 가소제는 약 4% 내지 약 6% w/v의 범위로 캐리어에 제공되는, 스캐폴드 물질의 형성 방법.
  33. 약 5 내지 약 15분의 스캐폴드 고정 시간을 갖는 스캐폴드 물질의 형성 방법으로서, 여기서 스캐폴드 물질은 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따라 제공되며, 가소제는 약 2.5% 내지 약 3.5% w/v의 범위로 캐리어에 제공되는 스캐폴드 물질의 형성 방법.
  34. 60분 초과의 스캐폴드 고정 시간을 갖는 스캐폴드 물질의 형성 방법으로서, 여기서 스캐폴드 물질은 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따라 제공되며, 가소제는 TA 또는 TEC이고, 약 0.5% 내지 약 1% w/v의 범위로 캐리어에 제공되는 스캐폴드 물질의 형성 방법.
  35. 35℃ 미만의 스캐폴드 고정 온도를 갖는 스캐폴드 물질의 형성 방법으로서, 여기서 스캐폴드 물질은 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따라 제공되며, 가소제는 TA 또는 TEC이고, 약 3% 내지 약 5% w/v의 범위로 캐리어에 제공되거나; 또는
    대안적으로 캐리어 내의 적어도 하나의 가소제를 갖는 2개의 가소제가 제공되며, 총 가소제 함량은 4% 또는 5% w/v를 초과할 수 없으며, 여기서 하나의 가소제는 TA 또는 TEC이고, 선택적으로, 상기 TA 또는 TEC는 캐리어의 최대 2%로 제공되는 스캐폴드 물질의 형성 방법.
  36. 35℃, 예를 들어 약 37℃ 초과의 스캐폴드 고정 온도를 갖는 스캐폴드 물질의 형성 방법으로서, 여기서 스캐폴드 물질은 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따라 제공되며, 가소제는 TA 또는 TEC이고, 약 0.5% 내지 약 1% w/v의 범위로 제공되는 스캐폴드 물질의 형성 방법.
  37. 제1차 제제 방출 동력학을 갖는 스캐폴드를 형성하는 데 적합한 스캐폴드 물질의 형성 방법으로서, 여기서 스캐폴드 물질은 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따라 제공되며, 제제는 중합체와의 블렌딩 이전에 분말로서 제공되어 스캐폴드 물질의 중공형 중합체 펠릿을 형성하는, 스캐폴드 물질의 형성 방법.
  38. 제20항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 생성된 스캐폴드 물질.
  39. 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질로서, 여기서 스캐폴드 물질은,
    중공형 중합체 펠릿;
    제제로서, 분말 형태이고, 중공형 중합체 펠릿 중에 그리고 이들 사이에 캡슐화된 제제; 및
    상기 중공형 중합체 펠릿을 현탁시키는 액체 캐리어를 포함하는 스캐폴드 물질.
  40. 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질로서,
    중공형 중합체 펠릿;
    천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자 (예컨대 세라믹)로서, 상기 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화되는 천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자; 및 선택적으로
    중공형 중합체 펠릿을 현탁시키는 액체 캐리어
    를 포함하는 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질.
  41. 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질로서,
    중공형 중합체 펠릿;
    상기 중공형 중합체 펠릿을 현탁시키는 액체 캐리어로서, 여기서 상기 액체 캐리어는 가소제를 포함하며; 선택적으로 제2 가소제가 캐리어 및/또는 중공형 중합체 펠릿에 제공되는 액체 캐리어
    를 포함하는 스캐폴드를 형성하기 위한 스캐폴드 물질.
  42. 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 생성된 스캐폴드.
  43. 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드로서,
    상호-연결된 중공형 중합체 펠릿; 및
    제제로서, 분말 형태이고, 상기 중공형 중합체 펠릿 중에 그리고 이들 사이에 캡슐화된 제제
    를 포함하는 제제의 조절 방출을 위한 스캐폴드.
  44. 골 수복을 위한 스캐폴드로서,
    상호-연결된 중공형 중합체 펠릿; 및
    천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자 (예컨대 세라믹)로서, 상기 중공형 중합체 펠릿 내에 캡슐화되는 천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자
    를 포함하는 골 수복을 위한 스캐폴드.
  45. 하기를 포함하는, 중공형 중합체 펠릿 스캐폴드 형성 특성을 선택하기 위한 시스템:
    (a) 원하는 스캐폴드 고정 온도를 선택하고, 적절한 스캐폴드 고정 온도를 제공하도록 배열되는 본원의 본 발명에 따른 스캐폴드 물질을 형성하는 방법을 실시하는 것; 또는
    (b) 원하는 스캐폴드 고정 시간을 선택하고, 적절한 스캐폴드 고정 시간을 제공하도록 배열되는 본원의 본 발명에 따른 스캐폴드 물질을 형성하는 방법을 실시하는 것; 또는
    (c) 스캐폴드의 고정 이전에 원하는 스캐폴드 물질 영률을 선택하고, 적절한 스캐폴드 물질 영률을 제공하도록 배열되는 본원의 본 발명에 따른 스캐폴드 물질을 형성하는 방법을 실시하는 것.
  46. 제1항 내지 제12항, 제38항 및 제41항 중 어느 한 항에 따른 스캐폴드 물질을 제공하는 단계를 포함하는 대상체에의 제제의 전달 방법으로서, 여기서 제제는 스캐폴드 물질 내의 중공형 중합체 펠릿 중에 배치되는 단계; 대상체에 스캐폴드 물질을 투여하는 단계; 대상체에서 스캐폴드 물질을 고화시키고/자가-조립시켜 스캐폴드를 형성하는 단계; 및 스캐폴드 물질 내에 함유된 제제를 투여 부위에서 대상체로 방출시키는 단계를 포함하는, 대상체에의 제제의 전달 방법.
  47. 원하는 국소 생리적 또는 약리적 효과를 얻기 위한 포유동물과 같은 대상체의 치료 방법으로서, 이와 같은 치료가 필요한 대상체에서의 일정 부위에 제1항 내지 제12항, 제38항, 및 제41항 중 어느 한 항에 따른 스캐폴드 물질을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  48. 조직 재생에 있어서 및/또는 조직 손상의 치료에 있어서 주입가능 스캐폴드 물질로서의 제1항 내지 제12항, 제38항 및 제41항 중 어느 한 항에 따른 스캐폴드 물질의 용도.
  49. 표적에 제제를 전달하는 데 사용하기 위한 키트로서,
    중공형 중합체 펠릿;
    분말화된 제제; 및
    캐리어 용액; 및 선택적으로
    상기 중공형 중합체 펠릿, 분말화된 제제 및 캐리어를 혼합하기 위한 지침서
    를 포함하는 키트.
  50. 스캐폴드를 형성하는 데 사용하기 위한 키트로서,
    중공형 중합체 펠릿;
    천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자; 및
    캐리어 용액; 및 선택적으로
    상기 중공형 중합체 펠릿, 천연-중합체 입자 및/또는 비-중합체 입자 및 캐리어를 혼합하기 위한 지침서
    를 포함하는 키트.
  51. 스캐폴드를 형성하는 데 사용하기 위한 키트로서,
    중공형 중합체 펠릿; 및
    가소제를 포함하는 캐리어 용액; 및 추가로 선택적으로
    상기 중공형 중합체 펠릿 및 캐리어를 혼합하기 위한 지침서
    를 포함하며, 선택적으로 상기 중공형 중합체 펠릿 및/또는 캐리어가 제2 가소제를 포함하는 키트.
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