JP4933440B2 - 経皮デリバリーのための薬剤組成物 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、メトトレキサートとPTDのコンジュゲートを含有する新規な薬剤組成物を提供することにある。
上記目的を達成するために、本発明は、ペプチドであるPTD(蛋白質運搬ドメイン)と下記化学式Iのメトトレキサート(MTX)とのコンジュゲートを提供する。本発明のコンジュゲートは、まずPTDを固相合成法で合成した後、MTXの−COOH基とPTDのN末端とをペプチド結合で連結することによって収得できる(図1参照)。
式I
Tyr Ala Arg Val Arg Arg Arg Gly Pro Arg Arg:(配列番号1)
Ala Lys Ala Ala Arg Gln Ala Ala Arg:(配列番号2)
PTD−MTXを固相反応により合成した。PTDは、配列番号1(Tyr Ala Arg Val Arg Arg Arg Gly Pro Arg Arg)及び配列番号2(Ala Lys Ala Ala Arg Gln Ala Ala Arg)のペプチドを製造して実験に利用した。アミノ酸はPTD合成前に反応上で副反応を起こす可能性のある部分を保護(protection)した。A(アラニン)、V(バリン)、G(グリシン)、P(プロリン)等の測鎖は反応性がないので、NH2のみFmoc(フルオレニルメトキシカルボニル(Fluorenylmethoxy carbonyl))で保護された製品を使用し、R(アルギニン)とY(チロシン)、K(リシン)は測鎖反応性がないので、Pmc(2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル)、tBU(t-ブチル)を使用して各々保護した。NH2は上記の他の製品と同様にFmoc(フルオレニルメトキシカルボニル)で保護した。MBHA樹脂(入手先:Beadtech,cat. No.SHI-B16)(0.1mmol)をDMF(ジメチルホルムアルデヒド)に15分間スエリング(swelling)させた後、ピペリジン:DMF(50:50)の溶液で15分間2回にわたって処理しFmocを除去した。保護されたアミノ酸0.15mmolをDIC(1,3-ジイソプロピル-カルボジイミド(cabodiimide))0.15mmol及びHOBt(N-ヒドロキシベンゾトリアゾール)0.15mmolとDMF溶液中に混合して30分間活性化させた後、Fmocが除去されたMBHA樹脂と共に混合した上で4時間程度反応させ、これを3回繰り返した。上記の反応を繰り返してPTD−樹脂のペプチドを合成した。次に、MTX(0.15mmol)をPyBOP(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phophoniumhexafluorophosphate))0.15mmol、HOBt(N-ヒドロキシベンゾトリアゾール)0.15mmolとDMF溶液中に混合して30分間活性化させた後、完成されたPTD−樹脂と混合して4時間反応させた。最終的に、TFA:H2O:EDT:チオアニソール(thioanisole):フェノール(phenol)=8.25:0.5:0.25:0.25:0.75の組成の溶液で24時間反応させてそれぞれのアミノ酸保護基と樹脂を除去した後にHPLCで分離精製し質量測定した後、HPLC上で分離精製されたMTX−PTDコンジュゲートを凍結乾燥することで最終生成物を収得した。
PTDの経皮デリバリー効果を測定するために、PTDに蛍光物質であるFITCを化学的に融合しこれを皮膚に伝達して伝達程度を測定した。PTD−FITCは、アミノカプロン酸(amino caproic acid)をリンカーに用いて製造した。伝達皮膚には、ヒトの皮膚と表皮(epidermis)の厚さが類似する4日齢の豚の皮膚を使用した。経皮デリバリー実験のための組成物には、PTD−FITCを10mMの濃度になるように(ワセリン:ポリエチレングリコール=8:2)で構成されたクリーム状の組成物に混合して軟膏剤形に製造して利用した。
本実施例ではin vitroでWST−1検定(Roche Biochemical)により細胞増殖抑制効果を観察した。
PTD−ACA−MTXコンジュゲートによる薬理効果のin vivo検証のために、DBA/1Jマウス(入手先:samtaco)にコラーゲンeII型(入手処:sigma)を注射してリウマチ関節炎を誘発した。試験群は、実施例1に沿って製造したPTD−ACA−MTXコンジュゲートI.P.注射群、実施例1で製造したPTD−ACA−MTXコンジュゲートの経皮投与用組成物、MTX単独のI.P.注射群に区分した。注射群はMTXを基準に0.3mg/kgの容量で4週間注射し、経皮投与用組成物は組成物重量を基準に、5%のエタノール、15%の流動パラフィン、40%のワセリン、0.1%のPTD−ACA−MTXコンジュゲート、10%のグリセリン、及び30%のポリエチレングリコールで構成されたクリーム状の組成物を、リウマチが誘発された関節部位に週に4回塗布した。薬物処理後、関節炎指数(arthritis index)を週に1回モニターリングし、4週後動物を犠牲にして血液内IL−4、IL−6、TNF−αおよび関節炎因子(arthritis factor)水準を測定した(図7、図8及び図9、各図で配列番号2のPTDを使用したものの結果は図示省略)。図7、図8及び図9において、Nは正常マウス、CTはコラーゲンを注射してリウマチ関節炎を誘発させたマウス、M1はMTX単独のI.P.注射群、M2はPTD−ACA−MTXのI.P.注射群、M3はPTD−ACA−MTXの軟膏剤形群である。
乾癬に対する治療効果を確認するために、実施例1で製造したPTD−ACA−MTXコンジュゲートを使用して皮膚炎症に対する治療効果を分析した。ICRマウス(入手先:samtaco)の耳にTPA(12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート,Alexisbiochemical,San Diego)を3日間、毎日1回塗布して皮膚炎症を誘発した。実験開始5日後に耳の厚さを計器(マイクロメータースクリュー(micrometer screw))測定し膨潤した厚さを計算して慢性浮腫(edema)の尺度として用い、耳をパンチングして炎症部位の炎症細胞を分析した。PTD−ACA−MTX含有の経皮投与用組成物を皮膚に塗布した。経皮投与用組成物は上記の実施例と同様に製造し、1日に1回ずつ10日間塗布した(図11)。
実施例1のPTD−ACA−MTXの単回皮下投与による毒性を調べた。Sprague Dawley(SD、購入先:samtaco)系統の雌雄ラットに滅菌注射用水を投与した賦形剤対照群と、本発明のコンジュゲートを5、50及び500mg/kg投与した試験物質投与群を設定して試験した。各群別動物の数は10匹(雌雄各5匹)とし、2週間の死亡率、一般症状、体重変化及び剖検所見を調べた。あらゆる試験方法は、韓国食品医薬品安全庁の毒性試験指針に沿って行い、その試験結果は次の通りである。
i)試験期間中、試験物質による死亡動物は観察されなかった。
ii)雌雄500mg/kg投与群で、試験物質により投与1日目から鬱血が観察され、2日目から痂皮形成が観察された。雄500mg/kg投与群では全身的な浮腫も観察された。また、投与後4日目から6日目まで散発的に下痢及び軟便が観察された。
iii)体重変化において、試験物質により雄500mg/kg投与群で3日目、7日目及び14日目に体重増加の抑制が観察された。
iv)剖検所見では、雌雄500mg/kg投与群で試験物質により投与部位における痂皮形成及び赤い液体貯留が観察され、雌では脾臓の肥大が観察された。
本発明のコンジュゲートの単回投与による毒性を調べた。雌雄のビーグル犬に本発明のコンジュゲートを各々4、20及び100mg/kgずつ皮下投与した。各群別動物の数は4匹(雌雄各2匹)であり、2週間の死亡率、一般症状、体重変化及び剖検所見を調べた。あらゆる試験方法は韓国食品医薬品安全庁の毒性試験指針に沿って行い、試験結果は次の通りである。
i)試験期間中、試験物質による死亡動物は観察されなかった。
ii)雌雄20mg/kg以上投与群の全体において、試験物質投与後1時間目から6時間目まで眼瞼の浮腫が観察され、100mg/kg投与群では雌雄各1匹で投与後1時間目から自発運動減少が観察された。また、雄20mg/kg投与群中の1匹の浮腫と、雌100mg/kg投与群中の1匹の浮腫及び自発運動減少が、投与後2日目まで持続した。雄100mg/kg投与群では、投与後2日目から4日目まで食欲不振があり、投与後3日目には下痢が観察された。
iii)体重変化において、試験物質により雌雄とも100mg/kg投与群において、投与後3日目に一時的な体重増加の抑制が観察された。
iv)剖検所見で、異常所見は観察されなかった。
本発明のコンジュゲートによる皮膚刺激性を調べた。ニュージーランドホワイト系の白色ウサギの健常皮膚及び擦過皮膚に適用して、本発明のコンジュゲートを適用しなかった健常皮膚及び擦過皮膚と反応を比較評価した。
i)一般症状で、試験物質の適用による異常は観察されなかった。
ii)体重変化において、試験物質の適用による異常変化は観察されなかった。
iii)試験物質の適用後、観察期間中には正常部位及び擦過部位において如何なる異常も観察されなかった。
iv)皮膚刺激性の評価結果、本試験物質の皮膚刺激指数は0で非刺激性物質に該当した。対照物質の場合、皮膚刺激指数は0.17で非刺激性物質に該当した。
Claims (4)
- 0.01wt%〜0.5wt%のメトトレキサートと配列番号1または配列番号2のアミノ酸配列からなるPTD(蛋白質運搬ドメイン)とのコンジュゲート、及び賦形剤を含有する自己免疫疾患を治療するための経皮用医薬組成物であって、
ここで、PTDとメトトレキサートが、直接的な共有結合、ペプチド結合またはアミノカプロン酸により互いに連結されている、経皮用医薬組成物。 - 自己免疫疾患が乾癬またはリウマチ関節炎である、請求項1に記載の経皮用医薬組成物。
- メトトレキサートの投与を必要とする患者の皮膚に医薬組成物を塗布することにより、メトトレキサートの経皮デリバリーを行うための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 経皮デリバリーにより免疫細胞及び炎症細胞の活性を抑制するための、メトトレキサートと配列番号1または配列番号2のアミノ酸配列からなるPTDとのコンジュゲートであって、
ここで、PTDとメトトレキサートが、直接的な共有結合、ペプチド結合またはアミノカプロン酸により互いに連結されている、コンジュゲート。
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