JP4933000B2 - 抗ヘリコバクター・ピロリ薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬は、胃炎、胃および十二指腸潰瘍などいわゆる消化性潰瘍の原因菌であるとされているヘリコバクター・ピロリ（Helicobactor pylori）の増殖抑制、除菌、排菌に効果を有し、胃腸疾患の治療および発症予防に有用である。
【０００２】
【従来の技術】
ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌的に作用する生薬があることは、これまでの学会報告や公開特許広報によって知られている。例えば、特開平８−２９５６３２号にはオウレン等の１種以上の生薬末または抽出成分を含むヘリコバクター・ピロリ抗菌剤が開示され、特開平１０−１０９９４２号には（ａ）抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する生薬末またはその抽出成分と、（ｂ）ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤、胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療剤、制酸剤および止潟剤の少なくとも１種とを含む医薬組成物が記載されており、該生薬としてオウレン等が記載されている。第４７回日本東洋医学学術総会講演要旨集、１９９６年５月、第７８頁、右欄には潰瘍例にプロトンポンプ阻害剤またはヒスタミンＨ２受容体拮抗剤を投与し、その後、漢方方剤の一つである平胃散を投与したことが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来、臨床でヘリコバクター・ピロリを除菌する療法としては、１種以上のペニシリン系、セファロスポリン系、テトラサイクリン系、ニューロキノロン系、マクロライド系といった抗生物質とビスマス製剤、プロトンポンプ阻害薬などの３剤併用が主流でなされてきた。しかし、抗生物質は除菌効果は強いが過敏症や下痢といった副作用および耐性菌の出現などに問題がある。
また、抗生物質ほど強い副作用を持たず、比較的安全に使用できる生薬においても、生体外では充分な抗菌活性を有していても、生体内においては充分な作用を発揮できないことが多かった。
そこで、ヘリコバクター・ピロリに起因する胃炎・消化性潰瘍の予防または治療に有効な、しかも安全に使用できるなど、予防・治療面から十分貢献できる薬剤ないし医薬組成物の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決するため、ヘリコバクター・ピロリ増殖阻害活性において強い作用を示す生薬の組み合わせに、さらに一般的に胃炎などで臨床で用いられている炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸水素塩を組み合わせることにより、意外にも著しい組み合わせ効果が得られることを見出し、さらに、従来ヘリコバクター・ピロリ抗菌活性は認められないかまたは非常に弱いといわれていたヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、あるいはプロトンポンプ阻害剤（ランソプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾールなど）、胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬、ビスマス製剤を組み合わせることで、著しい胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの予防、治療、再発防止効果が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１） オウレン、オウバクおよびチンピから選ばれる少なくとも１種の生薬末または抽出成分と、アルカリ金属の炭酸水素塩とを含んでなる抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（２） 生薬末または抽出成分の原生薬換算１０重量部に対して、アルカリ金属の炭酸水素塩を約３〜７０重量部を含んでなる前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（３） オウレンおよびオウバクの生薬末または抽出成分と、アルカリ金属の炭酸水素塩とを含んでなる前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（４） オウレンおよびチンピの生薬末または抽出成分と、アルカリ金属の炭酸水素塩とを含んでなる前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（５） オウバクおよびチンピの生薬末または抽出成分と、アルカリ金属の炭酸水素塩とを含んでなる前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（６） アルカリ金属の炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムである前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（７） 経口用組成物である前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（８） ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬および止潟薬から選ばれる少なくとも１種をさらに含有する前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（９） 乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートまたはロートエキスをさらに含有する前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（１０） ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬がシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジンまたはその薬学的に許容される塩である前記（８）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（１１） ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬がシメチジンである前記（８）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（１２） プロトンポンプ阻害薬がランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールまたはレミノプラゾールである前記（８）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（１３） 胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬がアルジオキサ、スクラルファート、プログルミド、テプレノン、塩酸セトラキサート、プラウノトール、ソファルコン、塩酸ベネキサートベータデクス、マレイン酸イルソグラジン、レバミピド、エカベトナトリウムまたはポラプレジンクである前記（８）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（１４） 止潟薬が次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミンまたはメチレンチモールタンニンである前記（８）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（１５） オウレン、オウバクおよびチンピから選ばれる少なくとも１種の生薬末または抽出成分と、アルカリ金属の炭酸水素塩と組み合わせる抗ヘリコバクター・ピロリ薬キットであって、それぞれ、各生薬末もしくはその抽出成分またはそれらの混合物と、該アルカリ金属の炭酸水素塩とを有効成分とし、これらが同時または非同時に投与されるものであることを特徴とする抗ヘリコバクター・ピロリ薬キット、および
（１６） さらに、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬および止潟薬から選ばれる少なくとも１種を組み合わせる前記（１５）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬キットを提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明は、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する生薬が、オウレン（Coptidis rhizoma）、オウバク（Phellodendri cortex）およびチンピ（Citri leiocarpae exocarpium）から選ばれる少なくとも１種、好ましくは、オウレン、オウレンとオウバク、オウレンとチンピ、オウバクとチンピ、またはオウレンとオウバクとチンピの組み合わせによる生薬群と、アルカリ金属の炭酸水素塩との組み合わせに特徴を有する医薬である。これら成分もしくは薬剤は、別々の製剤として併用しても、また合剤にして投与してもよい。
本発明の特徴は、生体外で抗菌作用を有する前記生薬群にさらにアルカリ金属の炭酸水素塩を配合することで、生体内においても充分な抗菌力を発揮させることにある。
【０００６】
これらオウレン、オウバクおよびチンピそれぞれを組み合わせる場合の割合は、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を示す広い範囲で選択できる。
例えば、オウレンの生薬末もしくは抽出成分の原生薬換算１０重量部に対して、オウバクは原生薬換算約１〜２００重量部、好ましくは原生薬換算約２〜１００重量部、さらに好ましくは原生薬換算約５〜５０重量部程度である。
オウレンの生薬末もしくは抽出成分の原生薬換算１０重量部に対してチンピは原生薬換算約１〜１００重量部、好ましくは原生薬換算約３〜３０重量部、さらに好ましくは原生薬換算約５〜２０重量部程度である。
オウバクの生薬末もしくは抽出成分の原生薬換算１０重量部に対してチンピは原生薬換算約１〜１００重量部、好ましくは原生薬換算約３〜３０重量部、さらに好ましくは原生薬換算約５〜２０重量部程度である。
オウバクおよびオウバク両者の生薬末もしくは抽出成分の原生薬換算１０重量部に対してチンピは原生薬換算約１〜１００重量部、好ましくは原生薬換算約３〜３０重量部、さらに好ましくは原生薬換算約５〜２０重量部程度である。またこの時のオウレンとオウバクの組み合わせの割合は、オウレンの生薬末もしくは抽出成分の原生薬換算１０重量部に対してオウバクは原生薬換算約１〜１００重量部、好ましくは原生薬換算約３〜３０重量部、さらに好ましくは原生薬換算約５〜２０重量部程度である。
【０００７】
生薬群とアルカリ金属の炭酸水素塩とを組み合わせる場合の割合は、生薬群混合物１０重量部に対してアルカリ金属の炭酸塩は３〜７０重量部、好ましくは５〜５０重量部、さらに好ましくは７〜２０重量部程度である。
アルカリ金属の炭酸水素塩としては、例えば、炭酸水素ナトリウムが挙げられ、さらに、これに加えて、例えば乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートまたはロートエキス等から選ばれる１種以上が用いられてもよい。
【０００８】
ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬としては、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン等があり、必要とすれば、それらの製薬的に許容される塩も含まれる。例えば、通常、ラニチジンは塩酸ラニチジンとして、また、ロキサチジンは塩酸ロキサチジンアセテートとして用いられる。これらを１種以上用いることができる。
【０００９】
プロトンポンプ阻害薬としては、例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびレミノプラゾールが挙げられ、これらを１種以上用いることができる。好ましくは、ランソプラゾールあるいはオメプラゾールが用いられる。
【００１０】
胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬としては、例えば、アルジオキサ、スクラルファート、プログルミド、テプレノン、塩酸セトラキサート、プラウノトール、ソファルコン、塩酸ベネキサートベータデクス、マレイン酸イルソグラジン、レバピミド、エカベトナトリウムまたはポラプレジンク等が挙げられ、これらから選ばれる１種以上が用いられる。これらのうち、スクラルファート、塩酸セトラキサート、テプレノンまたはソファルコンが好適に用いられる。
止潟薬としてはビスマス剤、例えば次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス等、さらにタンニン酸、タンニン酸アルブミンメチレンチモールタンニン等が挙げられ、これらから選ばれる１種以上を用いることができる。これらのうち特にヘリコバクター・ピロリに有効に作用するビスマス剤が好ましい。
【００１１】
本発明において、必要に応じて、例えば、ビンロウジ（Arecae semen）、セキリュウカヒ（Granati pericarpium）、カンゾウ（Glycyrrhizae radix）、ショウマ（Cimicifugae rhizoma）、インチンコウ（Artemisiae capillaris spica）、エンゴサク（Corydalis tuber）、センナ（Sennae folium）、シソヨウ（Perillae folium）、ゴボウシ（Arctii fructus）、タンジン（Salviae miltiorhizae radix）、レンギョウ（Forsythiae fructus）、ボタンピ（Moutan radicis cortex）、サンザシ（Crataegi fructus）、ブシ（Aconiti tuber）、キンギンカ（Lonicerae flos）、コウブシ（Cyperi rhizoma）、コウカ（Carthami flos）、ウヤク（Linderae radix）、レンニク（Nelumbinis semen）、ダイオウ（Rhei rhizoma）、ショウキョウ（Zingiberis rhizoma）、クジン（Sophorae radix）、アロエ（Aloe）、シャクヤク（Paeoniae radix）、チョウジ（Caryophylli flos）、オウゴン（Scutellariae radix）、キジツ（Aurantii fructus immaturus）、コウボク（Magnoliae cortex）などの中から選ばれた少なくとも１種の生薬末または抽出成分、好ましくはショウキョウ、オウゴン、キジツ、チョウジ、カンゾウ、コウボクまたはエンゴサクの生薬末もしくは抽出成分の少なくとも１種をさらに加えてもよい。
【００１２】
本発明において用いる生薬末および抽出成分は、古来単味または漢方方剤として薬用に用いられてきたものであり、それぞれ慣用された方法に従って得られる生薬末または抽出成分をそのまま用いることができる。生薬末または抽出成分の形態も、通常の市販品またはその加工品を使用することができる。生薬末としては、例えば、乾燥刻み加工品をさらに細かく粉砕した粉末状（微粉末状）の乾燥品として使用してもよい。また、生薬からの抽出成分の形態は特に制限されるものではなく、例えば乾燥エキス、エキス末、軟エキス、流エキス、エタノールまたはエタノールと水を含むチンキ等いずれの形態でも使用できる。好ましくは製剤化の自由度の高い抽出成分、例えば、乾燥エキス末などが使用される。
抽出成分は、慣用の方法、例えば、抽出溶媒により本発明記載の生薬から抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する活性成分を抽出することより得ることができる。抽出溶媒としては、例えば、水、親水性溶媒またはこれらの混合物を使用する場合が多い。前記親水性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類（好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの炭素数１〜３程度の水溶性アルコール、より好ましくはエタノール）；メチルセロソルブ、エチルセロソルブなどのセロソルブ類；アセトンなどのケトン類；ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ピリジン、モルホリン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの含窒素溶媒などが挙げられる。これらの親水性溶媒は、単独または２種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【００１３】
ヘリコバクター・ピロリに対して高い抗菌作用を有する成分を効率よく抽出するためには、例えば、前記アルコール類、または前記アルコール類と水との混合溶液を抽出溶媒として用いることが好ましい。
水と親水性溶媒との混合溶媒を前記抽出溶媒として使用する場合は、水と親水性溶媒との割合は、例えば、水／親水性溶媒＝約９５／５〜約５／９５（重量比）、好ましくは水／親水性溶媒＝約９０／１０〜約５０／５０（重量比）、特に好ましくは約８５／１５〜約６０／４０（重量比）である。抽出操作は、適当な温度、例えば、１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは１５〜７０℃程度で行われ、室温で冷浸抽出することもできる。抽出溶媒により抽出された抽出液は、そのまま使用してもよく、水などで希釈してもよく、抽出したエキスを濃縮した濃縮エキスとして使用できる。通常、抽出液を濃縮した濃縮エキスまたは抽出物に必要により添加剤を添加して、スプレードライ、凍結乾燥などの方法により粉末化した乾燥エキスとして使用する場合が多い。
【００１４】
前記生薬末または抽出成分の使用量は、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性が発現する有効量であればよく、例えば、投与単位当たりおよび成人１日当たり、乾燥エキス換算で、０.１〜５０００mg、好ましくは１〜２０００mg、さらに好ましくは１０〜１０００mgになるように使用される。生薬末または抽出成分の投与量は剤形、投与経路、年齢、胃腸疾患の程度や種類などにより異なるが、ヒトに投与する場合、通常、成人１日当たり、乾燥エキス換算で、１〜１０００mg、好ましくは１０〜５００mgである。投与回数は特に制限されず、１回または数回に分けて投与できる。
ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬は、通常シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジンのいずれか１種を配合する。
これらヒスタミンＨ２受容体拮抗薬の用量は、通常医療面で治療に用いられる用量範囲、例えば、成人１日当たり１〜８００mgでよく、このような範囲になるように使用される。その投与回数および用法は適宜設定することができる。
例えば、シメチジンの成人１日用量は、好ましくは１０〜８００mg、より好ましくは５０〜４００mgである。ラニチジンの成人１日用量は塩酸ラニチジンで、好ましくは５〜３００mg、より好ましくは３０〜１５０mg、ファモチジンの成人１日用量は、好ましくは１〜４０mg、より好ましくは５〜２０mgである。また、ロキサチジンの成人１日用量は塩酸ロキサチジンアセテートで、好ましくは５〜１５０mg、より好ましくは２５〜７５mgであり、ニザチジンの成人１日用量は好ましくは３０〜３００mg、より好ましくは５０〜１５０mgである。
【００１５】
プロトンポンプ阻害剤の投与用量は通常の治療で用いられている用量範囲、例えば、成人１回当たり０.０１〜１００mgになるように使用される。また投与回数は１回もしくは１日量を２〜３回に分けて服用してもよいが、胃潰瘍治療基準に合せては８週間を、十二指腸潰瘍治療基準に合わせて６週間をそれぞれ超えない服用期間とする。これらＰＰＩは、生薬成分との組み合わせにより、より強くより早くヘリコバクター・ピロリに起因する胃腸疾患の治療や再発防止に効果を示すため、胃潰瘍の治療に８週間、十二指腸潰瘍治療に６週間の服用期間で十分な効果が得られるという利点を有している。
ランソプラゾールは、好ましくは０.０１〜３０mg、より好ましくは０.１〜１０mg、オメプラゾールの成人１日用量は好ましくは０.０１〜２０mg、より好ましくは０.１〜５mgである。
胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬はそれぞれ成人１日用量を設定されるが、その投与回数は医療での設定条件に従い設定すればよいが、配合する他の成分との兼ね合いも考慮して適宜１〜４回程度に分投与してよい。
アルジオキサの成人１日投与量は１〜４００mg、好ましくは３０〜１００mgであり、アルジオキサ・メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは１０〜３０００mg、好ましくは１００〜１０００mgである。スクラルファートは１０〜３６００mg、好ましくは３００〜１０００mgである。プログルミドの成人１日用量は１０〜１６００mg、好ましくは５０〜４００mgである。テプレノンの成人１日用量は０.１〜１５０mg、好ましくは１０〜５０mgである。塩酸セトラキサートの成人１日用量は１〜８００mg、好ましくは３０〜２００mgである。プラウノトールの成人１日用量は０.１〜２４０mg、好ましくは３〜８０mgである。ソファルコンの成人１日用量は１〜３００mg、好ましくは１０〜１００mgである。塩酸ベネキサートベータデクスの成人１日用量は１〜８００mg、好ましくは４０〜４００mgである。マレイン酸イルソグラジンの成人１日用量は０.０１〜４mg、好ましくは０.１〜１mgである。レバミピドの成人１日用量は１〜３００mg、好ましくは１０〜１００mgである。エカベトナトリウムの成人１日用量は１０〜２０００mg、好ましくは５０〜５００mgである。ポラプレジンクの成人１日用量は０.１〜１５０mg、好ましくは１〜７５mgである。
【００１６】
制酸薬は、一般に用いられる用量範囲で用いられ、また、これら制酸薬は１種以上組み合わせて配合してもよい。
無機性製酸薬の１日最大分量は１〜３０gに分布し、１日最小使用量はその１／１００、すなわち０.０１〜０.３gである。アミノ酸剤のアミノ酢酸の成人１日用量は０.０１〜２g、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートの成人１日用量は０.１〜１０gである。ロートエキスの成人１日用量は０.１〜１００mgである。
止潟薬は、一般に用いられる用量範囲、例えば、ビスマス製剤では、０.０１〜１０gを成人１日用量とし、タンニン製剤では０.０１〜１０gを成人１日用量とする。
これら成分以外にも胃腸薬として標準的に配合される他の成分、例えば、消化薬、整腸薬、前記以外の止潟薬、鎮痛鎮痙薬、粘膜修復薬、消泡剤ジメチルポリシロキサン等の活性成分を併用ないし配合してもよい。
【００１７】
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬は、通常、経口投与用の医薬組成物の形態で経口的に投与される。
本発明の経口投与用医薬組成物の形態は特に制限されるものでなく、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、チュアブル剤などの固形製剤、場合によっては、シロップ剤、懸濁剤、乳剤などの液剤であってもよい。
製剤の調製には、製剤の種類に応じて慣用の担体成分が使用できる。例えば、固形製剤の調製には、慣用成分、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチなどの糖類、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、軽質無水ケイ酸などの賦形剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどの結合剤：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等の滑沢剤；デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤、崩壊補助剤、保湿剤、界面活性剤などが使用できる。
液剤の調製には、慣用成分、例えば、注射用水、水、エチルアルコール、エチレングリコールなどの溶剤、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどの溶解補助剤、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル酸ナトリウム、レシチン、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などの懸濁化剤；リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩なとの緩衝剤；ブドウ糖、アミノ酸などを使用することができる。
前記固形製剤や液剤には、必要に応じて、保存剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、増粘剤、可塑剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができる。
【００１８】
本発明の医薬品組成物は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造することができる。なお、製剤の製造に関しては、日本薬局方製剤総則の各項に準じて製造することができる。
本発明の医薬や医薬組成物は、古来より薬用に用いられてきた生薬成分を主成分として用いるため、毒性や副作用がなく、きわめて安全性の高い医薬ないし医薬組成物であり、ヒトを含む哺乳動物に安全に投与できる。
本発明の医薬はヘリコバクター・ピロリに起因する各種胃腸疾患とりわけ胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等、場合によっては胃癌の治療および発症予防に有効である。
【００１９】
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬は、オウレン、オウバク、チンピそれぞれの生薬末もしくは抽出成分、またはその混合物およびアルカリ金属の炭酸水素塩の合剤のみならず、併用、すなわち、これら生薬末もしくは抽出成分、その混合物および炭酸水素塩を別々に製剤化したものを同時に、または非同時、すなわち、時間差をおいて同一対象に投与してもよい。さらに、これらと組み合わせることができるヒスタミンＨ２受容体拮抗薬；プロトンポンプ阻害剤、胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬；制酸薬；止潟薬；上記記載のオウレン、オウバクおよびチンピ以外の生薬末もしくは抽出成分などの少なくとも１種についても合剤のみならず、併用、すなわちそれぞれの有効成分を、例えば、前記したと同様な方法で、別々に製剤化したものを同時に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。本明細書においては、この態様の薬剤を「抗ヘリコバクター・ピロリ薬キット」と称する。
【００２０】
【実施例】
以下、参考例、試験例および製剤例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
生薬乾燥エキス
以下の試験例および製剤例で用いた生薬は、次に示す方法で得られた乾燥エキス末である。
まず、生薬刻み５０gに約７倍量（すなわち３５０ml）の３０容量％エタノール水溶液を添加し、３０rpmで撹拌しながら５０℃で１.５時間抽出した。次に、標準篩（呼び寸法７５μm）を用いて濾過し、残渣を３０容量％エタノール水溶液１５０mlで洗浄した。得られた回収濾液と洗浄液を合わせて、吸引濾過した。回収濾液を温度５０℃以下で約５０mlとなるまで減圧濃縮して、軟エキスを得た。この軟エキスを約２４時間凍結乾燥して、乾燥エキス末を得た。各々の用量はこのエキス末の重量を示す。
【００２１】
試験例１
ヘリコバクター・ピロリ菌の増殖抑制試験
参考例１で得られたオウレン、オウバクおよびチンピの乾燥エキスを用い、各種制酸剤との併用による抗ヘリコバクター・ピロリ活性をヘリコバクター・ピロリＴＮ２ＧＦ４胃内感染モデルスナネズミを用い測定した。まず、５週齢で入荷したＭＯＮ／Ｊms／ＧbsＳlc系雄性スナネズミを２０時間絶食後、ヘリコバクター・ピロリ臨床分離株であるＴＮ２ＧＦ４株をスナネズミの胃に馴化したものを１０８．１５ＣＦＵ／mＬ経口的に胃内に接種した。感染３週後、もしくは７週後より１日１回（１１〜１２時前後）７日間被験懸濁液を経口投与した。次に被験懸濁液最終投与翌日にスナネズミを頚椎脱臼にて屠殺後、胃を摘出し、内容物を取り除き５mL生理食塩水で洗浄した後、３mLのブルセラブロス（Brucella broth）培地中で破砕し、その１０倍希釈系列の各０.１mLを活性炭添加変法Ｓkirrow倍地に接種し、微好気下で３７℃、５日間培養後生育したコロニー数を計測して胃壁当たりの生菌数を求めた。また胃壁の病変の程度を肉眼により評価した。
結果を表１に示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】
以下、本発明の製剤例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の例において特に断らない限り、各成分の配合量は成人（６０kg）１日服用量を示し、常法に従い製剤化するものとする。
この処方に従い、混合末を製し、日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準じて顆粒剤を製造した。
【００２４】
上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準じて顆粒剤を製造した。
【００２５】
上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じて素錠および糖衣錠を製造した。
【００２６】
この処方に従い、日本薬局方製剤総則、液剤の項に準じて液剤を製造した。濾過した後、滅菌してガラスビンに充填した。
【００２７】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する生薬成分とアルカリ金属の炭酸水素塩を特徴的に組み合わせて使用することにより、より強い抗菌作用を示すこととから抗生物質にみられる副作用の耐性菌などの心配なく使用できる抗ヘリコバクター・ピロリ薬として、ヘリコバクター・ピロリに起因する胃炎、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍などの胃腸疾患の治療または再発再燃防止などに有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬は、胃炎、胃および十二指腸潰瘍などいわゆる消化性潰瘍の原因菌であるとされているヘリコバクター・ピロリ（Helicobactor pylori）の増殖抑制、除菌、排菌に効果を有し、胃腸疾患の治療および発症予防に有用である。
【０００２】
【従来の技術】
ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌的に作用する生薬があることは、これまでの学会報告や公開特許広報によって知られている。例えば、特開平８−２９５６３２号にはオウレン等の１種以上の生薬末または抽出成分を含むヘリコバクター・ピロリ抗菌剤が開示され、特開平１０−１０９９４２号には（ａ）抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する生薬末またはその抽出成分と、（ｂ）ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤、胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療剤、制酸剤および止潟剤の少なくとも１種とを含む医薬組成物が記載されており、該生薬としてオウレン等が記載されている。第４７回日本東洋医学学術総会講演要旨集、１９９６年５月、第７８頁、右欄には潰瘍例にプロトンポンプ阻害剤またはヒスタミンＨ２受容体拮抗剤を投与し、その後、漢方方剤の一つである平胃散を投与したことが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来、臨床でヘリコバクター・ピロリを除菌する療法としては、１種以上のペニシリン系、セファロスポリン系、テトラサイクリン系、ニューロキノロン系、マクロライド系といった抗生物質とビスマス製剤、プロトンポンプ阻害薬などの３剤併用が主流でなされてきた。しかし、抗生物質は除菌効果は強いが過敏症や下痢といった副作用および耐性菌の出現などに問題がある。
また、抗生物質ほど強い副作用を持たず、比較的安全に使用できる生薬においても、生体外では充分な抗菌活性を有していても、生体内においては充分な作用を発揮できないことが多かった。
そこで、ヘリコバクター・ピロリに起因する胃炎・消化性潰瘍の予防または治療に有効な、しかも安全に使用できるなど、予防・治療面から十分貢献できる薬剤ないし医薬組成物の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決するため、ヘリコバクター・ピロリ増殖阻害活性において強い作用を示す生薬の組み合わせに、さらに一般的に胃炎などで臨床で用いられている炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸水素塩を組み合わせることにより、意外にも著しい組み合わせ効果が得られることを見出し、さらに、従来ヘリコバクター・ピロリ抗菌活性は認められないかまたは非常に弱いといわれていたヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、あるいはプロトンポンプ阻害剤（ランソプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾールなど）、胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬、ビスマス製剤を組み合わせることで、著しい胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの予防、治療、再発防止効果が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１） オウレン、オウバクおよびチンピから選ばれる少なくとも１種の生薬末または抽出成分と、アルカリ金属の炭酸水素塩とを含んでなる抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（２） 生薬末または抽出成分の原生薬換算１０重量部に対して、アルカリ金属の炭酸水素塩を約３〜７０重量部を含んでなる前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（３） オウレンおよびオウバクの生薬末または抽出成分と、アルカリ金属の炭酸水素塩とを含んでなる前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（４） オウレンおよびチンピの生薬末または抽出成分と、アルカリ金属の炭酸水素塩とを含んでなる前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（５） オウバクおよびチンピの生薬末または抽出成分と、アルカリ金属の炭酸水素塩とを含んでなる前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（６） アルカリ金属の炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムである前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（７） 経口用組成物である前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（８） ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬および止潟薬から選ばれる少なくとも１種をさらに含有する前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（９） 乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートまたはロートエキスをさらに含有する前記（１）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（１０） ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬がシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジンまたはその薬学的に許容される塩である前記（８）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（１１） ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬がシメチジンである前記（８）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（１２） プロトンポンプ阻害薬がランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールまたはレミノプラゾールである前記（８）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（１３） 胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬がアルジオキサ、スクラルファート、プログルミド、テプレノン、塩酸セトラキサート、プラウノトール、ソファルコン、塩酸ベネキサートベータデクス、マレイン酸イルソグラジン、レバミピド、エカベトナトリウムまたはポラプレジンクである前記（８）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（１４） 止潟薬が次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミンまたはメチレンチモールタンニンである前記（８）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬、
（１５） オウレン、オウバクおよびチンピから選ばれる少なくとも１種の生薬末または抽出成分と、アルカリ金属の炭酸水素塩と組み合わせる抗ヘリコバクター・ピロリ薬キットであって、それぞれ、各生薬末もしくはその抽出成分またはそれらの混合物と、該アルカリ金属の炭酸水素塩とを有効成分とし、これらが同時または非同時に投与されるものであることを特徴とする抗ヘリコバクター・ピロリ薬キット、および
（１６） さらに、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬および止潟薬から選ばれる少なくとも１種を組み合わせる前記（１５）記載の抗ヘリコバクター・ピロリ薬キットを提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明は、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する生薬が、オウレン（Coptidis rhizoma）、オウバク（Phellodendri cortex）およびチンピ（Citri leiocarpae exocarpium）から選ばれる少なくとも１種、好ましくは、オウレン、オウレンとオウバク、オウレンとチンピ、オウバクとチンピ、またはオウレンとオウバクとチンピの組み合わせによる生薬群と、アルカリ金属の炭酸水素塩との組み合わせに特徴を有する医薬である。これら成分もしくは薬剤は、別々の製剤として併用しても、また合剤にして投与してもよい。
本発明の特徴は、生体外で抗菌作用を有する前記生薬群にさらにアルカリ金属の炭酸水素塩を配合することで、生体内においても充分な抗菌力を発揮させることにある。
【０００６】
これらオウレン、オウバクおよびチンピそれぞれを組み合わせる場合の割合は、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を示す広い範囲で選択できる。
例えば、オウレンの生薬末もしくは抽出成分の原生薬換算１０重量部に対して、オウバクは原生薬換算約１〜２００重量部、好ましくは原生薬換算約２〜１００重量部、さらに好ましくは原生薬換算約５〜５０重量部程度である。
オウレンの生薬末もしくは抽出成分の原生薬換算１０重量部に対してチンピは原生薬換算約１〜１００重量部、好ましくは原生薬換算約３〜３０重量部、さらに好ましくは原生薬換算約５〜２０重量部程度である。
オウバクの生薬末もしくは抽出成分の原生薬換算１０重量部に対してチンピは原生薬換算約１〜１００重量部、好ましくは原生薬換算約３〜３０重量部、さらに好ましくは原生薬換算約５〜２０重量部程度である。
オウバクおよびオウバク両者の生薬末もしくは抽出成分の原生薬換算１０重量部に対してチンピは原生薬換算約１〜１００重量部、好ましくは原生薬換算約３〜３０重量部、さらに好ましくは原生薬換算約５〜２０重量部程度である。またこの時のオウレンとオウバクの組み合わせの割合は、オウレンの生薬末もしくは抽出成分の原生薬換算１０重量部に対してオウバクは原生薬換算約１〜１００重量部、好ましくは原生薬換算約３〜３０重量部、さらに好ましくは原生薬換算約５〜２０重量部程度である。
【０００７】
生薬群とアルカリ金属の炭酸水素塩とを組み合わせる場合の割合は、生薬群混合物１０重量部に対してアルカリ金属の炭酸塩は３〜７０重量部、好ましくは５〜５０重量部、さらに好ましくは７〜２０重量部程度である。
アルカリ金属の炭酸水素塩としては、例えば、炭酸水素ナトリウムが挙げられ、さらに、これに加えて、例えば乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートまたはロートエキス等から選ばれる１種以上が用いられてもよい。
【０００８】
ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬としては、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン等があり、必要とすれば、それらの製薬的に許容される塩も含まれる。例えば、通常、ラニチジンは塩酸ラニチジンとして、また、ロキサチジンは塩酸ロキサチジンアセテートとして用いられる。これらを１種以上用いることができる。
【０００９】
プロトンポンプ阻害薬としては、例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびレミノプラゾールが挙げられ、これらを１種以上用いることができる。好ましくは、ランソプラゾールあるいはオメプラゾールが用いられる。
【００１０】
胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬としては、例えば、アルジオキサ、スクラルファート、プログルミド、テプレノン、塩酸セトラキサート、プラウノトール、ソファルコン、塩酸ベネキサートベータデクス、マレイン酸イルソグラジン、レバピミド、エカベトナトリウムまたはポラプレジンク等が挙げられ、これらから選ばれる１種以上が用いられる。これらのうち、スクラルファート、塩酸セトラキサート、テプレノンまたはソファルコンが好適に用いられる。
止潟薬としてはビスマス剤、例えば次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス等、さらにタンニン酸、タンニン酸アルブミンメチレンチモールタンニン等が挙げられ、これらから選ばれる１種以上を用いることができる。これらのうち特にヘリコバクター・ピロリに有効に作用するビスマス剤が好ましい。
【００１１】
本発明において、必要に応じて、例えば、ビンロウジ（Arecae semen）、セキリュウカヒ（Granati pericarpium）、カンゾウ（Glycyrrhizae radix）、ショウマ（Cimicifugae rhizoma）、インチンコウ（Artemisiae capillaris spica）、エンゴサク（Corydalis tuber）、センナ（Sennae folium）、シソヨウ（Perillae folium）、ゴボウシ（Arctii fructus）、タンジン（Salviae miltiorhizae radix）、レンギョウ（Forsythiae fructus）、ボタンピ（Moutan radicis cortex）、サンザシ（Crataegi fructus）、ブシ（Aconiti tuber）、キンギンカ（Lonicerae flos）、コウブシ（Cyperi rhizoma）、コウカ（Carthami flos）、ウヤク（Linderae radix）、レンニク（Nelumbinis semen）、ダイオウ（Rhei rhizoma）、ショウキョウ（Zingiberis rhizoma）、クジン（Sophorae radix）、アロエ（Aloe）、シャクヤク（Paeoniae radix）、チョウジ（Caryophylli flos）、オウゴン（Scutellariae radix）、キジツ（Aurantii fructus immaturus）、コウボク（Magnoliae cortex）などの中から選ばれた少なくとも１種の生薬末または抽出成分、好ましくはショウキョウ、オウゴン、キジツ、チョウジ、カンゾウ、コウボクまたはエンゴサクの生薬末もしくは抽出成分の少なくとも１種をさらに加えてもよい。
【００１２】
本発明において用いる生薬末および抽出成分は、古来単味または漢方方剤として薬用に用いられてきたものであり、それぞれ慣用された方法に従って得られる生薬末または抽出成分をそのまま用いることができる。生薬末または抽出成分の形態も、通常の市販品またはその加工品を使用することができる。生薬末としては、例えば、乾燥刻み加工品をさらに細かく粉砕した粉末状（微粉末状）の乾燥品として使用してもよい。また、生薬からの抽出成分の形態は特に制限されるものではなく、例えば乾燥エキス、エキス末、軟エキス、流エキス、エタノールまたはエタノールと水を含むチンキ等いずれの形態でも使用できる。好ましくは製剤化の自由度の高い抽出成分、例えば、乾燥エキス末などが使用される。
抽出成分は、慣用の方法、例えば、抽出溶媒により本発明記載の生薬から抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する活性成分を抽出することより得ることができる。抽出溶媒としては、例えば、水、親水性溶媒またはこれらの混合物を使用する場合が多い。前記親水性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類（好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの炭素数１〜３程度の水溶性アルコール、より好ましくはエタノール）；メチルセロソルブ、エチルセロソルブなどのセロソルブ類；アセトンなどのケトン類；ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ピリジン、モルホリン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの含窒素溶媒などが挙げられる。これらの親水性溶媒は、単独または２種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【００１３】
ヘリコバクター・ピロリに対して高い抗菌作用を有する成分を効率よく抽出するためには、例えば、前記アルコール類、または前記アルコール類と水との混合溶液を抽出溶媒として用いることが好ましい。
水と親水性溶媒との混合溶媒を前記抽出溶媒として使用する場合は、水と親水性溶媒との割合は、例えば、水／親水性溶媒＝約９５／５〜約５／９５（重量比）、好ましくは水／親水性溶媒＝約９０／１０〜約５０／５０（重量比）、特に好ましくは約８５／１５〜約６０／４０（重量比）である。抽出操作は、適当な温度、例えば、１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは１５〜７０℃程度で行われ、室温で冷浸抽出することもできる。抽出溶媒により抽出された抽出液は、そのまま使用してもよく、水などで希釈してもよく、抽出したエキスを濃縮した濃縮エキスとして使用できる。通常、抽出液を濃縮した濃縮エキスまたは抽出物に必要により添加剤を添加して、スプレードライ、凍結乾燥などの方法により粉末化した乾燥エキスとして使用する場合が多い。
【００１４】
前記生薬末または抽出成分の使用量は、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性が発現する有効量であればよく、例えば、投与単位当たりおよび成人１日当たり、乾燥エキス換算で、０.１〜５０００mg、好ましくは１〜２０００mg、さらに好ましくは１０〜１０００mgになるように使用される。生薬末または抽出成分の投与量は剤形、投与経路、年齢、胃腸疾患の程度や種類などにより異なるが、ヒトに投与する場合、通常、成人１日当たり、乾燥エキス換算で、１〜１０００mg、好ましくは１０〜５００mgである。投与回数は特に制限されず、１回または数回に分けて投与できる。
ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬は、通常シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジンのいずれか１種を配合する。
これらヒスタミンＨ２受容体拮抗薬の用量は、通常医療面で治療に用いられる用量範囲、例えば、成人１日当たり１〜８００mgでよく、このような範囲になるように使用される。その投与回数および用法は適宜設定することができる。
例えば、シメチジンの成人１日用量は、好ましくは１０〜８００mg、より好ましくは５０〜４００mgである。ラニチジンの成人１日用量は塩酸ラニチジンで、好ましくは５〜３００mg、より好ましくは３０〜１５０mg、ファモチジンの成人１日用量は、好ましくは１〜４０mg、より好ましくは５〜２０mgである。また、ロキサチジンの成人１日用量は塩酸ロキサチジンアセテートで、好ましくは５〜１５０mg、より好ましくは２５〜７５mgであり、ニザチジンの成人１日用量は好ましくは３０〜３００mg、より好ましくは５０〜１５０mgである。
【００１５】
プロトンポンプ阻害剤の投与用量は通常の治療で用いられている用量範囲、例えば、成人１回当たり０.０１〜１００mgになるように使用される。また投与回数は１回もしくは１日量を２〜３回に分けて服用してもよいが、胃潰瘍治療基準に合せては８週間を、十二指腸潰瘍治療基準に合わせて６週間をそれぞれ超えない服用期間とする。これらＰＰＩは、生薬成分との組み合わせにより、より強くより早くヘリコバクター・ピロリに起因する胃腸疾患の治療や再発防止に効果を示すため、胃潰瘍の治療に８週間、十二指腸潰瘍治療に６週間の服用期間で十分な効果が得られるという利点を有している。
ランソプラゾールは、好ましくは０.０１〜３０mg、より好ましくは０.１〜１０mg、オメプラゾールの成人１日用量は好ましくは０.０１〜２０mg、より好ましくは０.１〜５mgである。
胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬はそれぞれ成人１日用量を設定されるが、その投与回数は医療での設定条件に従い設定すればよいが、配合する他の成分との兼ね合いも考慮して適宜１〜４回程度に分投与してよい。
アルジオキサの成人１日投与量は１〜４００mg、好ましくは３０〜１００mgであり、アルジオキサ・メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは１０〜３０００mg、好ましくは１００〜１０００mgである。スクラルファートは１０〜３６００mg、好ましくは３００〜１０００mgである。プログルミドの成人１日用量は１０〜１６００mg、好ましくは５０〜４００mgである。テプレノンの成人１日用量は０.１〜１５０mg、好ましくは１０〜５０mgである。塩酸セトラキサートの成人１日用量は１〜８００mg、好ましくは３０〜２００mgである。プラウノトールの成人１日用量は０.１〜２４０mg、好ましくは３〜８０mgである。ソファルコンの成人１日用量は１〜３００mg、好ましくは１０〜１００mgである。塩酸ベネキサートベータデクスの成人１日用量は１〜８００mg、好ましくは４０〜４００mgである。マレイン酸イルソグラジンの成人１日用量は０.０１〜４mg、好ましくは０.１〜１mgである。レバミピドの成人１日用量は１〜３００mg、好ましくは１０〜１００mgである。エカベトナトリウムの成人１日用量は１０〜２０００mg、好ましくは５０〜５００mgである。ポラプレジンクの成人１日用量は０.１〜１５０mg、好ましくは１〜７５mgである。
【００１６】
制酸薬は、一般に用いられる用量範囲で用いられ、また、これら制酸薬は１種以上組み合わせて配合してもよい。
無機性製酸薬の１日最大分量は１〜３０gに分布し、１日最小使用量はその１／１００、すなわち０.０１〜０.３gである。アミノ酸剤のアミノ酢酸の成人１日用量は０.０１〜２g、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートの成人１日用量は０.１〜１０gである。ロートエキスの成人１日用量は０.１〜１００mgである。
止潟薬は、一般に用いられる用量範囲、例えば、ビスマス製剤では、０.０１〜１０gを成人１日用量とし、タンニン製剤では０.０１〜１０gを成人１日用量とする。
これら成分以外にも胃腸薬として標準的に配合される他の成分、例えば、消化薬、整腸薬、前記以外の止潟薬、鎮痛鎮痙薬、粘膜修復薬、消泡剤ジメチルポリシロキサン等の活性成分を併用ないし配合してもよい。
【００１７】
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬は、通常、経口投与用の医薬組成物の形態で経口的に投与される。
本発明の経口投与用医薬組成物の形態は特に制限されるものでなく、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、チュアブル剤などの固形製剤、場合によっては、シロップ剤、懸濁剤、乳剤などの液剤であってもよい。
製剤の調製には、製剤の種類に応じて慣用の担体成分が使用できる。例えば、固形製剤の調製には、慣用成分、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチなどの糖類、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、軽質無水ケイ酸などの賦形剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどの結合剤：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等の滑沢剤；デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤、崩壊補助剤、保湿剤、界面活性剤などが使用できる。
液剤の調製には、慣用成分、例えば、注射用水、水、エチルアルコール、エチレングリコールなどの溶剤、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどの溶解補助剤、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル酸ナトリウム、レシチン、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などの懸濁化剤；リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩なとの緩衝剤；ブドウ糖、アミノ酸などを使用することができる。
前記固形製剤や液剤には、必要に応じて、保存剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、増粘剤、可塑剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができる。
【００１８】
本発明の医薬品組成物は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造することができる。なお、製剤の製造に関しては、日本薬局方製剤総則の各項に準じて製造することができる。
本発明の医薬や医薬組成物は、古来より薬用に用いられてきた生薬成分を主成分として用いるため、毒性や副作用がなく、きわめて安全性の高い医薬ないし医薬組成物であり、ヒトを含む哺乳動物に安全に投与できる。
本発明の医薬はヘリコバクター・ピロリに起因する各種胃腸疾患とりわけ胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等、場合によっては胃癌の治療および発症予防に有効である。
【００１９】
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬は、オウレン、オウバク、チンピそれぞれの生薬末もしくは抽出成分、またはその混合物およびアルカリ金属の炭酸水素塩の合剤のみならず、併用、すなわち、これら生薬末もしくは抽出成分、その混合物および炭酸水素塩を別々に製剤化したものを同時に、または非同時、すなわち、時間差をおいて同一対象に投与してもよい。さらに、これらと組み合わせることができるヒスタミンＨ２受容体拮抗薬；プロトンポンプ阻害剤、胃粘膜防御型胃炎・消化性潰瘍治療薬；制酸薬；止潟薬；上記記載のオウレン、オウバクおよびチンピ以外の生薬末もしくは抽出成分などの少なくとも１種についても合剤のみならず、併用、すなわちそれぞれの有効成分を、例えば、前記したと同様な方法で、別々に製剤化したものを同時に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。本明細書においては、この態様の薬剤を「抗ヘリコバクター・ピロリ薬キット」と称する。
【００２０】
【実施例】
以下、参考例、試験例および製剤例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
生薬乾燥エキス
以下の試験例および製剤例で用いた生薬は、次に示す方法で得られた乾燥エキス末である。
まず、生薬刻み５０gに約７倍量（すなわち３５０ml）の３０容量％エタノール水溶液を添加し、３０rpmで撹拌しながら５０℃で１.５時間抽出した。次に、標準篩（呼び寸法７５μm）を用いて濾過し、残渣を３０容量％エタノール水溶液１５０mlで洗浄した。得られた回収濾液と洗浄液を合わせて、吸引濾過した。回収濾液を温度５０℃以下で約５０mlとなるまで減圧濃縮して、軟エキスを得た。この軟エキスを約２４時間凍結乾燥して、乾燥エキス末を得た。各々の用量はこのエキス末の重量を示す。
【００２１】
試験例１
ヘリコバクター・ピロリ菌の増殖抑制試験
参考例１で得られたオウレン、オウバクおよびチンピの乾燥エキスを用い、各種制酸剤との併用による抗ヘリコバクター・ピロリ活性をヘリコバクター・ピロリＴＮ２ＧＦ４胃内感染モデルスナネズミを用い測定した。まず、５週齢で入荷したＭＯＮ／Ｊms／ＧbsＳlc系雄性スナネズミを２０時間絶食後、ヘリコバクター・ピロリ臨床分離株であるＴＮ２ＧＦ４株をスナネズミの胃に馴化したものを１０８．１５ＣＦＵ／mＬ経口的に胃内に接種した。感染３週後、もしくは７週後より１日１回（１１〜１２時前後）７日間被験懸濁液を経口投与した。次に被験懸濁液最終投与翌日にスナネズミを頚椎脱臼にて屠殺後、胃を摘出し、内容物を取り除き５mL生理食塩水で洗浄した後、３mLのブルセラブロス（Brucella broth）培地中で破砕し、その１０倍希釈系列の各０.１mLを活性炭添加変法Ｓkirrow倍地に接種し、微好気下で３７℃、５日間培養後生育したコロニー数を計測して胃壁当たりの生菌数を求めた。また胃壁の病変の程度を肉眼により評価した。
結果を表１に示す。
【００２２】
【表１】
以下、本発明の製剤例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の例において特に断らない限り、各成分の配合量は成人（６０kg）１日服用量を示し、常法に従い製剤化するものとする。
【００２４】
【００２５】
【００２６】
【００２７】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する生薬成分とアルカリ金属の炭酸水素塩を特徴的に組み合わせて使用することにより、より強い抗菌作用を示すこととから抗生物質にみられる副作用の耐性菌などの心配なく使用できる抗ヘリコバクター・ピロリ薬として、ヘリコバクター・ピロリに起因する胃炎、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍などの胃腸疾患の治療または再発再燃防止などに有用である。
Claims (5)
- オウレン、オウバクおよびチンピから選ばれる少なくとも２種の生薬末または抽出成分と、炭酸水素ナトリウムとを含んでなる抗ヘリコバクター・ピロリ経口用組成物。
- 生薬末または抽出成分の原生薬換算１０重量部に対して、炭酸水素ナトリウムを約３〜７０重量部を含んでなる請求項１記載の経口用組成物。
- オウレンおよびオウバクの生薬末または抽出成分と、炭酸水素ナトリウムとを含んでなる請求項１記載の経口用組成物。
- オウレンおよびチンピの生薬末または抽出成分と、炭酸水素ナトリウムとを含んでなる請求項１記載の経口用組成物。
- オウバクおよびチンピの生薬末または抽出成分と、炭酸水素ナトリウムとを含んでなる請求項１記載の経口用組成物。
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