JP4913370B2 - 医療材料及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医療材料及びその製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ニッケル合金、特にニッケル・チタン合金の優れた物理的化学的特性を備え、材料表面のニッケル含有量が低く、生体又は体液に接触したとき、ニッケルが溶出するおそれが少ない安全性に優れた医療材料に関する。

医療行為において、患者の体内に留置されるステント、ペースメーカーなどや、短期的に使用されるガイドワイヤー、血栓フィルターなどの各種の金属製の医療材料が用いられる。これらの医療材料に用いる金属材料として、物理的化学的特性や、生体適合性の面から、従来よりさまざまな材料が検討されている。
ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６などのオーステナイト系ステンレス鋼は、安価で加工性の良好な材料であり、人体への長期埋め込みの実績もあるが、ニッケルが溶出するおそれがあり、長期埋め込み後の生体適合性が問題となっている。また、形状記憶性や超弾性がなく、低侵襲手術では使いにくい。チタン及び４Ａｌ６Ｖなどのチタン合金は、生体適合性が良好であり、埋め込み材料としては最適であるが、加工性が悪く、形状記憶性や超弾性がないために、低侵襲手術では使いにくい。ニッケルとチタンの原子比が５０：５０に近いニッケル・チタン合金は、強度、耐疲労性、耐食性などに優れ、変態点を選ぶことにより、形状記憶性又は超弾性を与えることができ、ステンレス鋼と比べると弾性率が低く、柔軟であって、使いやすい材料である。しかし、ニッケルの含有量が高いために、ニッケルの溶出が問題となり、アレルギー性、発癌性、毒性の懸念があり、特に長期埋め込み材料としては馴染まない。ステンレス鋼などのニッケル合金へのチタンコーティングは、ニッケルの溶出を抑える技術として考えられるが、全表面への均一なコーティングは困難であり、ニッケル合金とチタンの物性差が大きいために、大変形時には割れや剥がれを生ずるおそれがある。更に、チタンコーティングが不完全であると、ニッケルの溶出が促進される。
このために、ニッケル・チタン合金を用いた医療材料から、ニッケルの溶出を防止する試みがなされている。例えば、ステント本体をポリマー層で密着性よく被覆することにより、血栓の発生を確実に防止するとともに、ステント本体と被覆層とのずれの問題も解消したステントとして、拡径可能な管状のステント本体と、該ステント本体を被覆する柔軟なポリマー層とを有するステントにおいて、該ポリマー層がステント本体の全外表面と密着してこれを覆っているステントが提案されている（特許文献１）。また、審美性に優れ、滑り性がよく、耐摩耗性に優れ、超弾性を損なわず、腐食や変色が発生せず、ニッケルなどの金属アレルギー元素の溶出を最小限に抑えられる歯列矯正器具として、歯列矯正器具素材の表面に、金被覆層を介して、ロジウム層を被覆してなる歯列矯正器具が提案されている（特許文献２）。造影性と強度、硬さなどをバランスさせたＰｔ／Ｎｉ＝９３／７又は８６／１４などの合金も使われている。しかし、これらの医療材料は、ニッケル含有合金をポリマー層又は金−ロジウム層で被覆しているので、被覆層の損耗によるニッケル溶出のおそれを完全になくすことはできない。
特開２００４−２６１５６７号公報 特開２００４−２３６７７２号公報

本発明は、全体のバランスのとれた物性を維持しながら、ニッケルの溶出するおそれのない医療材料、特にニッケル・チタン合金の優れた物理的化学的特性を備え、材料表面のニッケル含有量が低く、生体又は体液に接触したとき、ニッケルが溶出するおそれが少ない安全性に優れた医療材料を提供することを目的としてなされたものである。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、材料表面のニッケル含有量が材料内部のニッケル含有量より低く、材料内部から材料表面に向かって連続的にニッケル含有量が漸減する遷移層を有する医療材料は、表面からニッケルが溶出するおそれが少なく、しかもニッケル合金、特にニッケル・チタン合金の優れた物理的特性を有することを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）生体又は体液に接触して用いられるニッケル及びチタンを含有する形状記憶合金又は超弾性合金からなる医療材料において、材料表面のニッケル含有量は、チタンの含有量の４分の１以下であり、材料内部のニッケル含有量は、所定の合金組成であって、材料内部から材料表面に向かって連続的にニッケル含有量が漸減する厚さ５０〜５００ｎｍの遷移層を有する医療材料の、該合金の賦形、加工工程及び連続的にニッケル含有量が漸減する遷移層を形成する電解研磨工程からなる製造方法であって、該電解研磨工程が、前記医療材料を陽極として、炭素数１〜６の脂肪族アルコール、塩化アルミニウム、塩化亜鉛を含有する無水系電解液の中で電解研磨する工程、材料表面のニッケル含有量がチタンの含有量の４分の１以下になるまで電流を与える工程であることを特徴とする医療材料の製造方法、
（２）電解研磨の陰極が、陽極の医療材料を包む円筒形である(１)記載の医療材料の製造方法、及び、
（３）電解研磨する工程の後に、超音波洗浄工程を行う(１)又は(２)記載の医療材料の製造方法、
を提供するものである。

本発明の医療材料は、ニッケルを含有する合金からなるが、材料表面のニッケル含有量が低いので、表面からニッケルが溶出するおそれが少ない。本発明の医療材料は、材料表面近傍の数百ｎｍの遷移層を除いて、材料内部はニッケル・チタン合金本来の組成なので、形状記憶性、超弾性などのニッケル・チタン合金が有する優れた物理的特性は維持され、操作性が良好である。また、遷移層の厚さが薄いので、チタンの含有量が高くても医療材料の変形に追随し、遷移層に割れや剥がれを生ずるおそれがない。本発明の医療材料は、ニッケルを含有する合金を賦形、加工する工程と、連続的にニッケル含有量が漸減する遷移層を形成する電解研磨工程により製造することができる。

本発明の医療材料は、生体又は体液に接触して用いられるニッケルを含有する合金、特にニッケル及びチタンを含有する合金からなる医療材料において、材料表面のニッケル含有量が材料内部のニッケル含有量より低く、材料内部から材料表面に向かって連続的にニッケル含有量が漸減する遷移層を有し、材料内部において、実質的に均一な所定の合金組成を有する医療材料である。
本発明に用いるニッケル及びチタンを含有する合金としては、ニッケル・チタン合金は、Ｎｉ／Ｔｉの組成比、マンガン、コバルト、銅などの第３成分の有無により大きく形状回復温度が異なり、一様には記述できないが、例えば、ニッケル５０〜５６原子％、チタン４４〜５０原子％の形状回復温度２０〜１００℃のニッケル・チタン合金、ニッケル５２〜５５原子％、コバルト１〜３原子％、残余がチタンの形状回復温度−３０〜３０℃のニッケル・チタン・コバルト合金、ニッケル４７〜５０原子％、銅５〜８原子％、残余がチタンの形状回復温度４０〜７０℃のニッケル・チタン・銅合金などを挙げることができる。本発明に用いるニッケル及びチタンを含有する合金は、成分比、熱処理温度などにより、形状回復温度を選定し、マルテンサイト相とオーステナイト相の間の変態を利用する形状記憶合金として用いることができ、あるいは、常にオーステナイト相における挙動を利用する超弾性合金として用いることもできる。
本発明の生体又は体液に接触して用いられる医療材料としては、例えば、ステント、心房中隔欠損症治療用の塞栓デバイス、動脈瘤塞栓コイル、血栓フィルター、ガイドワイヤー、歯列矯正アーチワイヤー、脳動脈瘤ワイヤーなどを挙げることができる。

本発明に用いるニッケル及びチタンを含有する合金は、材料表面のニッケル含有量が材料内部のニッケル含有量より低く、材料内部から材料表面に向かって連続的にニッケル含有量が漸減する遷移層を有し、材料内部において、実質的に均一な所定の合金組成を有する。図１は、本発明に用いる合金の化学成分の一例を示すグラフである。材料表面においては酸素の含有量が高いが、材料内部に向かうと酸素の含有量は低下する。材料表面におけるニッケルの含有量は、チタンの含有量の４分の１程度であるが、材料表面より１００〜２００ｎｍの領域では、ニッケルの含有量とチタンの含有量がほぼ等しく、材料表面より２００ｎｍを超える領域では、ニッケルの含有量がチタンの含有量よりやや高い本来の合金組成となっている。
本発明に用いるニッケル及びチタンを含有する合金は、連続的にニッケル含有量が漸減する遷移層の厚さが５０〜５００ｎｍであることが好ましく、１００〜３００ｎｍであることがより好ましい。遷移層の厚さが５０ｎｍ未満であると、材料表面のニッケル含有量を十分に低下させることが困難となるおそれがある。遷移層の厚さが５００ｎｍを超えると、チタンの含有量の高い遷移層が医療材料の変形に追随することが困難となり、割れや剥がれを生じやすくなるおそれがある。

本発明においては、ニッケル及びチタンを含有する合金が、形状記憶合金又は超弾性合金であることが好ましい。合金の形状回復温度を選択することにより、合金に形状記憶性を付与して、ステント、塞栓デバイスなどとして用いることができ、また、合金に超弾性を付与して、ステント、塞栓デバイス、ガイドワイヤー、歯列矯正アーチワイヤーなどとして用いることができる。
本発明の医療材料においては、ニッケル及びチタンを含有する合金の表面をポリマー層で被覆することができる。ポリマー層を形成するポリマーは、生体適合性ポリマー、あるいは摩擦抵抗の小さいポリマーなどを用いることができる。合金の表面を生体適合性ポリマー層又は摩擦抵抗の小さいポリマー層で被覆することにより、ガイドワイヤー、ステント、血栓フィルター、塞栓デバイスなどの医療材料の体内への挿入時の抵抗を小さくすることができる。合金を生体適合性ポリマーで被覆する方法に特に制限はなく、例えば、３官能性成分を含むポリエチレングリコールとジイソシアネート化合物との反応、ポリエチレングリコールと３官能性成分を含むポリイソシアネート化合物との反応、ポリエチレングリコールジ(メタ)アクリレートの重合反応などにより、架橋構造を有する親水性ポリマーの被覆を形成することができる。摩擦抵抗の小さい疎水性ポリマーとしては、例えば、フッ素樹脂、ポリアセタール、ポリエチレンなどを挙げることができる。
本発明の医療材料においては、合金を被覆したポリマー層に生理活性物質を含有させることができる。ポリマー層に生理活性物質を含有させることにより、ドラッグエルーティングステントなどの薬剤徐放性医療材料を得ることができる。含有させる生理活性物質としては、例えば、ヘパリン、ヒルジン、デキストラン、ステロイド、抗ヒスタミン剤、インターフェロン、ラパマイシンなどを挙げることができる。
本発明の医療材料においては、必要に応じて白金などを組み合わせ、Ｘ線造影性を高めることができる。

本発明の医療材料の製造方法は、生体又は体液に接触して用いられるニッケルを含有する合金、特にニッケル及びチタンを含有する合金からなる医療材料の製造方法において、該合金の賦形、加工工程及び連続的にニッケル含有量が漸減する遷移層を形成する電解研磨工程を有する。ニッケル及びチタンを含有する合金に、編組、嵌合などの賦形、加工を施すことにより、所望の形状の医療材料とすることができる。ニッケルを含有する材料、特にニッケル及びチタンを含有する材料を電解研磨することにより、材料表面のニッケル含有量を低下させ、材料内部から材料表面に向かって連続的にニッケル含有量が漸減する遷移層を形成することができる。本発明方法において、賦形、加工工程と電解研磨工程の順に特に制限はなく、いずれを先にすることもでき、あるいは、賦形、加工ののちに電解研磨を施し、さらに賦形、加工を施すこともできる。
本発明方法において、ニッケル及びチタンを含有する合金などからなる医療材料を陽極とし、陰極との間に電解液を介して直流電流を通電することにより、電解研磨することができる。陰極の材料としては、例えば、チタン、白金、ステンレス鋼、銅などを挙げることができる。電解研磨により、陽極の表面の金属がイオン化して電解液中に溶出するが、陽極がニッケル及びチタンを含有する合金であるとき、チタンよりもニッケルの方がイオン化しやすく、多く溶出するために、陽極とした医療材料の表面のニッケル含有量が低下すると推定される。
電解研磨においては、陽極とした材料のうちで、陰極に面している部分が研磨されやすく、陰極から見て蔭になっている部分は研磨されにくい。したがって、陽極とした医療材料の表面を均一に電解研磨するためには、陰極が陽極を包む円筒形であることが好ましい。また、陽極とした医療材料が筒状などの製品であって、円筒形の陰極から見て筒状などの製品の内側が蔭になる場合は、筒状などの製品の内側にさらに補助的な陰極を挿入して、電解研磨を施すことができる。

ニッケルを含有する合金、特にニッケル及びチタンを含有する合金に賦形、加工を施し、医療材料の最終製品としての形状としたのち、電解研磨を施して完成品とすることができれば、製造工程としては最も簡単である。しかし、上述したように、医療材料の形状によっては電解研磨されにくい部分が存在する場合もあるので、そのような場合には、均一な電解研磨が可能な形状でニッケルを含有する合金、特にニッケル及びチタンを含有する合金を電解研磨したのち、ニッケル含有量の低い遷移層を破壊することなく、維持したまま、賦形、加工することが好ましい。
本発明の医療材料の製造方法においては、無水系電解液を用いて電解研磨することが好ましい。無水系電解液を用いて電解研磨することにより、ニッケルイオンの溶出に対する選択性を高めて、材料表面のニッケル含有量を効果的に低下させることができる。無水系電解液は、炭素数１〜６の脂肪族アルコールを含有することが好ましい。炭素数１〜６の脂肪族アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ネオペンチルグリコール、グリセリン、ペンタエリスリトールなどを挙げることができる。これらの中で、エタノール及びイソプロピルアルコールを好適に用いることができる。無水系電解液は、さらに塩化物を含有することが好ましい。塩化物としては、例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化スズなどを挙げることができる。これらの中で、塩化アルミニウム及び塩化亜鉛を好適に用いることができる。
本発明の医療材料の製造方法においては、材料の電解研磨に続いて超音波洗浄を行うことができる。超音波洗浄は、材料を電解液に浸漬したまま通電を停止し、電解液に超音波振動を伝達することにより行うことができる。

以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
実施例１
ニッケル・チタン形状記憶合金棒の電解研磨を行い、ニッケル含有量の低い遷移層を形成させた。
３００ｍＬガラス製ビーカーにエタノール２１０ｍＬ、イソプロピルアルコール９０ｍＬ、塩化アルミニウム１８ｇ及び塩化亜鉛７５ｇからなる電解液を入れ、ビーカーの内壁に沿って厚さ０.１ｍｍの円筒形の銅板を浸漬して陰極とした。ビーカーの中央に、黒皮を剥離した直径１０ｍｍ、長さ５０ｍｍのニッケル・チタン形状記憶合金棒（ニッケル５２原子％、チタン４８原子％）を吊り下げて陽極とした。
超音波洗浄器［アズワン(株)、ＶＣ−１］の洗浄槽にビーカーを入れ、洗浄槽の水温を調整することにより電解液の温度を２５℃に保った。セレン整流器を用いて電流密度１２ｍＡ／ｃｍ²で通電し、１５分間電解研磨を行った。次いで、電解研磨を停止し、超音波洗浄器の出力４５Ｗで５分間超音波洗浄を行った。引き続き、同じ条件で、１５分間の電解研磨と５分間の超音波洗浄をさらに各５回ずつ繰り返し、合計９０分間の電解研磨を行った。
得られた試料について、オージェ電子分光分析装置［日本電子(株)、ＪＡＭＰ−１０Ｓ］を用いて、表面の成分分析を行った。ニッケルとチタンの原子比は、１４：８６であった。さらに、アルゴンスパッタリングを行い、材料表面から深さ５００ｎｍまで、１００ｎｍごとに成分分析を行って、ニッケルとチタンの原子比を求めた。結果を、第１表に示す。

第１表に見られるように、電解研磨を施したニッケル・チタン合金の表面のニッケル含有量が低く、内部から表面に向かってニッケル含有量が漸減し、表面からの深さ３００ｎｍまではほぼ合金本来の成分となっている。
実施例２
外径３.０ｍｍ、厚さ８０μｍ、長さ２０ｍｍの円筒状ニッケル・チタン超弾性合金（ニッケル５２原子％、チタン４８原子％）チューブを、炭酸ガスレーザーのステントカッティングマシンで切り出した。実施例１のニッケル・チタン合金棒と同様にして、実施例１と同じ電解液を入れたビーカーの中央に試料を吊り下げ、電流密度１２ｍＡ／ｃｍ²で１５分間通電して電解研磨を行った。次いで、電解研磨を停止し、超音波洗浄器の出力４５Ｗで１５分間超音波洗浄を行った。表面の成分分析の結果は、ニッケルとチタンの原子比１３：８７であった。
実施例３
外径１００μｍ、長さ５００ｍｍのニッケル・チタン超弾性合金（ニッケル５２原子％、チタン４８原子％）ワイヤーを、平均径６０ｍｍのコイル状に巻き、実施例１と同じ電解液を入れたビーカーに入れて陽極とし、ビーカーの中央に直径１０ｍｍの銅製の棒を吊り下げて陰極とし、電圧５Ｖで１５分間通電して電解研磨を行った。次いで、電解研磨を停止し、超音波洗浄器の出力４５Ｗで１５分間超音波洗浄を行った。表面の成分分析の結果は、ニッケルとチタンの原子比９：９１であった。
このワイヤーを編組し、底面の直径４０ｍｍ、高さ１０ｍｍのほぼ円錐形の血栓捕捉用フィルターを作製した。

実施例４及び比較例１〜４において、評価は下記の方法により行った。
（１）残留歪試験
ワイヤーを直径５ｍｍのロッド３６０°に巻きつけたのち解放し、曲がり角度を測定し、残留歪を評価した。
（２）耐腐食性試験
ＡＳＴＭ Ｆ−７４６−８７に従い、生理食塩水中での腐食抵抗性を調べた。
（３）表面成分分析
オージェ電子分光分析装置［日本電子(株)、ＪＡＭＰ−１０Ｓ］を用いて、表面０.８ｎｍまでの成分分析を行った。
（４）挿入性
図２に示す形状の長さ９００ｍｍ、内径２ｍｍの腔路を有するポリテトラフルオロエチレン製の体腔モデルを３７℃の恒温水槽に浸漬し、ワイヤーを２００ｍｍ／ｍｉｎの速度で挿入し、負荷値すなわち押し込み抵抗値をロードセルで読み取った。

実施例４
外径５０μｍ、長さ１,２００ｍｍのニッケル・チタン超弾性合金（ニッケル５１原子％、チタン４９原子％）ワイヤーを、平均径６０ｍｍのコイル状に巻き、実施例１と同じ電解液を入れたビーカーに入れて陽極とし、ビーカーの中央に直径１０ｍｍの銅製の棒を吊り下げて陰極とし、電圧５Ｖで１５分間通電して電解研磨を行った。次いで、電解研磨を停止し、超音波洗浄器の出力４５Ｗで１５分間超音波洗浄を行った。
得られた電解研磨ニッケル・チタン超弾性合金ワイヤーは、残留歪試験において、残留歪がみられず、極めて良好であった。耐腐食性試験において、腐食電位は０.６Ｖであった。表面の成分分析の結果は、ニッケルとチタンの原子比１２：８８であった。このワイヤーの操作性は、極めて良好であった。
比較例１
実施例１で用いた外径５０μｍのニッケル・チタン超弾性合金ワイヤーについて、試験を行った。このニッケル・チタン超弾性合金ワイヤーは、残留歪試験において、残留歪なく、良好であったが、耐腐食性試験において、腐食電位は０.０２〜０.２Ｖを示し、バラツキがみられた。表面の成分分析の結果は、ニッケルとチタンの原子比５１：４９であった。このワイヤーの操作性は、良好であった。
比較例２
外径４０μｍのニッケル・チタン超弾性合金（ニッケル５１原子％、チタン４９原子％）ワイヤーに、チタンを厚さ５μｍに溶射して、外径５０μｍのワイヤーを得た。このチタン溶射ワイヤーは、残留歪試験において、明らかな歪がみられ、不良であった。耐腐食性試験において、腐食電位は０.６Ｖであった。表面の成分分析の結果は、ニッケルとチタンの原子比０：１００であった。このワイヤーの操作性は、不良であった。
比較例３
外径５０μｍのチタンワイヤーは、残留歪試験において、歪が大きく、不良であった。耐腐食性試験において、腐食電位は０.６Ｖであった。表面の成分分析の結果は、ニッケルとチタンの原子比０：１００であった。このチタンワイヤーの操作性は、不良であった。
比較例４
外径５０μｍのＳＵＳ３０４ワイヤーは、残留歪試験において、不良であった。耐腐食性試験において、腐食電位は０.６Ｖであった。表面の成分分析の結果は、ニッケルとニッケル以外の金属の原子比９：９１であった。このＳＵＳ３０４ワイヤーの操作性は、不良であった。
実施例４及び比較例１〜４の結果を、第２表に示す。

第２表に見られるように、比較例２のチタン溶射ニッケル・チタン合金ワイヤー、比較例３のチタンワイヤー、比較例４のＳＵＳ３０４ワイヤーは、いずれも腐食電位は高いが、残留歪試験において歪が発生し、操作性が不良である。比較例１のニッケル・チタン合金ワイヤーは、残留歪がなく、操作性も良好であるが、ニッケル成分５１原子％なので、長期埋め込み材料としてはニッケル溶出のおそれがあり、腐食電位が低く、かつバラツキがみられる。電解研磨工程により、材料内部から材料表面に向かって連続的にニッケル含有量が漸減する遷移層を形成した実施例４の遷移層つきニッケル・チタン合金ワイヤーは、残留歪がなく、操作性が極めて良好であり、表面のニッケル成分が１２原子％でニッケル溶出のおそれが少なく、腐食電位も高い。

本発明の医療材料は、ニッケルを含有する合金、特にニッケル及びチタンを含有する合金からなるが、材料表面のニッケル含有量が低いので、表面からニッケルが溶出するおそれが少ない。本発明の医療材料は、材料表面近傍の数百ｎｍの遷移層を除いて、材料内部はニッケル・チタン合金本来の組成なので、形状記憶性、超弾性などのニッケル・チタン合金が有する優れた物理的特性は維持され、操作性が良好であり、低侵襲手術に好適に用いることができる。また、遷移層の厚さが薄いので、チタンの含有量が高くても医療材料の変形に追随し、遷移層に割れや剥がれを生ずるおそれがなく、安全で優れた生体適合性を有する。本発明の医療材料は、ニッケル及びチタンを含有する合金を賦形、加工する工程と、連続的にニッケル含有量が漸減する遷移層を形成する電解研磨工程により製造することができる。

本発明に用いる合金の化学成分の一例を示すグラフである。 実施例で用いた体腔モデルの説明図である。

Claims (3)

1. 生体又は体液に接触して用いられるニッケル及びチタンを含有する形状記憶合金又は超弾性合金からなる医療材料において、材料表面のニッケル含有量は、チタンの含有量の４分の１以下であり、材料内部のニッケル含有量は、所定の合金組成であって、材料内部から材料表面に向かって連続的にニッケル含有量が漸減する厚さ５０〜５００ｎｍの遷移層を有する医療材料の、該合金の賦形、加工工程及び連続的にニッケル含有量が漸減する遷移層を形成する電解研磨工程からなる製造方法であって、該電解研磨工程が、前記医療材料を陽極として、炭素数１〜６の脂肪族アルコール、塩化アルミニウム、塩化亜鉛を含有する無水系電解液の中で電解研磨する工程、材料表面のニッケル含有量がチタンの含有量の４分の１以下になるまで電流を与える工程であることを特徴とする医療材料の製造方法。
2. 電解研磨の陰極が、陽極の医療材料を包む円筒形である請求項１記載の医療材料の製造方法。
3. 電解研磨する工程の後に、超音波洗浄工程を行う請求項１又は２記載の医療材料の製造方法。
   

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