JP4895804B2 - ググルステロン及びググルステロールの製造方法 - Google Patents
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Description
1)反応出発物質である16−ジハイドロプレグナロンアセテート(1)は一般的に使用できるステロイドではないため、工業化にし難いという問題点がある。
2)第一の還元反応で使用する水素化アルミニウムリチウムは、水分に露出される場合、水素ガスが発生し、それによる爆発の可能性を有しており、一般的な工業化の工程に適用することは危険である。
3)第二の反応工程で使用する酢酸溶媒は、反応完了後の廃液処理において大きな難しさがあり、72時間の反応時間も非常に長い。
4)第三の反応工程で、メタノール及び水酸化カルシウムを利用した加温還流の反応時間が6時間で、比較的に長い。
5)特に、第三の反応工程での収率が114%であり、最終ググルステロンの合成工程の収率は、特許に明示されていない。
6)ググルステロン及び合成中間体の機器分析資料が特許明細書に明示されていないため、前記特許に記載された合成に対する信頼度が落ちる。
1)得られたジオール化合物8aは、収率が21.7%に過ぎないので、産業的な利用面で不適合である。
2)得られたジオール化合物8aは混合物として収得されるため光学的活性を有しないことから、混合物をさらに分離する必要がある。そして、最終生成物は、薬品また食品としての効力が低下する。
I−1.一般式(I)の式中、A及びBは、それぞれ=Oを表し、nは、0及びΔ4を表す4−アンドロステン−3,17−ジオン(I−A)から一般式(ll−A)の化合物の合成:
反応式(1)では、一般式(I−A)を出発物質として、C−3位置のケトンを1,2−エタンジチオールで保護して、一般式(I−A−1)の化合物を得て、C−17位置のケトンのみをウィティッグ反応させて一般式(I−A−2)の化合物を得た。次いで、第3の位置のケトン保護基を脱保護させた一般式(I−A−3)を合成した後、それを二酸化セレン(SeO2)と反応させて、C−16位置にアルコール基を導入することにより一般式(ll−A)のググルステロールを合成できる。
反応式(1)
一般式(I−A−1)の化合物は、一般式(I−A)の化合物を、溶媒中でアルカンジチオール及び酸触媒を使用して反応させることにより得られる。
この工程で使用される溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、エーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、氷醋酸などがあり、単一溶媒または2つ以上の溶媒を混合した混合溶媒を使用する。このうち、はジクロロメタンと氷醋酸溶媒が好ましい。
一般式(I−A−2)の化合物は、一般式(I−A)の化合物を無水溶媒中でエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium halide:Ph3P+CH2CH3X−)及び強塩基を使用して反応させることにより得られる。
一般式(I−A−3)の化合物は、一般式(I−A−2)の化合物からC−3ケトン保護基を除去することにより得られる。
脱保護反応に使用される溶媒としては、蒸溜水、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、氷醋酸などがあり、単一または2つ以上の溶媒を混合した溶媒を使用できる。このうち、テトラヒドロフラン氷醋酸溶媒が好ましい。
一般式(ll−A)のググルステロールは、一般式(I−A−3)の化合物から酸化セレンと過酸化水素化合物とを溶媒中で反応させることにより得られる。
反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、−10〜80℃であり、好ましくは、10〜30℃である。反応時間は、温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、30分〜12時間であり、好ましくは、2時間以内である。
一般式(I−B−1)の化合物は、一般式(I−B)の化合物を、C−3炭素位置でアルコールを別途に保護せずに、無水溶媒中でエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium halide:Ph3P+CH2CH3X−)及び強塩基を使用して反応させることにより得られる。
一般式(ll−B)の化合物は、一般式(I−B−1)の化合物から酸化セレンと過酸化水素化合物とを溶媒中で反応させることにより得られる。
使用される酸化セレンとしては、二酸化セレンを使用し、一般的に、反応に使用された二酸化セレンの量は、一般式(I−B−1)の化合物に対して0.1〜3.0当量であり、好ましくは、0.5〜1.5当量である。
一般式(I−B−2)の化合物は、一般式(I−B−1)の化合物を酸化剤で反応させることにより得られる。
一般式(I−B−3)の化合物は、一般式(I−B−2)の化合物から塩基反応させることにより得られる。
ケトンのα−水素除去反応に使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物と、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物と、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機金属試薬と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−t−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコール塩基試薬とを使用できる。このうち、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムカリウム−t−ブトキシドが好ましい。反応に使用される塩基の量は、一般的に、一般式(I−B−2)の使用量に対して1.0〜4.0当量であり、好ましくは、1.0〜1.5当量である。
一般式(I−C−1)の化合物は、一般式(I−C)の化合物を、溶媒中で1,2−エタンジオール及び酸の触媒を使用して反応させることにより得られる。
この工程で使用される溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエンなどがある。このうち、ジクロロメタンとベンゼンが好ましい。
一般式(I−C−2)の化合物は、一般式(I−C−1)の化合物をCr酸化物と反応させることにより得られる。
一般式(I−C−3)の化合物は、一般式(I−C−2)の化合物を無水溶媒中でエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウム(ethyltriphenyl phosphonium halide : Ph3P+CH2CH3X−)及び強塩基を使用して反応させることにより得られる。
一般式(I−A−3)の化合物は、一般式(I−C−3)の化合物からC−3位置のケトン保護基を除去することにより得られる。
反応式5では、一般式(I−D)を出発物質として、塩基下でヒドラジンと高温で反応すれば、単一反応で容易に一般式(ll−B)の化合物(Cは、−OH及びΔ5)を合成できる。
この工程で使用するヒドラジンは、一水化物または無水化物を使用するが、好ましくは、98%の純度を有する一水化物ヒドラジンを使用できる。反応に使用されるヒドラジンの量は、一般的に、一般式(I−D)に対して1.0〜40当量である、好ましくは、使用する塩基の反応条件によって、有機金属試薬の場合には、1.5〜2.5当量であり、アルカリ金属水酸化物の場合には、10〜20当量である。
一般式(I−E−1)の化合物は、一般式(I−E)の化合物と還元剤とを反応させることにより得られる。
一般式(I−E−2)の化合物を一般式(I−E−1)を選択的酸化剤と反応させることにより得られる。
一般式(I−E−3)の化合物は、一般式(I−E−2)の化合物と、p−塩化トルエンスルホニルまたは塩化メタンスルホニルとを塩基存在下で反応させることにより得られる。
一般式(I−E−4)の化合物は、一般式(I−E−3)の化合物を強塩基で処理してオレフィン化させることにより得られる。
反応式(7)
反応式(8)
オッペナウアー酸化反応工程には、アルミニウムイソプロポキシド(Al[OCH(CH3)2]3)、アルミニウムトリsec−ブトキシド(Al[OCH(CH3)CH2CH3]3)、アルミニウムトリtert−ブトキシド(Al[OC(CH3)3]3)、アルミニウムフェノキシド(Al[OC6H5]3)などが使用され、このうち、アルミニウムイソプロポキシドが好ましい。使用されるアルミニウム酸化剤の量は、一般的に、一般式(ll−B)に対して0.3〜1.4当量であり、好ましくは、0.5〜1.0当量である。
25℃の反応温度で出発物質4−アンドロステン−3,17−ジオン(I−A) 28.6g(100mmol)を100mlの氷醋酸に完全に溶かした溶液に、1,2−エタンジチオール 10.4ml(110mmol)とp−トルエンスルホン酸 8.6g(50mmol)とを順に加える。反応混合物を室温でさらに4時間反応させた後、完成した反応物を100mlの蒸溜水に注ぎ、室温で15分間よく混ぜる。エチルアセテート(1) 50mlで3回抽出し、有機層を再び塩物及び蒸溜水で洗浄する。硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過後に減圧蒸留して溶媒を除去し、20%のエチルアセテートのヘキサン溶媒中でカラム分離して、表題化合物 27.2g(収率:75%)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 5.51 (s, 1H), 3.37 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.39 (q, 1H), 2.17-0.84 (steroid main-body and 1.04 (s, 3H), 0.88 (s, 3H) = 24H)
13C NMR (75.5MHz, CDCl3): 221.3, 146.1, 125.0, 66.2, 54.6, 51.4, 48.0, 40.4, 40.0, 38.4, 37.7, 37.1, 36.2, 35.7, 32.2, 31.9, 31.8, 22.2, 21.0, 18.9, 14.1
反応温度0℃で出発物質4−アンドロステン−3,17−ジオン(I−A) 28.6g(100mmol)を150mlの無水メタノールに完全に溶かした溶液に、1.2−エタンジチオール 15ml(179mmol)を加え、酸触媒BF3 エーテル 14mlを15分間ゆっくり加える。温度を20℃に上げ、さらに10時間反応させる。反応が終わった後、減圧蒸留してメタノールを除去し、100mlのジクロロメタン及び5%のNaHCO3の溶液で処理した後、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、減圧蒸留して、表題化合物 33.4g(収率:92%)を得た。
反応温度0℃でエチルトリフェニル臭化ホスホニウム(Ethyltriphenyl phosphonium bromide)44.6g(120mmol)を無水テトラヒドロフラン200mlに溶かし、カリウムt−ブロキシド無水テトラヒドロフラン(Potassium t-butoxide in anhydrous tetrahydrofuran) (1mol )溶液 120ml(120mol)を15分間ゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温で30分間さらに反応させた後、一般式(I−A−1) 33.4g(92.1mmol)を150mlのテトラヒドロフランに完全に溶かした溶液を、室温でゆっくり加える。反応混合物を室温で2時間さらに反応させ、反応が終われば、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテート(v/v=10/1)との混合溶液を250ml加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド(Ph3P=0)を沈殿、ろ過する。有機層を塩水および蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後に減圧蒸留して、表題化合物 33.1g(収率:96%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.51 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.21-0.77 (steroid main-body and 1.05 (s, 3H), 0.91 (s, 3H) = 28H)
13C-NMR (75.5MHz, CDCl3): 150.5, 146.9, 124.5, 113.8, 66.3, 56.2, 54.5, 44.6, 40.4, 40.0, 38.5, 37.7, 37.4, 37.1, 35.7, 33.0, 32.5, 31.8, 24.8, 21.8, 18.9, 17.2, 13.5
反応温度15℃でエチルトリフェニル臭化ホスホニウム(Ethyltriphenyl phosphonium bromide)37.1g(100mmol)を無水ジメチルスルホキシド150mlに溶かし、水素化ナトリウム2.5g(105mmol)をゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温で30分間さらに反応させた後、一般式(I−A−1) 30g(82.7mmol)を室温でゆっくり加える。反応混合物を室温でさらに2時間反応させ、反応が終われば、塩水 200mlとエチルアセテート200mlとに分離して、有機層の水分を硫酸マグネシウムで除去する。ろ過後、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテート(v/v=10/1)との混合溶液を250ml加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィオキシド(Ph3P=O)を沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留して、表題化合物 28.2g(収率:91%)を得た。
室温で一般式(I−A−2) 33g(88mmol)を氷醋酸 200mlに溶かし、酸化セレン 4.8g(44mmol)を一度に加える。反応混合物を室温で2時間攪拌し、それを蒸留水300mlにゆっくり加える。エチルアセテート200mlで3回抽出し、有機層を混合した 後、それを10%のNaHCO3水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機層に水分を除去し、ろ過及び減圧蒸留した後、エチルアセテート30%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 21.8g(収率:83%)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 5.74 (s, 1H), 5.14 (q, 1H), 2.44-0.8 (steroid main-body and 1.71 (d, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.93 (s, 3H) = 28H)
13C NMR (75.5MHz, CDCl3): 199.9, 171.7, 150.0, 124.21, 114.1, 56.0, 54.2, 44.5, 39.0, 37.2, 36.1, 35.5, 34.4, 33.3, 32.3, 31.7, 24.8, 21.6, 17.7, 17.2, 13.5
室温でシルバーニトリル 4.7g(30mmol)及びヨウ化物 3.8g(15mmol)を5%の蒸溜水テトラヒドロフラン200mlと混ぜて、1時間攪拌する。一般式(I−A−2) 30g(80mmol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で3時間反応させる。
飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を0℃で加え、それをエチルアセテートで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過及び減圧蒸留した後、エチルアセテート30%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 21g(収率:88%)を得た。
室温で二酸化セレン1.9g(18mmol)をジクロロメタン100mlによく混ぜながら、t−ブチルパーオキシド 18mlをゆっくり滴加え、室温で1時間攪拌する。0℃に温度を下げ、一般式(I−A−3) 21g(70mmol)をジクロロメタン100mlに溶かした溶液を10分間ゆっくり加えた後、温度を室温に上げて2時間反応させる。反応が終わった後、溶媒を減圧蒸留で除去し、エチルアセテート及び蒸留水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 20g(収率:91%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.75 (s, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.44-0.94 (steroid main-body and 1.75 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.94 (s, 3H) = 27H)
13C-NMR (75.5MHz, CDCl3): 199.8, 171.4, 155.25, 124.3, 120.3, 74.6, 54.1, 52.3, 44.6, 39.0, 37.4, 36.0, 35.4, 34.9, 34.3, 33.2, 21.5, 17.8, 17.7, 13.6
室温で二酸化セレン 3.9g(35mmol)をジクロロメタン100mlによく混ぜながら、t−ブチルパーオキシド18mlをゆっくり滴加え、室温で1時間攪拌する。0℃に温度を下げ、一般式(I−A−3)21g(70mmol)をジクロロメタン100mlに溶かした両液を10分間ゆっくり加えた後、温度を室温に上げて1時間反応させる。反応が終わった後、溶媒を減圧蒸留し除去し、エチルアセテート及び蒸留水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 21g(収率:93%)を得た。
反応温度0℃で二酸化セレン 2g(18mmol)をジオキサン150mlによく混ぜながら、N−メチルモルホリン−N−オキシド 6g(50mmol)をゆっくり加えて1時間攪拌する。一般式(I−A−3)9g(35mmol)をゆっくり加え、温度を室温に上げた後、2時間反応させる。反応が終わった後、溶媒を減圧蒸留して濃縮させ、さらにエチルアセテート100mlに溶かした後、塩物及び蒸溜水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過及び減圧蒸留した後、エチルアセテート50%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 22g(収率:82%)を得た。
反応温度15℃でエチルトリフェニル臭化ホスホニウム(Ethyltriphenyl phosphonium bromide)130g(350mmol)を無水ジメチルスルホキシド 400mlに溶かし、水素化ナトリウム8.6g(360mmol)をゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温でさらに1時間反応させた後、出発物質である一般式(I−B)のDHEA 28.8g(100mmol)を室温でゆっくり加える。温度をゆっくり80℃に上げて、さらに2時間反応させ、反応が終われば、塩水 800ml及びエチルアセテート 300mlで3回分離及び抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテート(v/v=10/l)との混合溶液を400ml加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド(Ph3P=O)を沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留して、表題化合物 を28.6g(収率:95%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.38 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.42-0.92 (steroid main-body and 1.70 (d, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (s, 3H) = 29H)
13C-NMR (75.5MHz, CDCl3): 150.6, 141.2, 122.0, 113.9, 72.1, 56.9, 50.6, 44.4, 42.7, 37.6, 37.4, 37.0, 32.1, 32.0, 31.9, 31.8, 24.9, 21.6, 19.8, 17.0, 13.5
反応温度15℃でエチルトリフェニル臭化ホスホニウム(Ethyltriphenyl phosphonium bromide)92.8g(250mmol)を無水ジメチルスルホキシド 300mlに溶かし、水素化ナトリウム 6.3g(260mmol)をゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温でさらに1時間反応させた後、出発物質である一般式(I−B)のDHEA 28.8g(100mmol)を室温でゆっくり加える。温度をゆっくり80℃に上げて、さらに2時間反応させ、反応が終われば、塩水 600ml及びエチルアセテート 200mlで3回分離及び抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテート(v/v=10/1)との混合溶液を300ml加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド(Ph3P=0)を沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留した後、エチルアセテート30%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 25.5g(収率:85%)を得た。
反応温度15℃でエチルトリフェニル臭化ホスホニウム(Ethyltriphenyl phosphonium bromide) 92.8g(250mmol)を無水テトラヒドロフラン 300mlに混ぜ、カリウt−ブトキシド(無水テトラヒドロフラン 1mol溶液) 280ml(280mmol)を15分間ゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温でさらに1時間反応させた後、出発物質である一般式(I−B)のDHEA 18.2g(63mmol)を室温でゆっくり加える。反応混合物を6時間加温還流させ、反応が終われば、溶媒を減圧除去し、へキサンとエチルアセテート(v/v=10/1)との混合溶液を300mlに加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド(Ph3P=O)を沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留した後、エチルアセテート30%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 15.7g(収率:83%)を得た。
反応温度25℃で二酸化セレン 5.3g(476mmol)をジクロロメタン 200mlによく混ぜながら、t−ブチルパーオキシド 36mlをゆっくり滴加える。30分後、温度を0℃に下げ、一般式(I−B−1) 28.6g(95.2mmol)をジクロロメタン 100mlに溶かした溶液を10分間ゆっくり加える。同じ温度で3.5時間さらに反応させる。反応が終わった後。有機層を塩水及び蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 27.4g(収率:91%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.60 (q, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.30-0.91 (steroid main-body and 1.86 (d, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (s, 3H) = 28H)
13C-NMR (75.5MHz, CDCl3): 155.8, 141.2, 121.9, 120.0, 74.8, 72.1, 53.2, 50.6, 44.6, 42.7, 37.7, 37.6, 37.0, 35.6, 32.0, 31.2, 21.5, 19.7, 17.7, 13.6
反応反応温度25℃で二酸化セレン 9.2g(83.2mmol)をジクロロメタン250mlによく混ぜながら、t−ブチルパーオキシド 36mlをゆっくり滴加える。30分後、温度を0℃に下げ、一般式(I−B−1) 25g(83.2mmol)をジクロロメタン 100mlに溶かした溶液を10分間ゆっくり加える。同じ温度でさらに2時間反応させる。反応が終わった後、有機層を塩水及び蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 25.8g(収率:98%)を得た。
反応温度25℃で一般式(I−B−1) 25g(83mmol)をジクロロメタン 250mlに溶かし、モレキュラーシーブ(molecular sieves 4A: 分子節)3gと、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC) 21.5g(100mmol)とを順に加える。温度を維持した状態でさらに2時間反応させ、エチルエーテル 250mlを加えて反応を終える。短いシリカゲルカラムで副産物をろ過し、溶媒を除去した後、エチルアセテート30%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 22.5g(収率:91%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.38 (t, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.28 (d, 1H), 2.85 (q, 1H), 2.82-0.80 (steroid main-body and 1.70 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.94 (s, 3H) = 26H)
13C-NMR (75.5MHz, CDCl3): 210.6, 150.3, 139.0, 123.2, 114.0, 56.8, 49.6, 48.7, 44.5, 38.0, 37.4, 37.3, 37.2, 32.0, 31.9, 31.8, 24.9, 21.9, 19.6, 17.1, 13.5
反応温度10℃で一般式(I−B−1) 5.0g(17mmol)をアセトン 100mlに溶かし、8N−ジョンーズ試薬 3mlをゆっくり加える。温度を維持した状態で30分間反応させ、溶媒を減圧蒸留して除去した後、エチルアセテート及び塩水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、エチルアセテート30%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 3.8g(収率:74%)を得た。
室温で一般式(I−B−2) 22g(73.7mmol)をメタノール 100mlに溶かし、水酸化カルシウム 5gを加えて溶かす。反応物を40分間加熱還流した後、室温に温度を下げる。溶媒を減圧蒸留して除去し、エチルアセテート及び塩水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 20g(収率:91%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.74 (s, 1H), 5.14 (q, 1H), 2.44-0.8 (steroid main-body and 1.71 (d, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.93 (s, 3H) = 28H)
13C NMR (75.5MHz, CDCl3): 199.9, 171.7, 150.0, 124.21, 114.1, 56.0, 54.2, 44.5, 39.0, 37.2, 36.1, 35.5, 34.4, 33.3, 32.3, 31.7, 24.8, 21.6, 17.7, 17.2, 13.5
反応温度10℃で一般式(I−B−2) 15g(50mmol)を無水テトラヒドロフラン 80mlに溶かし、カリウムt−ブトキシド(無水テトラヒドロフラン 1mol溶液) 60ml(60mmol)を15分間ゆっくり加える。反応物の温度を室温にゆっくり上げて、さらに1時間反応させた後、溶媒を減圧蒸留して除去し、エチルアセテート及び塩水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 14.2g(収率:95%)を得た。
室温25℃で出発物質テストステロン(1−C) 28.8g(100mmol)を200mlのベンゼンに完全に溶かした溶液に、1,2−エタンジオール 6.2ml(110mmol)とp−トルエンスルホン酸 0.2g(lmmol)とを順に加える。Dean−Stark装置で加熱還流して、水分除去反応を3時間実施する。反応が終わった後、室温に温度を下げ、終わった反応物に飽和NaHCO3 100mlを加えてベンゼン層を抽出し、残った水層をエチルアセテート 80mlでさらに3回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して溶媒を除去し、エチルアセテート30%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 25.3g(収率:76%)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 5.35 (t, 1H), 3.97 (q, 4H), 3.66 (t, 1H), 2.56 (q, 1H), 2.10-0.77 (steroid main-body and 1.06 (s, 3H), 0.78 (s, 3H) = 25H)
13C NMR (75.5MHz, CDCl3): 140.7, 122.2, 109.8, 82.2, 64.8, 64.6, 51.8, 50.3, 43.2, 42.2, 37.1, 37.0, 36.7, 32.4, 31.8, 31.5, 31.0, 23.8, 21.1, 19.3, 11.3
室温25℃で出発物質テストステロン(1−C) 28.8g(100mmol)を200mlのベンゼンに完全に溶かした溶液に、1,2−エタンジオール 18.6ml(330mmol)と、p−トルエンスルホン酸 1g(5mmol)とを順に加える。Dean−Stark装置で加熱還流を実施し、水分除去反応を3時間実施する。反応が終わった後、室温に温度を下げ、終わった反応物に飽和NaHCO3 100mlを加えてベンゼン層を抽出し、残った水層をエチルアセテート 80mlでさらに3回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して溶媒を除去し、エチルアセテート30%のへキサン溶媒で カラム分離して、表題化合物 29g(収率:87%)を得た。
反応温度0℃で一般式(I−C−1) 28g(84mmol)をジクロロメタン 250mlに溶かし、モレキュラーシーブ(molecular sieves 4A)3gと、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC) 21.5g(100mmol)とを順に加える。温度を維持した状態で2時間反応させ、エチルエーテル200mlを加えて反応を終える。短いシリカゲルカラムで副産物をろ過し、溶媒を除去した後、エチルアセテート30%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 23g(収率:83%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.29 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.48 (d, 1H), 2.26 (q, 1H), 2.04-0.98 (steroid main-body and 0.98 (s, 3H), 0.81 (s, 3H) = 26H)
13C-NMR (75.5MHz, CDCl3): 221.2, 140.7, 121.7, 109.6, 64.8, 64.6, 52.0, 50.1, 47.8, 42.1, 37.1, 36.6, 36.1, 31.8, 31.8, 31.3, 31.0, 30.1, 22.2, 20.7, 19.2, 13.9
反応温度0℃で一般式(I−C−1) 28g(84mmol)をジクロロメタン300mlに溶かし、モレキュラーシーブ(molecular sieves 4A) 5gと、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC) 36g(168mmol)とを順に加える。温度を維持した状態で2時間反応させ、エチルエーテル250mlを加えて、反応を終える。モレキュラーシーブ副産物をろ過し、溶媒を除去した後、エチルアセテート30%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 24.4g(収率:88%)を得た。
反応温度0℃でエチルトリフェニル臭化ホスホニウム(Ethyltriphenyl phosphonium bromide)37g(100mmol)を無水テトラヒドロフラン 200mlに溶かし、カリウム−ブトキシド(無水テトラヒドロフラン 1mol溶液) 110ml(110mmol)を15分間ゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温で30分間さらに反応させた後、一般式(I−C−2) 24g(83.2mmol)を150mlのテトラヒドロフランに完全に溶かした溶液を室温でゆっくり加える。反応混合物を加温還流して、さらに2時間反応させ、反応が完全に終われば、室温に温度を下げ、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテート(v/v=10/1)との混合溶液を250ml加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド(triphenyl phosphate oxide:Ph3P=O)を沈殿及びろ過する。有機層を塩水及び蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を除去し、エチルアセテート10%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 23.1g(収率:81%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.38 (t, 1H), 5.16 (q, 1H), 3.97 (m, 4H), 2.57 (q, 1H), 2.23-0.89 (steroid main-body and 1.68 (d, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (s, 3H) = 27H)
13C-NMR (75.5MHz, CDCl3): 150.6, 140.5, 122.5, 113.9, 109.9, 64.9, 64.6, 56.9, 50.1, 44.4, 42.2, 37.4, 37.1, 36.7, 31.8, 31.8, 31.5, 24.9, 21.6, 19.2, 17.0, 13.5
反応温度10℃、エチルトリフェニル臭化ホスホニウム(Ethyltriphenyl phosphonium bromide)40g(105mmol)を無水ジメチルスルホキシド 250gに溶かし、水素化ナトリウム 2.6g(110mmol)をゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温で30分間さらに反応させた後、一般式(I−C−2) 24g(83,2mmol)を室温でゆっくり加える。反応混合物を室温でさらに2時間反応させ、反応が終われば、塩水 200ml及びエチルアセテート 200mlで分離して、有機層の水分を硫酸マグネシウムで除去する。ろ過後、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテート(v/v=10/1)との混合溶液を250ml加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド(triphenyl phosphate oxide:Ph3P=0)を沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留して、表題化合物 26.5g(収率:93%)を得た。
一般式(I−C−3) 26g(76mmol)を蒸留水5%のアセトン混合溶液 200mlに溶かし、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS) 1.8g(7mmol)を加える。反応混合物を40℃で2時間加熱する。反応が終わった後、アセトンを減圧蒸留して除去し、蒸留水 100ml及びエチルアセテート 150mlで抽出する。有機層の水分を硫酸マグネシウムで除去し、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 21.3g(収率:94%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.74 (s, 1H), 5.14 (q, 1H), 2.44-0.8 (m, 19H), 1.71 (d, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)
13C NMR (75.5MHz, CDCl3): 199.9, 171.7, 150.0, 124.21, 114.1, 56.0, 54.2, 44.5, 39.0, 37.2, 36.1, 35.5, 34.4, 33.3, 32.3, 31.7, 24.8, 21.6, 17.7, 17.2, 13.5
一般式(I−C−3) 5g(15mmol)をあらかじめ用意した75%の氷酢酸 45mlに混ぜ、温度を60℃で30分間加熱する。反応が終わった後、温度を室温に下げ、塩水 30ml及びエチルアセテート 50ml×3を利用して抽出する。さらに、有機層に残っている氷酢酸を飽和NaHCO3及び蒸留水で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去し、ろ過及び減圧蒸留し、エチルアセテート30%のヘキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 3.8g(収率:84%)を得た。
室温で一般式(I−D) 33.1g(100mmol)および水酸化カリウム 50gをジエチレングリコール 200mlに溶かし、ヒドラジン一水化物 97ml( 純度98%、2mol)を加える。反応物の温度を120℃に上げて1時間加温還流させ、さらに冷却器を除去し、160℃でさらに2時間反応させる。TLCで反応完了を確認し、温度を室温に下げる。反応物を蒸留水 200mlに混ぜ、クロロホルム 200mlで3回抽出する。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後にろ過し、高真空で残留溶媒を完全に除去して、表題化合物 28.8g(収率:91%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.60 (q, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.30-0.91 (steroid main-body and 1.86 (d, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (s, 3H) = 28H)
13C-NMR (75.5MHz, CDCl3): 155.8, 141.2, 121.9, 120.0, 74.8, 72.1, 53.2, 50.6, 44.6, 42.7, 37.7, 37.6, 37.0, 35.6, 32.0, 32.0, 31.2, 21.5, 19.7, 17.7, 13.6
反応温度0℃で一般式(I−E)のプロゲステロン 31.5g(100mmol)をメタノール 300mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4) 7.6g(200mmol)を丁寧に加える。温度 20℃で2時間反応させた後、溶媒を減圧蒸留して除去する。エチルアセテート及び塩水で抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 31.2g(収率:98%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.30 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.74 (d, 1H), 2.22-0.77 (steroid main-body and 1.15 (d, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.80 (s, 3H) = 29H)
13C NMR (75.5MHz, CDCl3): 148.0, 123.8, 70.9, 68.3, 59.0, 56.1, 54.9, 42.8, 40.4, 37.8, 36.3, 35.8, 33.6, 32.6, 29.9, 26.0, 24.9, 24.0, 21.3, 19.3, 12.8
反応温度−78℃で一般式(I−E)のプロゲステロン 31.5g(100mmol)を無水ジクロロメタン 300mlに溶かし、ジイソブチルアルミニウムヒドリド (DlBAL−H)(1.0M ヘキサン溶液) 220mlを丁寧に加える。同じ温度で2時間反応させた後、温度を−20℃上げ、エチルアセテート 5mlを加えて、さらに20分間反応させる。さらに、温度を0℃まで上げ、蒸留水 1mlをゆっくり加えて、還元剤をすべて除去する。10%の硫酸水溶液を加えて、有機層を抽出し、有機層をさらに蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで水分を除去する。 ろ過後、さらに溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 30.6g(収率:96%)を得た。
室温で一般式(1−E−1) 30g(94mmol)をジクロロメタン 300mlに溶かした後、活性化二酸化マンガン 81g(940mmol)を一度に加え、温度40℃にあ上げて、2時間強く攪拌する。反応が終わった後、過量の二酸化マンガンをろ過して除去する。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 27.4g(収率:92%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.74 (s, 1H), 3.74 (d, 1H), 2.40-0.79 (steroid main-body and 1.20 (s, 3H), 1.15 (d, 3H), 0.82 (s, 3H) = 30H)
13C NMR (75.5MHz, CDCl3): 200.0, 171.8, 124.2, 70.9, 58.8, 55.8, 54.2, 42.8, 40.1, 39.0, 36.1, 35.9, 34.4, 33.3, 32.5, 26.0, 24.8, 24.1, 21.3, 17.8, 12.8
室温で一般式(I−E−1) 30g(94mmol)をジクロロメタン 300mlに溶かした後、活性化二酸化マンガン 163g(1.88mmol)を一度に加え、温度40℃に上げて、1時間強く攪拌する。反応が終わった後、過量の二酸化マンガンをろ過して除去する。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 28.6g(収率:96%)を得た。
反応温度0℃で一般式(I−E−2) 28g(88.5mmol)と、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP) 21.6g(177mmol)とを無水ジクロロメタン 350mlに溶かし、p−トルエンスルホニルクロライド(TsCl) 25.3g(133mmol)をゆっくり加える。温度を室温に上げ、4時間反応を行う。反応完了をTLCで確認し、塩化アンモニウム(NH4Cl)水溶液を150ml加えて有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留し、エチルアセテート30%のヘキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 35.8g(収率:86%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.79 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.15 (d, 1H), 2.45-0.80 (steroid main-body and 1.15 (s, 3H), 0.83 (s, 3H) = 32H)
13C NMR (75.5MHz, CDCl3): 200.0, 171.2, 144.7, 130.1, 130.1, 127.9, 126.9, 124.2, 82.6, 56.0, 55.7, 54.1, 42.6, 39.0, 38.6, 36.1, 35.9, 34.4, 33.2, 32.4, 25.8, 24.4, 22.0, 21.9, 21.2, 20.9, 17.8, 12.2
反応温度0℃で一般式(I−E−2) 28g(88.5mmol)及びトリエチルアミン(TEA) 17ml(124mmol)を無水ジクロロメタン 250mlに溶かし、メタン窒化スルホニル(MsCl) 8.2ml(106mmol)をゆっくり加える。温度を室温に上げ、4時間反応を行う。反応完了をTLCで確認し、塩化アンモニウム(NH4Cl)水溶液を100ml加えて有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 33.2g(収率:95%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.74 (s, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.45-0.80 (steroid main-body and 1.18 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.95 (s, 3H) = 29H)
13C NMR (75.5MHz, CDCl3): 200.0, 171.2, 144.7, 130.1, 130.1, 127.9, 126.9, 124.2, 82.6, 56.0, 55.7, 54.1, 42.6, 39.0, 38.6, 36.1, 35.9, 34.4, 33.2, 32.4, 25.8, 24.4, 22.0, 21.9, 21.2, 20.9, 17.8, 12.2
室温で一般式(I−E−3、−OTs) 35g(74mmol)をピリジン100mlに溶かす。反応物の温度を120℃まで上げ、3時間加温還流させる。反応が終わった後、50℃減圧下でピリジン溶媒を除去し、残った反応物をエチルアセテート150mlに溶かして、1 N−塩酸で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧浄蒸留して、表題化合物 21.4g(収率:97%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.74 (s, 1H), 5.14 (q, 1H), 2.44-0.8 (steroid main-body and 1.71 (d, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.93 (s, 3H) = 28H)
13C NMR (75.5MHz, CDCl3): 199.9, 171.7, 150.0, 124.21, 114.1, 56.0, 54.2, 44.5, 39.0, 37.2, 36.1, 35.5, 34.4, 33.3, 32.3, 31.7, 24.8, 21.6, 17.7, 17.2, 13.5
室温で一般式(I−E−3、−OTs) 17.5g(37mmol)を無水メタノール 80mlに溶かす。ナトリウムメトキシド 6g(111mmol)を加え、反応物を4時間加温還流させる。反応が終わった後、減圧下で溶媒を除去し、残った反応物をエチルアセテート 100mlに溶かして、塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 10.lg(収率:91%)を得た。
室温で一般式(1−E−3,−OMs) 20g(51mmol)をピリジン 80mlに溶かす。反応物の温度を120℃まで上げ、2時間加温還流させる。反応が終わった後、 50℃減圧下でピリジン溶媒を除去し、残った反応物をエチルアセテート 100mlに溶かして、l N−塩酸で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 14.5g(収率:95%)を得た。
室温で一般式(I−E−3,−OMs) 10g(25.5mmol)を無水メタンオル 80mlに溶かす。ナトリウムメトキシド 5.5g(102mmol)を加え、反応物を4時間加温還流させる。反応が終わった後、減圧下で溶媒を除去し、残った反応物をエチルアセテート 100mlに溶かして、塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 7.lg(収率:93%)を得た。
室温で一般式(II−A)のE−ググルステロール 22g(70mmol)をジクロロメタン 200mlに溶かした後、活性化二酸化マンガン 60g(700mmol)を一度に加え、2時間強く攪拌する。反応が終わった後、過量の二酸化マンガンをろ過して除去する。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物 20.6g(収率:94%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 6.52 (q, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.50-1.08 (steroid main-body and 1.89 (d, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.08 (s, 3H) = 26H)
13C NMR (75.5MHz, CDCl3): 206, 199.6, 170.5, 147.8, 129.9, 124.5, 53.8, 49.9, 43.5, 39.0, 38.2, 36.4, 35.9, 34.7, 34.3, 32.9, 32.2, 21.1, 17.9, 17.7, 13.6
室温で一般式(II−B) 25g(79mmol)をベンゼン 200mlに溶かした後、シクロヘキサノン 82mlと、アルミニウムイソプロポキシド 8.lg(40mmol)とを順に加える 。反応物を80℃で2時間加熱還流し、室温に温度を下げた後、10%の硫酸水溶液 50mlを加え、室温で15分間強くかき混ぜる。ベンゼン層を分離し、エチルアセテート 150mlでさらに抽出する。有機溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 22.8g(収率:92%、単一E−ググルステロン)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 6.52 (q, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.50-1.08 (steroid main-body and 1.89 (d, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.08 (s, 3H) = 26H)
13C- NMR (75.5MHz, CDCl3) : 206, 199.6, 170.5, 147.8, 129.9, 124.5, 53.8, 49.9, 43.5, 39.0, 38.2, 36.4, 35.9, 34.7, 34.3, 32.9, 32.2, 21.1, 17.9, 17.7, 13.6
室温で一般式(II−B) 25g(79mmol)をトルエン 200mlに溶かした後、シクロヘキサノン 82ml及びアルミニウムイソプロポキシド 8.1g(40mmol)を順に加える。反応物を120℃で2時間加熱還流し、室温に温度を下げた後。10%硫酸水溶液 50mlを加え、室温で15分間強くかき混ぜる。トルエン層を分離し、エチルアセテート 150mlでさらに抽出する。有機溶媒をすべて硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 23.3g(収率:94%、E:Z=:7:3 ググルステロン)を得た。
室温で一般式(II−B) 25g(79mmol)をトルエン 200mlに溶かした後、シクロヘキサノン 82ml及びアルミニウムトリsec−ブトキシド 10g(40mmol)を順に加える。反応物を2時間加熱還流し、室温に温度を下げた後、10%硫酸水溶液 50mlを加え、室温で15分間強くかき混ぜる。トルエン層を分離し、エチルアセテート 150mlでさらに抽出する。有機溶媒をすべて硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 22.5g(収率:91%、E:Z=3:1 ググルステロン)を得た。
室温で一般式(II−B) 8.3g(26mmol)をベンゼン100mlに溶かした後、エチルメチルケトン 60ml及びアルミニウムイソプロポキシド 3g(13mmol)を順に加える。反応物を4時間加熱還流し、室温に温度を下げた後、10%の硫酸水溶液 15mlを加え、室温で15分間強くかき混ぜる。ベンゼン層を分離し、エチルアセテート 50mlでさらに抽出する。有機溶媒をすべて硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物 2.6g(収率:32%、単一E−ググルステロン)を得た。
室温で一般式(III)であるE−ググルステロン 1g(3.2mmol)をジクロロエタン 20mlに溶かし、メチレンブルー 5mgを加えて溶かす。反応溶液を0℃に冷却させ、300Wのタングステン電球を6時間照射させる。反応物を短いシリカゲルカラムでろ過し、溶媒を減圧蒸留した後、再びエチルアセテート30%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 433mg(収率:43.3%)を得て、米反応E−ググルステロン 560mgを回収した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.73 (m, 2H), 2.43-0.75 (steroid main-body and 2.08 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.96 (s, 3H) = 26H)
13C-NMR (75.5MHz, CDCl3): 208.2, 199.6, 170.7, 148.2, 130.9, 124.5, 54.0, 49.4, 43.4, 39.7, 39.1, 35.9, 35.0, 34.3, 33.0, 32.2, 21.0, 19.9, 17.7, 14.5
室温で一般式(III)であるE−ググルステロン 1g(3.2mmol)をトルエン 100mlに溶かし、容器に窒素を充填させた後、完全に塞ぐ。外部温度160℃で2時間反応させた後、室温に温度を下げ、溶媒を減圧蒸留して除去し、エチルアセテート30%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 586mg(収率:58.6%)を得て、米反応E−ググルステロン 410mgを回収した。
室温で一般式(III)であるE−ググルステロン 1g(3.2mmol)及びp−トルエンスルホンサン 100mgをベンゼン 100mlに溶かし、反応溶液を1時間80℃で加熱還流させる。反応物を室温に冷却させ、減圧蒸留した後、再びエチルアセテート30%のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物 644mg(収率:64.4%)を得て、未反応E−ググルステロン 350mgを回収した。
[請求項1]
下記一般式(II)で、Xは、ヒドロキシ基またはオキソ基であり、Δ 4 またはΔ 5 で表示される化合物を酸化させて、下記一般式(III)の4,17(20)−E−プレグナジエン−3,16−ジオンを得て、それをさらに光反応、熱反応または酸触媒反応させて、下記一般式(IV)の4,17(20)−Z−プレグナジエン−3,16−ジオンを合成することを特徴とする製造方法。
一般式(III)化合物から一般式(IV)化合物への反応がメチレンブルー、メチレングリーンまたはローズベンガルから選択された光触媒を使用して光化学反応させることを特徴とする請求項1記載の方法。
[請求項3]
一般式(III)化合物から一般式(IV)化合物への反応が、ベンゼン、トルエン、キシレン及びメシチレンから選択された溶媒のうち、80〜200℃で加熱還流させる熱化学的に反応させることを特徴とする請求項1記載の方法。
[請求項4]
一般式(III)化合物から一般式(IV)化合物への反応が、p−トルエンスルホン酸を使用する酸触媒反応させることを特徴とする請求項1記載の方法。
[請求項5]
下記一般式(I−A )化合物を1,2−エタンジチオールで保護して下記一般式(I−A−1)の化合物を得て、それをウィティッグ反応させて 一般式(I−A−2)の化合物を得た後、脱保護させて 一般式(I−A−3)を得て、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式(II)の一つの形態である一般式(II−A)の化合物の製造方法。
下記一般式(I−B)化合物をウィティッグ反応させて、下記一般式(I−B−1)の化合物を得て、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式(II)のもう一つの形態である一般式(II−B)の化合物の製造方法。
下記一般式(I−B)化合物をウィティッグ反応させて一般式(I−B−1)の化合物を得て、それをクロロクロム酸ピリジニウム(PCC)で酸化させて一般式(I−B−2)を得た後、塩基下で反応させて一般式(I−B−3)の化合物に変化させ、次いで、二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式(II)の一つの形態である一般式(II−A)の化合物の製造方法。
一般式(I−C)を1,2−エタンジオール及び酸触媒下で保護して、一般式(I−C−1)の化合物を得て、酸化させて一般式(I−C−2)を得た後、エチルトリフェニルハロゲン化ホスホニウム(ethyltriphenyl phosphonium halide)及び強塩基でウィティッグ反応させて 一般式(I−C−3)の化合物を得て、次いで、ケトン保護基を脱保護させて一般式(l−A−3)を得た後、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の 一般式(II)の一つの形態である一般式(II−A)の化合物の製造方法。
下記一般式(1−D)を塩基存在下でヒドラジン一水和物と120℃下で1時間、160℃下でさらに2時間反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式(II)のもう一つの形態である一般式(II−B)の化合物の製造方法。
下記一般式(I−E)を還元させて、一般式(1−E−1)のアルコール化合物を製造し、さらに選択的な酸化剤を使用して、C−3位置のアルコールのみをケトン化させて一般式(I−E−2)の化合物を得た後、p−トルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基を導入して一般式(I−E−3)の化合物を得て、それを塩基と反応させて一般式(I−E−4)の化合物を得た後、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式(II)を含む一般式(II−C)の化合物の製造方法。
Claims (10)
- 下記一般式(II)で、Xは、ヒドロキシ基またはオキソ基であり、Δ 4 またはΔ 5 で表示される化合物を酸化させて、下記一般式(III)の4,17(20)−E−プレグナジエン−3,16−ジオンを得て、それをさらに光反応、熱反応または酸触媒反応させて、下記一般式(IV)の4,17(20)−Z−プレグナジエン−3,16−ジオンを合成することを特徴とする製造方法。
- 一般式(III)化合物から一般式(IV)化合物への反応がメチレンブルー、メチレングリーンまたはローズベンガルから選択された光触媒を使用して光化学反応させることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 一般式(III)化合物から一般式(IV)化合物への反応が、ベンゼン、トルエン、キシレン及びメシチレンから選択された溶媒のうち、80〜200℃で加熱還流させる熱化学的に反応させることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 一般式(III)化合物から一般式(IV)化合物への反応が、p−トルエンスルホン酸を使用する酸触媒反応させることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 下記一般式(I−A )化合物を1,2−エタンジチオールで保護して下記一般式(I−A−1)の化合物を得て、それをウィティッグ反応させて 一般式(I−A−2)の化合物を得た後、脱保護させて 一般式(I−A−3)を得て、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式(II)の一つの形態である一般式(II−A)の化合物の製造方法。
- 下記一般式(I−B)化合物をウィティッグ反応させて、下記一般式(I−B−1)の化合物を得て、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式(II)のもう一つの形態である一般式(II−B)の化合物の製造方法。
- 下記一般式(I−B)化合物をウィティッグ反応させて一般式(I−B−1)の化合物を得て、それをクロロクロム酸ピリジニウム(PCC)で酸化させて一般式(I−B−2)を得た後、塩基下で反応させて一般式(I−B−3)の化合物に変化させ、次いで、二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式(II)の一つの形態である一般式(II−A)の化合物の製造方法。
- 一般式(I−C)を1,2−エタンジオール及び酸触媒下で保護して、一般式(I−C−1)の化合物を得て、酸化させて一般式(I−C−2)を得た後、エチルトリフェニルハロゲン化ホスホニウム(ethyltriphenyl phosphonium halide)及び強塩基でウィティッグ反応させて 一般式(I−C−3)の化合物を得て、次いで、ケトン保護基を脱保護させて一般式(l−A−3)を得た後、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の 一般式(II)の一つの形態である一般式(II−A)の化合物の製造方法。
- 下記一般式(1−D)を塩基存在下でヒドラジン一水和物と120℃下で1時間、160℃下でさらに2時間反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式(II)のもう一つの形態である一般式(II−B)の化合物の製造方法。
- 下記一般式(I−E)を還元させて、一般式(1−E−1)のアルコール化合物を製造し、さらに選択的な酸化剤を使用して、C−3位置のアルコールのみをケトン化させて一般式(I−E−2)の化合物を得た後、p−トルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基を導入して一般式(I−E−3)の化合物を得て、それを塩基と反応させて一般式(I−E−4)の化合物を得た後、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式(II)を含む一般式(II−C)の化合物の製造方法。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3141028A (en) * | 1962-10-02 | 1964-07-14 | Searle & Co | 16-oxygenated pregna-4, 17(20)-[trans] dien-3-ones and intermediates thereto |
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Patent Citations (2)
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---|---|---|---|---|
US3141028A (en) * | 1962-10-02 | 1964-07-14 | Searle & Co | 16-oxygenated pregna-4, 17(20)-[trans] dien-3-ones and intermediates thereto |
EP0447706A1 (en) * | 1990-03-22 | 1991-09-25 | Cipla Limited | A process for the preparation of pharmacologically active synthetic z and e steroisomeric mixture of guggulsterones |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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