JP4895802B2 - 固形腫瘍の化学的塞栓療法用組成物 - Google Patents
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R1は、水素またはC1-C4アルキル基であり、
R2は、水素またはC1-C4アルキル基、またはBQであり、ここにBおよびQは下記に定義され、
Aは、-O-または-NR1-であり、
K1は、基-(CH2)rOC(O)-、 -(CH2)rC(O)O-、 -(CH2)rOC(O)O-、 -(CH2)rNR3-、 -(CH2)rNR3C(O)-、 -(CH2)rC(O)NR3-、 -(CH2)rNR3C(O)O-、 -(CH2)rOC(O)NR3- -(CH2)rNR3C(O)NR3-(式中、複数の基R3は同じであるか、異なる)、-(CH2)rO-、 -(CH2)rSO3-、または、要すれば随意にB1と結合した原子価結合でもよく、rは1から12であり、R3は水素またはC1-C4アルキル基であり、
Bは、直鎖または分枝鎖の、アルカンジイル、オキサアルキレン、アルカンジイルオキサアルカンジイル、または、アルカンジイルオリゴ(オキサアルカンジイル)鎖であって、要すれば随意に、1個以上のフッ素原子を、過フッ化鎖以下の数まで含んでもよく、あるいは、QまたはY1が、Bと結合する末端炭素原子を含む場合、原子価結合を含んでもよく、
Qは陰イオン基である。
===ネルフィルコンBマクロマー合成===
微小球合成の第1段階は、広く使用されている水溶性ポリマーPVAからネルフィルコンB、すなわち重合可能なマクロマーを調製することを含む。Mowiol(登録商標) 8-88ポリ(ビニルアルコール)(PVA)粉末(88%加水分解、12%酢酸塩含有、平均分子量約67,000D)(150 g)(Clariant、シャーロット、ノースカロライナ州、米国)を、2リットルのガラス反応容器に加える。穏やかに攪拌しながら、1000 mlの水を加え、攪拌を400 rpmに増す。PVAの完全溶解を確保するために、温度を、2-3時間99±9℃に上げる。室温に冷却した時点でN-アクリロアミノアセトアルデヒド(NAAADA)(Ciba Vision、ドイツ)(PVAのg当たり2.49 gまたは0.104 mmol)をPVA溶液と混合し、次いで濃塩酸(100 ml)を加える。濃塩酸は、経エステル化によってPVAに対するNAAADAの添加を触媒する。この反応を室温で6-7時間進行させ、2.5 M水素化ナトリウムを用いてpH7.2に中和することによって反応停止させた。得られた塩化ナトリウム+未反応NAAADAは全て透析濾過によって除去する(工程2)。
透析濾過(diafiltration)(接線流濾過)は、精製される入力液(この場合はネルフィルコンB液)を、膜表面を横切って連続的に循環させ、望ましくない物質(NaCl、NAAADA)を透過させて廃棄処理へ向かわせ、一方、ポアの大きさを十分小さくして保持体の通過を阻止して、循環中に留めさせる。
球は、懸濁重合法によって合成する。すなわち、水相(ネルフィルコンB)を、有機相(酢酸ブチル)に両相が混和しない状態において加える。急速混合法を用いて、水相を分散させ、小滴を形成させることが可能であり、しかも、そのサイズおよび安定性を、攪拌速度、粘度、水相の有機相に対する比、および、両相の間の界面エネルギーに影響を及ぼす安定化剤と界面活性剤の使用、等の因子によって調節することが可能である。低AMPSシリーズおよび高AMPSシリーズの、二つのシリーズの微小球を製造する。これらのシリーズの処方は下記の通りである。
A. 高AMPS
水相:およそ21%w/w(重量/重量)のネフィリコンB液(約400±50 g)
およそ50%w/wの2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルフォネートNa塩
(140±10 g)
純水
過硫酸カリ(5.22±0.1 g)
テトラメチルエチレンジアミンTMEDA(6.4±0.1 ml)
有機相:n-ブチルアセテート(2.7±0.3 L)
10%w/wセルロースアセテートブチレートの酢酸エチル溶液(4.6±0.5 g)
(安定化剤)
純水(19.0±0.5 ml)
B. 低AMPS
水相:およそ21%w/wのネフィリコンB液(約900±100 g)
およそ50%w/wの2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルフォネートNa塩
(30.6±6 g)
純水(426±80 g)
過硫酸カリ(20.88±0.2 g)
TMEDA(25.6±0.5 ml)
有機相:n-ブチルアセテート(2.2±0.3 L)
10%w/wセルロースアセテートブチレート(CAB)の酢酸エチル溶液
(92±1.0 g)
純水(16.7±0.5 ml)
*2 x 300 mlの酢酸エチルで洗浄し、酢酸ブチルとCABを除去する。
*酢酸エチルで30分平衡させ、次に濾過。
*減圧濾過の下で2 x 300 mlの酢酸エチルで洗浄。
*アセトンで30分平衡させ、濾過して、酢酸エチル、CAB、および水を除去する。
*減圧濾過の下で2 x 300 mlのアセトンで洗浄。
*アセトンで一晩平衡させる。
*減圧下で2 x 300 mlのアセトンで洗浄。
*真空乾燥、2時間、55℃で残余の溶媒を除去する。
この工程は必要であれば随意に行ってもよいが、薬剤に有色の活性成分が負荷されている場合は(これが色を与えるため)、一般に不要である。水和されると、微小球は、約90%(w/w)の水を含むので、それと見て取るのが難しい。臨床環境における可視性を助けるために、小球は、反応性の青色#4染料(RB4)を用いて青く染める。RB4は、水溶性クロロトリアジン染料であり、アルカリ性条件下でPVAバックボーンのペンダントヒドロキシル基と反応して、エーテル共有結合を形成する。この反応はpH12(NaOH)で実行され、生成されたHClは中和されてNaClになる。
広範な抽出過程を用いて、未結合の、または、非特異的に吸収されたRB4を除去する。順守したプロトコールは下記の通りである。
*2 lの水で5分間平衡させる。篩で回収し、濯ぐ。5度繰り返す。
*80 mMのリン酸水素二ナトリウムの、0.29%(w/w)生食液の2 l溶液中で平衡させる。30分間沸騰加熱する。冷却し、篩で回収し、1 l生食液で洗浄する。さらに2回繰り返す。
*平衡産物を篩上で回収し、2 l水にて10分間洗浄する。
*回集し、1 lアセトンにて30分脱水する。
*全ての分液を合わせて、2 lアセトンにて一晩平衡させる。
製造された微小球は、そのサイズが100から1200ミクロンに渡るので、下記に掲げる指定の分布を得るために、ある範囲のメッシュサイズを用いる篩工程によって分画しなければならない。
1. 100-300 μm
2. 300-500 μm
3. 500-700 μm
4. 700-900 μm
5. 900-1200 μm
本実験のために、実施例1のように調製した低AMPS微小球を用いた。使用する各サイズのビーズについて、0.5 mlを、2本の、1 ml注射筒に移した。1本は薬剤取り込みのため、2本目は対照として用いるためである。実験のために選んだサイズは、106-300 μm, 300-500 μm, 500-710 μmおよび850-1000 μmである。工程の有効性を確認するために500-710 μmのさらに3本の注射筒を準備した。実験の持続時間において光によってドキソルビシンが変性されるのを防ぐために、11本の、10 mlガラス瓶をフォイルで被った。標準曲線を作成した。20 mg/mlの薬剤液80 mlを用いて、下記の濃度を調製し、その吸光度(483 nmにおける)を測定した。すなわち、100 μg/ml, 50 μg/ml, 25 μg/ml, 12.5 μg/ml, 6.25 μg/mlおよび3.125 μg/mlである。得られた吸光度をグラフにプロットし、線の等式を用いて、実験においてビーズに取り込まれた薬剤の濃度を計算した。瓶の内の4本には5 mlの蒸留水(ROMIL)を満たし、ビーズを加えたときの対照として用いた。残りの7本の瓶には、所望の濃度で5 mlの薬液を加えた。開始の吸光度、従って溶液の濃度は、標準曲線の作成から既知である。(20 mg/ml溶液の吸光度を測定するためには、その溶液を200倍に希釈し、100 μg/ml濃度を用いる必要があった。この1:200希釈は、ビーズによる溶液の取り込みを測定する間中実行した。)第1セットの微小球を第1薬剤液を含む瓶に添加した直後にストップウォッチをスタートさせ、微小球を、最小から最大のものへと、残りの6本の瓶のそれぞれに加えた。キャップを用いて封印した後、それらの瓶を回転式ミキサー上に設置した。この過程を、対照サンプルについても繰り返した。瓶を設定したのと同じ順序で、0.167時間(10分)、0.5時間、1時間、2時間、24時間、および96時間間隔で吸光度を測定した。データから、1 mlの微小球当たりの薬剤量(mgで表した)、および、1 mlの微小球による薬剤の取り込み%が計算可能であった。結果を図1に示す。
実施例2に略述した処理過程に従って、ある範囲の異なる濃度のドキソルビシンを、高AMPS微小球処方に負荷することが可能であった。薬剤の大部分は、数時間内に微小球(500-710 μmのサイズ範囲)中に負荷するのが見られた(図2参照)。負荷は、重量に基づくと、高AMPS処方の方が、低AMPS処方よりもはるかに高いことが見て取れる。
ドキソルビシンの負荷を、取り込み量の比較を実行するために、いくつかの異なるサイズの範囲の微小球について行った。小さい微小球の方が、比較的速く薬剤を負荷させるのが見られる一方、24時間に渡る連続負荷では、等重量の微小球は、ほぼ同じ薬剤負荷に平衡することを示した。この比較的速い取り込みは、小さい微小球では表面積が増すためである(図3参照)。
ドキソルビシン負荷の再現性を測定するために、実施例2で略述した負荷実験を数回繰り返した。500-710 μmサイズ範囲の高AMPS微小球を、20 mg/mlの薬剤水溶液で負荷し、薬剤取り込みの時間変化を監視した(図4)。
高AMPS微小球を、各種濃度のドキソルビシンで負荷し、その微小球を250 mlの蒸留水に溶出させた(図5)。
サイズ範囲850-1000 μm(手で篩にかけたもの)の高AMPS微小球約0.5 gを含む瓶に、リン酸バッファー生食液PBS(66.6 μg/ml)に溶解させたドキソルビシン1 mlおよび3 mlのPBSを加えた。この微小球をCCDカメラの下に設置し、2分に1回2.5時間に渡って映像を取った。この期間にサンプルの煽動は見られなかったが、光源からの局所的な加熱のために小さな動きが観察された。従って、最初と最後の微小球は同一であり、この期間を通して比較が可能である。薬剤の取り込みは、微小球における赤色の増加、および、周囲の溶液における赤色の喪失によって観察された(図6)。
微小球は、実施例2に概説した方法によってドキソルビシンを負荷することも可能である。微小球は、下記の処理過程を用いて脱水した。脱水される微小球を、プラスチック容器に入れ、PBSで製造した10%アセトン(ROMIL)液(Inverclyde Biologicals)で被った。微小球を、溶液中に10分間放置し、この間、30秒間、数回に渡って振とうした。次に、溶液を傾寫除去し、前記過程をさらに2回繰り返した。この過程を、アセトン濃度を25%、50%、75%、および最後に100%と増加させて繰り返した。最後の100%脱水工程の後、アセトンを傾寫除去し、ビーズを、50℃に設定したオーブンに入れて、定常質量となるまで乾燥した。
上記実施例1によって生産された高AMPS微小球を、20 mg/mlのドキソルビシン水溶液中で30分膨潤させた。この期間の後、余分の粒状液体は、実質的に脱色されて見え、色(赤)は、実質的に微小球内部に局在していた。この懸濁液を、焼結ガラス漏斗を通じて濾過して上清を除去した。微小球を、2倍容量の蒸留水で洗浄する一方、僅かな陰圧の下に濾過した。次に、微小球をジャーに移し、ジャーから、ペリスタルティックポンプによってガラス注射筒に汲み上げた。ポンプを取り外して後、注射筒を注射筒ロックにて閉鎖し、ガンマ線放射によって滅菌した。
22-80 mg/ml水溶液から一連のドキソルビシン溶液を調製した。これらの溶液の1 mlを、1 mlの高AMPS微小球に加え、取り込みをUVで監視した。サンプルは、ローラーミキサーにて攪拌した。終了時点を、10、20、30、60分、次に、2時間、最長24時間に取った。取り込みは、溶液に残っているドキソルビシンから計算した。微小球には、水和化微小球1 ml当たり最大80 mgまで様々の用量を負荷することが可能であった。そして、30分未満で、薬剤溶液の90%が微小球に局在した。
実施例10で、ドキソルビシンの80 mg/ml溶液を調製した。これは、粘ちょうな、ゼラチン状混合物で、日常的使用には適当ではないと思われた。この高用量を、今度は20 mg/mlのドキソルビシン液4 mlを用いて再現した。取り込みは、UVで監視し、最終的に、水和化高AMPS微小球に対し80 mgの薬剤負荷が再び達成された。
ドキソルビシン25 mg/ml負荷の本発明の微小球を調製するために、3種類のドキソルビシン供給源が用いられた。
*アドリアマイシン(商標)PFSは、2 mg/ml溶液として市販される(Pharmacia and Upjohn)。
*アドリアマイシン(商標)RDFは、可溶性を促進するためにラクトースを添加した粉末処方として市販される(Pharmacia and Upjohn)。
*ドキソルビシンEP。
8 mlガラス容器において、水和化高AMPS微小球(900-1200 μm)1 mlから成る4個のサンプルを調製した。リン酸バッファー生食液(PBS)に溶解した微小球を、10 mlガラスシリンダーで1 mlを測りとってガラス容器に移した。この後、全てのPBSを、各サンプルにおいて、ガラスパスツールピペットで除去した。負荷液を下記のように調製した。すなわち、ダウノルビシン(Beacon Pharmaceuticals) 20 mg入り1瓶は、1 mlの水(ROMIL)で再構成し、最終的に20 mg/mlの濃度を得た。エピルビシン急速溶解物(Pharmacia)50 mg入り1瓶は、2.5 mlの水で再構成し、最終的に20 mg/mlの濃度を得た。20 mg/mlドキソルビシン液(Dabur Oncology)を、比較のために、前の実施例のように調製した。調製後、これらの溶液の吸光度を483 nmのUVで読み取り、希釈を行って、各薬剤液について標準曲線を作成した。
薬剤放出プロフィールを求めるために、実施例13で記述するように負荷した微小球を用いた。各薬剤負荷微小球タイプ1 mlを、100 mlのPBSで満たした褐色ガラス容器に移し、時間測定を開始した。全実験を通じて容器は、37℃の水浴に設置した。指定の時点(0、0.16、0.5、1、2、および72時間)に、溶液1 mlを取り出し、読み取り、容器に戻し容量を定常に保った。サンプルを483 nmで読み取り、濃度を、実施例12で求めたそれぞれの標準曲線の等式から計算した。データから、水和微小球1 mlから溶出される薬剤のmg量が計算され、グラフにプロットされた(図10と11)。グラフは、調べたアントラサイクリン類は同様の溶出プロフィールを描いて微小球から溶出することを示す。
実施例13で記述した微小球を用い、CCDカメラと顕微鏡によって撮影した微小球の画像を用い、Image Pro Plus 4.05で直径を割り出してサイズ分布を求めた。様々のアントラサイクリンで負荷した微小球を、小さな細胞培養フラスコに移し、画像毎に50から1500個の微小球を撮影した。Image Pro Plus 4.05は、100から1500個の微小球の直径を、サイズ範囲に応じて分解した。直径を表にまとめ、サイズ範囲対頻度のヒストグラムに変換し、正規化し、Excelを用いてグラフに表した(図12)。グラフは、これらのアントラサイクリンは、微小球サイズに対して同じ効果を及ぼすことを示す。
別の市販の塞栓性微小球(Embosphere(登録商標)、コラーゲンでコートされたトリスアクリル微小球)に対し、本発明の微小球におけるドキソルビシン負荷について、前述の実施例で概説した手順を用いて比較を行った。図15から明らかなように、本発明の微小球は、薬剤を捕獲する能力を示したのに対し、標準的市販製品はそのような能力を示さない。
ドキソルビシンの高AMPS微小球に対する負荷および溶出の効果を、薬剤の負荷および溶出後のサイズおよび圧縮性、および、ドキソルビシン負荷微小球の送達性を測定することによって評価した。薬剤の負荷は、薬剤が、水和状態の小球から水分を効果的に移動させるので、サイズの全体範囲において僅かな減少をもたらした(図14)。これは、圧縮性における僅かな減少を伴っていた。溶出では、サイズは恒久的に影響されず、圧縮性も同様であった(Instron張力テスターによるヤング率測定によって求めた)。標準カテーテルを通じての小球の送達性は、薬剤負荷過程によって変えられなかった。
各サイズの、本発明の微小球に、ドキソルビシン液70 mg/mlを負荷した。次に、微小球を、500 mlのリン酸バッファー生食液に移し、放出をUVによって測定した。インビトロ溶出プロフィールは、負荷されたドキソルビシンの最大40%が、バーストとして溶出の最初の2時間で放出され、次に残余の薬剤が、少なくとも12日間に渡って溶出した。全てのサイズ範囲が、同様の特性を示し、±5%内にて放出された(図15)。
25 mg/mlのドキソルビシンを負荷した本発明の微小球を、様々な媒体中に入れ、溶出を60分間にわたって監視した。血漿とPBSは最初の60分放出を示した。水への放出は、UVの検出限界以下であった。これは、薬剤放出は、陰イオン荷電ポリマー基質からイオン性に結合した薬剤を移動するイオンの存在に決定的に依存することを示唆している(図16)。
負荷および放出過程が薬剤の安定に及ぼす効果を求めた。様々な条件で保存した場合のドキソルビシン液の安定性を求めた。本発明の微小球に対してドキソルビシンを負荷、および放出させ、その後USP法によるHPLCを行い、ドキソルビシンがこの過程によって影響されるかどうかを調べた。得られたクロマトグラムは全て、同じ保持時間を持つ単一ピークを示し、微小球に対する負荷、および微小球からの放出の間、ドキソルビシンに対する有害作用が無いことが示された。
本発明の微小球に25 mg/mlのドキソルビシンを負荷した。次に、その微小球を造影剤および生食液に懸濁し、次に、送達カテーテル(Progreat(登録商標), Terumo)および注射筒(Merit)中に24時間放置した。様々な時点で、ドキソルビシン、および成分の安定性を測定した(ドキソルビシンについてはUV/HPLC、成分については目視/SEM)。室温で24時間に渡って、成分にも薬剤にも変性は観察されなかった。
本発明の微小球のサイズ範囲全体に渡って、設定用量5、10、20、45 mg/mlでサンプルを調製した。各サンプルに対する負荷をUV測定で求めた。25回の独立試行のデータを下記の表に示す。
45 mg/ml: 44.37-45.77 mg/ml (3.11%範囲)
20 mg/ml: 21.11-21.32 mg/ml (1.05%範囲)
10 mg/ml: 9.93-9.98 mg/ml(0.5%範囲)
5 mg/ml: 4.98-5.14 mg/ml (3.2%範囲)
これらのデータは、複数の試行間にほとんど変動が無いこと、および、厳密で正確な薬剤負荷の実現が可能であることを示す。
本発明のドキソルビシン負荷微小球を特許サイクルを用いて凍結乾燥した。全ての微小球範囲について、25回の独立試行で、5、10、20および45 mg/ml用量について重量損失パーセントを求めた(負荷微小球の%で表した、表2)。一貫した重量損失が得られた。これは、凍結乾燥前の負荷微小球の重量変動は、凍結乾燥後の産品に効果を及ぼさないことを示す。図17のデータは、凍結乾燥の際、一貫して82%を越える水分消失による重量減少があることを示す。
全サイズ範囲に渡って5、10、20、および45 mg/mlのドキソルビシンで負荷した本発明の微小球を調製し、凍結乾燥し、次に、滅菌のためにガンマ線放射した。次に、これらのサンプルの残留水分含量を、70℃で微小球を定常重量が実現されるまで加熱することを含む、重量定量法によって定めた。全てのサンプルについて、5%未満の残留水分含量が求められた。
全サイズ範囲に渡って5、20、および45 mg/mlのドキソルビシンで負荷した本発明の微小球を調製し、凍結乾燥し、次に、滅菌のためにガンマ線放射した。次に、サンプルを再び水和し、薬剤のPBSへの放出を、UVにて100時間まで監視した(図18)。
20 mg/mlのドキソルビシンで負荷した本発明の微小球(300-500 μm)を調製し、凍結乾燥し、次に、いくつかのサンプルを滅菌のためにガンマ線放射した。サンプルを再度水和し、較正された画像分析装置(Image Pro-Plus)を用いてサイズ測定を行った(図19)。
本実験の目的は、ウサギ肝臓ガンモデルにおいて、経カテーテル化学的動脈塞栓形成(TACE)を介して送達される本発明のドキソルビシン負荷微小球のパフォーマンスを評価することである。実験は、ジョンズホプキンス大学、バルチモアで実施された。
動物は、それぞれ5匹の動物(実験動物4匹、対照1匹)から成る6グループ(グループ1、2、3、4、5、6)に分けた。全てのグループにおいて、対照動物にはドキソルビシン(治療動物と同じ濃度)を動脈内注入した。一方、治療動物は、ドキソルビシンを含む薬剤溶出球を用いる、化学的塞栓形成の修正プロトコールによって治療した。下記の三つの時点で各種グループの動物を屠殺した。すなわち、
グループ1: 化学的塞栓形成処置後1時間
グループ2: 化学的塞栓形成処置後12時間
グループ3: 化学的塞栓形成処置後24時間
グループ4: 化学的塞栓形成処置後3日
グループ5: 化学的塞栓形成処置後7日
グループ6: 化学的塞栓形成処置後14日
VX2腫瘍細胞系統を、キャリヤーウサギ(ニュージーランドホワイト種)の後肢に注入し、14日間育成した。得られた腫瘍を、各キャリヤーウサギから回収し、生きた腫瘍組織を切り出し、無菌的に細切し、ステンレススチール篩を通過させて、それぞれから粥状腫瘍サンプルを調製した。ウサギを、アセプロマジン(1 mg/kg)と塩酸ケタマイシン(20 mg/kg)の混合物筋注によって麻酔前処置した。約15分後、静脈内導通を耳の辺縁静脈を通じて確立し、動物にナトリウムペントタール(40 mg/kg)を静注し、外科的麻酔深度を維持した。下腹を剃毛し、ベンジジンを塗布し、正中切開を行った。各ウサギの肝臓を、正中腹部切開によって露出し、周囲を十分な肝臓実質に囲まれた孤立病巣を発達させるために、粥状腫瘍サンプルの分液(0.2 ml)を、21G血管造影カテーテルを用いて露出肝臓の左葉に直接注入した。各2匹の試験ウサギについて一つの腫瘍粥を用いた。腫瘍は、ウサギ肝臓において14日間育成させた。これは、以前の実験に基づいて、直径2.5から3.5 cmの範囲のサイズに成長すると期待される期間である。出血は全て電気焼灼によってコントロールした。次に、下腹を走行縫合にて閉じ、皮膚は縫合にて閉じ、包帯した。処置の間、適正な無菌技法が順守された。手術後、動物をケージに入れ、毛布で保温し、麻酔から回復するまで呼気終末CO2濃度で監視した。動物が痛がっていたり、身体的に不調なことが明らかである場合は、鎮痛剤ブプレノルフィン0.02-0.05 mg/kgを皮下に12時間おきに3日間投与した。
サイズ範囲が100-300ミクロンで、45 mg/mlのドキソルビシンを負荷した本発明の微小球を、実施例22のように調製し、実施例23のように凍結乾燥し、ガンマ線放射して滅菌した。使用直前に、微小球を1 mlの無菌水で水和し、それに2 mlのオムニパークと1 mlの生食液を加えた。溶液は、注入予定の少なくとも10分前に調製し、全体溶液の1 mlを、各ウサギについて動脈内注入した(後述の通り)。
ウサギ肝臓に腫瘍の移植2週間後に、動物を「化学的塞栓形成」のために戻した。麻酔前の投与、静脈内導通、およびナトリウムペントタール麻酔は前述のように行った。導通を、総大腿動脈に確保し、その後、カテーテルを操作して総肝動脈に挿入した。造影剤の注入によって腫瘍の位置が示され、その後、2F JB1 カテーテルをできるだけ腫瘍近くに進めた。要すれば、標的動脈にカテーテルを導くためにTranssendガイドワイヤーを用いた。カテーテルが適切に配置されたならば、ドキソルビシン溶出小球を、前述のようにして腫瘍ベッドに注入した。対照には、塞栓形成無しに等価濃度のドキソルビシンのみを注入した。「化学的塞栓形成」の完了後に、カテーテルを除去し、止血を実現するために、動脈を再吸収可能な縫合材料によって縫い閉じた。処置および処置後を通じて、適正な無菌技法が順守された。不快と苦痛を最小にするためにあらゆる努力、例えば、腫瘍移植のための外科切開を限局すること、苦痛を最小とするためのブプレノルフィンの皮下注射、動物の状態、苦痛・不快レベルの評価が必要な場合にいつでも即応できる臨床コールの設置を含む努力が取られた。動物はその後飼育ケージに戻した。動物は全て前述の時点で屠殺した。
動物は、獣医学統制規則に従って屠殺した。各動物グループの動物は全て、治療後のそれぞれ指定の時点毎に、100 mg/mlのチオペンタール静注から成る静注深麻酔の下で殺した。
ウサギの肝臓を剖出し、注意深く取り出し、5%フォルムアルデヒドを含む容器に入れた。肝臓は、肉眼検査のために5 mm間隔でスライスした。各薄切部を完全にパラフィンに包埋し、その後4 μ厚に薄切し、H&E染色で処理した。腫瘍の生存率は目視で評価し、各スライスについて生存腫瘍面積のパーセントで表した。腫瘍内および非腫瘍肝臓組織におけるドキソルビシンの濃度はHPLCによって定量した。
3 mlの全血を、薬剤溶出ビーズ注入時点から、それぞれ、20分、40分、60分、120分、および180分後に耳から挿入された動脈カテーテルを通じて採取した。次に、血液を、ヘパリン添加真空容器に移し、室温で2000gで10分遠心した。血漿を分離し、ラベル添付ポリプロピレンのキャップ付き管に移した。これを、メタノール/氷で急速冷凍し、分析の時点まで-20℃で保存した。
腫瘍および非腫瘍肝臓組織(約100 mg)を摘出し、上を被っている皮膚と雑物を除去した。組織の重量を、あらかじめ重量を測定した管を用いて正確に定量・記録し、直ちに、ドライアイスの上に置き、その後分析の時まで-80℃に保存した。
<薬剤分布要約>
1. 腫瘍内部におけるドキソルビシンの最大濃度は、治療後7日目に得られ、それに続くのは3日目グループであった(図20)。
2. 腫瘍内部におけるドキソルビシンの濃度は14日グループでも高いままであった。これは、ビーズからドキソルビシンが連続的に溶出することを示している(図20)。
3. 全ての時点で血漿中のドキソルビシンおよび分解産物(ドキソルビチノール)の濃度は極少であった。これは、特に投与後20分において目覚しく、血漿におけるドキソルビシン濃度は、20分から180分にかけてほぼ直線的に減少し続ける。ドキソルビシン濃度は、ビーズ無しで動脈内注入した場合血漿で10から17倍高い(図21)。
1. 腫瘍壊死は7-14日目に最大であった(図22)。
2. 1および12時間グループは対照と考えられることに注意。なぜなら、この時間は、化学療法剤が細胞殺傷を始めるにはあまりにも早すぎるからである。
3. 最終的に、3日グループと7日グループでは、それぞれ、ガン細胞の50%および37%が完全に死滅もしなければ、完全に生存もしていない状態であった。これらの細胞は「損傷している」、または、恐らくアポトーシス性でさえあると思われる。
4. ビーズの分布に関しては、期待した通り、対照動物では全く見られなかった。実験動物では、ビーズは全て、小動脈内の、予想した血管サイズ、すなわち、100から300ミクロンにおいて残存していたことが判明した。血管内スペースから逸出したビーズは無かった。
5. 14日グループでは、腫瘍を移植した左側において肝臓組織の大部分が壊死しているようであった。死滅したガンと正常細胞との区別を確立するのが極めて困難であった。従って、我々は、薬剤溶出ビーズの効力は、14日以降にその最大値に達するものと仮定することが可能である。これらの結果は一貫していた。
6. 組織学的分析も、薬剤溶出ビーズがガン細胞を殺傷する有効性を明らかにした。我々は、以前の複数の実験から、ドキソルビシンまたはカルボプラチンの動脈内注入(同じ濃度で)は、腫瘍の僅かに30%の壊死しかもたらさないことを知っていた。これは、未処置(すなわち、対照)動物の壊死率とほぼ等しい。それとは対照的に、薬剤溶出ビーズでウサギを治療すると、50から100%の壊死をもたらし、14日でもっとも完全であり、その壊死率は、動脈内注入のみの場合よりも有意に大きかった(図22)。
実施例9に従って製造した微小球スラリーを用いて、切除不能肝細胞ガン(HCC)を患う患者の治療における安全性、薬理動態プロフィール、および効力を評価した。実験に参加資格のある患者は、18から75歳で、切除、肝移植、経皮治療のような重い治療に適しないHCCを持つが、肝機能はよく保存されており(Child-PughのAクラス)、肝代償不全を持たない患者である。除外されたのは、
a)HCCについて以前に何らかの抗ガン治療を受けた患者、
b)別の一次腫瘍を抱える患者、
c)進行した肝臓病を持つ患者:Child-PughのB-Cクラス、または活発な消化管出血、脳障害または腹水、ビリルビン濃度>3 mg/dL、
d)腫瘍性疾患を持つ患者:BCLCクラスC(血管侵襲であって、分節性門脈閉塞、肝臓外拡散、または、ガン関連性症状=PST1-4を含むもの)、またはクラスD(WHOパフォーマンス状態3または4、オクダのIII段階)、
e)肝臓塞栓形成処置にたいして何らかの不適応を持つ患者:門脈-体循環シャント、遠肝性血流、不良な凝固試験結果(血小板数< 50,000/mm3、または、プロトロンビン活性 < 50%)、腎不全、重度のアテローム症、および、
f)ドキソルビシン投与に対して何らかの不適応を持つ患者(血清ビリルビン ≧ 5 mg/dL、白血球数 ≦ 3.000 細胞/mm3、心臓駆出率 < 50パーセント)、
である。
Claims (28)
- 水膨張性で水に不溶のポリマーの基質と、該基質に吸収される水溶性治療剤とを有する粒子を含む組成物であって、
前記ポリマーは、6から8の範囲のpHにおいて全体に陰イオン性電荷を持ち、架橋されたポリ(ビニルアルコール)を含み、
前記粒子は水中で平衡に達するまで膨張すると40−1500μm範囲の粒子サイズを持ち、
前記治療剤は少なくとも一つのアミン基を持つアントラサイクリン化合物であって、
前記ポリマーは共有結合により架橋されており、
1分子当たり少なくとも2個のエチレン的に不飽和なペンダント基を有するポリ(ビニルアルコール)マクロマーと、陰イオン性モノマーを含むエチレン的に不飽和なモノマーとの共重合によって形成されることを特徴とする組成物。 - 前記陰イオン性モノマーは一般式I:
R1は、水素またはC1-C4アルキル基であり、
R2は、水素またはC1-C4アルキル基、またはBQであり、ここにBおよびQは下記に定義され、
Aは、-O-または-NR1-であり、
K1は、基-(CH2)rOC(O)-、 -(CH2)rC(O)O-、 -(CH2)rOC(O)O-、 -(CH2)rNR3-、 -(CH2)rNR3C(O)-、 -(CH2)rC(O)NR3-、 -(CH2)rNR3C(O)O-、 -(CH2)rOC(O)NR3- -(CH2)rNR3C(O)NR3-(式中、複数の基R3は同じであるか、異なる)、-(CH2)rO-、 -(CH2)rSO3-、または、任意にB1と結合した原子価結合でもよく、rは1から12であり、R3は水素またはC1-C4アルキル基であり、
Bは、直鎖または分枝鎖の、アルカンジイル、オキサアルキレン、アルカンジイルオキサアルカンジイル、または、アルカンジイルオリゴ(オキサアルカンジイル)鎖であって、任意に、1個以上のフッ素原子を、過フッ化鎖以下の数まで含んでもよく、あるいは、QまたはY1が、Bと結合する末端炭素原子を含む場合、原子価結合を含んでもよく、
Qは陰イオン基である、
ことを特徴とする、請求項1による組成物。 - Y1はCH2=CRCOAで、式中RはHまたはメチルで、AはNHであり、かつ、BはC1-12アルカンジイルであることを特徴とする、請求項2による組成物。
- Qは、カルボン酸、炭酸、スルフォン酸、硫酸、硝酸、フォスフォネート、またはリン酸基であることを特徴とする、請求項2による組成物。
- 前記PVAマクロマーは、1,000から500,000 D範囲の平均分子量を持つことを特徴とする、請求項1から4のいずれか1項による組成物。
- 前記ペンダントエチレン基は、環状アセタール結合を介して、隣接ヒドロキシル基由来の酸素原子と結合されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか1項による組成物。
- 前記粒子は微小球であることを特徴とする、前記1から7のいずれか1項による組成物。
- 前記粒子は、水性液体によって膨張し、該液体中にて懸濁することを特徴とする、前記1から8のいずれか1項による組成物。
- 造影剤をさらに含むことを特徴とする、請求項9による組成物。
- 前記粒子は、水性液体で膨張し、余分な粒状液体を実質的に含まない粒子を含む、注入可能なスラリーの形を取ることを特徴とする、請求項1から8のいずれか1項による組成物。
- 保存容器に充填され、無菌的であることを特徴とする、請求項11による組成物。
- 実質的に乾燥していることを特徴とする、請求項1から8のいずれか1項による組成物。
- 塞栓形成による固形腫瘍治療で使用される、前記請求項1から13のいずれか1項による組成物の製造における、アントラサイクリンの使用法。
- 水膨張性で、水に不溶のポリマーの粒子を、水の存在下にアントラサイクリン溶液に接触させ、アントラサイクリンをポリマー基質中に吸収させることを特徴とする、請求項1から13のいずれか1項による組成物の製造工程。
- 前記接触は、前記ポリマー粒子を前記アントラサイクリンの水溶液に懸濁させることによって実行されることを特徴とする、請求項15による工程。
- 前記基質に吸収されるアントラサイクリンを有するポリマー粒子は、前記懸濁液から回収され、乾燥されることを特徴とする、請求項15による工程。
- 前記基質に吸収されるアントラサイクリンを有するポリマー粒子は、前記懸濁液から回収され、凍結乾燥によって乾燥されることを特徴とする、請求項17による工程。
- 前記懸濁された粒子は、上清液から分離され、膨張されている状態で保存容器に移され、滅菌され、該容器に保存されることを特徴とする、請求項16による工程。
- 前記保存容器が注射筒であることを特徴とする、請求項19による工程。
- 請求項1から9および11から13のいずれか1項による組成物を造影剤と混ぜた混合物を含む血管投与用固形腫瘍塞栓形成剤。
- 請求項10による組成物を含む血管投与用固形腫瘍塞栓形成剤。
- 前記腫瘍は肝細胞ガンであることを特徴とする、請求項21または22に記載の血管投与用固形腫瘍塞栓形成剤。
- 請求項1から9および11から13のいずれか1項による組成物を含有する薬剤。
- 請求項24に記載の薬剤であって、固形腫瘍を治療するための医薬であることを特徴とする薬剤。
- 前記腫瘍は肝細胞ガンであることを特徴とする、請求項24に記載の薬剤。
- 請求項1から9および11から13のいずれか1項による組成物を含む血管投与用固形腫瘍塞栓形成剤。
- 前記腫瘍は肝細胞ガンであることを特徴とする、請求項27に記載の血管投与用固形腫瘍塞栓形成剤。
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EP3085362B1 (en) | 2005-05-09 | 2021-01-13 | Biosphere Medical, S.A. | Compositions and methods using microspheres and non-ionic contrast agents |
EP1978938B1 (en) * | 2006-01-24 | 2015-09-09 | Biocompatibles UK Limited | Process for loading polymer particles with drug |
EP1986707A2 (en) | 2006-01-30 | 2008-11-05 | Surgica Corporation | Compressible intravascular embolization particles and related methods and delivery systems |
SI2034951T1 (sl) * | 2006-06-22 | 2013-06-28 | Biocompatibles Uk Limited | Rehidrirajoč farmacevtski proizvod |
EP1985286A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-10-29 | Biocompatibles UK Limited | Microspheres for treatment of brain tumours |
EP2152236B1 (en) | 2007-05-11 | 2015-09-02 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Pharmaceutical composition of an anthracycline |
US20110229572A1 (en) * | 2007-08-16 | 2011-09-22 | Biocompatibles Uk Limited | Delivery of drug combinations |
EP2367535B1 (en) * | 2008-12-02 | 2017-02-22 | Biocompatibles Uk Ltd. | Pancreatic tumour treatment |
GB201101429D0 (en) * | 2011-01-27 | 2011-03-16 | Biocompatibles Uk Ltd | Drug delivery system |
EP2891485B1 (en) | 2012-08-31 | 2018-12-26 | Chung-Ang University Industry Academic Cooperation Foundation | Method for preparing microspheres for emboli, and method for preparing microspheres to which drug-containing carrier is bound |
CN117982687A (zh) * | 2013-03-15 | 2024-05-07 | 生物兼容英国有限公司 | 可成像栓塞微球 |
GB2519738A (en) * | 2013-09-06 | 2015-05-06 | Biocompatibles Uk Ltd | Radiopaque polymers |
GB2521997A (en) * | 2013-09-06 | 2015-07-15 | Biocompatibles Uk Ltd | Radiopaque polymers |
WO2016139606A1 (en) * | 2015-03-02 | 2016-09-09 | Accurate Medical Therapeutics Ltd. | Preventing non-target embolization |
GB201515602D0 (en) | 2015-09-03 | 2015-10-21 | Biocompatibles Uk Ltd | Polymers and microspheres |
CN108883189B (zh) | 2016-03-14 | 2022-06-21 | 生物相容性英国公司 | 包含颗粒的乳液 |
WO2018093566A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Imageable particles, methods of making and methods of use thereof |
US11235084B2 (en) | 2017-07-13 | 2022-02-01 | Varian Medical Systems, Inc. | Embolic microspheres |
IL274383B2 (en) | 2017-11-02 | 2024-03-01 | Accurate Medical Therapeutics Ltd | Catheter for embolization with integral filter |
WO2020003147A2 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Biocompatibles Uk Limited | Radiopaque polymers |
JP7391978B2 (ja) | 2019-03-22 | 2023-12-05 | バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド | 塞栓マイクロスフェア及び方法 |
GB201910286D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Biocompatibles Uk Ltd | Radiopaque polymers |
EP4110346A1 (en) * | 2020-02-25 | 2023-01-04 | Hepion Pharmaceuticals, Inc. | Use of cyclosporine analogues for treating cancer |
CN113797383A (zh) * | 2021-09-28 | 2021-12-17 | 迪格瑞医疗科技(苏州)有限公司 | 一种高弹性、高载药量的栓塞微球及其制备方法 |
US20230201122A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Boston Scientific Medical Device Limited | Chemoembolic compositions and methods of treatment using them |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0347194A (ja) * | 1989-04-13 | 1991-02-28 | Takeda Chem Ind Ltd | アントラサイクリン系抗生物質の安定組成物 |
JPH06329542A (ja) * | 1993-05-21 | 1994-11-29 | Kibun Food Chemifa Co Ltd | 不溶性アルギン酸塩粒子を含む局所血管止血用組成物および動脈化学塞栓用組成物 |
WO2001068720A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-20 | Biocure, Inc. | Embolic compositions |
JP2004510851A (ja) * | 2000-10-06 | 2004-04-08 | バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド | 両性イオン重合体 |
JP2006508710A (ja) * | 2002-09-25 | 2006-03-16 | バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド | 動物投与用ポリマー組成物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4978713A (en) * | 1987-12-16 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Polyvinyl alcohol derivatives containing pendant vinylic monomer reaction product units bound through ether groups and hydrogel contact lenses made therefrom |
ATE243501T1 (de) * | 1993-11-18 | 2003-07-15 | Sirtex Medical Ltd | Zubereitung mit gesteuerter freisetzung |
WO1999012577A1 (en) * | 1997-09-05 | 1999-03-18 | Nycomed Imaging As | Polymer particles made of polyvinyl alcohol and comprising a contrast agent for chemoembolization |
-
2004
- 2004-02-12 JP JP2006500252A patent/JP4895802B2/ja not_active Expired - Lifetime
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-
2005
- 2005-12-30 HK HK05112166.8A patent/HK1079980B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-02-21 JP JP2011034961A patent/JP5616251B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0347194A (ja) * | 1989-04-13 | 1991-02-28 | Takeda Chem Ind Ltd | アントラサイクリン系抗生物質の安定組成物 |
JPH06329542A (ja) * | 1993-05-21 | 1994-11-29 | Kibun Food Chemifa Co Ltd | 不溶性アルギン酸塩粒子を含む局所血管止血用組成物および動脈化学塞栓用組成物 |
WO2001068720A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-20 | Biocure, Inc. | Embolic compositions |
JP2004510851A (ja) * | 2000-10-06 | 2004-04-08 | バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド | 両性イオン重合体 |
JP2006508710A (ja) * | 2002-09-25 | 2006-03-16 | バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド | 動物投与用ポリマー組成物 |
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