JP4878031B2 - 固相ペプチド合成法 - Google Patents
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Description
のペプチド誘導体の製造方法に関する。
a)カップリング剤/添加剤系の存在下における固相担体上のアミノ酸であるアルギニン、プロリン及びグリシンの連続カップリング、
b)グリシン部分のN−α−アミノ基のトシル化、
c)トシル化したペプチド又はアミノ側鎖が保護されたその誘導体の、固相担体からの開裂、
d)カップリング剤/添加剤系の存在下における、式III
R−NH2 III
(ここで、Rはp−アミノフェニルを意味し、1つのアミノ基はアミノ保護基で保護される)のアニリンとの、式II
のペプチド中間体又はアミノ側鎖が保護されたその誘導体の反応、
を含む。
R−NH2 III
(ここで、Rはp−アミノフェニルを意味し、1つのアミノ基を、α−アミノ保護基で保護する)のアニリンとカップリングする。
Fmoc−(L)−Arg(Pbf)−OHのCTC樹脂への結合
Fmoc−(L)−Arg(Pbf)(Merck Biosciences Novobiochem)500g(0.77mol)を、ジクロロメタン5.5L及びDIEA 812ml(4.77mol)の撹拌溶液に溶解した。CTC樹脂(Merck Biosciences GmbH、100〜200mesh、1%DVB、担持:0.8〜1.6mmol/g樹脂)1kgを加え、溶液を約2分間撹拌した。混合物を室温で3時間放置したが、1時間後及び2時間後にそれぞれ混合物を2分間撹拌した。3時間後、混合物を5〜10℃まで冷却し、メタノール300mlを加えた。懸濁液をこの温度で1時間放置した。次に混合物を吸引フィルタ上で濾過した。
HPLCでの担持分析:0.405mmol/g Fmoc−Arg(Pbf)−CTC
HPLC法:カラム:Keystone Beta Basic C18;移動相A:H2O+0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル+0.075%TFA、T=30℃、t=22分、Rt=12.2分
Tos−Gly−(L)−Pro−(L)−Arg(Pbf)−OH
ペプチド反応容器に、Fmoc−(L)−Arg(Pbf)−CTC樹脂(担持:0.405mmol/g;2.075mmol)5gを充填した。ジクロロメタン87.5mlを加えた。樹脂を少なくとも30分間ジクロロメタン中で膨張させ、溶媒をNMPに交換した。こうして、NMP 87.5ml(3回)で樹脂の洗浄を行った。NMP中の5%ピペリジン溶液中で30分以内に脱保護を行った。続いて、樹脂をNMP 62.5mlで6回洗浄した。
粗ペプチド(Tos−Gly−(L)−Pro−(L)−Arg(Pbf)−OH)1.7gを得た。
HPLC:カラム:Keystone Beta Basic C18;移動相A:H2O+0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル+0.1%TFA)、T=30℃、t=34分、Rt=13.9分、A%:89.6%
NMR:1H、13C 合致
ESI−MS:MH+735.3、MNa+757.3;[M−H]−733.3
Tos−Gly−(L)−Pro−(L)−Arg(Pbf)−p−Boc−アミノアニリド
反応容器に、DMF 9ml中のTos−Gly−(L)−Pro−(L)−Arg(Pbf)−OH 0.61g(0.83mmol)を充填し、HOOBt 0.135g(0.83mmol)及びDIEA 0.29ml(1.66mmol)を加えた。予備活性化した混合物を、5分間撹拌し、次にDEPBT 0.248g(0.83mmol)及びN−Boc−p−フェニレンジアミン0.156g(0.75mmol)を加えた。室温で5時間撹拌した後、溶媒を真空下で留去した。残渣をHCl水溶液で抽出した。シリカのクロマトグラフィーによる精製の後、生成物0.39g(85%)を得た。
移動相A:H2O+0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル+0.1%TFA、T=30℃、t=34分、Rt=16.11分、A%:91.13%
HPLC 方法2:カラム:Chirobiotic T;10m、250×4.6mm;アイソクラティック法
移動相:((アセトニトリル:MeOH;1:4)+0.2%Et3N+0.2%AcOH)、T=30℃、t=30分、Rt=4.53分、A%:95.4%
NMR:1H及び13C:合致
ESI−MS:MH+925.2、MNa+947.2、[M−H]−923.2
Claims (15)
- 式I
a)カップリング剤/添加剤系の存在下における固相担体上のアミノ酸であるアルギニン、プロリン及びグリシンの連続カップリング、
b)グリシン部分のN−α−アミノ基のトシル化、
c)トシル化したペプチド又はアミノ側鎖が保護されたその誘導体の、固相担体からの開裂、
d)カップリング剤/添加剤系の存在下における、式III
R−NH2 III
(ここで、Rはp−アミノフェニルを意味し、1つのアミノ基はアミノ保護基で保護される)のアニリンとの、式II
を含む、方法。 - 固相担体が、2−クロロトリチルクロリド−ポリスチレン樹脂であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- アルギニンが、Pbf又はPmc保護基で保護された側鎖であることを特徴とする、請求項1又は2記載の方法。
- プロリンを、PG−Pro−OPfp、PG−Pro−OSu及びPG−Pro−OBtより選択される活性化誘導体、又はPG−Pro−OH(ここで、PGはアミノ保護基を意味する)の非活性化誘導体の形態で適用することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか記載の方法。
- プロリンを、Fmoc−(L)−Pro−OHの形態で適用することを特徴とする、請求項4記載の方法。
- グリシンを、PG−Gly−OPfp、PG−Gly−OSu及びPG−Gly−OBtより選択される活性化誘導体、又はPG−Gly−OH(ここで、PGはアミノ保護基を意味する)の非活性化誘導体の形態で適用することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか記載の方法。
- グリシンを、Fmoc−Gly−OHの形態で適用することを特徴とする、請求項6記載の方法。
- Fmoc保護基を、ピペリジンでの処置により除去することを特徴とする、請求項5又は7記載の方法。
- 工程a)におけるアミノ酸の連続カップリングのためのカップリング剤/添加剤系が、DCC/HOBt、HBTU/HOBt、TBTU/HOBt、HATU/HOAt、DEPBT/HOOBt、PyBoP/Cl−HOBtより選択されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか記載の方法。
- カップリング剤/添加剤系が、HBTU/HOBtであることを特徴とする、請求項9記載の方法。
- 式IIIのアニリンを用いる、式IIのペプチド中間体の反応のためのカップリング剤/添加剤系が、DCC/HOBt、HATU/HOAt、HBTU/HOBt、TBTU/HOBt、PyBOP/Cl−HOBt及びDEPBT/HOOBtから選択されることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか記載の方法。
- カップリング剤/添加剤系が、DEPBT/HOOBtであることを特徴とする、請求項11記載の方法。
- 4−トルエンスルホニルクロリドによりトシル化が行われることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- トリフルオロ酢酸を用いて固相担体からの開裂を行うことを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 工程d)における式IIIのアニリンとの反応を、式IIのペプチド中間体のアミノ側鎖が保護された誘導体としてTos−Gly−Pro−Arg(Pbf)−OHと行うことを特徴とする、請求項1記載の方法。
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