JP4870300B2 - 微細な医薬品材料の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
固体形態で投薬するように企図された医薬品は多くの物理的基準に合致せねばならない。投薬の後に薬物が身体中にいかに吸収されるかを制御することができる重要な基準は、粒子の寸法および形状ならびに結晶の形態である。吸入の用途にとっての第１の要件は医薬品が精確な粒子寸法範囲をもって肺の中に送達されることである。この範囲は典型的に、１〜１０マイクロメータの範囲にある。この寸法範囲内で粒子は肺の奥深く進入しそして効果的に吸収されることができる。より微細な粒子は通常は発散されうるものであり、またより粗い粒子は吸入に際して鼻、口および喉に捕捉される。
【０００２】
典型的に、医薬品化合物を製造する最終段階には溶液からの結晶化が関与する。用いる条件は溶媒の取り込みが最少である良好な化学純度を得るように選定され、このために、上記した最適な寸法範囲外にある比較的大きな結晶が通常形成される。粒子寸法を正しい範囲にまで低減させるために、生成物は通常粉砕される。標準的な粉砕技術が多く利用可能であり、製薬産業で最も普通な技術は流体エネルギー粉砕または微粉化である。固い凝集物を生じることなく微細な粉末のスラリーを乾燥することは困難であるので、乾式粉砕が普通に用いられる。
【０００３】
粉末を１０マイクロメータより小さく乾燥粉砕するとき、かなりの大きさの比エネルギーが必要であり、このためかなりの割合が１マイクロメータより小さい粒子である粉末が生じ、また粒子表面上にかなりの割合の不定形物質を生成する傾向もある。このことは、しばしば、水分の吸収により、あるいは計量投与インヘイラーで使用されるエアロゾル推進剤中への溶解により、粉末を凝集し易くさせる作用がある。
【０００４】
先行技術においては乾燥粉砕にまつわる問題が認められて来た。ＷＯ９２／１８１１０およびＷＯ９５／０５８０５には、これらの問題を低減するために粉砕された粉末を処理する方法が記載されている。ＷＯ９２／１８１１０には、粉砕された粉末を乾燥して残留する水を除去し、有機溶媒で処理し、そして溶媒を除去するようにさらに処理することが記載されている。ＷＯ９５／０５８０５には、制御条件下で粉末を水蒸気で処理して不定形物の含有率を減少することが記載されている。
【０００５】
医薬品粉末に関する追加的な問題は、多くの医薬品が柔らかいロウ様の固形物であり、またこのような物質は粉砕するのが困難であり、また再凝集を防止するのが困難である。このことは、その多くが吸入治療で用いられるステロイドをベースとする薬物について特有な問題である。
【０００６】
粉砕に代わる１つの方法は正しい粒子寸法を有する粒子を溶液から直接に沈殿してつくることである。しかしながら、この方法もまた問題を有する。すなわち、例えばＷＯ９５／０５８０５には、粉砕粉末にまつわる問題に類似する問題に対処するように、沈殿した微細な医薬品粉末を処理することが記載されている。結晶化によって微細な沈殿をつくるために、結晶化過程は一般に迅速でなければならない。残念ながら、迅速な結晶化には、生成する結晶中への不純物の同伴がともなう。また、この過程は均一で再現性のある粒子寸法分布を得るように制御するのが困難でありうる。このことは、飽和溶液の急速な冷却によって沈殿が生成される過程および溶液が反溶媒と混合される過程にあてはまる。
【０００７】
ＵＳ ５３１,５０６は、上記に示した問題のいくつかを克服すると主張される比較的微細な結晶性の有機医薬品粒子を製造する方法を開示している。この方法は、好適な溶媒中の医薬品溶液をつくり、そして１つまたはそれ以上のジェットノズルに溶液を流量を制御して通過させることからなる。反溶媒は向き合う１つまたはそれ以上のノズルに通過され、これによって強力に混合される領域が形成される。微細な医薬品のスラリーは保持タンクに送り込まれ、また微細粉末は慣用の濾過および／または乾燥技術によって回収される。粒子寸法が実質的にすべて２５マイクロメータより小さい結晶粉末が得られることが主張されており、不純物としての溶媒介在物の包含は慣用の沈殿技術より少ないといわれている。しかしながら、この特許は、吸入医薬品よりむしろ経口投与に好適な結晶性薬物を製造することに主として関するものである。
【０００８】
本発明は、微細医薬品粉末、特に吸入による投与に好適な微細な医薬品粉末を製造することに主として関する。肺経由での投与に好適な医薬品はすべてこの方法で処理されることができるが、この方法は慣用の方法で粉砕するのが困難でありうるステロイドをベースとする医薬品、殊にトリアムシノロンアセトニドに特に応用可能である。
【０００９】
沈殿すべき化合物は好適な溶媒中にまず溶解されて『医薬品溶液』が生成される。好適な溶媒は化合物の適切に濃厚な溶液を生成することができ、またこの化合物が不溶であるか僅かにしか可溶でない、本記載で『反溶媒』と称する他の液体と混合可能である溶媒である。好適な溶媒は水と混合可能なアルコール、エステル、エーテルまたはアミドである。ジメチルホルムアミドはトリアムシノロンアセトニド好適な溶媒である。反溶媒は最も普通に水である。
【００１０】
微細沈殿化の段階は連続的方法で実施するのが好ましい。２つまたはそれ以上のノズルを通じて医薬品溶液の流れと反溶媒の流れとが作られ、これらの流れは小さなチャンバー内で互いに衝突し、極度の撹乱と強力な混合との領域が発生する。以下に『混合懸濁液』と称する一緒になった溶液は混合チャンバーを出て保持チャンバーに入る。医薬品溶液と反溶媒との相対的な流速は、化合物の沈殿を惹起する過飽和条件が混合懸濁液中に生じるように選定される。
【００１１】
所望なら医薬品溶液、あるいは一層好ましくは反溶媒は、種晶として働く少割合の予め結晶化された化合物を含有してよい。医薬品が反溶媒中でなんらかの溶解度を有するなら、使用の前に反溶媒を医薬品で飽和するのが有利であろう。あるいは別にまたは追加的に医薬品溶液および反溶媒のいずれか一方または両方は、結晶化を助けあるいは晶癖を変更しあるいは生成するスラリーの取り扱い性を改善する添加剤を含有してよい。好適な添加剤には、混合懸濁液の安定化を助ける界面活性剤がある。このような添加剤はすべて医薬品粉末中におそらく含まれるようになるので、これはできるだけ最低水準で使用すべきであり、またこれをヒトまたは動物の身体への投与が許容されうるものでなければならない。
【００１２】
これらの流れは、十分な混合が生じる限り任意の角度で互いに衝突してよい。しかしながら、流れの間の角度は、流れが直接に向き合う時の０°と９０°との間であるのが好ましい。流れの間の角度が２０°より小さい配置が好ましく、流れが実質的に直接に向き合う配置が特に好ましい。
【００１３】
本方法はここまではＵＳ５,３１４,５０６と類似である。しかしながら、本発明者らはこの方法が、特に吸入に使用するために要求されるであろう均一な特性を有する粉末をつねに生成するとは限らないことを見いだしている。生成する沈殿は広い粒子寸法分布を有し、しばしば粗い画分と細かい画分との混合物であるようにみえた。本発明者らはまた、医薬品粒子は溶媒を比較的大きな含有率で含みまたこのような粒子は最終的応用での成績がさほど良くないことを見いだしている。例えば吸収した溶媒の含有率がより大きい薬物粉末によってつくられる吸い込み可能な画分は、吸収された溶媒が低水準である類似の粉末からのものより一般に著しく成績が低い。
【００１４】
製造される製品の品質を制御するパラメータは多数ある。本発明者らは沈殿した生成物の粒子寸法分布（ｐｓｄ）の制御は医薬品溶液と反溶媒との向き合う流れの速度を綿密に制御することに決定的に依存することを見いだしている。本発明者らは、ＵＳ５,３１４,５０６に例示されているものよりいくらか大きい速度を用いることが必要であることを見いだしている。使用すべき的確な速度は、医薬品、溶媒および反溶媒それぞれの性質に依存するであろう。ｐｓｄをより微細にするが残留溶媒水準はより大きくする傾向のあるより大きな相対速度と、反対の効果を与えるより小さい相対速度との間でバランスをとらねばならない。
【００１５】
これらの流れの一方または両方の速度の変動はすべてｐｓｄの変動を惹起する可能性がある。これらの流れを生むのにポンプを使用する場合に惹起するおそれのある周期的変動は、上記した広い／二重の寸法分布（broad/double size distribution）を生じるのに十分であろう。この効果を許容可能な水準まで低下させるために、ポンプに脈動防止手段が必要であろう。流れの一方または両方の速度の周期的変動は、沈殿される生成物の結晶構造中に捕捉される残留溶媒の水準をより大きくする結果を生むこともまた認められている。
【００１６】
重要な他のパラメータは使用する医薬品溶液および反溶媒の相対的体積である。本発明者らは大過剰の反溶媒を使用するとき最良の結果が得られることを見いだしている。本発明者らは使用する医薬品溶液の濃度が重要なパラメータであることも見いだしている。低濃度は製品の残留溶媒の濃度をより低くする傾向があるが、ｐｓｄをより大きくする傾向もある。濃度を増加するとｐｓｄをより小さくするが、残留溶媒の水準をより大きくする傾向がある。
【００１７】
従って本発明に従うとき、医薬品を溶媒中に溶解し、医薬品溶液の１つまたはそれ以上の流れをつくりまたこれらの流れを、医薬品結晶の迅速な沈殿が中で起きる乱流混合の領域を形成するように１つまたはそれ以上の反溶媒の流れと接触させることからなり、これらの流れの相対速度が５０ｍ／秒を越えまた医薬品溶液の体積流に対する反溶媒の体積流の比が２：１を越えることを特徴とする医薬品粒子の製造方法が提供される。
【００１８】
懸濁液は混合チャンバーから出て、さらに処理されるために保持タンクに運ばれる。搬送される最中に結晶が生成しそして熟成する。搬送ラインでの撹乱をできるだけ低減するように懸濁液を搬送するのが有利であろう。
【００１９】
懸濁液が一旦生成されると、それは完全に結晶性である乾燥粉末を製造するための慣用の技術によって処理することができる。懸濁液は沈殿の直後またはさらなる処理に際して超音波撹拌に付されてよい。製品には粒子表面に不定形物質がないので、溶媒または反溶媒の封入および乾燥時の凝集の問題は著しく低減する。凝集した粒子をすべて破壊するために穏和な粉砕工程が用いられるであろうが、乾燥粉末の強力な粉砕は不要である。
【００２０】
本発明の第２の局面は、上記した沈殿過程によって生成される、吸入に好適な実質的に完全に結晶性である医薬品である。医薬品は好ましくは１〜１０マイクロメータ、一層好ましくは１〜７マイクロメータそして最も好ましくは２〜５マイクロメータの粒子寸法を有する。このような医薬品は実質的に均一で、滑らかな結晶性粒子からなることを特徴とする。この沈殿過程によって生成される医薬品は、慣用的技術によって測定するとき吸い込み可能な画分を多く含みまた慣用の担持体粉末とともに多投与乾燥粉末インヘイラー内で使用される時、吸い込み可能な投与物の送達を改善する。この文脈から許容できる吸い込み可能な画分であることは、使用する薬物に依存し、またある程度は送達方法に依存する。しかしながら、上記の方法によって製造される微細な粉末は、慣用の技術によって製造される同じ医薬品の微細粉末より多くの吸い込み可能な画分を与える。
【００２１】
本発明の第３の局面では、円筒壁に組み込まれた互いに向き合う２つまたはそれ以上のオリフィスを有する円筒からなり、医薬品溶液と反溶媒との流れがそれらを通過することによりつくられる、上記の沈殿過程を実施する装置を提供する。
【００２２】
本発明の方法を実施するための装置の好ましい形状を図１に示す。これは内径がｄで長さがｌの円柱状の鑽孔(２)を有する金属ブロック(１)を包含する。互いに直接に向き合う２つのオリフィス(３)および(４)が円筒壁内に組み込まれまた互いに接触する液体流を与えるように配置されている。液体は供給管(５)および(６)を経て加圧下でオリフィスに供給される。液体流は円筒の軸に対して直角をなすのが好ましい。オリフィスから出る液体が互いに衝突するまで妨害されない限り、オリフィスは円筒壁と同じ面をなすか、円筒壁内に組み込まれてよい。オリフィス(３)は医薬品溶液を供給しまた直径Ｄ_sを有する。オリフィス(４)は反溶媒を供給しまた直径Ｄ_aを有する。これらの２つの直径は同じであっても異なってもよい。混合の後、２つの流れからの生成物は円柱(２)を通過し、流出口(７)を経て保持タンクに入り、そこから、沈殿した粉末が洗浄されそして混合した溶媒と反溶媒とから慣用の方法によって分離される。
【００２３】
液体流は慣用の方法を用いて静圧によって生成される。それぞれの供給原料に対して別個な生成手段を用いるのが便利である。加えられる圧力を工程を通じて制御することが不可欠である。圧力を発生する簡便な方法はポンプである。
【００２４】
好ましい操作方式では、各々の流れの速度は周期的変動をすべて取り除くように制御される。このことは、１つまたはそれ以上の液体の流れを生成するのに必要な圧力を発生するためにポンプを使用する場合に最も普通に見られる。多くのポンプは回転運動または往復運動によって圧力を発生し、また発生される圧力はこの作用のために周期的に変動するのが普通である。圧力のこのような周期的変動は流れの速度の周期的変動につながるであろう。次いでこのことは、この方法によって製造される微晶の粒子寸法の周期的変動につながるであろう。このことは、保持タンク内での混合のため、製品の粒子寸法分布の広がりとして表れるであろう。
【００２５】
従って、流れを生成するのに１つまたはそれ以上のポンプを使用する場合、これらは脈動防止装置を装備するのが好ましい。
【００２６】
医薬品溶液および反溶媒のそれぞれただ１つだけが通常使用されるであろう。しかしながら、オリフィスが円筒の周囲を巡って対称的に配置され、各々のオリフィスが同じ直径を有し、また各々のオリフィスを通過する流れが同じである限り、それぞれ２つまたはそれ以上の流れを用いて本方法を操作することができる。
【００２７】
原則的に、寸法ｄ、ｌ、Ｄ_sおよびＤ_aは、必要な流量および微細混合撹乱を得るのに見合った好適な任意の値を有してよい。本発明者らは、比較的小さい寸法が最良の結果を与え、また微細沈殿化装置の寸法でなくむしろその数を増加することにより生産をスケールアップするほうがよいことを見いだしている。直径ｄは好ましくは０.１〜２mm、一層好ましくは０.２〜１mmそして最も好ましくは約０.５mmである。長さｌはさほど決定的でなく、また典型的に０.５〜１０mm、好ましくは約０.７mmであってよい。Ｄ_sは好ましくは５０〜２００マイクロメータ、一層好ましくは８０〜１５０マイクロメータそして最も好ましくは約１００マイクロメータである。Ｄ_aは好ましくは１００〜５００マイクロメータ、一層好ましくは２００〜４００マイクロメータそして最も好ましくは約３００マイクロメータである。
【００２８】
医薬品溶液および反溶媒の流量範囲は使用する装置の寸法に依存する。上記した寸法について、医薬品溶液の流量は２〜４０ml／分、一層好ましくは５〜３０ml／分、そして最も好ましくは１０〜２０ml／分である。反溶媒の流量は４〜１０００ml／分、一層好ましくは１０〜６００ml／分、そして最も好ましくは１００〜４００ml／分である。上記したように、過剰の反溶媒が必要であり、また医薬品溶液に対する反溶媒の流量比は２：１より大きく、好ましくは１０：１より大きくそして一層好ましくは１５：１〜３０：１でなければならない。
【００２９】
得られる流れの速度は、用いる流量とオリフィス直径との組み合わせによる。流れの相対速度（つまり、互いに向き合う溶液と反溶媒の速度ベクトルの和）は最少で５ｍ／秒である。流れの相対速度は７０〜２００ｍ／秒であるのが好ましい。
【００３０】
本発明の方法は好適な溶媒と反溶媒とが利用できる任意の医薬品に応用できる。この方法はトリアムシノロンアセトニド（ＴＡＡ）のようなステロイドに特に応用できる。
【００３１】
実施例１
直径０.５mmの微細沈殿化セルを使用した。ＴＡＡをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に２５０ｇ／L の濃度で溶解した。反溶媒は水であった。工程は室温で実施した。ＴＡＡ溶液は脈動防止手段を備えたポンプによって1４ml／分の流量で１００マイクロメータのオリフィスを通じて押し出して、流れの速度３０ｍ／秒を得た。類似するポンプによって水を３００マイクロメータのオリフィスを通じて押し出して、３３３ml／分の流量を得、そして流れの速度７９ｍ／秒を得た。この工程を約１時間継続して乾燥重量２００ｇの製品を得た。
【００３２】
得られたスラリーを保持タンク内で４時間撹拌した後、真空濾過し、洗浄しそして凍結乾燥した。粉末の粒子寸法の中央値はＭalvernl粒径測定器によって測定すると１.９マイクロメータであった。粒子の８０％は０.８〜４.４マイクロメータの寸法範囲にあった。製造した粉末をラクトースキャリアーと混合し、医薬品成型体へと圧縮し、そしてＵltrahaler（登録商標）多投与乾燥粉末インヘイラー中に充填した。Ｕltrahaler（登録商標）からつくられる吸い込み可能な画分は４４％であった。
【００３３】
比較例
同一の装置および成分を用いて上記した実験を反復したが、ただしＴＡＡ溶液の流量は７.５ｍ／秒であり、水のそれは２０ｍ／秒であった。乾燥重量約５０ｇの製品を製造した。ポンプには脈動防止手段を装備しなかった。粉末の粒子寸法の中央値は３.３マイクロメータであり、粒子の８０％が０.８〜７.２マイクロメータの寸法範囲内にあった。Ｕltrahaler（登録商標）によって得た吸い込み可能な画分は２７％であった。
【００３４】
実施例２
直径０.４mmの微細沈殿化セルを使用した。溶液オリフィスは直径１００マイクロメータでありまた反溶媒オリフィスは直径３００マイクロメータであった。ＴＡＡをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に２５０ｇ／ｌの濃度で溶解した。反溶媒は水であった。工程は室温で実施した。大きい流量および小さい流量で、そして脈動防止手段を装着しまた装着しないで４つの操作を実施した。工程を約１時間継続して乾燥重量２００ｇの製品を得た。
【００３５】
得られたスラリーを保持タンク内で４時間撹拌した後、真空濾過し、洗浄しそして凍結乾燥した。粉末の粒子寸法の中央値をＭalvernl粒径測定器によって測定した。製造した粉末をラクトースキャリアーと混合し、医薬品成型体へと圧縮し、そしてＵltrahaler（登録商標）多投与乾燥粉末インヘイラー中に充填した。Ｕltrahaler（登録商標）は基礎的な操作がＥＰ４０７０２８中に記載されている。Ｕltrahaler（登録商標）から得られる吸い込み可能な画分を測定した。
結果を下記に表示する。
【００３６】
【表１】

【００３７】
これらの結果は、流れの均一な速度を得るために脈動防止手段を使用すると、粒子寸法のより小さい中央値、標準的な乾燥粉末インヘイラーからのより多くの吸い込み可能な画分およびより低い残留溶媒水準が得られることを示す。脈動防止手段を使用するとき、粒子寸法分布がより狭いこともまた認められた。この効果は流れの相対速度がより大きいと特に顕著であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の方法を実施するための装置の好ましい形状を示す。

Claims (18)

1. 医薬品を溶媒中に溶解し、医薬品溶液の１つまたはそれ以上の流れをポンプによりつくりまたこれらの流れを、医薬品結晶の迅速な沈殿が中で起きる乱流混合の領域を形成するように１つまたはそれ以上のポンプによりつくられた反溶媒の流れと接触させることからなり、脈動防止手段により、周期的な変動を取り除くように各々の流れの速度が制御されまた医薬品溶液の体積流に対する反溶媒の体積流の比が２：１を越えることを特徴とする医薬品粒子の製造方法。
2. 流れの相対速度が５０ｍ／秒を越える請求項１に記載の方法。
3. 溶液の流れと反溶媒の流れとの間の角度が２０°より小さい請求項１または２に記載の方法。
4. 溶液流と反溶媒流とが直接に向き合う請求項１または２に記載の方法。
5. 流れの相対速度が７０〜２００ｍ／秒である請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 医薬品溶液の体積流に対する反溶媒の体積流の比が１０：１より大きい請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 医薬品溶液の体積流に対する反溶媒の体積流の比が１５：１〜３０：１である請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
8. 溶媒がジメチルホルムアミドである請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 反溶媒が水である請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 医薬品がトリアムシノロンアセトニドである請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法によって製造される医薬品粉末。
12. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法によって製造される、吸入に好適な医薬品粉末。
13. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法によって製造されるトリアムシノロンアセトニドの粉末。
14. 円筒壁に組み込まれた２つまたはそれ以上のオリフィスを有する円筒からなり、これらのオリフィスを通過して互いに衝突しあう医薬品溶液流と反溶媒流が
    形づくられる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法を実施する装置であって、この装置内で医薬品溶液および反溶媒の流れがポンプの作用によって生成され、またこの装置が流れの速度の周期的な変動を低減する手段を包含する装置。
15. 溶液の流れと反溶媒の流れとの間の角度が２０°より小さいように２つまたはそれ以上のオリフィスが配置される請求項１４に記載の装置。
16. 溶液流と反溶媒流とが直接に向き合うように２つまたはそれ以上のオリフィスが配置される請求項１４に記載の装置。
17. 円筒が０.２〜１.０mmの内径を有する請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の装置。
18. 医薬品溶液流を形づくるのに使用するオリフィスが５０〜２００マイクロメータの直径を有し、また反溶媒流を形づくるのに使用するオリフィスが１００〜５００マイクロメータの直径を有する請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の装置。

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