JP4865989B2 - 改良された噴霧乾燥装置を使用する均質な噴霧乾燥された固体の非晶質薬物分散物を製造する方法 - Google Patents
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Description
流動性供給原料から粉末を製造するために噴霧乾燥を使用することは公知であり、粉末ミルクからバルクの化学薬品及び医薬にわたって応用されている。米国特許第4,187,617号及びMujumber et al.,Drying 91,pages 56−73(1991)を参照されたい。薬物と濃度向上ポリマーとの固体の非晶質分散物を形成するために噴霧乾燥を使用することも知られている。本出願人の欧州特許出願番号0 901 786、1 027 886、1 027 887、1 027 888、並びに本出願人のPCT出願番号WO 00/168092及びWO 00/168055を参照されたい。また、ノズル霧化器を使用する噴霧乾燥器のための空気分散機として多孔板を使用することも、更に既知である。Masters,Spray Drying Handbook,pages 263−268(4thed 1985)を参照されたい。
本発明によれば、濃度向上ポリマー中の医薬の均質な噴霧乾燥された固体の非晶質分散物を製造するための改良された方法が提供される。本発明の改良された方法は、乾燥用ガスの制御されたプラグフローを容易にするガス分散手段、特定の高さ及び体積を有する乾燥室、及び50μm又はそれより大きい液滴直径の中央値を有し、10μmより小さいサイズの液滴を約10容量%より少なく含有する液滴を製造する液滴霧化手段(本明細書において圧力ノズルとされる)の使用を含んでなる。
図面(同じ数字は同じ要素を表す)を参照すると、図1は、典型的な従来技術の噴霧乾燥装置10を示す。以下の検討においては、噴霧乾燥装置が円筒形であると仮定している。しかしながら、乾燥器は、溶媒を含有する供給物を噴霧乾燥するために適した、正方形、矩形、及び八角形を始めとするあらゆる他の形状を取ることができる。また、噴霧乾燥装置は、一つの霧化手段を有するように描写されている。しかしながら、多数の霧化手段を噴霧乾燥装置に含めて、溶媒を含有する供給物の更に高い処理能力を達成することができる。
(1)乾燥用ガスの流速が乾燥室の全直径にわたって均一であり、乾燥室中の粒子の更に均一な滞留時間、並びに粒子サイズ、密度及び形態の改良された均一性が得られ、そして
(2)粒子が一般的に更にゆっくりと乾燥され、従って更に密度の高い、更に低い比体積の粒子が形成されることを可能にすることである。このような低い比体積の生成物は、これらが改良された流動特性を有するために、一般的に好ましい。
本発明は、薬物と濃度向上ポリマーとの固体の非晶質分散物の形成に有用である。「薬物」という用語は、慣用的であり、動物(特にヒト)に投与した場合、有益な予防的特性及び/又は治療的特性を有する化合物を表す。低溶解度の薬物が本発明と共に使用するための好ましい群となるが、本発明の利益を得るために薬物が低溶解度の薬物である必要はない。所望する使用環境で相当な溶解度をなお示す薬物あっても、濃度向上ポリマーの添加によって治療的効果に必要な投与量を減少できる場合、或いは薬物の効果が迅速に開始されることを所望するときに薬物の吸収速度を増加させる場合、本発明によって可能になる増加した溶解度及び/又はバイオアベイラビリティを可能にする利益を得ることができる。
本発明の方法によって形成される噴霧乾燥された生成物は、薬物と少なくとも一つの濃度向上ポリマーとの分散物を含んでなる。分散物中の薬物の少なくとも大部分は非晶質である。本明細書中で使用される場合、薬物の「大部分」という用語は、分散物中の少なくとも60%の薬物が、結晶質の形態ではなく、非晶質の形態であることを意味する。「非晶質」によって、単純に薬物が結晶質ではない状態であることを意味する。好ましくは、分散物中の薬物は、実質的に非晶質である。本明細書中で使用される場合、「実質的に非晶質」とは、結晶質の形態である薬物の量が、約25%を超えないことを意味する。更に好ましくは、分散物中の薬物は、「殆ど完全に非晶質」であり、結晶質の形態である薬物の量が約10%を超えないことを意味する。結晶質の薬物の量は、粉末X線回折(PXRD)、走査電子顕微鏡(SEM)分析、示差走査熱量計(DSC)又はいずれもの標準的定量測定によって測定することができる。
本発明の方法によって形成される組成物において使用するために適した濃度向上ポリマーは、不活性でなければならない。不活性とは、濃度向上ポリマーが、薬物と不都合なように化学反応しないという意味である。ポリマーは、中性又はイオン化可能であることができ、さらに、少なくともpH1〜8の範囲のわたって0.1mg/mL以上の水溶解度を有していなければならない。
両親媒性ヒドロキシル感応性ビニルコポリマーの特に好ましいファミリーは、Aがヒドロキシであり、そしてBが酢酸基であるものである。このようなコポリマーは、酢酸ビニル/ビニルアルコールコポリマーと呼ばれる。いくつかの商業用のものは、時には単純にポリビニルアルコールとも呼ばれる。しかしながら、真のホモポリマーのポリビニルアルコールは、両親媒性ではなく、そして殆ど完全に水溶性である。好ましい酢酸ビニル/ビニルアルコールコポリマーは、Hが約67%ないし99.5%の間、又はn/mが約2ないし200の間の値を有するものである。好ましい平均分子量は、約2500ないし1,000,000ダルトン、そして更に好ましくは約3000ないし約100,000ダルトンの間である。
濃度向上ポリマーは、本発明によって形成される噴霧乾燥された分散物中に、使用環境における薬物の濃度を対照組成物に対して改良するために十分な量で存在する。最低でも、本発明によって形成される組成物は、分散されていない薬物単独からなる対照に対して濃度を向上させる。従って、濃度向上ポリマーによって、組成物が使用環境に投与された場合、等量の結晶質の薬物からなり、濃度向上ポリマーが存在しない対照よりも、本発明の組成物が改良された薬物濃度を与えるのに十分な量で存在する。
薬物と濃度向上ポリマーとの分散物は、噴霧乾燥法によって製造され、これは、少なくとも大部分(少なくとも60%)が非晶質の状態である薬物が得られる。分散物は、一般的に、薬物が、実質的に非晶質で、そして実質的に均質にポリマー中に分布されるようにポリマー中に分散された場合に、その最大のバイオアベイラビリティ及び安定性を有する。一般的に、分散物の均質性の程度が増加すると、薬物の水中濃度及び相対的バイオアベイラビリティの向上が同様に増加する。従って、最も好ましいものは、高い程度の均質性を示す単一のガラス転移温度を有する分散物である。
固体の非晶質分散物中に存在する鍵となる成分は、単純に薬物及び濃度向上ポリマーであるが、分散物の性能、取扱い性、又は加工性を改良するために、他の賦形剤を分散物中に含めることができる。所望により、一旦形成された場合、分散物は、組成物を錠剤、カプセル、座薬、懸濁液、懸濁用散薬、クリーム、経皮貼布、貯留物、等に処方するために他の賦形剤と混合することができる。分散物は、本質的に、薬物を実質的に変化しないいずれもの様式で他の剤形成分に加えることができる。賦形剤は、分散物から分離した及び/又は分散物中に含めるかのいずれかであることができる。
潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸を含む。
懸濁剤又は増粘剤の例は、キサンタンガム、デンプン、グアールガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、及び二酸化チタンを含む。
可溶化剤の例は、エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含む。
本発明の組成物は、更に薬物の投与のために広範囲の剤形で使用することもできる。例示的な剤形は、乾燥状態又は水若しくは他の液体の添加によって再構成されて、ペースト、スラリー、懸濁液又は溶液;錠剤;カプセル;多球剤;及び丸薬を形成するかのいずれかで、経口的に摂取することができる散薬又は顆粒である。各種の添加物を、本発明の組成物と混合、粉砕又は粒状化して、上記の剤形に適した物質を形成することができる。
本発明の組成物は、薬物を投与することによって治療されるいずれもの症状の治療に使用することができる。
固体の非晶質分散物を、実質的に図5に示したものと同じ構成の噴霧乾燥装置を使用して調製した。分散物は、25重量%の低溶解度の薬物、4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(「薬物1」)及び75重量%の両親媒性ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)から構成されていた。薬物1を、溶媒(アセトン)中に「中程度微粉」級(AQUOT−MF)のHPMCAS(Shin Etsu製)といっしょに混合して、噴霧溶液を形成した。噴霧溶液は、2.5重量%の薬物1、7.5重量%のHPMCAS、及び90重量%のアセトンから構成されていた。噴霧溶液を、高圧ポンプ(Zenith,Inc.of Sanford,North Carolinaから得たZ−Drive 2000高圧ギアーポンプ)を使用して、圧力ノズル(噴霧装置圧力ノズル及び本体、Model No.SK 71−16)を備えた噴霧乾燥器(液体原料容器を持つNiro type XP可搬式噴霧乾燥器、Model No.PSD−1)に送入した。この圧力ノズルによって製造された液滴のサイズは、Malvern粒子サイズ分析器を使用して決定し、次の結果を得た:平均液滴直径は、125μmであり、D10は64μmであり、D50は110μmであり、そしてD90は206μmであり、スパンは1.3となった。
D=0.8m
H=1.0m
L=0.8m
のとおりである。従って、噴霧乾燥装置の体積は、以下の式:
噴霧乾燥器に更にガス分散器も設置して、これを通して乾燥用ガスの制御されたプラグフローを生じさせた。ガス分散器は、直径0.8mのステンレス鋼の板からなり、これは乾燥室の上面に伸長していた。板は、板の表面積の約1%を占める複数の1/16インチ(1.7mm)の穿孔を有していた。穿孔は、ガス分散板の中心の0.2mの穿孔の密度が板の外側の部分の穿孔の密度の約25%であった以外は、板を通して均一に分布された。拡散板の使用は、乾燥室を通る乾燥用ガスの制御されたプラグフローとなり、そして噴霧乾燥器内の生成物の再循環を劇的に減少した。圧力ノズルは、操作中ガス分散板と同じ高さのままであった。
この方法によって形成された噴霧乾燥された分散物を、サイクロンで回収し、そして次いで溶媒トレイ乾燥器中で、噴霧乾燥された粒子をポリエチレンでライニングされたトレイ上に1cm以下の厚さで広げ、そして次いでこれを40℃で16時間乾燥することによって乾燥した。乾燥後、実施例1の固体分散物は、25重量%の薬物1を含有していた。表1に使用した噴霧乾燥条件を要約する。この方法の全般的収率は、96%であった。分散物の形成後の噴霧乾燥器の検査は、噴霧乾燥器上面、圧力ノズル、乾燥室の壁面、又は室コーンへの生成物の蓄積の証拠を示していなかった。
実施例1のそれと同じ組成の固体の非晶質分散物を、実施例1と同じ構成のガス分散板を持ち、そして以下の寸法:
D=0.8m
H=0.8m
L=0.8m
を有する、図4に示すような実質的に同じ構成の噴霧乾燥装置を使用して製造する。噴霧乾燥装置の体積は、0.53m3と計算される。
実施例2
固体の非晶質分散物を、乾燥室の高さHが2.3mであり、乾燥室がより大きい体積となった以外は、実施例1のような同じ噴霧乾燥器の構成で実施例1のように調製した。従って、噴霧乾燥装置の体積は、1.29m3であった。表6に使用した噴霧乾燥条件を与える。窒素の乾燥用ガスを、ガス分散板を通して45℃の入口温度及び1.4標準m3/分の流速で循環した。蒸発した溶媒及び湿った乾燥用ガスは、10℃の温度で噴霧乾燥器を出た。
実施例2の分散物の物理的特性を実施例1のように決定した。結果を表7に要約し、これは更に実施例1、対照C1、及び結晶質薬物1の結果も含む。
50重量%の低溶解度の薬物、5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸[(1S)−ベンジル−(2R)−ヒドロキシ−3−((3R,4S)−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル−)−3−オキシプロピル]アミド(「薬物2」)をHPMCAS−MFと共に含んでなる固体の非晶質分散物を、実施例1の噴霧乾燥装置を使用して、アセトン中の10重量%の水の混合物を含んでなる溶媒を使用して製造した。噴霧乾燥条件を表8に与える。窒素の乾燥用ガスを、ガス分散板に103℃の入口温度及び1.6標準m3/分の流速で放出した。蒸発した溶媒及び乾燥用ガスは、51±4℃の温度で噴霧簡素器を出た。
薬物2のHPMCAS−MFを伴う分散物からなる対照2(C2)を、Niro二流体外部混合噴霧ノズルを使用して、実施例1と同じ装置を使用して噴霧乾燥した。対照C2は、50重量%の薬物2を含有していた。噴霧条件を表8に記述する。
Claims (11)
- (a)溶媒とその溶媒に溶解性である薬物と濃度向上ポリマーとを含んでなる供給物の溶液を調製し;
(b)前記供給物の溶液を、下記(i)〜(iv)を含んでなる噴霧乾燥装置に導き:
(i)体積Vdryer及び高さHを有する乾燥室、
(ii)前記供給物の溶液を液滴に霧化するための圧力ノズル、
(iii)前記液滴を乾燥するための加熱された乾燥用ガスの供給源、ここで、前記供給源は、前記乾燥用ガスを前記乾燥室にGの流速で放出する、及び
(iv)前記乾燥用ガスを前記乾燥室内に分散するためのガス分散手段、ここで、前記ガス分散手段は、前記乾燥用ガスの制御されたプラグフローを起こす、
ここにおいてVdryerは、m3で測定され、Hは、少なくとも1mであり、Gは、m3/秒で測定され、そしてここにおいて、以下の数学的関係:
(c)前記供給物の溶液を前記乾燥室内で前記圧力ノズルによって液滴に霧化し、ここで、前記液滴は、少なくとも50μmの平均直径及び少なくとも10μmのD10を有し;
(d)前記液滴を前記加熱された乾燥用ガスと接触させて、前記薬物と前記濃度向上ポリマーとの固体の非晶質分散物の粒子を形成させ;そして
(e)前記粒子を回収する;
の工程を含んでなる医薬組成物を製造するための方法であって、
ここで、前記濃度向上ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、その繰り返し単位の少なくとも一部を加水分解された形態で有するポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー及びこれらの配合物からなる群から選択され、
前記分散物が実質的に均質で実質的に非晶質である、上記方法。 - 前記ガス分散手段が多孔板である、請求項1に記載の方法。
- 前記乾燥用ガスが、60℃ないし300℃の入口温度を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記乾燥用ガスが、0℃ないし100℃の出口温度を有する、請求項3に記載の方法。
- 前記液滴が、3より小さいスパンを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子の少なくとも90容量%が、10μmより大きい直径を有する、請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物のGI管および試験用液から選択される使用環境に前記組成物と対照を投与した場合、等量の同じ薬物からなる対照に対して、前記組成物が以下の性能の1つ以上を与える、請求項1に記載の方法:
(a)前記対照によって与えられる最大濃度の少なくとも1.25倍である、前記使用環境における前記薬物の最大濃度;
(b)前記使用環境への導入から、導入後270分までの時間中のいずれもの90分の時間に対して、前記対照組成物によって与えられるそれの少なくとも1.25倍である、前記使用環境における時間対薬物濃度曲線下面積;又は
(c)前記対照の相対的バイオアベイラビリティの少なくとも1.25倍である前記薬物の相対的バイオアベイラビリティ。 - 前記薬物が、抗高血圧剤、抗不安剤、抗凝結剤、抗痙攣剤、血糖低下剤、鬱血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗悪性腫瘍剤、ベータ遮断剤、抗炎症剤、抗精神病剤、向知性剤、抗アテローマ性硬化症剤、コレステロール減少剤、抗肥満剤、自己免疫性疾患剤、抗***不能剤、抗細菌及び抗真菌剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生物質、抗鬱剤、抗ウイルス剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、並びにコレステロールエステル運搬タンパク質阻害剤からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記薬物が、
[R−(R*S*)]−5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−{メトキシメチルアミノ}−3−オキソ−1−(フェニルメチル)プロピル−1H−インドール−2−カルボキシアミド;
5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸[(1S)−ベンジル−(2R)−ヒドロキシ−3−((3R,4S)−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル−)−3−オキシプロピル]アミド;
[2R,4S]−4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;及び[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステルからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。 - 請求項1〜9のいずれかに記載の方法により得られる組成物。
- 前記固体の非晶質分散物の粒子が、少なくとも40μmの平均直径及び5mL/gより小さい嵩比体積を有し、前記粒子の少なくとも80容量%が、10μmより大きい直径を有する、請求項10に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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