JP4863236B2 - オリゴ糖を含有する栄養学的処方物 - Google Patents
オリゴ糖を含有する栄養学的処方物Info
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Description
関連出願に対する相互参照
本出願は、「ラクト−Ｎ−ネオテトラオース」および「オリゴ糖の合成プロセス」という名称の米国特許出願に関連する。これらはすべて、本出願と同時に出願され、その本文は参考として本明細書中に援用される。
発明の分野
本出願は、一般的には、ヒト乳汁に由来するオリゴ糖を含有する合成された栄養学的産物の組成物に関する。より詳細には、合成された栄養学的産物は、少なくとも１つの下記のオリゴ糖を含む：３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶまたはラクト−Ｎ−テトラオース。
発明の背景
ヒト乳汁には１００を越える異なるオリゴ糖が含有されることはよく知られており、そのいくつかは遺伝子的に決定されている。残念なことに、これらの炭水化物の多くは構造的に類似しているために、多くのこれらのオリゴ糖を単離し、同定して定量することは困難である。これらのオリゴ糖に関して発表された大部分の研究は、これらの化合物を、個々のオリゴ糖ととしてではなく、種類として研究していた。
以前の研究により、いくつかのオリゴ糖は生物学的に有益であり得ることが明らかになった。例えば、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を含有するオリゴ糖は、乳児を胃腸感染から保護するＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｉｆｉｄｕｓｖａｒ ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉｃｕｓの増殖を刺激することが明らかにされている（Ｃｏｐｐａ，Ｇ．ら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ９１：３（１９９３）６３７−６４１、この参考文献ならびに本明細書中に引用されるすべての特許および刊行物は参考として本明細書に援用される）。他の報告は、ヒト乳汁オリゴ糖が、乳児の健全な発育に関与していることが考えられる有益な細菌であるＢｉｆｉｄｏｂａｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍの増殖を促進することを示している（Ｔｈｕｒｌ，Ｓ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒｐｈｙ ５６８（１９９１）２９１−３００）。ある研究において、ヒト乳汁は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅの付着を防止した（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１５３（１９８６）２３２−２３７）。この研究は、このような付着の減少は、乳汁中に存在する「特異的抗体以外の成分によることが主な原因」であり、「糖タンパク質におけるレセプター活性のオリゴ糖決定基」によってもたらされ得ることをさらに明らかにした。肺炎球菌の付着は、高分子量画分および低分子量画分の両方によって、具体的には、ラクトース−Ｎ−テトラオース（ＬＮＴ、Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−４Ｇａｌβ１−４Ｇｌｃ）およびラクトース−Ｎ−ネオテトラオース（ＬＮｎＴ、Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−３Ｇａｌβ１−４Ｇｌｃ）によって阻害された（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１５３（１９８６）２３２−２３７）。一般に、オリゴ糖は、細胞レセプターと競合することによっておとりとして作用し細菌の上皮細胞への結合を阻害することができる。さらに、オリゴ糖は、呼吸管、胃腸管および泌尿生殖管のウイルス感染および細菌感染から乳児を保護する。
遺伝は、様々な提供者の乳汁中におけるいくつかのオリゴ糖の有無、すなわち個体のルイス血液型状態に連鎖する属性において大きな役割を果たす。「分泌者」遺伝子および「ルイス」遺伝子は、特定のグルコシルトランスフェラーゼをコードする。これらの酵素は、次いで、種々の二次的な遺伝子産物、具体的には、オリゴ糖および他の糖結合体を産生する。乳汁分泌中の乳腺におけるグルコシルトランスフェラーゼの有無は、提供者のヒト乳汁中に見出されるいくつかの炭水化物構造体の存在および量に直接影響する。
多くの有益な機能はヒト乳汁オリゴ糖に起因する。このために、乳児用処方物および他の小児用の栄養学的産物をヒト乳汁オリゴ糖によって補充することは望ましい。ヒト母乳におけるそのようなオリゴ糖の天然の存在レベルに近いオリゴ糖によって補充された乳児用処方物は、最も有益である。特定のヒト乳汁オリゴ糖の天然レベルは、まとめた乳汁サンプルから得られており（Ｋｏｂａｔａ，Ａ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２８（１９７２）２６２−２７１；Ｋｕｎｚ，Ｃ．ら、Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ．８２（１９９３）９０３−９１２）、あるいはサンプルの加熱を必要とする方法、従って不安定なオリゴ糖を破壊することによって得られている（Ｔｈｕｒｌ，Ｓ．ら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３５（１９９６）２０２−２０６）。さらに、いくつかのオリゴ糖の濃度に関する平均値が公表されている（Ｔｈｕｒｌ，Ｓ．ら、Ａｎａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３５（１９９６）２０２−２０６；Ｔｈｕｒｌ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．５６５（１９９１）２９１−３００を参照のこと）。しかし、これらのオリゴ糖の変動性は、非常に多くのヒト乳汁サンプルが統計学的有意性を得るために必要であるために明らかにされていない。このような困難さのために、現在、ヒト母乳において見出される天然の存在レベルに近いオリゴ糖を含有する乳児用処方物を入手することはできない。
発明の要約
本発明は、少なくとも１つの下記のオリゴ糖を記載の濃度で含有する合成された栄養学的処方物を提供する：約１３０ｍｇ／Ｌ〜約３５００ｍｇ／Ｌの３−フコシルラクトース；約１２０ｍｇ／Ｌ〜約２２００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ；約１００ｍｇ／Ｌ〜約１５００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ；約５０ｍｇ／Ｌ〜約２５００ｍｇ／Ｌのジフコシルラクトース；約３５０ｍｇ／Ｌ〜約４５００ｍｇ／Ｌの２’フコシルラクトース；約５０ｍｇ／Ｌ〜約３３００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ；約１００ｍｇ／Ｌ〜約９００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−ネオテトラオース；約１５ｍｇ／Ｌ〜約２３００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ；または約１２０ｍｇ／Ｌ〜約２８００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−テトラオース。
本発明は、さらに、記載された濃度の少なくとも１つの下記のオリゴ糖：約１３０ｍｇ／Ｌ〜約３５００ｍｇ／Ｌの３−フコシルラクトース；約１２０ｍｇ／Ｌ〜約２２００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ；約１００ｍｇ／Ｌ〜約１５００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ；約５０ｍｇ／Ｌ〜約２５００ｍｇ／Ｌのジフコシルラクトース；約３５０ｍｇ／Ｌ〜約４５００ｍｇ／Ｌの２’フコシルラクトース；約５０ｍｇ／Ｌ〜約３３００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ；約１００ｍｇ／Ｌ〜約９００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−ネオテトラオース；約１５ｍｇ／Ｌ〜約２３００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ；または約１２０ｍｇ／Ｌ〜約２８００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−テトラオース、およびヤシ油、ダイズ油、モノグリセリドおよびジグリセリド、グルコース、食品規格のラクトース、電気透析された乳清、電気透析されたスキムミルクおよびミルク乳清の１つまたは複数などの乳児に与えるために処方された食用の多量養素、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＢ複合体の１つまたは複数、ならびにカルシウム、マグネシウム、マンガン、ナトリウム、カリウム、リン、銅、亜鉛塩化物、ヨウ素、セレンおよび鉄の１つまたは複数のミネラルを含有する合成された栄養学的処方物を提供する。
図面の説明
図１は、ヒト乳汁から定量される９個のオリゴ糖のクロマトグラムを示す。
図２は、分泌者を有する提供者および分泌者を有さない提供者のヒト乳汁のオリゴ糖分析結果を比較する２つのクロマトグラムを示す。図２Ａは、分泌者を有する提供者のヒト乳汁のオリゴ糖分析結果を示す。図２Ｂは、分泌者を有さない提供者のヒト乳汁のオリゴ糖分析結果を示す。
図３は、ルイス陽性提供者およびルイス陰性提供者のヒト乳汁のオリゴ糖分析結果を比較する２つのクロマトグラムを示す。図３Ａは、ルイス陽性提供者のヒト乳汁のオリゴ糖分析結果を示す。図３Ｂは、ルイス陰性提供者のヒト乳汁のオリゴ糖分析結果を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも１つの下記のオリゴ糖を含有する合成された栄養学的処方物を提供する：
これらのすべてのオリゴ糖は、ヒト母乳中に見出される天然に存在するオリゴ糖である。この分野でよく知られているように、Ｇａｌはガラクトースを表し、ＧｌｃＮＡｃはＮ−アセチルグルコサミンを表し、Ｇｌｃはグルコースを表し、Ｆｕｃはフコースを表す。
本発明の合成された栄養学的処方物は、食用の多量養素、ビタミン類およびミネラル類を、特定の使用に所望される量で含有する。そのような成分の量は、処方物が、正常で健康な乳児、小児、成人、またはいくつかの病理学的な状態（例えば、代謝的な疾患）を伴う人々などの特別な必要性を有するヒトによる使用を目的とするかどうかに依存して変化する。本発明の栄養学的処方物において利用される成分は、部分的に精製された起源または精製された起源であることが当業者により理解される。部分的に精製されたまたは精製されたということは、天然物質の精製または合成によって調製された物質を意味する。このような技術は、この分野では既知である（例えば、食品成分および食品加工のための連邦規制条例；推奨食事許容量、１０版、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、１９８９を参照のこと）。
好ましい実施形態において、本発明の合成された栄養学的処方物は、乳児用の腸溶性栄養学的産物である。従って、本発明のさらなる局面において、乳児に与えるために適切な栄養学的処方物が提供される。このような処方物は、上記のオリゴ糖に加えて、乳児の日常的な栄養学的要求量が提供されるように考案された量のビタミン類およびミネラル類を含む。ヒト乳汁または乳児用処方物における抗菌性因子は、授乳中または授乳後におけるこのような因子の逆流および吸入の結果として、乳児の呼吸管に直接的に到達し得ることに注意することは重要である。従って、呼吸管の粘膜は、このように直接的に保護される。
多量養素には、例えば、食用の脂肪、炭水化物およびタンパク質が含まれる。例示的な食用の脂肪には、ヤシ油、ダイズ油、ならびにモノグリセリドおよびジグリセリドが含まれる。例示的な食用の炭水化物には、グルコース、食品規格（食用）のラクトース、および加水分解されたトウモロコシデンプンが含まれる。代表的なタンパク質源としては、例えば、ダイズタンパク質、電気透析された乳清または電気透析されたスキムミルクまたはミルク乳清、あるいはこれらのタンパク質の加水分解物が挙げられるが、他のタンパク質源もまた入手可能であり、使用することができる。これらの多量養素は、エネルギー基準で、すなわち、カロリー基準で、ヒト乳汁中に存在するのと等しい量で一般に受容される栄養学的化合物の形態で添加される。
乳児用処方物は、好ましくは、下記のビタミン類およびミネラル類を含む：カルシウム、リン、カリウム、ナトリウム、塩化物、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、セレン、ヨウ素、ならびにビタミンＡ、Ｅ、Ｄ、ＣおよびＢ複合体。
乳児用処方物は、滅菌して、その後、授乳できる状態（ＲＴＦ）に基づいて利用することができ、あるいは濃縮液または粉末で貯蔵することができる。粉末は、例えば、上記のように調製された乳児用処方物をスプレー乾燥することによって調製することができ、そのような処方物は、例えば、濃縮物を再水和することによって再構成することができる。乳児用の栄養学的処方物は、この分野では既知であり、市販されている（例えば、Ｒｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得られるＳｉｍｉｌａｃ▲Ｒ▼およびＡｌｉｍｅｎｔｕｍ▲Ｒ▼）。
本発明の処方物におけるオリゴ糖の実際の投与レベルは、特定の組成物および投与方法に関して所望の応答を得るために効果的な活性成分の量が得られるように変化させることができる。従って、選択された投与レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望する投与期間および他の要因に依存する。
好ましい実施態様において、オリゴ糖は、ヒト母乳に見出されるそのようなオリゴ糖の天然に存在するレベルに近い量が処方物に存在する。そのような合成された処方物は下記を含む：
約１３０ｍｇ／Ｌ〜約３５００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約８００ｍｇ／Ｌ〜約１７５０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約１４５６ｍｇ／Ｌ〜約１４７２ｍｇ／Ｌの３−ＦＬ；
約１２０ｍｇ／Ｌ〜約２２００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約４００ｍｇ／Ｌ〜約１１００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約５０７ｍｇ／Ｌ〜約５７８ｍｇ／ＬのＬＮＦ−ＩＩＩ；
約１００ｍｇ／Ｌ〜約１５００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２００ｍｇ／Ｌ〜約７５０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約３６１ｍｇ／Ｌ〜約４２９ｍｇ／ＬのＬＮＦ−ＩＩ；
約５０ｍｇ／Ｌ〜約２５００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２００ｍｇ／Ｌ〜約１４５０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約３９３ｍｇ／Ｌ〜約４９４ｍｇ／ＬのＤＦＬ；
約３５０ｍｇ／Ｌ〜約４５００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１０００ｍｇ／Ｌ〜約２４００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約２２４０ｍｇ／Ｌ〜約２２６０ｍｇ／Ｌの２’ＦＬ；
約５０ｍｇ／Ｌ〜約３３００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約５００ｍｇ／Ｌ〜約１６５０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約８４５ｍｇ／Ｌ〜約９１２ｍｇ／ＬのＬＮＦ−Ｉ；
約１００ｍｇ／Ｌ〜約９００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２００ｍｇ／Ｌ〜約４５０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約２５８ｍｇ／Ｌ〜約２７９ｍｇ／ＬのＬＮｎＴ；
約１５ｍｇ／Ｌ〜約２３００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１００ｍｇ／Ｌ〜約１６００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約１２０ｍｇ／Ｌ〜約１５４ｍｇ／ＬのＬＮＦ−Ｖ；および
約１２０ｍｇ／Ｌ〜約２８００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約６００ｍｇ／Ｌ〜約１４００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約６７８ｍｇ／Ｌ〜約７４４ｍｇ／ＬのＬＮＴ。
本発明の栄養学的処方物において使用されるオリゴ糖は、任意の様式で、好ましくは、化学合成によって調製することができる。例えば、本発明において使用するためのオリゴ糖は、米国特許第５，２８８，６３７号およびＷＯ９６／１００８６（これらは参考として本明細書中に援用される）に記載されているようにグリコシルトランスフェラーゼを使用して、供与体部分の糖ユニットを受容体部分に酵素的に転移させることによって化学的に合成することができる。オリゴ糖を合成するための好ましい方法は、グリコシルトランスフェラーゼを使用して、糖−ヌクレオチドに由来する糖ユニットを糖受容体に酵素的に転移することを含む。この場合、使用される糖−ヌクレオチドおよびグリコシルトランスフェラーゼは未精製の形態である。この好ましい方法は、本出願と同時に出願された「オリゴ糖の合成プロセス」という名称の特許出願に記載されている。さらに、栄養学的処方物において使用されるオリゴ糖は、精製された形態であり、細菌毒素、ウイルスおよび他の有害な混入物が存在してはならない。
下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示し、請求の範囲および明細書をいかなる点においても限定しない。
実施例１：ヒト乳汁サンプルからのオリゴ糖抽出
ヒト乳汁サンプルの収集および貯蔵：
乳汁サンプルを、異なる５つの手段によって収集した：
１．Ｔｈｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ、Ｎｏｒｆｏｌｋ、ＶＡ）
２．Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｌｅ（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｏｒｉｅｎｔ、Ｓａｎｔｉａｇｏ、Ｃｈｉｌｅ）
３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、Ｍｅｘｉｃｏ）
４．臨床試験第Ｗ９３−１８０号（Ａｂｂｏｔｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）
５．Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）
６．Ｍｉｌｏ Ｈｉｌｔｙ博士（Ｒｏｓｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）
すべてのサンプルは、外部ポンプによって集められ、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｒｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）に輸送されるまで凍結保存された。Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓでは、分析するまで−７０℃で保存された。
乳汁サンプルからのオリゴ糖の抽出：試験用の乳汁サンプルを室温でゆっくり解凍した。十分に混合した後、０．７５ｍＬを、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ１０，０００分子量排除フィルター（Ａｍｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）にピペットで移した。乳汁サンプルを、２時間、２，０００ＲＣＦで、１５℃〜１８℃で遠心分離した。約１００μＬ〜４００μＬの透明で無色のろ液をそれぞれのサンプルについて得た。ろ液を、使用するまで−７０℃で保存した。
過剰なラクトースの除去：オリゴ糖分析のために、過剰なラクトースは、より少ない量で存在するオリゴ糖を定量するために除去する必要があった。除去を行うために、１８６μＬを解凍し、混合したろ液を１４μＬのイソプロピルアルコールで希釈した。この希釈液の１００μＬを、屈折率検出器およびフラクションコレクターを備えたＢｉｏＧｅｌ Ｐ２サイズ排除クロマトグラフィーカラム（ＢｉｏＲａｄ Ｉｎｃ．、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）に注入した。サンプルを、ＨＰＬＣポンプによって供給されるろ過し脱気した７％ＩＰＡを使用して１．０ｍＬ／分の流速で溶出した。４．０ｍＬの画分で集めた。ボイド容量（画分＃１、非常に大きな分子量の化合物を含有する）を除いて、ラクトース部分よりも前の画分をすべて乾燥した。過剰なラクトースを含有する画分、およびその後にカラムから溶出する画分は廃棄した。所望の画分を、凍結トラップおよび真空ポンプを備えたＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃで一晩乾燥し、８００μＬの７％ＩＰＡにまとめ／再懸濁して分析した。
実施例２：ヒト乳汁サンプルから得られるオリゴ糖の同定および定量
高速陰イオン交換クロマトグラフィーによるオリゴ糖分析：
実施例１のサンプルを、パルス電気化学検出器を備えたＤｉｏｎｅｘ Ｂｉｏ−ＬＣシステムを使用して分析した。２本のＣａｒｂｏＰａｃ ＰＡ−１分析カラムを非常に短い管で直列に接続し、同じ材料のガードカラムをその前に取り付けた。条件は下記の通りであった：
・感度： 0.300μC
・分析時間： 75分
・ピーク幅： 8.0秒
・ピーク閾値： 25.00
・最少ピーク面積： 1000
・サンプル容量： 20μL
グラジエントプログラムは下記の通りであった：
・0〜60分： 5Mm NaOH〜500mM NaOH
・60.1〜75分： 5mM NaOH
ＰＥＤプログラムは下記の通りであった：
波形：
時間（秒）： 電位（Ｖ）：
０．００ ０．０５
０．４０ ０．０５
０．４１ ０．７５
０．６０ ０．７５
０．６１ −０．１５
１．００ −０．１５
積分：
開始（秒）： 終了（秒）：
０．２０ ０．４０
５０ｐｐｍ〜２００ｐｐｍの一連の８個のオリゴ糖標準品を、機器操作ごとに分析した。すべての標準品は、Ｖ−Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＬＡ）から購入した。各サンプル中のオリゴ糖含有量の計算値は、これらの標準曲線から求めた。７％ＩＰＡのブランクを機器操作ごとに分析し、そのクロマトグラムを、すべてのベースラインを改善するために、各サンプルおよび標準品のクロマトグラムから差し引いた。これは、個々のピークの実際の積分に対する影響を有していなかった。
ろ液中のラクトースの測定：オリゴ糖抽出物を室温で解凍し、激しく攪拌して十分に混合した。それぞれを、７％ＩＰＡで１：１０００に希釈して混合した。サンプルおよび一連のラクトース標準品を下記の方法に従って分析した：
高速陰イオン交換クロマトグラフィーによるオリゴ糖分析：ラクトースに関するサンプルを、前記のＤｉｏｎｅｘシステムを使用して分析した。今回は、ガードカラムを有する１本の分析用ＣａｒｂｏＰａｃ ＰＡ−１カラムを用いた。条件は下記の通りであった：
・感度： 0.200μC
・分析時間 45分
・ピーク幅： 8.0秒
・ピーク閾値： 25.00
・最少ピーク面積： 1000
・サンプル容量： 20μL
グラジエントプログラムは下記の通りであった：
・0〜12分： 100mM NaOH
・12.1〜20分： 42mM NaOAc/100mM NaOH
・20.1〜27分： 60mM NaOAc/100mM NaOH
・27.1〜32分： 300mM NaOAc/100mM NaOH
・32.1〜45分： 100mM NaOH
ＰＥＤプログラムは下記の通りであった：
波形：
時間（秒）： 電位（Ｖ）：
０．００ ０．０５
０．４０ ０．０５
０．４１ ０．７５
０．６０ ０．７５
０．６１ −０．１５
１．００ −０．１５
積分：
開始（秒）： 終了（秒）：
０．２０ ０．４０
２．５ｇ／Ｌ〜２５ｇ／Ｌの一連のラクトース標準品を調製し、１：１００に希釈して分析した。ラクトース濃度は、これらの標準曲線から計算した。
結果
図１に、ヒト乳汁中に見出される９個のオリゴ糖の標準的なクロマトグラムを示す。それぞれのオリゴ糖の溶出／保持は、個々の炭水化物標準品を使用して求めた。９個の炭水化物の内の７個は、その隣接ピークから十分に分離した：３−フコシルラクトース（３−ＦＬ、Ｇａｌβ−４（Ｆｕｃα１−３）Ｇｌｃ）は、ルイス遺伝子を分泌する提供者から得られたサンプル中の微量成分ラクト−ジフコヘキサオースＩ（ＬＤＦＨ−Ｉ、Ｆｕｃα１−２Ｇａｌβ１−３（Ｆｕｃα１−４）ＧｌｃＮＡｃβ１−３Ｇａｌβ１−４Ｇｌｃ）と同時に溶出した；そしてＬＮＴは、微量成分のラクト−Ｎ−ネオヘキサオース（ＬＮｎＨ、Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−３（Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−６）Ｇａｌβ１−４Ｇｌｃ）と同時に溶出した。図２は、分泌者を有する提供者から得られたヒト乳汁のオリゴ糖分析結果（図２Ａ）と、分泌者を有さない提供者から得られたヒト乳汁のオリゴ糖分析結果（図２Ｂ）とを比較する２つのクロマトグラムを示す。末端ガラクトースのα１−２位置にフコースを置くために必要なフコシルトランスフェラーゼの有無によって予測することにより、これらのクロマトグラムにおいて２’−ＦＬ、ＤＦＬおよびＬＮＦ−Ｉの明瞭な存在および非存在を、確認することができる。分泌者は、試験した２３２人の内の１９９人、すなわち集団の８６％を占めた。図３は、ルイス陽性のヒト乳汁（図３Ａ）と、ルイス陰性のヒト乳汁（図３Ｂ）とを比較する２つのクロマトグラムを示す。ルイス陽性の個体は、Ｎ−アセチルグルコサミンのα１−４位置にフコースを置くために必要なフコシルトランスフェラーゼを有する。この群においては、２２４人（すなわち、９７％）がルイス陽性提供者であった。
集められた結果の要約を下記の表Ｉに示す。総数が２３２人の提供者から得られた乳汁を使用した。数人の提供者によって、一連の乳汁サンプルが提供された。これらのサンプルを使用して、授乳期間中を通して各オリゴ糖の濃度変化を測定した。糖類の正常濃度の平均値を明らかにするために、それらの値を平均した。
上記の表Ｉに見出される値は、文献において認められている値と著しく異なる。このことに関するごく最近の刊行物において、Ｔｈｕｒｌら（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３５（１９９６）２０２−２０６）は、個々のヒト乳汁の（中性オリゴ糖および酸性オリゴ糖を含む）オリゴ糖およびラクトースを分離して定量する方法を開示している。この刊行物において、Ｔｈｕｒｌらは、使用した方法および１人の提供者に関する５つの結果を記載する。下記の表ＩＩは、Ｔｈｕｒｌらの研究から得られた結果を、表Ｉの結果ならびに個々の糖類を実際に定量した２つの他の研究から得られた結果と比較する。２つの他の研究は、Ｋｏｂａｔａ，Ａ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２８（１９７２）２６２−２７１およびＫｕｎｚ，Ｃ．ら、Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ．８２（１９９３）９０３−９１２に記載されている。
表Ｉに示す本発明の結果は、大多数の無作為被験者に関する濃度を平均した。上記の他の研究は、異なる被験者から得られた最大４サンプルから値を求めた。
Ｋｏｂａｔａらが使用した方法は、遠心分離による脱脂質、エタノール抽出によるタンパク質除去、および列記された濃度に到達するための複雑な一連のペーパークロマトグラフィー工程および薄層クロマトグラフィー工程を用いた。この方法は、完了するまでにほぼ−ヶ月を要し、いくつかのより複雑な化合物の誤差および損失または分解に関して大きな余地を残している。Ｔｈｕｒｌらは熱処理を使用して、存在し得る乳汁中の何らかの生物学的有害物質を不活性化した。そのような工程はまた、熱に敏感なフコシル化糖を分解し得る。熱および酸性ｐＨは、ＬＮｎＴおよびフコシルラクトース類を含むオリゴ糖のより基本的な構造さえも分解し得ることが示されている。本発明において定量される各オリゴ糖は（確実な標準品を使用して）全手順を行って分析されたが、いずれの工程においても顕著な損失はなかった。さらに、ヒト乳汁サンプルには、高レベルの標準品のいくつかを添加したが、手順を通してその回収率は優れていた。
実施例３：オリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物
３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶおよびラクト−Ｎ−テトラオースのオリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物は、下記の組成を有する（５液量オンス＝１００カロリー）：
栄養物： １００カロリーあたり：
タンパク質 ２．１４ｇ
脂肪 ５．４０ｇ
炭水化物 １０．７ｇ
３−フコシルラクトース ２０６．０ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ ７２．０ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ ５１．３ｇ
ジフコシルラクトース ５５．８ｇ
２’フコシルラクトース ３１８．１ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ １２０．０ｇ
ラクト−Ｎ−ネオテトラオース ３６．６ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ １７．０ｇ
ラクト−Ｎ−テトラオース ９７．６ｇ
水 １３３．０ｇ
リノレイン酸 １３００．０ｍｇ
ビタミン類： １００カロリーあたり：
ビタミンＡ ３００ＩＵ
ビタミンＤ ６０ＩＵ
ビタミンＥ ３．０ＩＵ
ビタミンＫ ８ｍｃｇ
チアミン（ビタミンＢ1） １００ｍｃｇ
リボフラビン（ビタミンＢ2） １５０ｍｃｇ
ビタミンＢ6 ６０ｍｃｇ
ビタミンＢ12 ０．２５ｍｃｇ
ナイアシン １０５０ｍｃｇ
葉酸（フォラシン） １５ｍｃｇ
パントテン酸 ４５０ｍｃｇ
ビオチン ４．４ｍｃｇ
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ９ｍｇ
コリン １６ｍｇ
イノシトール ４．７ｍｇ
ミネラル類： １００カロリーあたり：
カルシウム ７３ｍｇ
リン ５６ｍｇ
マグネシウム ７．５ｍｇ
鉄 １．８ｍｇ
亜鉛 ０．７５ｍｇ
マンガン ３０ｍｃｇ
銅 ７５ｍｃｇ
ヨウ素 １５ｍｃｇ
ナトリウム ４４ｍｇ
カリウム １０８ｍｇ
塩化物 ６２ｍｇ
上記の乳児用処方物は、１歳までの年齢で母乳授乳を中断しなければならない場合、授乳する母乳への補充物が必要とされる場合、または母乳授乳が行われない場合の日常的な授乳としてなどの乳児用処方物が必要とされるときに使用することができる。
実施例４：オリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物
３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶおよびラクト−Ｎ−テトラオースのオリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物は、下記の組成を有する（５液量オンス＝１００カロリー）：
栄養物： １００カロリーあたり：
タンパク質 ２．１４ｇ
脂肪 ５．４０ｇ
炭水化物 １０．７ｇ
３−フコシルラクトース ２０６．０ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ ７２．０ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ ５１．３ｇ
ジフコシルラクトース ５５．８ｇ
２’フコシルラクトース ３１８．１ｇ
水 １３３．０ｇ
リノレイン酸 １３００．０ｍｇ
ビタミン類： １００カロリーあたり：
ビタミンＡ ３００ＩＵ
ビタミンＤ ６０ＩＵ
ビタミンＥ ３．０ＩＵ
ビタミンＫ ８ｍｃｇ
チアミン（ビタミンＢ1） １００ｍｃｇ
リボフラビン（ビタミンＢ2） １５０ｍｃｇ
ビタミンＢ6 ６０ｍｃｇ
ビタミンＢ12 ０．２５ｍｃｇ
ナイアシン １０５０ｍｃｇ
葉酸（フォラシン） １５ｍｃｇ
パントテン酸 ４５０ｍｃｇ
ビオチン ４．４ｍｃｇ
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ９ｍｇ
コリン １６ｍｇ
イノシトール ４．７ｍｇ
ミネラル類： １００カロリーあたり：
カルシウム ７３ｍｇ
リン ５６ｍｇ
マグネシウム ７．５ｍｇ
鉄 １．８ｍｇ
亜鉛 ０．７５ｍｇ
マンガン ３０ｍｃｇ
銅 ７５ｍｃｇ
ヨウ素 １５ｍｃｇ
ナトリウム ４４ｍｇ
カリウム １０８ｍｇ
塩化物 ６２ｍｇ
上記の乳児用処方物は、１歳までの年齢で母乳授乳を中断しなければならない場合、授乳する母乳への補充物が必要とされる場合、または母乳授乳が行われない場合の日常的な授乳としてなどの乳児用処方物が必要とされるときに使用することができる。
実施例５：オリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物
３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶおよびラクト−Ｎ−テトラオースのオリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物は、下記の組成を有する（５液量オンス＝１００カロリー）：
栄養物： １００カロリーあたり：
タンパク質 ２．１４ｇ
脂肪 ５．４０ｇ
炭水化物 １０．７ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ １２０．０ｇ
ラクト−Ｎ−ネオテトラオース ３６．６ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ １７．０ｇ
ラクト−Ｎ−テトラオース ９７．６ｇ
水 １３３．０ｇ
リノレイン酸 １３００．０ｍｇ
ビタミン類： １００カロリーあたり：
ビタミンＡ ３００ＩＵ
ビタミンＤ ６０ＩＵ
ビタミンＥ ３．０ＩＵ
ビタミンＫ ８ｍｃｇ
チアミン（ビタミンＢ1） １００ｍｃｇ
リボフラビン（ビタミンＢ2） １５０ｍｃｇ
ビタミンＢ6 ６０ｍｃｇ
ビタミンＢ12 ０．２５ｍｃｇ
ナイアシン １０５０ｍｃｇ
葉酸（フォラシン） １５ｍｃｇ
パントテン酸 ４５０ｍｃｇ
ビオチン ４．４ｍｃｇ
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ９ｍｇ
コリン １６ｍｇ
イノシトール ４．７ｍｇ
ミネラル類： １００カロリーあたり：
カルシウム ７３ｍｇ
リン ５６ｍｇ
マグネシウム ７．５ｍｇ
鉄 １．８ｍｇ
亜鉛 ０．７５ｍｇ
マンガン ３０ｍｃｇ
銅 ７５ｍｃｇ
ヨウ素 １５ｍｃｇ
ナトリウム ４４ｍｇ
カリウム １０８ｍｇ
塩化物 ６２ｍｇ
上記の乳児用処方物は、１歳までの年齢で母乳授乳を中断しなければならない場合、授乳する母乳への補充物が必要とされる場合、または母乳授乳が行われない場合の日常的な授乳としてなどの乳児用処方物が必要とされるときに使用することができる。
実施例６：オリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物
３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶおよびラクト−Ｎ−テトラオースのオリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物は、下記の組成を有する（５液量オンス＝１００カロリー）：
栄養物： １００カロリーあたり：
タンパク質 ２．４５ｇ
脂肪 ５．４６ｇ
炭水化物 １０．３ｇ
３−フコシルラクトース ２０６．０ｇ
２’フコシルラクトース ３１８．１ｇ
ラクト−Ｎ−ネオテトラオース ３６．６ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ １７．０ｇ
ラクト−Ｎ−テトラオース ９７．６ｇ
水 １３３．０ｇ
リノレイン酸 １３００．０ｍｇ
ビタミン類： １００カロリーあたり：
ビタミンＡ ３００ＩＵ
ビタミンＤ ６０ＩＵ
ビタミンＥ ３．０ＩＵ
ビタミンＫ １５ｍｃｇ
チアミン（ビタミンＢ1） ６０ｍｃｇ
リボフラビン（ビタミンＢ2） ９０ｍｃｇ
ビタミンＢ6 ６０ｍｃｇ
ビタミンＢ12 ０．４５ｍｃｇ
ナイアシン １３５０ｍｃｇ
葉酸（フォラシン） １５ｍｃｇ
パントテン酸 ７５０ｍｃｇ
ビオチン ４．５ｍｃｇ
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ９ｍｇ
コリン ８ｍｇ
イノシトール ５ｍｇ
ミネラル類： １００カロリーあたり：
カルシウム １０５ｍｇ
リン ７５ｍｇ
マグネシウム ６ｍｇ
鉄 ０．２２ｍｇ
亜鉛 ０．７５ｍｇ
マンガン ５ｍｃｇ
銅 ９０ｍｃｇ
ヨウ素 ９ｍｃｇ
ナトリウム ２７ｍｇ
カリウム １０５ｍｇ
塩化物 ６４ｍｇ
上記の乳児用処方物は、１歳までの年齢で母乳授乳を中断しなければならない場合、授乳する母乳への補充物が必要とされる場合、または母乳授乳が行われない場合の日常的な授乳としてなどのダイズ投与が所望され、そして乳児用処方物が必要とされるときに使用することができる。
実施例７：オリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物
３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶおよびラクト−Ｎ−テトラオースのオリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物は、下記の組成を有する（５液量オンス＝１００カロリー）：
栄養物： １００カロリーあたり：
タンパク質 ２．４５ｇ
脂肪 ５．４６ｇ
炭水化物 １０．３ｇ
２’フコシルラクトース ３２０．９ｇ
ラクト−Ｎ−ネオテトラオース ３９．６ｇ
ラクト−Ｎ−テトラオース １０５．６ｇ
水 １３３．０ｇ
リノレイン酸 １３００．０ｍｇ
ビタミン類： １００カロリーあたり：
ビタミンＡ ３００ＩＵ
ビタミンＤ ６０ＩＵ
ビタミンＥ ３．０ＩＵ
ビタミンＫ １５ｍｃｇ
チアミン（ビタミンＢ1） ６０ｍｃｇ
リボフラビン（ビタミンＢ2） ９０ｍｃｇ
ビタミンＢ6 ６０ｍｃｇ
ビタミンＢ12 ０．４５ｍｃｇ
ナイアシン １３５０ｍｃｇ
葉酸（フォラシン） １５ｍｃｇ
パントテン酸 ７５０ｍｃｇ
ビオチン ４．５ｍｃｇ
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ９ｍｇ
コリン ８ｍｇ
イノシトール ５ｍｇ
ミネラル類： １００カロリーあたり：
カルシウム １０５ｍｇ
リン ７５ｍｇ
マグネシウム ６ｍｇ
鉄 ０．２２ｍｇ
亜鉛 ０．７５ｍｇ
マンガン ５ｍｃｇ
銅 ９０ｍｃｇ
ヨウ素 ９ｍｃｇ
ナトリウム ２７ｍｇ
カリウム １０５ｍｇ
塩化物 ６４ｍｇ
上記の乳児用処方物は、１歳までの年齢で母乳授乳を中断しなければならない場合、授乳する母乳への補充物が必要とされる場合、または母乳授乳が行われない場合の日常的な授乳としてなどのダイズ投与が所望され、そして乳児用処方物が必要とされるときに使用することができる。
実施例８：オリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物
３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶおよびラクト−Ｎ−テトラオースのオリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物は、下記の組成を有する（５液量オンス＝１００カロリー）：
栄養物： １００カロリーあたり：
タンパク質 ２．４５ｇ
脂肪 ５．４６ｇ
炭水化物 １０．３ｇ
３−フコシルラクトース ２０９．０ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ ８２．１ｇ
２’フコシルラクトース ３２０．９ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ ２３４．３ｇ
ラクト−Ｎ−ネオテトラオース ３９．６ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ ２１．９ｇ
ラクト−Ｎ−テトラオース １０５．６ｇ
水 １３３．０ｇ
リノレイン酸 １３００．０ｍｇ
ビタミン類： １００カロリーあたり：
ビタミンＡ ３００ＩＵ
ビタミンＤ ６０ＩＵ
ビタミンＥ ３．０ＩＵ
ビタミンＫ １５ｍｃｇ
チアミン（ビタミンＢ1） ６０ｍｃｇ
リボフラビン（ビタミンＢ2） ９０ｍｃｇ
ビタミンＢ6 ６０ｍｃｇ
ビタミンＢ12 ０．４５ｍｃｇ
ナイアシン １３５０ｍｃｇ
葉酸（フォラシン） １５ｍｃｇ
パントテン酸 ７５０ｍｃｇ
ビオチン ４．５ｍｃｇ
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ９ｍｇ
コリン ８ｍｇ
イノシトール ５ｍｇ
ミネラル類： １００カロリーあたり：
カルシウム １０５ｍｇ
リン ７５ｍｇ
マグネシウム ６ｍｇ
鉄 ０．２２ｍｇ
亜鉛 ０．７５ｍｇ
マンガン ５ｍｃｇ
銅 ９０ｍｃｇ
ヨウ素 ９ｍｃｇ
ナトリウム ２７ｍｇ
カリウム １０５ｍｇ
塩化物 ６４ｍｇ
上記の乳児用処方物は、１歳までの年齢で母乳授乳を中断しなければならない場合、授乳する母乳への補充物が必要とされる場合、または母乳授乳が行われない場合の日常的な授乳としてなどのダイズ投与が所望され、そして乳児用処方物が必要とされるときに使用することができる。
本出願は、「ラクト−Ｎ−ネオテトラオース」および「オリゴ糖の合成プロセス」という名称の米国特許出願に関連する。これらはすべて、本出願と同時に出願され、その本文は参考として本明細書中に援用される。
発明の分野
本出願は、一般的には、ヒト乳汁に由来するオリゴ糖を含有する合成された栄養学的産物の組成物に関する。より詳細には、合成された栄養学的産物は、少なくとも１つの下記のオリゴ糖を含む：３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶまたはラクト−Ｎ−テトラオース。
発明の背景
ヒト乳汁には１００を越える異なるオリゴ糖が含有されることはよく知られており、そのいくつかは遺伝子的に決定されている。残念なことに、これらの炭水化物の多くは構造的に類似しているために、多くのこれらのオリゴ糖を単離し、同定して定量することは困難である。これらのオリゴ糖に関して発表された大部分の研究は、これらの化合物を、個々のオリゴ糖ととしてではなく、種類として研究していた。
以前の研究により、いくつかのオリゴ糖は生物学的に有益であり得ることが明らかになった。例えば、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を含有するオリゴ糖は、乳児を胃腸感染から保護するＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｉｆｉｄｕｓｖａｒ ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉｃｕｓの増殖を刺激することが明らかにされている（Ｃｏｐｐａ，Ｇ．ら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ９１：３（１９９３）６３７−６４１、この参考文献ならびに本明細書中に引用されるすべての特許および刊行物は参考として本明細書に援用される）。他の報告は、ヒト乳汁オリゴ糖が、乳児の健全な発育に関与していることが考えられる有益な細菌であるＢｉｆｉｄｏｂａｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍの増殖を促進することを示している（Ｔｈｕｒｌ，Ｓ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒｐｈｙ ５６８（１９９１）２９１−３００）。ある研究において、ヒト乳汁は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅの付着を防止した（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１５３（１９８６）２３２−２３７）。この研究は、このような付着の減少は、乳汁中に存在する「特異的抗体以外の成分によることが主な原因」であり、「糖タンパク質におけるレセプター活性のオリゴ糖決定基」によってもたらされ得ることをさらに明らかにした。肺炎球菌の付着は、高分子量画分および低分子量画分の両方によって、具体的には、ラクトース−Ｎ−テトラオース（ＬＮＴ、Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−４Ｇａｌβ１−４Ｇｌｃ）およびラクトース−Ｎ−ネオテトラオース（ＬＮｎＴ、Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−３Ｇａｌβ１−４Ｇｌｃ）によって阻害された（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１５３（１９８６）２３２−２３７）。一般に、オリゴ糖は、細胞レセプターと競合することによっておとりとして作用し細菌の上皮細胞への結合を阻害することができる。さらに、オリゴ糖は、呼吸管、胃腸管および泌尿生殖管のウイルス感染および細菌感染から乳児を保護する。
遺伝は、様々な提供者の乳汁中におけるいくつかのオリゴ糖の有無、すなわち個体のルイス血液型状態に連鎖する属性において大きな役割を果たす。「分泌者」遺伝子および「ルイス」遺伝子は、特定のグルコシルトランスフェラーゼをコードする。これらの酵素は、次いで、種々の二次的な遺伝子産物、具体的には、オリゴ糖および他の糖結合体を産生する。乳汁分泌中の乳腺におけるグルコシルトランスフェラーゼの有無は、提供者のヒト乳汁中に見出されるいくつかの炭水化物構造体の存在および量に直接影響する。
多くの有益な機能はヒト乳汁オリゴ糖に起因する。このために、乳児用処方物および他の小児用の栄養学的産物をヒト乳汁オリゴ糖によって補充することは望ましい。ヒト母乳におけるそのようなオリゴ糖の天然の存在レベルに近いオリゴ糖によって補充された乳児用処方物は、最も有益である。特定のヒト乳汁オリゴ糖の天然レベルは、まとめた乳汁サンプルから得られており（Ｋｏｂａｔａ，Ａ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２８（１９７２）２６２−２７１；Ｋｕｎｚ，Ｃ．ら、Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ．８２（１９９３）９０３−９１２）、あるいはサンプルの加熱を必要とする方法、従って不安定なオリゴ糖を破壊することによって得られている（Ｔｈｕｒｌ，Ｓ．ら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３５（１９９６）２０２−２０６）。さらに、いくつかのオリゴ糖の濃度に関する平均値が公表されている（Ｔｈｕｒｌ，Ｓ．ら、Ａｎａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３５（１９９６）２０２−２０６；Ｔｈｕｒｌ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．５６５（１９９１）２９１−３００を参照のこと）。しかし、これらのオリゴ糖の変動性は、非常に多くのヒト乳汁サンプルが統計学的有意性を得るために必要であるために明らかにされていない。このような困難さのために、現在、ヒト母乳において見出される天然の存在レベルに近いオリゴ糖を含有する乳児用処方物を入手することはできない。
発明の要約
本発明は、少なくとも１つの下記のオリゴ糖を記載の濃度で含有する合成された栄養学的処方物を提供する：約１３０ｍｇ／Ｌ〜約３５００ｍｇ／Ｌの３−フコシルラクトース；約１２０ｍｇ／Ｌ〜約２２００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ；約１００ｍｇ／Ｌ〜約１５００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ；約５０ｍｇ／Ｌ〜約２５００ｍｇ／Ｌのジフコシルラクトース；約３５０ｍｇ／Ｌ〜約４５００ｍｇ／Ｌの２’フコシルラクトース；約５０ｍｇ／Ｌ〜約３３００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ；約１００ｍｇ／Ｌ〜約９００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−ネオテトラオース；約１５ｍｇ／Ｌ〜約２３００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ；または約１２０ｍｇ／Ｌ〜約２８００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−テトラオース。
本発明は、さらに、記載された濃度の少なくとも１つの下記のオリゴ糖：約１３０ｍｇ／Ｌ〜約３５００ｍｇ／Ｌの３−フコシルラクトース；約１２０ｍｇ／Ｌ〜約２２００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ；約１００ｍｇ／Ｌ〜約１５００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ；約５０ｍｇ／Ｌ〜約２５００ｍｇ／Ｌのジフコシルラクトース；約３５０ｍｇ／Ｌ〜約４５００ｍｇ／Ｌの２’フコシルラクトース；約５０ｍｇ／Ｌ〜約３３００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ；約１００ｍｇ／Ｌ〜約９００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−ネオテトラオース；約１５ｍｇ／Ｌ〜約２３００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ；または約１２０ｍｇ／Ｌ〜約２８００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−テトラオース、およびヤシ油、ダイズ油、モノグリセリドおよびジグリセリド、グルコース、食品規格のラクトース、電気透析された乳清、電気透析されたスキムミルクおよびミルク乳清の１つまたは複数などの乳児に与えるために処方された食用の多量養素、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＢ複合体の１つまたは複数、ならびにカルシウム、マグネシウム、マンガン、ナトリウム、カリウム、リン、銅、亜鉛塩化物、ヨウ素、セレンおよび鉄の１つまたは複数のミネラルを含有する合成された栄養学的処方物を提供する。
図面の説明
図１は、ヒト乳汁から定量される９個のオリゴ糖のクロマトグラムを示す。
図２は、分泌者を有する提供者および分泌者を有さない提供者のヒト乳汁のオリゴ糖分析結果を比較する２つのクロマトグラムを示す。図２Ａは、分泌者を有する提供者のヒト乳汁のオリゴ糖分析結果を示す。図２Ｂは、分泌者を有さない提供者のヒト乳汁のオリゴ糖分析結果を示す。
図３は、ルイス陽性提供者およびルイス陰性提供者のヒト乳汁のオリゴ糖分析結果を比較する２つのクロマトグラムを示す。図３Ａは、ルイス陽性提供者のヒト乳汁のオリゴ糖分析結果を示す。図３Ｂは、ルイス陰性提供者のヒト乳汁のオリゴ糖分析結果を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも１つの下記のオリゴ糖を含有する合成された栄養学的処方物を提供する：
本発明の合成された栄養学的処方物は、食用の多量養素、ビタミン類およびミネラル類を、特定の使用に所望される量で含有する。そのような成分の量は、処方物が、正常で健康な乳児、小児、成人、またはいくつかの病理学的な状態（例えば、代謝的な疾患）を伴う人々などの特別な必要性を有するヒトによる使用を目的とするかどうかに依存して変化する。本発明の栄養学的処方物において利用される成分は、部分的に精製された起源または精製された起源であることが当業者により理解される。部分的に精製されたまたは精製されたということは、天然物質の精製または合成によって調製された物質を意味する。このような技術は、この分野では既知である（例えば、食品成分および食品加工のための連邦規制条例；推奨食事許容量、１０版、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、１９８９を参照のこと）。
好ましい実施形態において、本発明の合成された栄養学的処方物は、乳児用の腸溶性栄養学的産物である。従って、本発明のさらなる局面において、乳児に与えるために適切な栄養学的処方物が提供される。このような処方物は、上記のオリゴ糖に加えて、乳児の日常的な栄養学的要求量が提供されるように考案された量のビタミン類およびミネラル類を含む。ヒト乳汁または乳児用処方物における抗菌性因子は、授乳中または授乳後におけるこのような因子の逆流および吸入の結果として、乳児の呼吸管に直接的に到達し得ることに注意することは重要である。従って、呼吸管の粘膜は、このように直接的に保護される。
多量養素には、例えば、食用の脂肪、炭水化物およびタンパク質が含まれる。例示的な食用の脂肪には、ヤシ油、ダイズ油、ならびにモノグリセリドおよびジグリセリドが含まれる。例示的な食用の炭水化物には、グルコース、食品規格（食用）のラクトース、および加水分解されたトウモロコシデンプンが含まれる。代表的なタンパク質源としては、例えば、ダイズタンパク質、電気透析された乳清または電気透析されたスキムミルクまたはミルク乳清、あるいはこれらのタンパク質の加水分解物が挙げられるが、他のタンパク質源もまた入手可能であり、使用することができる。これらの多量養素は、エネルギー基準で、すなわち、カロリー基準で、ヒト乳汁中に存在するのと等しい量で一般に受容される栄養学的化合物の形態で添加される。
乳児用処方物は、好ましくは、下記のビタミン類およびミネラル類を含む：カルシウム、リン、カリウム、ナトリウム、塩化物、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、セレン、ヨウ素、ならびにビタミンＡ、Ｅ、Ｄ、ＣおよびＢ複合体。
乳児用処方物は、滅菌して、その後、授乳できる状態（ＲＴＦ）に基づいて利用することができ、あるいは濃縮液または粉末で貯蔵することができる。粉末は、例えば、上記のように調製された乳児用処方物をスプレー乾燥することによって調製することができ、そのような処方物は、例えば、濃縮物を再水和することによって再構成することができる。乳児用の栄養学的処方物は、この分野では既知であり、市販されている（例えば、Ｒｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得られるＳｉｍｉｌａｃ▲Ｒ▼およびＡｌｉｍｅｎｔｕｍ▲Ｒ▼）。
本発明の処方物におけるオリゴ糖の実際の投与レベルは、特定の組成物および投与方法に関して所望の応答を得るために効果的な活性成分の量が得られるように変化させることができる。従って、選択された投与レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望する投与期間および他の要因に依存する。
好ましい実施態様において、オリゴ糖は、ヒト母乳に見出されるそのようなオリゴ糖の天然に存在するレベルに近い量が処方物に存在する。そのような合成された処方物は下記を含む：
約１３０ｍｇ／Ｌ〜約３５００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約８００ｍｇ／Ｌ〜約１７５０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約１４５６ｍｇ／Ｌ〜約１４７２ｍｇ／Ｌの３−ＦＬ；
約１２０ｍｇ／Ｌ〜約２２００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約４００ｍｇ／Ｌ〜約１１００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約５０７ｍｇ／Ｌ〜約５７８ｍｇ／ＬのＬＮＦ−ＩＩＩ；
約１００ｍｇ／Ｌ〜約１５００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２００ｍｇ／Ｌ〜約７５０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約３６１ｍｇ／Ｌ〜約４２９ｍｇ／ＬのＬＮＦ−ＩＩ；
約５０ｍｇ／Ｌ〜約２５００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２００ｍｇ／Ｌ〜約１４５０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約３９３ｍｇ／Ｌ〜約４９４ｍｇ／ＬのＤＦＬ；
約３５０ｍｇ／Ｌ〜約４５００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１０００ｍｇ／Ｌ〜約２４００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約２２４０ｍｇ／Ｌ〜約２２６０ｍｇ／Ｌの２’ＦＬ；
約５０ｍｇ／Ｌ〜約３３００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約５００ｍｇ／Ｌ〜約１６５０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約８４５ｍｇ／Ｌ〜約９１２ｍｇ／ＬのＬＮＦ−Ｉ；
約１００ｍｇ／Ｌ〜約９００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２００ｍｇ／Ｌ〜約４５０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約２５８ｍｇ／Ｌ〜約２７９ｍｇ／ＬのＬＮｎＴ；
約１５ｍｇ／Ｌ〜約２３００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１００ｍｇ／Ｌ〜約１６００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約１２０ｍｇ／Ｌ〜約１５４ｍｇ／ＬのＬＮＦ−Ｖ；および
約１２０ｍｇ／Ｌ〜約２８００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約６００ｍｇ／Ｌ〜約１４００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約６７８ｍｇ／Ｌ〜約７４４ｍｇ／ＬのＬＮＴ。
本発明の栄養学的処方物において使用されるオリゴ糖は、任意の様式で、好ましくは、化学合成によって調製することができる。例えば、本発明において使用するためのオリゴ糖は、米国特許第５，２８８，６３７号およびＷＯ９６／１００８６（これらは参考として本明細書中に援用される）に記載されているようにグリコシルトランスフェラーゼを使用して、供与体部分の糖ユニットを受容体部分に酵素的に転移させることによって化学的に合成することができる。オリゴ糖を合成するための好ましい方法は、グリコシルトランスフェラーゼを使用して、糖−ヌクレオチドに由来する糖ユニットを糖受容体に酵素的に転移することを含む。この場合、使用される糖−ヌクレオチドおよびグリコシルトランスフェラーゼは未精製の形態である。この好ましい方法は、本出願と同時に出願された「オリゴ糖の合成プロセス」という名称の特許出願に記載されている。さらに、栄養学的処方物において使用されるオリゴ糖は、精製された形態であり、細菌毒素、ウイルスおよび他の有害な混入物が存在してはならない。
下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示し、請求の範囲および明細書をいかなる点においても限定しない。
実施例１：ヒト乳汁サンプルからのオリゴ糖抽出
ヒト乳汁サンプルの収集および貯蔵：
乳汁サンプルを、異なる５つの手段によって収集した：
１．Ｔｈｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ、Ｎｏｒｆｏｌｋ、ＶＡ）
２．Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｌｅ（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｏｒｉｅｎｔ、Ｓａｎｔｉａｇｏ、Ｃｈｉｌｅ）
３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、Ｍｅｘｉｃｏ）
４．臨床試験第Ｗ９３−１８０号（Ａｂｂｏｔｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）
５．Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）
６．Ｍｉｌｏ Ｈｉｌｔｙ博士（Ｒｏｓｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）
すべてのサンプルは、外部ポンプによって集められ、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｒｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）に輸送されるまで凍結保存された。Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓでは、分析するまで−７０℃で保存された。
乳汁サンプルからのオリゴ糖の抽出：試験用の乳汁サンプルを室温でゆっくり解凍した。十分に混合した後、０．７５ｍＬを、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ１０，０００分子量排除フィルター（Ａｍｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）にピペットで移した。乳汁サンプルを、２時間、２，０００ＲＣＦで、１５℃〜１８℃で遠心分離した。約１００μＬ〜４００μＬの透明で無色のろ液をそれぞれのサンプルについて得た。ろ液を、使用するまで−７０℃で保存した。
過剰なラクトースの除去：オリゴ糖分析のために、過剰なラクトースは、より少ない量で存在するオリゴ糖を定量するために除去する必要があった。除去を行うために、１８６μＬを解凍し、混合したろ液を１４μＬのイソプロピルアルコールで希釈した。この希釈液の１００μＬを、屈折率検出器およびフラクションコレクターを備えたＢｉｏＧｅｌ Ｐ２サイズ排除クロマトグラフィーカラム（ＢｉｏＲａｄ Ｉｎｃ．、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）に注入した。サンプルを、ＨＰＬＣポンプによって供給されるろ過し脱気した７％ＩＰＡを使用して１．０ｍＬ／分の流速で溶出した。４．０ｍＬの画分で集めた。ボイド容量（画分＃１、非常に大きな分子量の化合物を含有する）を除いて、ラクトース部分よりも前の画分をすべて乾燥した。過剰なラクトースを含有する画分、およびその後にカラムから溶出する画分は廃棄した。所望の画分を、凍結トラップおよび真空ポンプを備えたＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃで一晩乾燥し、８００μＬの７％ＩＰＡにまとめ／再懸濁して分析した。
実施例２：ヒト乳汁サンプルから得られるオリゴ糖の同定および定量
高速陰イオン交換クロマトグラフィーによるオリゴ糖分析：
実施例１のサンプルを、パルス電気化学検出器を備えたＤｉｏｎｅｘ Ｂｉｏ−ＬＣシステムを使用して分析した。２本のＣａｒｂｏＰａｃ ＰＡ−１分析カラムを非常に短い管で直列に接続し、同じ材料のガードカラムをその前に取り付けた。条件は下記の通りであった：
・感度： 0.300μC
・分析時間： 75分
・ピーク幅： 8.0秒
・ピーク閾値： 25.00
・最少ピーク面積： 1000
・サンプル容量： 20μL
グラジエントプログラムは下記の通りであった：
・0〜60分： 5Mm NaOH〜500mM NaOH
・60.1〜75分： 5mM NaOH
ＰＥＤプログラムは下記の通りであった：
波形：
時間（秒）： 電位（Ｖ）：
０．００ ０．０５
０．４０ ０．０５
０．４１ ０．７５
０．６０ ０．７５
０．６１ −０．１５
１．００ −０．１５
積分：
開始（秒）： 終了（秒）：
０．２０ ０．４０
５０ｐｐｍ〜２００ｐｐｍの一連の８個のオリゴ糖標準品を、機器操作ごとに分析した。すべての標準品は、Ｖ−Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＬＡ）から購入した。各サンプル中のオリゴ糖含有量の計算値は、これらの標準曲線から求めた。７％ＩＰＡのブランクを機器操作ごとに分析し、そのクロマトグラムを、すべてのベースラインを改善するために、各サンプルおよび標準品のクロマトグラムから差し引いた。これは、個々のピークの実際の積分に対する影響を有していなかった。
ろ液中のラクトースの測定：オリゴ糖抽出物を室温で解凍し、激しく攪拌して十分に混合した。それぞれを、７％ＩＰＡで１：１０００に希釈して混合した。サンプルおよび一連のラクトース標準品を下記の方法に従って分析した：
高速陰イオン交換クロマトグラフィーによるオリゴ糖分析：ラクトースに関するサンプルを、前記のＤｉｏｎｅｘシステムを使用して分析した。今回は、ガードカラムを有する１本の分析用ＣａｒｂｏＰａｃ ＰＡ−１カラムを用いた。条件は下記の通りであった：
・感度： 0.200μC
・分析時間 45分
・ピーク幅： 8.0秒
・ピーク閾値： 25.00
・最少ピーク面積： 1000
・サンプル容量： 20μL
グラジエントプログラムは下記の通りであった：
・0〜12分： 100mM NaOH
・12.1〜20分： 42mM NaOAc/100mM NaOH
・20.1〜27分： 60mM NaOAc/100mM NaOH
・27.1〜32分： 300mM NaOAc/100mM NaOH
・32.1〜45分： 100mM NaOH
ＰＥＤプログラムは下記の通りであった：
波形：
時間（秒）： 電位（Ｖ）：
０．００ ０．０５
０．４０ ０．０５
０．４１ ０．７５
０．６０ ０．７５
０．６１ −０．１５
１．００ −０．１５
積分：
開始（秒）： 終了（秒）：
０．２０ ０．４０
２．５ｇ／Ｌ〜２５ｇ／Ｌの一連のラクトース標準品を調製し、１：１００に希釈して分析した。ラクトース濃度は、これらの標準曲線から計算した。
結果
図１に、ヒト乳汁中に見出される９個のオリゴ糖の標準的なクロマトグラムを示す。それぞれのオリゴ糖の溶出／保持は、個々の炭水化物標準品を使用して求めた。９個の炭水化物の内の７個は、その隣接ピークから十分に分離した：３−フコシルラクトース（３−ＦＬ、Ｇａｌβ−４（Ｆｕｃα１−３）Ｇｌｃ）は、ルイス遺伝子を分泌する提供者から得られたサンプル中の微量成分ラクト−ジフコヘキサオースＩ（ＬＤＦＨ−Ｉ、Ｆｕｃα１−２Ｇａｌβ１−３（Ｆｕｃα１−４）ＧｌｃＮＡｃβ１−３Ｇａｌβ１−４Ｇｌｃ）と同時に溶出した；そしてＬＮＴは、微量成分のラクト−Ｎ−ネオヘキサオース（ＬＮｎＨ、Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−３（Ｇａｌβ１−４ＧｌｃＮＡｃβ１−６）Ｇａｌβ１−４Ｇｌｃ）と同時に溶出した。図２は、分泌者を有する提供者から得られたヒト乳汁のオリゴ糖分析結果（図２Ａ）と、分泌者を有さない提供者から得られたヒト乳汁のオリゴ糖分析結果（図２Ｂ）とを比較する２つのクロマトグラムを示す。末端ガラクトースのα１−２位置にフコースを置くために必要なフコシルトランスフェラーゼの有無によって予測することにより、これらのクロマトグラムにおいて２’−ＦＬ、ＤＦＬおよびＬＮＦ−Ｉの明瞭な存在および非存在を、確認することができる。分泌者は、試験した２３２人の内の１９９人、すなわち集団の８６％を占めた。図３は、ルイス陽性のヒト乳汁（図３Ａ）と、ルイス陰性のヒト乳汁（図３Ｂ）とを比較する２つのクロマトグラムを示す。ルイス陽性の個体は、Ｎ−アセチルグルコサミンのα１−４位置にフコースを置くために必要なフコシルトランスフェラーゼを有する。この群においては、２２４人（すなわち、９７％）がルイス陽性提供者であった。
集められた結果の要約を下記の表Ｉに示す。総数が２３２人の提供者から得られた乳汁を使用した。数人の提供者によって、一連の乳汁サンプルが提供された。これらのサンプルを使用して、授乳期間中を通して各オリゴ糖の濃度変化を測定した。糖類の正常濃度の平均値を明らかにするために、それらの値を平均した。
表Ｉに示す本発明の結果は、大多数の無作為被験者に関する濃度を平均した。上記の他の研究は、異なる被験者から得られた最大４サンプルから値を求めた。
実施例３：オリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物
３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶおよびラクト−Ｎ−テトラオースのオリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物は、下記の組成を有する（５液量オンス＝１００カロリー）：
栄養物： １００カロリーあたり：
タンパク質 ２．１４ｇ
脂肪 ５．４０ｇ
炭水化物 １０．７ｇ
３−フコシルラクトース ２０６．０ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ ７２．０ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ ５１．３ｇ
ジフコシルラクトース ５５．８ｇ
２’フコシルラクトース ３１８．１ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ １２０．０ｇ
ラクト−Ｎ−ネオテトラオース ３６．６ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ １７．０ｇ
ラクト−Ｎ−テトラオース ９７．６ｇ
水 １３３．０ｇ
リノレイン酸 １３００．０ｍｇ
ビタミン類： １００カロリーあたり：
ビタミンＡ ３００ＩＵ
ビタミンＤ ６０ＩＵ
ビタミンＥ ３．０ＩＵ
ビタミンＫ ８ｍｃｇ
チアミン（ビタミンＢ1） １００ｍｃｇ
リボフラビン（ビタミンＢ2） １５０ｍｃｇ
ビタミンＢ6 ６０ｍｃｇ
ビタミンＢ12 ０．２５ｍｃｇ
ナイアシン １０５０ｍｃｇ
葉酸（フォラシン） １５ｍｃｇ
パントテン酸 ４５０ｍｃｇ
ビオチン ４．４ｍｃｇ
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ９ｍｇ
コリン １６ｍｇ
イノシトール ４．７ｍｇ
ミネラル類： １００カロリーあたり：
カルシウム ７３ｍｇ
リン ５６ｍｇ
マグネシウム ７．５ｍｇ
鉄 １．８ｍｇ
亜鉛 ０．７５ｍｇ
マンガン ３０ｍｃｇ
銅 ７５ｍｃｇ
ヨウ素 １５ｍｃｇ
ナトリウム ４４ｍｇ
カリウム １０８ｍｇ
塩化物 ６２ｍｇ
上記の乳児用処方物は、１歳までの年齢で母乳授乳を中断しなければならない場合、授乳する母乳への補充物が必要とされる場合、または母乳授乳が行われない場合の日常的な授乳としてなどの乳児用処方物が必要とされるときに使用することができる。
実施例４：オリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物
３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶおよびラクト−Ｎ−テトラオースのオリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物は、下記の組成を有する（５液量オンス＝１００カロリー）：
栄養物： １００カロリーあたり：
タンパク質 ２．１４ｇ
脂肪 ５．４０ｇ
炭水化物 １０．７ｇ
３−フコシルラクトース ２０６．０ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ ７２．０ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ ５１．３ｇ
ジフコシルラクトース ５５．８ｇ
２’フコシルラクトース ３１８．１ｇ
水 １３３．０ｇ
リノレイン酸 １３００．０ｍｇ
ビタミン類： １００カロリーあたり：
ビタミンＡ ３００ＩＵ
ビタミンＤ ６０ＩＵ
ビタミンＥ ３．０ＩＵ
ビタミンＫ ８ｍｃｇ
チアミン（ビタミンＢ1） １００ｍｃｇ
リボフラビン（ビタミンＢ2） １５０ｍｃｇ
ビタミンＢ6 ６０ｍｃｇ
ビタミンＢ12 ０．２５ｍｃｇ
ナイアシン １０５０ｍｃｇ
葉酸（フォラシン） １５ｍｃｇ
パントテン酸 ４５０ｍｃｇ
ビオチン ４．４ｍｃｇ
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ９ｍｇ
コリン １６ｍｇ
イノシトール ４．７ｍｇ
ミネラル類： １００カロリーあたり：
カルシウム ７３ｍｇ
リン ５６ｍｇ
マグネシウム ７．５ｍｇ
鉄 １．８ｍｇ
亜鉛 ０．７５ｍｇ
マンガン ３０ｍｃｇ
銅 ７５ｍｃｇ
ヨウ素 １５ｍｃｇ
ナトリウム ４４ｍｇ
カリウム １０８ｍｇ
塩化物 ６２ｍｇ
上記の乳児用処方物は、１歳までの年齢で母乳授乳を中断しなければならない場合、授乳する母乳への補充物が必要とされる場合、または母乳授乳が行われない場合の日常的な授乳としてなどの乳児用処方物が必要とされるときに使用することができる。
実施例５：オリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物
３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶおよびラクト−Ｎ−テトラオースのオリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物は、下記の組成を有する（５液量オンス＝１００カロリー）：
栄養物： １００カロリーあたり：
タンパク質 ２．１４ｇ
脂肪 ５．４０ｇ
炭水化物 １０．７ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ １２０．０ｇ
ラクト−Ｎ−ネオテトラオース ３６．６ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ １７．０ｇ
ラクト−Ｎ−テトラオース ９７．６ｇ
水 １３３．０ｇ
リノレイン酸 １３００．０ｍｇ
ビタミン類： １００カロリーあたり：
ビタミンＡ ３００ＩＵ
ビタミンＤ ６０ＩＵ
ビタミンＥ ３．０ＩＵ
ビタミンＫ ８ｍｃｇ
チアミン（ビタミンＢ1） １００ｍｃｇ
リボフラビン（ビタミンＢ2） １５０ｍｃｇ
ビタミンＢ6 ６０ｍｃｇ
ビタミンＢ12 ０．２５ｍｃｇ
ナイアシン １０５０ｍｃｇ
葉酸（フォラシン） １５ｍｃｇ
パントテン酸 ４５０ｍｃｇ
ビオチン ４．４ｍｃｇ
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ９ｍｇ
コリン １６ｍｇ
イノシトール ４．７ｍｇ
ミネラル類： １００カロリーあたり：
カルシウム ７３ｍｇ
リン ５６ｍｇ
マグネシウム ７．５ｍｇ
鉄 １．８ｍｇ
亜鉛 ０．７５ｍｇ
マンガン ３０ｍｃｇ
銅 ７５ｍｃｇ
ヨウ素 １５ｍｃｇ
ナトリウム ４４ｍｇ
カリウム １０８ｍｇ
塩化物 ６２ｍｇ
上記の乳児用処方物は、１歳までの年齢で母乳授乳を中断しなければならない場合、授乳する母乳への補充物が必要とされる場合、または母乳授乳が行われない場合の日常的な授乳としてなどの乳児用処方物が必要とされるときに使用することができる。
実施例６：オリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物
３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶおよびラクト−Ｎ−テトラオースのオリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物は、下記の組成を有する（５液量オンス＝１００カロリー）：
栄養物： １００カロリーあたり：
タンパク質 ２．４５ｇ
脂肪 ５．４６ｇ
炭水化物 １０．３ｇ
３−フコシルラクトース ２０６．０ｇ
２’フコシルラクトース ３１８．１ｇ
ラクト−Ｎ−ネオテトラオース ３６．６ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ １７．０ｇ
ラクト−Ｎ−テトラオース ９７．６ｇ
水 １３３．０ｇ
リノレイン酸 １３００．０ｍｇ
ビタミン類： １００カロリーあたり：
ビタミンＡ ３００ＩＵ
ビタミンＤ ６０ＩＵ
ビタミンＥ ３．０ＩＵ
ビタミンＫ １５ｍｃｇ
チアミン（ビタミンＢ1） ６０ｍｃｇ
リボフラビン（ビタミンＢ2） ９０ｍｃｇ
ビタミンＢ6 ６０ｍｃｇ
ビタミンＢ12 ０．４５ｍｃｇ
ナイアシン １３５０ｍｃｇ
葉酸（フォラシン） １５ｍｃｇ
パントテン酸 ７５０ｍｃｇ
ビオチン ４．５ｍｃｇ
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ９ｍｇ
コリン ８ｍｇ
イノシトール ５ｍｇ
ミネラル類： １００カロリーあたり：
カルシウム １０５ｍｇ
リン ７５ｍｇ
マグネシウム ６ｍｇ
鉄 ０．２２ｍｇ
亜鉛 ０．７５ｍｇ
マンガン ５ｍｃｇ
銅 ９０ｍｃｇ
ヨウ素 ９ｍｃｇ
ナトリウム ２７ｍｇ
カリウム １０５ｍｇ
塩化物 ６４ｍｇ
上記の乳児用処方物は、１歳までの年齢で母乳授乳を中断しなければならない場合、授乳する母乳への補充物が必要とされる場合、または母乳授乳が行われない場合の日常的な授乳としてなどのダイズ投与が所望され、そして乳児用処方物が必要とされるときに使用することができる。
実施例７：オリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物
３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶおよびラクト−Ｎ−テトラオースのオリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物は、下記の組成を有する（５液量オンス＝１００カロリー）：
栄養物： １００カロリーあたり：
タンパク質 ２．４５ｇ
脂肪 ５．４６ｇ
炭水化物 １０．３ｇ
２’フコシルラクトース ３２０．９ｇ
ラクト−Ｎ−ネオテトラオース ３９．６ｇ
ラクト−Ｎ−テトラオース １０５．６ｇ
水 １３３．０ｇ
リノレイン酸 １３００．０ｍｇ
ビタミン類： １００カロリーあたり：
ビタミンＡ ３００ＩＵ
ビタミンＤ ６０ＩＵ
ビタミンＥ ３．０ＩＵ
ビタミンＫ １５ｍｃｇ
チアミン（ビタミンＢ1） ６０ｍｃｇ
リボフラビン（ビタミンＢ2） ９０ｍｃｇ
ビタミンＢ6 ６０ｍｃｇ
ビタミンＢ12 ０．４５ｍｃｇ
ナイアシン １３５０ｍｃｇ
葉酸（フォラシン） １５ｍｃｇ
パントテン酸 ７５０ｍｃｇ
ビオチン ４．５ｍｃｇ
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ９ｍｇ
コリン ８ｍｇ
イノシトール ５ｍｇ
ミネラル類： １００カロリーあたり：
カルシウム １０５ｍｇ
リン ７５ｍｇ
マグネシウム ６ｍｇ
鉄 ０．２２ｍｇ
亜鉛 ０．７５ｍｇ
マンガン ５ｍｃｇ
銅 ９０ｍｃｇ
ヨウ素 ９ｍｃｇ
ナトリウム ２７ｍｇ
カリウム １０５ｍｇ
塩化物 ６４ｍｇ
上記の乳児用処方物は、１歳までの年齢で母乳授乳を中断しなければならない場合、授乳する母乳への補充物が必要とされる場合、または母乳授乳が行われない場合の日常的な授乳としてなどのダイズ投与が所望され、そして乳児用処方物が必要とされるときに使用することができる。
実施例８：オリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物
３−フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ、ジフコシルラクトース、２’フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶおよびラクト−Ｎ−テトラオースのオリゴ糖を含有する授乳調整済み乳児用処方物は、下記の組成を有する（５液量オンス＝１００カロリー）：
栄養物： １００カロリーあたり：
タンパク質 ２．４５ｇ
脂肪 ５．４６ｇ
炭水化物 １０．３ｇ
３−フコシルラクトース ２０９．０ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ ８２．１ｇ
２’フコシルラクトース ３２０．９ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ ２３４．３ｇ
ラクト−Ｎ−ネオテトラオース ３９．６ｇ
ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ ２１．９ｇ
ラクト−Ｎ−テトラオース １０５．６ｇ
水 １３３．０ｇ
リノレイン酸 １３００．０ｍｇ
ビタミン類： １００カロリーあたり：
ビタミンＡ ３００ＩＵ
ビタミンＤ ６０ＩＵ
ビタミンＥ ３．０ＩＵ
ビタミンＫ １５ｍｃｇ
チアミン（ビタミンＢ1） ６０ｍｃｇ
リボフラビン（ビタミンＢ2） ９０ｍｃｇ
ビタミンＢ6 ６０ｍｃｇ
ビタミンＢ12 ０．４５ｍｃｇ
ナイアシン １３５０ｍｃｇ
葉酸（フォラシン） １５ｍｃｇ
パントテン酸 ７５０ｍｃｇ
ビオチン ４．５ｍｃｇ
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ９ｍｇ
コリン ８ｍｇ
イノシトール ５ｍｇ
ミネラル類： １００カロリーあたり：
カルシウム １０５ｍｇ
リン ７５ｍｇ
マグネシウム ６ｍｇ
鉄 ０．２２ｍｇ
亜鉛 ０．７５ｍｇ
マンガン ５ｍｃｇ
銅 ９０ｍｃｇ
ヨウ素 ９ｍｃｇ
ナトリウム ２７ｍｇ
カリウム １０５ｍｇ
塩化物 ６４ｍｇ
上記の乳児用処方物は、１歳までの年齢で母乳授乳を中断しなければならない場合、授乳する母乳への補充物が必要とされる場合、または母乳授乳が行われない場合の日常的な授乳としてなどのダイズ投与が所望され、そして乳児用処方物が必要とされるときに使用することができる。
Claims (12)
- 以下のヒト母乳オリゴ糖を含む合成された栄養学的組成物であって：
１４５６ｍｇ／Ｌ〜１７５０ｍｇ／Ｌの３−フコシルラクトース；
５０７ｍｇ／Ｌ〜１１００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ；
３６１ｍｇ／Ｌ〜７５０ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ；
３９３ｍｇ／Ｌ〜１４５０ｍｇ／Ｌのジフコシルラクトース；
２２４０ｍｇ／Ｌ〜２４００ｍｇ／Ｌの２’フコシルラクトース；
８４５ｍｇ／Ｌ〜１６５０ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ；
２５８ｍｇ／Ｌ〜４５０ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−ネオテトラオース；及び
１２０ｍｇ／Ｌ〜１６００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ、
さらに該組成物は食用の多量養素を含み、
該組成物は正常で健康な乳児、小児、成人又は、いくつかの病理学的な状態を伴う人を含む特定の必要性を有する人を対象としたものである組成物。 - 前記食用の多量養素は、乳児に与えるために処方されている、請求項１に記載の組成物。
- 前記多量養素は、ヤシ油、ダイズ油、モノグリセリドおよびジグリセリド、グルコース、食品規格のラクトース、電気透析された乳清および電気透析されたスキムミルク、ミルク乳清及びダイズタンパク質の少なくとも１つを含む、請求項１又は２に記載の組成物。
- ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＢ複合体の少なくとも１つをさらに含む、請求項１又は２に記載の組成物。
- カルシウム、マグネシウム、マンガン、ナトリウム、カリウム、リン、銅、亜鉛、塩化物、ヨウ素、セレンおよび鉄の少なくとも１つをさらに含む、請求項１又は２に記載の組成物。
- 前記ヒト母乳オリゴ糖は下記の量で存在する、請求項１に記載の組成物：
１４５６ｍｇ／Ｌ〜１４７２ｍｇ／Ｌの３−フコシルラクトース；
５０７ｍｇ／Ｌ〜５７８ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ；
３６１ｍｇ／Ｌ〜４２９ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ；
３９３ｍｇ／Ｌ〜４９４ｍｇ／Ｌのジフコシルラクトース；
２２４０ｍｇ／Ｌ〜２２６０ｍｇ／Ｌの２’フコシルラクトース；
８４５ｍｇ／Ｌ〜９１２ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ；
２５８ｍｇ／Ｌ〜２７９ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−ネオテトラオース；又は
１２０ｍｇ／Ｌ〜１５４ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ。 - 以下のヒト母乳オリゴ糖を含む合成された栄養学的組成物を製造する方法であって：
１４５６ｍｇ／Ｌ〜１７５０ｍｇ／Ｌの３−フコシルラクトース；
５０７ｍｇ／Ｌ〜１１００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ；
３６１ｍｇ／Ｌ〜７５０ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ；
３９３ｍｇ／Ｌ〜１４５０ｍｇ／Ｌのジフコシルラクトース；
２２４０ｍｇ／Ｌ〜２４００ｍｇ／Ｌの２’フコシルラクトース；
８４５ｍｇ／Ｌ〜１６５０ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ；
２５８ｍｇ／Ｌ〜４５０ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−ネオテトラオース；及び
１２０ｍｇ／Ｌ〜１６００ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ、
さらに該組成物は食用の多量養素を含み、
該組成物は正常で健康な乳児、小児、成人又は、いくつかの病理学的な状態を伴う人を含む特定の必要性を有する人を対象としたものであり、該製造方法は化学合成によってオリゴ糖を製造するステップを含む製造方法。 - 食用の多量養素は、乳児に与えるために処方されている請求項７に記載の製造方法。
- 多量養素が、ヤシ油、ダイズ油、モノグリセリドおよびジグリセリド、グルコース、食品規格のラクトース、電気透析された乳清および電気透析されたスキムミルク、ミルク乳清及びダイズタンパク質の少なくとも１つを含む、請求項７又は８に記載の製造方法。
- 組成物がビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＢ複合体の少なくとも１つをさらに含む、請求項７又は８に記載の製造方法。
- 組成物がカルシウム、マグネシウム、マンガン、ナトリウム、カリウム、リン、銅、亜鉛、塩化物、ヨウ素、セレンおよび鉄の少なくとも１つをさらに含む、請求項７又は８に記載の製造方法。
- ヒト母乳オリゴ糖が組成物中に下記の量で存在する、請求項７に記載の製造方法：
１４５６ｍｇ／Ｌ〜１４７２ｍｇ／Ｌの３−フコシルラクトース；
５０７ｍｇ／Ｌ〜５７８ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ；
３６１ｍｇ／Ｌ〜４２９ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ；
３９３ｍｇ／Ｌ〜４９４ｍｇ／Ｌのジフコシルラクトース；
２２４０ｍｇ／Ｌ〜２２６０ｍｇ／Ｌの２’フコシルラクトース；
８４５ｍｇ／Ｌ〜９１２ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ；
２５８ｍｇ／Ｌ〜２７９ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−ネオテトラオース；又は
１２０ｍｇ／Ｌ〜１５４ｍｇ／Ｌのラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ。
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