JP4858356B2 - Process for producing trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester - Google Patents
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Description
本発明は、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法に関する。 The present invention relates to a process for producing trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester.
トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルは、殺虫剤中間体として有用な化合物である（例えば、非特許文献１参照。）。トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法としては、例えば、トランス菊酸をオゾン酸化する方法（例えば、非特許文献１参照。）、トランス−２，２−ジメチル−３−アシルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸エステルを塩基処理し、次いでスワン酸化する方法（例えば、非特許文献２参照。）が知られている。しかしながら、前者の方法は、爆発性のオゾニドを中間体とする反応であり、後者の方法では、出発原料を得るために、２，２−ジメチル−３−アシルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体とシス体の混合物から、シリカゲルカラムを用いて、トランス体のみを単離して用いる必要があり、いずれも工業的に満足できる方法とはいえなかった。 Trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester is a compound useful as an insecticide intermediate (see, for example, Non-Patent Document 1). As a method for producing trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester, for example, a method of ozone-oxidizing trans chrysanthemic acid (for example, see Non-Patent Document 1), trans-2,2-dimethyl is used. A method is known in which a -3-acyloxymethylcyclopropanecarboxylic acid ester is treated with a base and then swan oxidized (see, for example, Non-Patent Document 2). However, the former method is a reaction using an explosive ozonide as an intermediate. In the latter method, a trans isomer of 2,2-dimethyl-3-acyloxymethylcyclopropanecarboxylic acid ester is used to obtain a starting material. From the mixture of cis and cis, it was necessary to isolate and use only the trans isomer using a silica gel column, and none of them was an industrially satisfactory method.
このような状況のもと、本発明者らは、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの工業的な製造方法について鋭意検討したところ、２，２−ジメチル−３−アシルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体またはトランス体とシス体の混合物を出発原料として、より簡便な反応操作により、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルが製造できることを見いだし、本発明に至った。 Under such circumstances, the present inventors have intensively studied an industrial production method of trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester. As a result, 2,2-dimethyl-3- A trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester can be produced by a simpler reaction operation using a trans isomer of acyloxymethylcyclopropanecarboxylic acid ester or a mixture of a trans isomer and a cis isomer as a starting material. As a result, the present invention has been achieved.
すなわち本発明は、２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体またはトランス体とシス体の混合物を、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属アルコラートからなる群から選ばれる少なくとも一種のアルカリ金属化合物と反応させ、得られる反応混合物を酸化反応に付し、次いで、得られる反応混合物をアルカリ金属亜硫酸水素塩の水溶液で処理し、得られる水層を酸、塩基または水溶性アルデヒドで処理することによるトランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法を提供するものである。 That is, the present invention relates to a trans isomer of 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester or a mixture of trans isomer and cis isomer from an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate and an alkali metal alcoholate. Reacting with at least one alkali metal compound selected from the group consisting of, subjecting the resulting reaction mixture to an oxidation reaction, then treating the resulting reaction mixture with an aqueous solution of alkali metal bisulfite, and treating the resulting aqueous layer with an acid. , A method for producing trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester by treatment with a base or a water-soluble aldehyde.
本発明によれば、容易に製造できる化合物を出発原料として、簡便な反応操作により、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルを製造することができるため、工業的に有利である。 According to the present invention, trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester can be produced by a simple reaction operation using a compound that can be easily produced as a starting material, which is industrially advantageous. It is.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルにおいて、３位のアシルオキシメチル基のアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基等のアルキルカルボニル基；ベンゾイル基等のアリールカルボニル基；等の炭素数２〜１０の脂肪族または芳香族アシル基が挙げられる。１位のアルコキシカルボニル基のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。 In 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylate, examples of the acyl group of the 3-position acyloxymethyl group include alkylcarbonyl groups such as acetyl group and propionyl group; arylcarbonyl groups such as benzoyl group An aliphatic or aromatic acyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as a group; Examples of the alkoxy group of the 1-position alkoxycarbonyl group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, a tert-butoxy group, an n-pentyloxy group, an n-hexyloxy group, and a cyclohexyloxy group. A linear, branched or cyclic C1-C6 alkoxy group is mentioned.
２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルの具体例としては、２，２−ジメチル−３−アセトキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチル、２，２−ジメチル−３−ベンゾイルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチル、２，２−ジメチル−３−アセトキシメチルシクロプロパンカルボン酸エチル、２，２−ジメチル−３−ベンゾイルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸エチル、２，２−ジメチル−３−アセトキシメチルシクロプロパンカルボン酸ｎ−プロピル、２，２−ジメチル−３−ベンゾイルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸ｎ−プロピル、２，２−ジメチル−３−アセトキシメチルシクロプロパンカルボン酸イソプロピル、２，２−ジメチル−３−ベンゾイルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸イソプロピル、２，２−ジメチル−３−アセトキシメチルシクロプロパンカルボン酸ｎ−ブチル、２，２−ジメチル−３−ベンゾイルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸ｎ−ブチル、２，２−ジメチル−３−アセトキシメチルシクロプロパンカルボン酸イソブチル、２，２−ジメチル−３−ベンゾイルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸イソブチル、２，２−ジメチル−３−アセトキシメチルシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチル−３−ベンゾイルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチル−３−アセトキシメチルシクロプロパンカルボン酸ｎ−ペンチル、２，２−ジメチル−３−ベンゾイルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸ｎ−ペンチル、２，２−ジメチル−３−アセトキシメチルシクロプロパンカルボン酸ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチル−３−ベンゾイルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチル−３−アセトキシメチルシクロプロパンカルボン酸シクロヘキシル、２，２−ジメチル−３−ベンゾイルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸シクロヘキシル等が挙げられる。これらの２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルは、いずれも２つの不斉炭素原子を有しており、４種類の立体異性体が存在するが、本発明には、シクロプロパン環平面に対して、３位のアシルオキシメチル基と１位のアルコキシカルボニル基とが互いに反対側にある異性体を含んでいれば、単独の異性体であっても、任意の割合の異性体混合物であっても用いることができる。好ましくは、トランス体とシス体の混合物が用いられ、より好ましくは、トランス体をシス体よりも多く含む混合物が用いられる。ここで、トランス体とは、シクロプロパン環平面に対して、３位のアシルオキシメチル基と１位のアルコキシカルボニル基とが互いに反対側にある構造を表し、シス体とはシクロプロパン環平面に対して、３位のアシルオキシメチル基と１位のアルコキシカルボニル基とが互いに同じ側にある構造を表す。これら２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルは、任意の公知方法により製造することができる。 Specific examples of 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester include methyl 2,2-dimethyl-3-acetoxymethylcyclopropanecarboxylate and 2,2-dimethyl-3-benzoyloxymethyl. Methyl cyclopropanecarboxylate, ethyl 2,2-dimethyl-3-acetoxymethylcyclopropanecarboxylate, ethyl 2,2-dimethyl-3-benzoyloxymethylcyclopropanecarboxylate, 2,2-dimethyl-3-acetoxymethylcyclo N-propyl propanecarboxylate, n-propyl 2,2-dimethyl-3-benzoyloxymethylcyclopropanecarboxylate, isopropyl 2,2-dimethyl-3-acetoxymethylcyclopropanecarboxylate, 2,2-dimethyl-3- Benzoyloxymethyl Isopropyl propanecarboxylate, n-butyl 2,2-dimethyl-3-acetoxymethylcyclopropanecarboxylate, n-butyl 2,2-dimethyl-3-benzoyloxymethylcyclopropanecarboxylate, 2,2-dimethyl-3 -Isobutyl acetoxymethylcyclopropanecarboxylate, isobutyl 2,2-dimethyl-3-benzoyloxymethylcyclopropanecarboxylate, tert-butyl 2,2-dimethyl-3-acetoxymethylcyclopropanecarboxylate, 2,2-dimethyl- Tert-butyl 3-benzoyloxymethylcyclopropanecarboxylate, n-pentyl 2,2-dimethyl-3-acetoxymethylcyclopropanecarboxylate, n-pentyl 2,2-dimethyl-3-benzoyloxymethylcyclopropanecarboxylate N-hexyl 2,2-dimethyl-3-acetoxymethylcyclopropanecarboxylate, n-hexyl 2,2-dimethyl-3-benzoyloxymethylcyclopropanecarboxylate, 2,2-dimethyl-3-acetoxymethylcyclopropanecarboxyl Examples include cyclohexyl acid, cyclohexyl 2,2-dimethyl-3-benzoyloxymethylcyclopropanecarboxylate, and the like. Each of these 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid esters has two asymmetric carbon atoms, and there are four types of stereoisomers. As long as it contains isomers in which the 3-position acyloxymethyl group and the 1-position alkoxycarbonyl group are opposite to each other with respect to the cyclopropane ring plane, Even isomer mixtures can be used. Preferably, a mixture of trans isomer and cis isomer is used, and more preferably a mixture containing trans isomer more than cis isomer is used. Here, the trans form represents a structure in which the 3-position acyloxymethyl group and the 1-position alkoxycarbonyl group are opposite to each other with respect to the cyclopropane ring plane, and the cis-form refers to the cyclopropane ring plane. Represents a structure in which the 3-position acyloxymethyl group and the 1-position alkoxycarbonyl group are on the same side. These 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid esters can be produced by any known method.
アルカリ金属化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート；などが挙げられる。好ましくは、アルカリ金属炭酸塩または炭素数１〜６のアルカリ金属アルコラートである。それらは、いずれも市販のものを用いることができる。アルカリ金属アルコラートの場合はアルコール溶液として用いることもできる。塩基の使用量は、２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルに対して、通常０．０１〜５０重量倍の範囲である。 Examples of the alkali metal compound include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate, potassium ethylate Alkali metal alcoholates such as, and the like. Alkali metal carbonates or alkali metal alcoholates having 1 to 6 carbon atoms are preferred. Any of those commercially available can be used. In the case of an alkali metal alcoholate, it can also be used as an alcohol solution. The amount of base used is usually in the range of 0.01 to 50 times the weight of 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester.
２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルとアルカリ金属化合物との反応は、通常、アルコール溶媒の存在下に実施される。かかるアルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等の炭素数１〜６のアルコールが挙げられる。 The reaction between 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester and an alkali metal compound is usually carried out in the presence of an alcohol solvent. Examples of the alcohol solvent include alcohols having 1 to 6 carbon atoms such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, and 1-butanol.
アルコールの使用量は、２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルに対し、通常１〜１００重量倍、好ましくは２〜５０重量倍の範囲である。反応温度は、通常−２０℃以上、アルコールの沸点以下の範囲である。反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段により確認することができる。 The amount of alcohol used is usually in the range of 1 to 100 times by weight, preferably 2 to 50 times by weight, relative to 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester. The reaction temperature is usually in the range of −20 ° C. or more and the alcohol boiling point or less. The progress of the reaction can be confirmed by ordinary analytical means such as gas chromatography, high performance liquid chromatography, thin layer chromatography, NMR, IR and the like.
かくして得られた反応混合物中には、通常、トランス−２，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルが含まれている。また、２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体とシス体の混合物を用いた場合には、上記反応混合物中に、トランス−２，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルに加えて、シス−２，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルが含まれていることもあるが、通常、シス−２，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルが環化した構造の６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンが含まれている。 The reaction mixture thus obtained usually contains trans-2,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester. When a mixture of trans and cis isomers of 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester is used, trans-2,2-dimethyl-3- In addition to (hydroxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester, cis-2,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester may be contained. Usually, cis-2,2- 6,6-Dimethyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane-2-one having a structure in which dimethyl-3- (hydroxymethyl) cyclopropanecarboxylate is cyclized is included.
なお、アルコール溶媒の存在下で本反応を実施する場合は、用いるアルカリ金属化合物の種類により、２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルとアルコール溶媒とが反応し、エステル交換反応が進行する場合があり、２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルとはエステル部位が異なるトランス−２，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルを含む反応混合物が得られる。特に、アルカリ金属化合物として、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコラートを用いた場合には、かかるエステル交換反応が進行しやすく、例えば、２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エチルとナトリウムメチラートとを、メタノール溶媒中で反応させた場合には、トランス−２，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸メチルを含む反応混合物が得られる。 When this reaction is carried out in the presence of an alcohol solvent, the 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester reacts with the alcohol solvent depending on the type of the alkali metal compound used. Trans-2,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid having a different ester site from 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester in which an exchange reaction may proceed A reaction mixture containing the ester is obtained. In particular, when an alkali metal hydroxide or an alkali metal alcoholate is used as the alkali metal compound, such a transesterification reaction easily proceeds. For example, 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid When ethyl and sodium methylate are reacted in a methanol solvent, a reaction mixture containing methyl trans-2,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl) cyclopropanecarboxylate is obtained.
かかる反応混合物を、そのまま酸化反応に用いてもよいが、該反応混合物中には、用いたアルカリ金属化合物等も含まれているため、該反応混合物を酸処理した後に、次の酸化反応に用いることが好ましい。また、アルコール溶媒が含まれる場合は、次の酸化反応においてアルコール溶媒が酸化反応を受けてしまうため、アルコールを除去した後、次の酸化反応に用いることが好ましい。アルコール溶媒の除去は、反応混合物を濃縮することにより実施してもよいし、反応混合物に、必要により水に不溶の有機溶媒を加え、水で洗浄することにより実施してもよい。反応混合物を濃縮して、アルコール溶媒を除去する場合、濃縮時のトランス−２，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルの安定性の点で、反応混合物を酸処理した後、アルコール溶媒を濃縮により除去することが好ましい。上記酸処理を行なうことにより、シス−２，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルが６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンに変換されることもある。後述するように、６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンはアルカリ金属亜硫酸水素塩の水溶液による処理で容易に除去できるため、特に、２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体とシス体の混合物を用いた場合には、酸処理を行なうことが好ましい。 Such a reaction mixture may be used for the oxidation reaction as it is, but since the alkali metal compound used is included in the reaction mixture, the reaction mixture is used for the next oxidation reaction after acid treatment. It is preferable. In addition, when an alcohol solvent is included, the alcohol solvent undergoes an oxidation reaction in the next oxidation reaction, and therefore, it is preferable to use the next oxidation reaction after removing the alcohol. The removal of the alcohol solvent may be carried out by concentrating the reaction mixture, or by adding an organic solvent insoluble in water to the reaction mixture as necessary and washing with water. When the reaction mixture is concentrated to remove the alcohol solvent, the reaction mixture is acid-treated in view of the stability of trans-2,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester during concentration. The alcohol solvent is preferably removed by concentration. By performing the above acid treatment, cis-2,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester is converted to 6,6-dimethyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane-2-one. May be converted to. As will be described later, 6,6-dimethyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-2-one can be easily removed by treatment with an aqueous solution of an alkali metal bisulfite. When a mixture of a dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylate ester in a trans form and a cis form is used, it is preferable to perform acid treatment.
酸処理は、得られた反応混合物と、酸とを混合することにより実施される。酸としては、通常、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸が用いられる。その使用量は、アルカリ金属化合物に対して、通常０．８〜５モル倍の範囲である。 The acid treatment is carried out by mixing the obtained reaction mixture with an acid. As the acid, for example, a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is usually used. The amount used is usually in the range of 0.8 to 5 moles to the alkali metal compound.
処理温度は、通常−２０〜７０℃の範囲であり、その進行は、例えばｐＨ試験紙、ｐＨ計、酸塩基滴定等の通常の分析手段により確認することができる。 The treatment temperature is usually in the range of −20 to 70 ° C., and the progress thereof can be confirmed by ordinary analysis means such as pH test paper, pH meter, acid-base titration, and the like.
酸処理後、アルコール溶媒を留去することにより、トランス−２，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルを含む混合物が得られる。該混合物は、そのまま、次の酸化反応に供してもよいし、必要により水に不溶の有機溶媒の存在下、水洗処理した後に酸化反応に供してもよい。 After the acid treatment, the alcohol solvent is distilled off to obtain a mixture containing trans-2,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester. The mixture may be subjected to the next oxidation reaction as it is, or may be subjected to an oxidation reaction after washing with water in the presence of an organic solvent insoluble in water if necessary.
次に、２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体またはトランス体とシス体の混合物とアルカリ金属化合物との反応により得られる反応混合物の酸化反応について説明する。 Next, an oxidation reaction of a reaction mixture obtained by reacting a trans isomer of 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester or a mixture of trans isomer and cis isomer with an alkali metal compound will be described.
酸化反応は、第１級アルコールの水酸基を酸化して、対応するアルデヒドを与える反応であれば、特に限定されない。例えば、ニトロキシラジカル化合物の存在下に酸化剤を作用させる方法（例えば、特開２００４−９９５９５号公報参照。）、ジメチルスルホキシドを用いる方法（例えば、Tetrahedron 57, 6083, (2001)）、クロム酸ピリジニウムを用いる方法（例えば、HETEROCYCLES、23、2859(1985)）等が挙げられる。工業的に好ましくは、ニトロキシラジカル存在下に酸化剤を作用させる方法であり、以下、かかる酸化反応について説明する。 The oxidation reaction is not particularly limited as long as it is a reaction that oxidizes the hydroxyl group of the primary alcohol to give the corresponding aldehyde. For example, a method in which an oxidizing agent is allowed to act in the presence of a nitroxy radical compound (for example, see JP-A-2004-99595), a method using dimethyl sulfoxide (for example, Tetrahedron 57 , 6083, (2001)), chromic acid Examples include a method using pyridinium (for example, HETEROCYCLES, 23 , 2859 (1985)). Industrially preferred is a method in which an oxidizing agent is allowed to act in the presence of a nitroxy radical, and such an oxidation reaction will be described below.
ニトロキシラジカル化合物としては、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−プロピオニルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−エトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ベンジルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル等が挙げられる。 Examples of nitroxy radical compounds include 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, 4-acetoxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, and 4-propionyloxy-2. , 2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, 4-benzoyloxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, 4-methoxy-2,2,6,6-tetramethyl Piperidine-1-oxyl, 4-ethoxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, 4-benzyloxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, 4-acetamide -2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, 4-oxo-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, , 2,5,5-tetramethyl-1-oxyl, and the like.
かかるニトロキシラジカル化合物は、市販されているものを用いてもよいし、例えば特開２００２−１４５８６１公報等の公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。 As such a nitroxy radical compound, a commercially available one may be used, or one produced according to a known method such as JP 2002-145861 A may be used.
ニトロキシラジカル化合物の使用量は、２，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルに対して、通常、０．０１〜１０モル％、好ましくは、０．１〜１モル％の範囲である。 The amount of the nitroxy radical compound used is usually 0.01 to 10 mol%, preferably 0.1 to 1 mol%, relative to 2,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester. Range.
酸化剤としては、次亜ハロゲン酸類、亜ハロゲン酸類、過酸、Ｎ−ハロスクシンイミドおよびトリクロロイソシアヌル酸からなる群から選ばれる少なくとも一種が用いられる。 As the oxidizing agent, at least one selected from the group consisting of hypohalous acids, halous acids, peracids, N-halosuccinimide and trichloroisocyanuric acid is used.
次亜ハロゲン酸類としては、例えば次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜臭素酸ナトリウム等が挙げられる。亜ハロゲン酸類としては、例えば亜塩素酸、亜臭素酸、亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。過酸としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸等が挙げられる。Ｎ−ハロスクシンイミドとしては、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が挙げられる。 Examples of hypohalous acids include hypochlorous acid, hypobromite, sodium hypochlorite, potassium hypochlorite, calcium hypochlorite, sodium hypobromite, and the like. Examples of halogen acids include chlorous acid, bromine acid, sodium chlorite and the like. Examples of the peracid include m-chloroperbenzoic acid. Examples of N-halosuccinimide include N-chlorosuccinimide and N-bromosuccinimide.
酸化剤は、それぞれ単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。また、そのまま用いてもよいし、例えば水溶液として用いてもよい。 The oxidizing agents may be used alone or in combination. Moreover, you may use as it is, for example, you may use as aqueous solution.
酸化剤の使用量は、あまり多いと副反応が進行しやすいため、２，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルに対して、通常０．５〜２．５モル倍、好ましくは０．７５〜１．８モル倍の範囲である。 If the amount of the oxidizing agent used is too large, side reactions are likely to proceed, so the amount is usually 0.5 to 2.5 moles relative to 2,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester, Preferably it is the range of 0.75-1.8 mol times.
本反応は、通常、上記酸処理後の混合物、ニトロキシラジカル化合物および酸化剤を、接触、混合させることにより実施され、その混合順序は特に制限されない。 This reaction is usually carried out by contacting and mixing the mixture after the acid treatment, the nitroxy radical compound and the oxidizing agent, and the mixing order is not particularly limited.
本反応は、通常は反応系内のｐＨをｐＨ６〜１３、好ましくはｐＨ６〜１０、より好ましくはｐＨ８〜１０の範囲に保って行われる。反応系内のｐＨを制御するため、例えば鉱酸、有機酸、炭酸水素塩、リン酸塩等を用いて上記ｐＨに調整しながら反応を実施することが好ましい。鉱酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸等が挙げられ、有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。炭酸水素塩としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩が挙げられ、リン酸塩としては、例えばリン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩が挙げられる。かかる鉱酸、有機酸、炭酸水素塩、リン酸等は、そのまま用いてもよいし、例えば水溶液として用いてもよい。 This reaction is usually carried out while maintaining the pH in the reaction system within the range of pH 6 to 13, preferably pH 6 to 10, more preferably pH 8 to 10. In order to control the pH in the reaction system, it is preferable to carry out the reaction while adjusting the pH using, for example, a mineral acid, an organic acid, a bicarbonate, a phosphate, or the like. Examples of the mineral acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and boric acid. Examples of the organic acid include acetic acid, propionic acid, benzoic acid, and p-toluenesulfonic acid. Examples of the hydrogen carbonate include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Examples of the phosphate include potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, Examples thereof include alkali metal phosphates such as disodium hydrogen phosphate. Such mineral acids, organic acids, bicarbonates, phosphoric acids and the like may be used as they are, for example, as an aqueous solution.
また、本反応はハロゲン化物塩の共存下で行ってもよく、かかるハロゲン化物塩としては、例えば臭化カリウム、臭化ナトリウム等が挙げられる。その使用量は、酸化剤に対して、通常１〜３０モル％、好ましくは５〜２５モル％である。 In addition, this reaction may be performed in the presence of a halide salt, and examples of the halide salt include potassium bromide and sodium bromide. The usage-amount is 1-30 mol% normally with respect to an oxidizing agent, Preferably it is 5-25 mol%.
本反応は、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えば、水；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル溶媒；メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン等のケトン溶媒；等の単独または混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、特に制限されない。 This reaction is usually carried out in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, water; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, mesitylene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Solvents such as halogenated hydrocarbon solvents; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, and methyl tert-butyl ether; ketone solvents such as methyl isobutyl ketone and methyl tert-butyl ketone; The amount of such solvent used is not particularly limited.
反応温度は、通常−５℃〜５０℃の範囲である。反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段により確認することができる。 The reaction temperature is usually in the range of -5 ° C to 50 ° C. The progress of the reaction can be confirmed by ordinary analytical means such as gas chromatography, high performance liquid chromatography, thin layer chromatography, NMR, IR and the like.
反応終了後、反応液中に残存する酸化剤を、例えばチオ硫酸ナトリウム等の還元剤で分解処理した後、必要に応じて水および／または水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理することにより、目的とするトランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルと６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンとを含む有機層が得られる。次のアルカリ金属亜硫酸水素塩の水溶液で処理する反応に供する反応混合物としては、該有機層をそのまま用いることもできるし、濃縮処理等の通常の単離処理を行った後に用いることもできる。もちろん、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段により、さらに精製して用いてもよい。 After completion of the reaction, the oxidizing agent remaining in the reaction solution is decomposed with a reducing agent such as sodium thiosulfate, and then extracted with water and / or an organic solvent insoluble in water as necessary. An organic layer containing the desired trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester and 6,6-dimethyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane-2-one It is done. The organic layer can be used as it is as the reaction mixture used for the subsequent reaction with an aqueous solution of an alkali metal hydrogen sulfite, or it can be used after performing a normal isolation treatment such as a concentration treatment. Of course, it may be further purified by ordinary purification means such as distillation or column chromatography.
次に、上記酸化反応後の反応混合物をアルカリ金属亜硫酸水素塩の水溶液で処理し、得られる水層を酸、塩基または水溶性アルデヒドで処理し、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルを取り出す方法について説明する。 Next, the reaction mixture after the oxidation reaction is treated with an aqueous solution of an alkali metal bisulfite, and the resulting aqueous layer is treated with an acid, a base or a water-soluble aldehyde, and trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclohexane is obtained. A method for taking out the propanecarboxylic acid ester will be described.
アルカリ金属亜硫酸水素塩としては、例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム等が挙げられる。アルカリ金属亜硫酸水素塩の水溶液の濃度は特に限定されないが、通常５〜３５重量％の範囲である。アルカリ金属亜硫酸水素塩の水溶液は、アルカリ金属亜硫酸水素塩と水とを予め混合してなる溶液として用いてもよいし、上記酸化反応後の反応混合物と固体のアルカリ金属亜硫酸水素塩と水とを混合することにより、反応系中で調整して用いてもよい。 Examples of the alkali metal bisulfite include sodium bisulfite and potassium bisulfite. Although the density | concentration of the aqueous solution of alkali metal hydrogen sulfite is not specifically limited, Usually, it is the range of 5-35 weight%. The aqueous solution of the alkali metal hydrogen sulfite may be used as a solution obtained by previously mixing the alkali metal hydrogen sulfite and water, or the reaction mixture after the oxidation reaction, the solid alkali metal hydrogen sulfite and water may be used. You may adjust and use in a reaction system by mixing.
アルカリ金属亜硫酸水素塩の使用量は、通常、２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルに対して０．８モル倍以上であればよく、特に上限はない。 The amount of alkali metal bisulfite used is usually 0.8 mol times or more with respect to 2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester, and there is no particular upper limit.
酸化反応後の反応混合物をアルカリ金属亜硫酸水素塩の水溶液で処理する際には、有機溶媒の非存在下に処理してもよいが、水に不溶の有機溶媒の存在下で処理することが好ましい。かかる水と混和しない有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；酢酸エチル、安息香酸メチル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル溶媒；等の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は特に制限されないが、２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルに対して、通常０．５〜１０重量倍、好ましくは１〜５重量倍の範囲である。 When the reaction mixture after the oxidation reaction is treated with an aqueous solution of alkali metal bisulfite, it may be treated in the absence of an organic solvent, but it is preferably treated in the presence of an organic solvent insoluble in water. . Examples of the organic solvent immiscible with water include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, mesitylene and chlorobenzene; aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, octane and cyclohexane; ethyl acetate and methyl benzoate. Ester solvents such as dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, and the like; halogenated aliphatic hydrocarbon solvents such as benzonitrile; nitrile solvents such as benzonitrile; ether solvents such as diethyl ether; The amount of the solvent used is not particularly limited, but is usually in the range of 0.5 to 10 times, preferably 1 to 5 times the weight of 2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester.
処理温度は、通常０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃の範囲である。 The treatment temperature is usually in the range of 0 to 80 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
かかる処理により、通常、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルから、２，２−ジメチル−３−［（ヒドロキシ）（スルホ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エステルのアルカリ金属塩が生成する。 By such treatment, an alkali metal salt of 2,2-dimethyl-3-[(hydroxy) (sulfo) methyl] cyclopropanecarboxylic acid ester is usually converted from trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester. Produces.
２，２−ジメチル−３−［（ヒドロキシ）（スルホ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エステルのアルカリ金属塩は、通常、水溶性であり、処理終了後、分液等の通常の分離操作を施し、処理後の混合物から有機層を分離することにより、水溶液として、２，２−ジメチル−３−［（ヒドロキシ）（スルホ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エステルのアルカリ金属塩を得ることができる。必要により、水または有機溶媒を加えて混合した後に、上記分離操作を施してもよい。かかる操作により、通常、６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンやその他の油性不純物は、有機層として除去される。また、得られた水溶液に、水と混和しない有機溶媒を加え、有機層を分離することにより、さらに６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンやその他の油性不純物を除去してもよい。 The alkali metal salt of 2,2-dimethyl-3-[(hydroxy) (sulfo) methyl] cyclopropanecarboxylic acid ester is usually water-soluble, and after completion of the treatment, a normal separation operation such as liquid separation is performed, By separating the organic layer from the mixture after the treatment, an alkali metal salt of 2,2-dimethyl-3-[(hydroxy) (sulfo) methyl] cyclopropanecarboxylic acid ester can be obtained as an aqueous solution. If necessary, the separation operation may be performed after adding water or an organic solvent and mixing. Such an operation usually removes 6,6-dimethyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane-2-one and other oily impurities as an organic layer. In addition, an organic solvent immiscible with water is added to the obtained aqueous solution, and the organic layer is separated to further remove 6,6-dimethyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane-2-one and others. The oily impurities may be removed.
上記各分離操作に用いる有機溶媒としては、処理溶媒として上述した水に不溶の有機溶媒が例示される。 As an organic solvent used for each said separation operation, the organic solvent insoluble in water mentioned above as a process solvent is illustrated.
得られた２，２−ジメチル−３−［（ヒドロキシ）（スルホ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エステルのアルカリ金属塩を含む水層は、通常、そのまま酸、塩基または水溶性アルデヒドによる処理に用いるが、濃縮等の単離操作を施した後に用いてもよい。また、再結晶等の通常の精製操作により、さらに精製して用いてもよい。 The obtained aqueous layer containing an alkali metal salt of 2,2-dimethyl-3-[(hydroxy) (sulfo) methyl] cyclopropanecarboxylic acid ester is usually used as it is for treatment with an acid, a base or a water-soluble aldehyde. Alternatively, it may be used after an isolation operation such as concentration. Further, it may be used after further purification by ordinary purification operations such as recrystallization.
次に、上述のアルカリ金属亜硫酸水素塩の水溶液で処理して得られる水層の、酸、塩基または水溶性アルデヒドによる処理について説明する。 Next, the treatment with an acid, a base or a water-soluble aldehyde of the aqueous layer obtained by treating with an aqueous solution of the above-mentioned alkali metal bisulfite will be described.
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸；等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；等が挙げられる。水溶性アルデヒドとしては、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド等が挙げられる。また、これら水溶性アルデヒドの重合物であるトリオキサン、パラホルムアルデヒドやパラアルデヒド等も用いることができる。これらの酸、塩基および水溶性アルデヒドは、いずれもそのまま用いてもよいし、水溶液として用いてもよい。酸、塩基、水溶性アルデヒドのうち、塩基または水溶性アルデヒドを用いることが好ましい。塩基としては、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩が好ましい。 Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid; and the like. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; Can be mentioned. Examples of the water-soluble aldehyde include formaldehyde and acetaldehyde. Further, trioxane, paraformaldehyde, paraaldehyde and the like, which are polymers of these water-soluble aldehydes, can also be used. Any of these acids, bases and water-soluble aldehydes may be used as they are or as an aqueous solution. Among acids, bases and water-soluble aldehydes, it is preferable to use a base or a water-soluble aldehyde. As the base, an alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate is preferable.
本反応は、通常、水に不溶の有機溶媒と水との２層系で実施する。水の使用量は特に制限されないが、２，２−ジメチル−３−［（ヒドロキシ）（スルホ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エステルのアルカリ金属塩に対して、通常０．５〜２０重量倍、好ましくは１〜５重量倍の範囲である。水と混和しない有機溶媒としては、アルカリ金属亜硫酸水素塩の水溶液による処理における溶媒として上述した有機溶媒と同様のものが例示され、その使用量は特に制限されない。 This reaction is usually carried out in a two-layer system of an organic solvent insoluble in water and water. The amount of water used is not particularly limited, but it is usually 0.5 to 20 times by weight, preferably 2,2-dimethyl-3-[(hydroxy) (sulfo) methyl] cyclopropanecarboxylic acid ester alkali metal salt. Is in the range of 1 to 5 times by weight. Examples of the organic solvent immiscible with water include the same organic solvents described above as the solvent in the treatment with the aqueous solution of the alkali metal hydrogen sulfite, and the amount used is not particularly limited.
酸、塩基、水溶性アルデヒドの使用量は、２，２−ジメチル−３−［（ヒドロキシ）（スルホ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エステルのアルカリ金属塩１モルに対し、通常０．８〜１．５モル当量である。ここで、モル当量とは、酸のモル数に、その価数を掛けた値を表す。すなわち、２，２−ジメチル−３−［（ヒドロキシ）（スルホ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エステルのアルカリ金属塩１モルに対し、例えば、硫酸等の２塩基酸を０．５モル用いた場合の酸のモル当量は１である。 The amount of the acid, base, and water-soluble aldehyde used is usually 0.8 to 1. with respect to 1 mol of an alkali metal salt of 2,2-dimethyl-3-[(hydroxy) (sulfo) methyl] cyclopropanecarboxylic acid ester. 5 molar equivalents. Here, the molar equivalent represents a value obtained by multiplying the number of moles of the acid by the valence. That is, for example, 0.5 mol of dibasic acid such as sulfuric acid is used per 1 mol of alkali metal salt of 2,2-dimethyl-3-[(hydroxy) (sulfo) methyl] cyclopropanecarboxylic acid ester. The molar equivalent of acid is 1.
処理温度は、通常０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃の範囲である。 The treatment temperature is usually in the range of 0 to 80 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
本処理における混合順序は、特に制限されないが、水に不溶の有機溶媒と、上述のアルカリ金属亜硫酸水素塩の水溶液で処理して得られる水層とを混合し、該混合物を充分に攪拌しながら、酸、塩基および水溶性アルデヒドからなる群から選ばれる少なくとも一つの化合物を加えていくことが好ましい。塩基を用いる場合には、反応中の水層のｐＨが１１を越えないように塩基を加えていくことが、より好ましい。 The mixing order in this treatment is not particularly limited, but an organic solvent insoluble in water and an aqueous layer obtained by treatment with the above-mentioned aqueous solution of alkali metal hydrogen sulfite are mixed, and the mixture is sufficiently stirred. It is preferable to add at least one compound selected from the group consisting of an acid, a base and a water-soluble aldehyde. When using a base, it is more preferable to add the base so that the pH of the aqueous layer during the reaction does not exceed 11.
処理後、分液等の通常の分離操作を施し、反応混合物から水層を分離することにより、有機層として、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルを得ることができる。必要に応じて、水と混和しない有機溶媒を用いて、さらに水層から、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルを抽出してもよい。かかる水と混和しない溶媒としては、上述した水に不溶の有機溶媒と同様の有機溶媒が例示される。 After the treatment, trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester can be obtained as the organic layer by separating the aqueous layer from the reaction mixture by performing a normal separation operation such as liquid separation. . If necessary, trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester may be further extracted from the aqueous layer using an organic solvent immiscible with water. Examples of the solvent immiscible with water include the same organic solvents as the above-mentioned organic solvents insoluble in water.
得られた有機層を濃縮することにより、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルを単離することができる。また、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて、得られたトランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルをさらに精製してもよい。 By concentrating the obtained organic layer, trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester can be isolated. In addition, the obtained trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester may be further purified using ordinary purification means such as distillation, recrystallization, column chromatography and the like.
かくして得られるトランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルとしては、例えばトランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸メチル、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸（ｎ−プロピル）、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸イソプロピル、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸（ｎ−ブチル）、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸イソブチル、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸（ｓｅｃ−ブチル）、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸（ｔｅｒｔ−ブチル）、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸（ｎ−ペンチル）、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸（ｎ−ヘキシル）、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸シクロヘキシル等が挙げられる。なお、上記各化合物においてトランス体とは、シクロプロパン環平面に対して、１位のアルコキシカルボニル基と３位のホルミル基とが互いに反対側にある構造を表す。なお、本発明は、得られる２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの全てがトランス体である場合に限定されず、２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルとしてトランス体とシス体の混合物を用いたときは、用いた２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体／シス体比よりも、得られた２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体／シス体比が向上していればよい。 Examples of the trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester thus obtained include methyl trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylate, trans-2,2-dimethyl-3- Ethyl formylcyclopropanecarboxylate, trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid (n-propyl), trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylate isopropyl, trans-2,2 -Dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid (n-butyl), trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid isobutyl, trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid (sec -Butyl), trans-2,2- Methyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid (tert-butyl), trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid (n-pentyl), trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid Examples include acid (n-hexyl), trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid cyclohexyl, and the like. In each of the above compounds, the trans isomer represents a structure in which the 1-position alkoxycarbonyl group and the 3-position formyl group are opposite to each other with respect to the plane of the cyclopropane ring. The present invention is not limited to the case where all of the obtained 2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester is a trans isomer, and 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid is not limited. When a mixture of a trans isomer and a cis isomer was used as the acid ester, the obtained 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylate ester was obtained in a ratio of 2, The trans isomer / cis isomer ratio of 2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester may be improved.
２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体として、光学活性体を用いた場合には、通常、その立体配置が保持されたトランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの光学活性体が得られる。 When an optically active substance is used as the trans isomer of 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester, usually, trans-2,2-dimethyl-3 whose steric configuration is maintained is used. An optically active formyl formylcyclopropanecarboxylate is obtained.
ここで、本発明に用いる２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体またはトランス体とシス体の混合物を製造するための好ましい態様、すなわち、１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンとジアゾ酢酸エステルとを、金属触媒の存在下に反応させる方法について説明する。（以下、該反応をシクロプロパン化反応と略記する。） Here, a preferred embodiment for producing a trans form of 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester or a mixture of trans form and cis form used in the present invention, that is, 1- (acyloxy) A method of reacting -3-methyl-2-butene and diazoacetate in the presence of a metal catalyst will be described. (Hereinafter, this reaction is abbreviated as cyclopropanation reaction.)
金属触媒としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、水酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、水酸化銅（ＩＩ）等の１価または２価の銅化合物；酢酸ロジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸ロジウム（ＩＩ）、トリフェニル酢酸ロジウム（ＩＩ）等のロジウム化合物；塩化コバルト（ＩＩ）、臭化コバルト（ＩＩ）、酢酸コバルト（ＩＩ）等のコバルト化合物などが挙げられる。好ましくは１価または２価の銅化合物である。 Examples of the metal catalyst include copper (I) trifluoromethanesulfonate, copper (I) acetate, copper (I) bromide, copper (I) chloride, copper (I) iodide, copper (I) hydroxide, trifluoro. Monovalent or divalent copper compounds such as copper (II) methanesulfonate, copper (II) acetate, copper (II) bromide, copper (II) chloride, copper (II) iodide, copper (II) hydroxide Rhodium compounds such as rhodium (II) acetate, rhodium (II) trifluoroacetate, rhodium (II) triphenylacetate; cobalt compounds such as cobalt (II) chloride, cobalt (II) bromide, cobalt (II) acetate, etc. Is mentioned. A monovalent or divalent copper compound is preferred.
また、金属触媒としては、前述の１価または２価の銅化合物と光学活性なビスオキサゾリン化合物とを反応せしめてなる銅錯体（以下、ビスオキサゾリン銅錯体と略記する。）を用いることもできる。かかるビスオキサゾリン銅錯体を用いれば、通常、２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルとして光学活性体が得られる。したがって、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルを光学活性体として得る目的において、かかるビスオキサゾリン銅錯体を金属触媒として用いてシクロプロパン化反応を実施することが好ましい。 In addition, as the metal catalyst, a copper complex obtained by reacting the above monovalent or divalent copper compound with an optically active bisoxazoline compound (hereinafter abbreviated as a bisoxazoline copper complex) can also be used. When such a bisoxazoline copper complex is used, an optically active substance is usually obtained as 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester. Therefore, in order to obtain trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester as an optically active substance, it is preferable to carry out the cyclopropanation reaction using such a bisoxazoline copper complex as a metal catalyst.
光学活性なビスオキサゾリン化合物としては、例えば、ビス［２−［（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾリン］］メタン、２，２−ビス［２−［（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾリン］］プロパン、１，１−ビス［２−［（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾリン］］シクロプロパン、１，１−ビス［２−［（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾリン］］シクロヘキサン等の化合物が挙げられる。また、オキサゾリン環の４位の立体配置（４Ｓ）が、（４Ｒ）に代わった、例えばビス［２−［（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾリン］］メタン等の化合物も挙げられる。 Examples of the optically active bisoxazoline compound include bis [2-[(4S) -tert-butyloxazoline]] methane, 2,2-bis [2-[(4S) -tert-butyloxazoline]] propane, 1 , 1-bis [2-[(4S) -tert-butyloxazoline]] cyclopropane, 1,1-bis [2-[(4S) -tert-butyloxazoline]] cyclohexane, and the like. In addition, examples include compounds such as bis [2-[(4R) -tert-butyloxazoline]] methane in which the configuration at the 4-position of the oxazoline ring (4S) is replaced by (4R).
ビスオキサゾリン銅錯体の調製は、通常、溶媒の存在下、光学活性なビスオキサゾリン化合物と銅化合物とを混合することにより実施される。光学活性なビスオキサゾリン化合物の使用量は、１価または２価の銅化合物に対し、通常０．８〜５モル倍であり、好ましくは０．９〜２モル倍程度の範囲である。 Preparation of a bisoxazoline copper complex is usually carried out by mixing an optically active bisoxazoline compound and a copper compound in the presence of a solvent. The amount of the optically active bisoxazoline compound used is usually 0.8 to 5 moles, preferably about 0.9 to 2 moles, relative to the monovalent or divalent copper compound.
また、ビスオキサゾリン銅錯体の調製は、必要により、フッ素化合物の存在下に実施することもできる。より光学活性の高いトランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルを得る目的において、フッ素化合物の存在下に実施することが好ましい。フッ素化合物としては、例えば、ヘキサフルオロリン酸リチウム、ヘキサフルオロリン酸ナトリウム、ヘキサフルオロリン酸カリウム、ヘキサフルオロリン酸銀、ヘキサフルオロリン酸トリチル等のヘキサフルオロリン酸塩；ヘキサフルオロアンチモン酸ナトリウム、ヘキサフルオロアンチモン酸カリウム、ヘキサフルオロアンチモン酸銀、ヘキサフルオロアンチモン酸トリチル等のヘキサフルオロアンチモン酸塩；リチウムテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、ナトリウムテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、カリウムテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、銀テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、トリチルテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、リチウムテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、ナトリウムテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、カリウムテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、銀テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、トリチルテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート等のボレート化合物；などが挙げられる。かかるフッ素化合物の使用量は、銅化合物に対して、通常０．８〜５モル倍の範囲である。 Moreover, preparation of a bisoxazoline copper complex can also be implemented in presence of a fluorine compound as needed. In order to obtain trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester having higher optical activity, it is preferably carried out in the presence of a fluorine compound. Examples of the fluorine compound include hexafluorophosphates such as lithium hexafluorophosphate, sodium hexafluorophosphate, potassium hexafluorophosphate, silver hexafluorophosphate, trityl hexafluorophosphate; sodium hexafluoroantimonate, Hexafluoroantimonates such as potassium hexafluoroantimonate, silver hexafluoroantimonate, trityl hexafluoroantimonate; lithium tetrakis (pentafluorophenyl) borate, sodium tetrakis (pentafluorophenyl) borate, potassium tetrakis (pentafluorophenyl) Borate, silver tetrakis (pentafluorophenyl) borate, trityltetrakis (pentafluorophenyl) borate, lithium tetrakis (penta Ruorofeniru) borate, sodium tetrakis (pentafluorophenyl) borate, potassium tetrakis (pentafluorophenyl) borate, silver tetrakis (pentafluorophenyl) borate, trityl tetrakis (pentafluorophenyl) borate compounds of borate, and the like. The usage-amount of this fluorine compound is the range of 0.8-5 times mole normally with respect to a copper compound.
かかる操作に用いられる溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル溶媒；などが挙げられる。また、１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンが液体である場合には、１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンを溶媒として用いてもよい。かかる溶媒の使用量は、銅化合物に対して、通常１０〜５００重量倍の範囲である。 Examples of the solvent used in such operations include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; Etc. When 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene is a liquid, 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene may be used as a solvent. The amount of the solvent used is usually in the range of 10 to 500 times the weight of the copper compound.
ビスオキサゾリン銅錯体の調製操作は、通常、例えばアルゴン、窒素等の不活性ガスの雰囲気下で実施され、その操作温度は、通常−２０〜１００℃の範囲である。得られたビスオキサゾリン銅錯体は、反応後の溶液をそのまま金属触媒としてシクロプロパン化反応に供することができる。もちろん、反応後の溶液から溶媒を留去した後に用いてもよいし、さらに再結晶等の通常の精製処理により精製した後に用いてもよい。 Preparation operation of a bisoxazoline copper complex is normally implemented, for example in the atmosphere of inert gas, such as argon and nitrogen, The operation temperature is the range of -20-100 degreeC normally. The obtained bisoxazoline copper complex can be subjected to a cyclopropanation reaction using the solution after the reaction as it is as a metal catalyst. Of course, it may be used after distilling off the solvent from the solution after the reaction, or may be used after purification by a usual purification treatment such as recrystallization.
１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンの具体例としては、例えば酢酸３−メチル−２−ブテニル、安息香酸３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
かかる１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンは、例えばJ.Org.Chem.,55,5312,(1990)等に記載の公知の方法により得られる。
Specific examples of 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene include 3-methyl-2-butenyl acetate and 3-methyl-2-butenyl benzoate.
Such 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene can be obtained by a known method described in, for example, J. Org. Chem., 55 , 5312, (1990).
ジアゾ酢酸エステルの具体例としては、例えばジアゾ酢酸メチル、ジアゾ酢酸エチル、ジアゾ酢酸ｎ−プロピル、ジアゾ酢酸イソプロピル、ジアゾ酢酸ｎ−ブチル、ジアゾ酢酸イソブチル、ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジアゾ酢酸ｎ−ペンチル、ジアゾ酢酸ｎ−ヘキシル、ジアゾ酢酸シクロヘキシル等が挙げられる。 Specific examples of diazoacetate include, for example, methyl diazoacetate, ethyl diazoacetate, n-propyl diazoacetate, isopropyl diazoacetate, n-butyl diazoacetate, isobutyl diazoacetate, tert-butyl diazoacetate, n-pentyl diazoacetate, Examples thereof include n-hexyl diazoacetate and cyclohexyl diazoacetate.
ジアゾ酢酸エステルは、例えばOrganic Synthesis Collective Volume 3,P.392等に記載の公知の方法により製造することができる。すなわち、有機溶媒中、グリシンエステル塩酸塩と亜硝酸ナトリウムとを酸触媒の存在下に反応させ、有機層を取得することにより、ジアゾ酢酸エステルの有機溶媒溶液が得られる。有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒；ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；などが挙げられる。また、１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンを有機溶媒として用いてもよい。１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンが常温で液体である場合は、１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンを用いることが好ましい。 The diazoacetate can be produced by a known method described in, for example, Organic Synthesis Collective Volume 3, P.392. That is, an organic solvent solution of diazoacetate is obtained by reacting glycine ester hydrochloride and sodium nitrite in an organic solvent in the presence of an acid catalyst to obtain an organic layer. Examples of the organic solvent include ether solvents such as diethyl ether and methyl-tert-butyl ether; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform; aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, heptane and octane; And aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene. Also, 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene may be used as the organic solvent. When 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene is liquid at room temperature, it is preferable to use 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene.
得られたジアゾ酢酸エステルの有機溶媒溶液は、そのまま後述する１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンとの反応に供してもよいが、脱水処理した後に用いることが好ましい。脱水処理の方法は特に限定されないが、好ましくは共沸脱水である。 The obtained organic solvent solution of diazoacetate may be used as it is for the reaction with 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene described later, but is preferably used after dehydration. The method for the dehydration treatment is not particularly limited, but azeotropic dehydration is preferred.
共沸脱水の条件は、用いる有機溶媒によって異なるが、１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンを有機溶媒として用いる場合の処理温度は、通常−２０〜１００℃、圧力は、通常０．１〜３０ｋＰａ程度の範囲である。脱水処理後の混合物に含まれる水分量は、ジアゾ酢酸エステルに対して、通常０．１重量％以下、好ましくは０．０５重量％以下である。かかる水分量は、カールフィッシャー水分測定装置を用いる等、通常の水分測定手段により測定することができる。 The conditions for azeotropic dehydration vary depending on the organic solvent used, but the treatment temperature when 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene is used as the organic solvent is usually -20 to 100 ° C., and the pressure is usually 0. The range is about 1 to 30 kPa. The amount of water contained in the mixture after the dehydration treatment is usually 0.1% by weight or less, preferably 0.05% by weight or less based on the diazoacetate ester. Such a moisture content can be measured by a usual moisture measuring means such as using a Karl Fischer moisture measuring device.
シクロプロパン化反応は、通常、例えばアルゴン、窒素等の不活性ガスの雰囲気下で実施される。混合順序は特に限定されないが、例えば、金属触媒と１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンとの混合物に、上記ジアゾ酢酸エステルの有機溶媒溶液を加えることにより実施される。 The cyclopropanation reaction is usually carried out in an atmosphere of an inert gas such as argon or nitrogen. The order of mixing is not particularly limited. For example, the mixing is performed by adding the organic solvent solution of the diazoacetic acid ester to a mixture of a metal catalyst and 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene.
金属触媒の使用量は、ジアゾ酢酸エステルに対し、金属換算で、通常０．００００１〜０．５モル倍、好ましくは０．０００１〜０．０５モル倍程度の範囲である。 The usage-amount of a metal catalyst is 0.00001-0.5 mol times normally in conversion of a metal with respect to diazoacetate ester, Preferably it is the range of about 0.0001-0.05 mol times.
１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンの使用量は、ジアゾ酢酸エステルに対し、通常１モル倍以上、好ましくは１．２モル倍以上である。その上限は特になく、例えば１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンが常温で液体である場合には、溶媒をかねて大過剰量用いてもよい。また、例えば、金属触媒として、上記ビスオキサゾリン銅錯体の１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテン溶液を用いる場合や、ジアゾ酢酸エステルとして、その１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテン溶液を用いる場合には、それらに含まれる１−（アシルオキシ）−３−メチル−２−ブテンも考慮して、適宜、その使用量を決めればよい。 The amount of 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene to be used is usually 1 mol times or more, preferably 1.2 mol times or more, relative to diazoacetate. The upper limit is not particularly limited. For example, when 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene is liquid at room temperature, a large excess amount may be used together with the solvent. In addition, for example, when a 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene solution of the bisoxazoline copper complex is used as a metal catalyst, or as a diazoacetate, the 1- (acyloxy) -3-methyl-2 is used. -When using a butene solution, the use amount may be appropriately determined in consideration of 1- (acyloxy) -3-methyl-2-butene contained therein.
反応温度は、特に限定されず、通常０〜１２０℃、好ましくは５〜１００℃の範囲である。 Reaction temperature is not specifically limited, Usually, 0-120 degreeC, Preferably it is the range of 5-100 degreeC.
シクロプロパン反応後の混合物には、２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体またはトランス体とシス体の混合物が含まれており、本発明において、かかる混合物をそのまま塩基との反応に用いてもよいが、蒸留処理等の通常の方法により単離した２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体またはトランス体とシス体の混合物を用いることが好ましい。また、精留処理、カラムクロマトグラフィー等の通常の方法により、さらに精製した２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体またはトランス体とシス体の混合物を用いることもできる。 The mixture after the cyclopropane reaction contains a trans isomer of 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester or a mixture of a trans isomer and a cis isomer. Although it may be used for the reaction with a base as it is, a trans form of 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester isolated by a usual method such as distillation treatment or a trans form and a cis form It is preferable to use a mixture. In addition, the trans isomer of 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester or a mixture of trans isomer and cis isomer further purified by ordinary methods such as rectification and column chromatography should be used. You can also.
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、各実施例において、ガスクロマトグラフィー内部標準法をＧＣ−ＩＳ法と、同じく面積百分率法をＧＣ面百法と、それぞれ略記する。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples. In each example, the gas chromatography internal standard method is abbreviated as GC-IS method, and the area percentage method is abbreviated as GC surface percent method.
製造例１（ジアゾ酢酸エステルの合成）
窒素置換した反応容器にグリシンエチルエステル塩酸塩３４０重量部および水５６６重量部を加え、２０℃にて攪拌して完全に溶解させた。次いで酢酸３−メチル−２−ブテニル３４３重量部を加えた後、８℃まで冷却し、２３重量％水酸化ナトリウム溶液６．４重量部を用いてｐＨを４．７に調整した。その後、内温を８〜１２℃、ｐＨ４．５〜４．８に保ちながら、３５重量％亜硝酸ナトリウム水溶液５７４重量部と、２４重量％クエン酸水溶液３７重量部を、同時並行的に１０時間かけて滴下した。その後、同温度にて２時間攪拌後、７重量％炭酸ナトリウム水溶液２１７重量部を滴下し、反応液のｐＨを９．２とした。トルエン１４１重量部を加えた後、分液操作で水層を分離することにより、有機層としてジアゾ酢酸エチルを含む溶液７３５重量部を得た。該溶液をＧＣ−ＩＳ法にて分析したところ、ジアゾ酢酸エチルの含量は３５．６重量％であった。
得られたジアゾ酢酸エチル溶液をセパラブルフラスコに仕込み、室温にて減圧し、内圧を２ｋＰａとした。内温を徐々に上げていきトルエンを主成分とする留分８４重量部を留去した後、窒素にて常圧に戻し、残渣として、ジアゾ酢酸エチルの酢酸３−メチル−２−ブテニル溶液６３９重量部を得た。該溶液をＧＣ−ＩＳ法にて分析したところ、ジアゾ酢酸エチルの含量は３５．２重量％であった。ジアゾ酢酸エチルの酢酸３−メチル−２−ブテニル溶液に対する水の含量は０．００６４重量％であった。
上記水分量の測定は、平沼産業株式会社製カールフィッシャー電量滴定式水分測定装置ＡＱ−７（発生液：リーデルデハーン社製ハイドラナールクローマットＡＫ、対極液：リーデルデハーン社製ハイドラナールクローマットＣＧ）を用いて行った。
Production Example 1 (Synthesis of diazoacetate)
To the reaction vessel purged with nitrogen, 340 parts by weight of glycine ethyl ester hydrochloride and 566 parts by weight of water were added and stirred at 20 ° C. to completely dissolve. Next, after adding 343 parts by weight of 3-methyl-2-butenyl acetate, the mixture was cooled to 8 ° C., and the pH was adjusted to 4.7 using 6.4 parts by weight of a 23 wt% sodium hydroxide solution. Thereafter, while maintaining the internal temperature at 8 to 12 ° C. and pH 4.5 to 4.8, 574 parts by weight of a 35 wt% aqueous sodium nitrite solution and 37 parts by weight of a 24 wt% aqueous citric acid solution were simultaneously added for 10 hours. It was dripped over. Thereafter, after stirring at the same temperature for 2 hours, 217 parts by weight of a 7% by weight aqueous sodium carbonate solution was added dropwise to adjust the pH of the reaction solution to 9.2. After adding 141 parts by weight of toluene, the aqueous layer was separated by a liquid separation operation to obtain 735 parts by weight of a solution containing ethyl diazoacetate as the organic layer. When this solution was analyzed by the GC-IS method, the content of ethyl diazoacetate was 35.6% by weight.
The obtained ethyl diazoacetate solution was charged into a separable flask, and the pressure was reduced at room temperature, so that the internal pressure was 2 kPa. After gradually raising the internal temperature and distilling off 84 parts by weight of a fraction containing toluene as a main component, the pressure was returned to normal pressure with nitrogen, and as a residue, a solution of ethyl diazoacetate in 3-methyl-2-butenyl acetate 639 was obtained. Part by weight was obtained. When the solution was analyzed by the GC-IS method, the content of ethyl diazoacetate was 35.2% by weight. The water content in the ethyl diazoacetate solution in 3-methyl-2-butenyl acetate was 0.0064% by weight.
The water content is measured by Hiranuma Sangyo Co., Ltd. Karl Fischer Coulometric Titration Moisture Analyzer AQ-7 (Generating liquid: Hydernal Chromat AK manufactured by Riedel De Haan, counter electrode: Hydra Naal Chromat manufactured by Riedel De Haan) CG).
製造例２（２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体とシス体の混合物の合成）
窒素置換した反応容器に塩化銅（Ｉ）０．０９５７重量部、１，１−ビス［２−［（４Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサゾリン］］シクロプロパン０．２６９重量部およびトリチルテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート０．８４７重量部を加えた後、酢酸３−メチル−２−ブテニル５４２重量部を加え、２０℃にて３０分攪拌した。その後、内温を２８℃に調整し、製造例１で得られた３５．２重量％ジアゾ酢酸エチル溶液１．１重量部を加えて窒素ガスの発生を確認した後、内温を２２℃とし、上記ジアゾ酢酸エチル溶液４９５重量部を６時間かけて滴下した。同温度で３０分間攪拌、２，２−ジメチル−３−（アセトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エチルを含む反応溶液９９７重量部を得た。該反応溶液をＧＣ−ＩＳ法にて分析したところ、２，２−ジメチル−３−（アセトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エチルの含量は２５．６重量％（純分：２５５重量部）であった。
収率：７８％（ジアゾ酢酸エチル基準）
トランス体／シス体比（ＧＣ面百法）：８７／１３
光学純度（液体クロマトグラフィー面積比）：
トランス体９６％ｅ．ｅ．（＋体）、シス体３３％ｅ．ｅ．（＋体）
Production Example 2 (Synthesis of a mixture of trans and cis isomers of 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester)
A reaction vessel purged with nitrogen was charged with 0.0957 parts by weight of copper (I) chloride, 0.269 parts by weight of 1,1-bis [2-[(4S)-(tert-butyl) -oxazoline]] cyclopropane and trityltetrakis ( After adding 0.847 parts by weight of pentafluorophenyl) borate, 542 parts by weight of 3-methyl-2-butenyl acetate was added and stirred at 20 ° C. for 30 minutes. Thereafter, the internal temperature was adjusted to 28 ° C., and 1.1 parts by weight of the 35.2 wt% ethyl diazoacetate solution obtained in Production Example 1 was added to confirm the generation of nitrogen gas. Then, 495 parts by weight of the ethyl diazoacetate solution was added dropwise over 6 hours. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes to obtain 997 parts by weight of a reaction solution containing ethyl 2,2-dimethyl-3- (acetoxymethyl) cyclopropanecarboxylate. When the reaction solution was analyzed by a GC-IS method, the content of ethyl 2,2-dimethyl-3- (acetoxymethyl) cyclopropanecarboxylate was 25.6% by weight (pure content: 255 parts by weight). .
Yield: 78% (based on ethyl diazoacetate)
Trans isomer / cis isomer ratio (GC plane hundred method): 87/13
Optical purity (liquid chromatography area ratio):
Trans form 96% e.e. e. (+ Form), cis form 33% e.e. e. (+ Body)
上記反応溶液を５重量％炭酸水素ナトリウム溶液１２８重量部で３回洗浄後、得られた有機層を１ｋＰａにて蒸留し、１１７〜１２０℃の留分のオイル２６４重量部を取得した。該オイルをＧＣ−ＩＳ法にて分析したところ、２，２−ジメチル−３−（アセトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エチルの含量は９１．０重量％であった。
トランス体／シス体比（ＧＣ面百法）：８７／１３
光学純度（液体クロマトグラフィー面積比）：
トランス体９６％ｅ．ｅ．（＋体）、シス体３３％ｅ．ｅ．（＋体）
The reaction solution was washed three times with 128 parts by weight of a 5% by weight sodium bicarbonate solution, and then the obtained organic layer was distilled at 1 kPa to obtain 264 parts by weight of oil at a fraction of 117 to 120 ° C. When the oil was analyzed by a GC-IS method, the content of ethyl 2,2-dimethyl-3- (acetoxymethyl) cyclopropanecarboxylate was 91.0% by weight.
Trans isomer / cis isomer ratio (GC plane hundred method): 87/13
Optical purity (liquid chromatography area ratio):
Trans form 96% e.e. e. (+ Form), cis form 33% e.e. e. (+ Body)
実施例１（２，２−ジメチル−３−（アシルオキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エステルのトランス体とシス体の混合物とアルカリ金属化合物との反応および酸処理）
窒素置換した反応容器に、製造例２と同様にして得られた２，２−ジメチル−３−（アセトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エチルを主成分とするオイル５１．６重量部（含量８９．２重量％、トランス体／シス体比＝８７／１３）およびメタノール３１５重量部を加え２５℃にて攪拌後、６５℃に昇温し、２４％ナトリウムメチラートメタノール溶液９．７重量部を添加した。同温にて３時間攪拌した後、２０℃まで冷却し、３５重量％塩酸４．５重量部を加えた。その後内温６６〜８０℃にて、メタノールを主成分とする留分３２４重量部を留去した。得られた残渣にトルエン６３重量部、水２２重量部を加え、内温８５〜１１０℃にて内容物を還流させた。この際、還流液を水と接触させ、トルエン層のみを反応器へ戻した。得られた内容物をＧＣ−ＩＳ法により分析したところ、メタノールの含量は、液量全体に対して０．０３重量％であった。
２０℃に冷却後、得られた内容物に１２．３重量部の水を加え、分液処理後、得られた有機層を２０ｋＰａ、内温６６〜６８℃にて還流させた。この際、還流液は水層とトルエン層とに分離したので、水を除去し、トルエン層のみを反応器へ戻した。還流液から水が分離しなくなったことを確認した後、常圧に戻すことにより還流を停止させ、トランス−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチルを含むトルエン溶液９３．７重量部を取得した。該トルエン溶液をＧＣ−ＩＳ法により分析したところ、各成分の含量は以下のとおりであった。
Example 1 (Reaction and acid treatment of a mixture of trans- and cis-isomers of 2,2-dimethyl-3- (acyloxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid ester with an alkali metal compound)
In a reaction vessel purged with nitrogen, 51.6 parts by weight of an oil mainly containing ethyl 2,2-dimethyl-3- (acetoxymethyl) cyclopropanecarboxylate obtained in the same manner as in Production Example 2 (content: 89.2) Wt%, trans isomer / cis isomer ratio = 87/13) and 315 parts by weight of methanol were added and stirred at 25 ° C., then the temperature was raised to 65 ° C., and 9.7 parts by weight of 24% sodium methylate methanol solution was added. . After stirring at the same temperature for 3 hours, the mixture was cooled to 20 ° C., and 4.5 parts by weight of 35 wt% hydrochloric acid was added. Thereafter, 324 parts by weight of a fraction containing methanol as a main component was distilled off at an internal temperature of 66 to 80 ° C. To the obtained residue, 63 parts by weight of toluene and 22 parts by weight of water were added, and the contents were refluxed at an internal temperature of 85 to 110 ° C. At this time, the reflux liquid was brought into contact with water, and only the toluene layer was returned to the reactor. When the obtained contents were analyzed by the GC-IS method, the methanol content was 0.03% by weight with respect to the entire liquid volume.
After cooling to 20 ° C., 12.3 parts by weight of water was added to the obtained contents, and after liquid separation treatment, the obtained organic layer was refluxed at 20 kPa and an internal temperature of 66 to 68 ° C. At this time, since the reflux liquid was separated into an aqueous layer and a toluene layer, water was removed and only the toluene layer was returned to the reactor. After confirming that water no longer separated from the reflux liquid, the reflux was stopped by returning to normal pressure, and a toluene solution 93.7 containing methyl trans-2,2-dimethyl-3-hydroxymethylcyclopropanecarboxylate was obtained. Part by weight was obtained. When the toluene solution was analyzed by the GC-IS method, the content of each component was as follows.
トランス−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチル：３０．７重量％（純分：２８．８重量部）、収率９７．８％（トランス−２，２−ジメチル−３−（アセトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エチル基準）
６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン：３．６重量％
シス−２，２−ジメチルー３−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチル：０．４重量％。
Methyl trans-2,2-dimethyl-3-hydroxymethylcyclopropanecarboxylate: 30.7% by weight (pure content: 28.8 parts by weight), yield 97.8% (trans-2,2-dimethyl-3 -(Acetoxymethyl) ethyl cyclopropanecarboxylate)
6,6-Dimethyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane-2-one: 3.6% by weight
Methyl cis-2,2-dimethyl-3-hydroxymethylcyclopropanecarboxylate: 0.4% by weight.
実施例２（実施例１で得られた反応混合物の酸化反応）
窒素置換した反応容器に、実施例１で得たトランス−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチルを含むトルエン溶液８６．７重量部（純分：２６．６重量部）、５０重量％２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルのトルエン溶液０．０５３４重量部、５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液１７．８重量部を加え、攪拌しながら、内温０℃に冷却した。ここに、気層部に窒素ガスを通気させながら、１２重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１３４．７重量部をｐＨ９〜１０の範囲で２０時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で３．５時間攪拌した。得られた反応液に、２０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液４．８重量部を加え、１時間攪拌した。静置後、分液処理し、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸メチルを含むトルエン溶液８９．３重量部を得た。該トルエン溶液をＧＣ−ＩＳ法により分析したところ、各成分の含量は以下のとおりであった。
Example 2 (Oxidation reaction of the reaction mixture obtained in Example 1)
In a reaction vessel purged with nitrogen, 86.7 parts by weight of toluene solution containing methyl trans-2,2-dimethyl-3-hydroxymethylcyclopropanecarboxylate obtained in Example 1 (pure content: 26.6 parts by weight), 0.0534 parts by weight of a toluene solution of 50% by weight 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl was added, and 17.8 parts by weight of a 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added. Cooled to. Here, 134.7 parts by weight of a 12% by weight aqueous sodium hypochlorite solution was added dropwise over a period of 20 hours while allowing nitrogen gas to pass through the gas layer. After completion of dropping, the mixture was stirred at the same temperature for 3.5 hours. To the obtained reaction solution, 4.8 parts by weight of a 20% by weight aqueous sodium thiosulfate solution was added and stirred for 1 hour. After standing, liquid separation treatment was performed to obtain 89.3 parts by weight of a toluene solution containing methyl trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylate. When the toluene solution was analyzed by the GC-IS method, the content of each component was as follows.
トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸メチル：２８．１重量％（純分：２５．１重量部）、収率９３．７％
６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン：３．５重量％
シス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸メチル：０．２重量％
Methyl trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylate: 28.1% by weight (pure content: 25.1 parts by weight), yield 93.7%
6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane: 3.5% by weight
Methyl cis-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylate: 0.2% by weight
実施例３（実施例２と同様にして得られた反応混合物のアルカリ金属亜硫酸水素塩水溶液処理および塩基処理）
窒素置換した反応容器にトランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸メチル４５．０重量部を含むトルエン溶液１６１．６重量部（不純物として、６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサンを３．５重量％含む。）と水５０．３重量部とを混合し、内温２５℃で、３５重量％亜硫酸水素ナトリウム水溶液１０２．８重量部を６時間かけて滴下し、同温度にて１時間攪拌した。有機層と水層を分離し、得られた水層にトルエン６７．５重量部を加え、５０℃に昇温した。その後、２３重量％水酸化ナトリウム溶液５６．２重量部を２時間かけて滴下し、同温度で０．５時間攪拌した。滴下終了後の水層のｐＨは９．８であった。有機層と水層とを分離した後、得られた水層にトルエン２２．５重量部、２３重量％水酸化ナトリウム水溶液２．０重量部を加えて、５０℃でｐＨ１０．０に調整し、０．５時間攪拌した。有機層と水層とを分離した。ｐＨ９．８で分取した有機層と、ｐＨ１０．０で分取した有機層とを合一し、水１１．３重量部、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール０．０４５重量部を加えて洗浄した。分液処理後、トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸メチルを含むトルエン溶液１３６．７重量部を得た。
＜ＧＣ−ＩＳ分析＞
トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸メチルの含量は、３１．８重量％であり、その回収率は９６．６％であった。
６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサンの含量は、０．６５重量％であり、その除去率は８５％であった。
＜ＧＣ面百＞
トランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸メチル：
（処理前）８０．７％ （処理後）９３．６％
Example 3 (Alkali metal bisulfite aqueous solution treatment and base treatment of the reaction mixture obtained in the same manner as in Example 2)
161.6 parts by weight of a toluene solution containing 45.0 parts by weight of methyl trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylate in a reaction vessel purged with nitrogen (as an impurity, 6,6-dimethyl-3-oxa- 2-oxobicyclo [3.1.0] hexane is contained in an amount of 3.5% by weight) and 50.3 parts by weight of water are mixed, and an internal temperature of 25 ° C. and a 35% by weight aqueous sodium hydrogen sulfite solution of 102.8% are mixed. The portion was added dropwise over 6 hours and stirred at the same temperature for 1 hour. The organic layer and the aqueous layer were separated, 67.5 parts by weight of toluene was added to the obtained aqueous layer, and the temperature was raised to 50 ° C. Thereafter, 56.2 parts by weight of a 23 wt% sodium hydroxide solution was added dropwise over 2 hours, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hours. The pH of the aqueous layer after completion of the dropwise addition was 9.8. After separating the organic layer and the aqueous layer, 22.5 parts by weight of toluene and 2.0 parts by weight of a 23% by weight aqueous sodium hydroxide solution were added to the resulting aqueous layer, and the pH was adjusted to 10.0 at 50 ° C. Stir for 0.5 hour. Separate the organic and aqueous layers. The organic layer fractionated at pH 9.8 and the organic layer fractionated at pH 10.0 are combined, 11.3 parts by weight of water, 0.045 weight of 2,6-di-tert-butyl-p-cresol Part was added and washed. After the liquid separation treatment, 136.7 parts by weight of a toluene solution containing methyl trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylate was obtained.
<GC-IS analysis>
The content of methyl trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylate was 31.8% by weight, and the recovery rate was 96.6%.
The content of 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane was 0.65% by weight, and the removal rate was 85%.
<Hundred GC faces>
Methyl trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylate:
(Before treatment) 80.7% (After treatment) 93.6%
なお、上述した回収率および除去率とは、それぞれ、以下の式により定義される値である。 Note that the recovery rate and removal rate described above are values defined by the following equations, respectively.
回収率（％）＝塩基処理後混合物中のトランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの重量÷アルカリ金属亜硫酸水素塩水溶液処理前混合物中のトランス−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの重量×１００ Recovery rate (%) = weight of trans-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester in the mixture after the base treatment ÷ trans-2,2-dimethyl-in the mixture before the treatment with the aqueous alkali metal bisulfite solution Weight of 3-formylcyclopropanecarboxylic acid ester × 100
除去率（％）＝１００−（塩基処理後混合物中の６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン重量÷アルカリ金属亜硫酸水素塩水溶液処理前混合物中の６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサンの重量×１００） Removal rate (%) = 100- (weight of 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane in the mixture after the base treatment / in the mixture before the treatment with the aqueous alkali metal bisulfite solution 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane weight × 100)
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