JP4854300B2 - 医療用骨補填材およびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、さらに、上記のような方法によって製造され、0.5重量%以上の炭酸基を含有する炭酸アパタイトを主成分とする医療用骨補填材も提供する。
[図2]実施例1で製造された医療用骨補填材のフーリエ変換赤外分光スペクトル。
[図3]実施例3で製造された医療用骨補填材の粉末X線回折パターン。
[図4]実施例3で製造された医療用骨補填材のフーリエ変換赤外分光スペクトル。
[図5]比較例2で製造された医療用骨補填材の粉末X線回折パターン。
[図6]比較例2で製造された医療用骨補填材のフーリエ変換赤外分光スペクトル。
[図7]実施例4で製造された医療用骨補填材の形態を示す顕微鏡写真。
[図8]実施例4で製造された医療用骨補填材の粉末X線回折パターン。
[図9]実施例4で製造された医療用骨補填材のフーリエ変換赤外分光スペクトル。
骨補填材において組織為害性を示し炎症を起こす最大の原因は原料カルシウム化合物に含有される不純物や抗原性物質である。この点から本発明において使用するのに好ましいのは、本質的に不純物が少ない人工的に合成したカルシウム化合物ブロックである。これに対して、従来より、炭酸アパタイトの製造には天然のカルシウム化合物を破砕して利用することが提唱されている〔例えば、特開平11−180705号公報(特許文献3)においては、生体関連物質の吸着材や担体などに用いられる炭酸アパタイトの原料として石灰石等の粉砕物を用いている〕が、このような天然材料を用いたのでは、上記(I)で述べたように好ましくない粉末(粒径20ミクロン以下の粒子)が多く含有されていることに加えて、天然材料に固有の不純物が含まれているため、本発明が対象とするような組織為害性に由来する炎症を起こさない骨補填材を得ることは到底できない。
以下、本発明に従う医療用骨補填材とその製造方法の構成要素に沿って本発明の実施の形態を詳述する。
本発明でいうフォーム状とはポリウレタンフォーム(いわゆるスポンジ)のような連続気孔を有する三次元形態をいう。
カルシウム化合物ブロックとリン酸塩を含有する溶液とを接触させる時間に関しても特に制限はなく、製造された医療用骨補填材の組成とのかねあいから適宜接触時間を決定する。
なお、下記の実施例および比較例において製造された炭酸アパタイトブロックに含有されている20ミクロン以下の粒子の含有百分率の測定は下記の方法で行った。すなわち、概ね10gの炭酸アパタイトブロックの重量を測定後、200mLの蒸留水中に浸漬し炭酸アパタイトブロックが容器あるいは撹拌棒と衝突しないように注意して撹拌棒で蒸留水を撹拌した。その後、炭酸アパタイトブロックが浸漬されている蒸留水の全量を140メッシュのふるいを通し、さらに140メッシュのふるいの上に静置されている炭酸アパタイトブロック上から100mLの蒸留水を流す操作を3回繰り返した。140メッシュのふるいを通過した蒸留水および粒子をJIS P3801で規格する6種の濾紙で濾過した後、乾燥し、粒子の重量を測定した。乾燥した粒子を再度蒸留水に懸濁し、沈降型粒度測定装置を用いて粒径分布を求めた。20ミクロン以下の粒子の割合および140メッシュのふるいを通過した粒子の重量から製造されたアパタイトブロックの含有されている20ミクロン以下の粒子の含有量を求めた。
製造されたブロック体の粉末X線回折パターン(図1)およびフーリエ変換赤外分光スペクトル(図2)からブロック体の組成が炭酸アパタイトであることがわかった。また、CHN分析装置で炭酸基含有量を測定すると炭酸基含有量は7重量%であることがわかった。製造された骨補填材の間接引張強さは1.2MPaであった。製造された炭酸アパタイトブロックに含有されている20ミクロン以下の粒子の含有百分率は約0.002重量%であった。
製造された炭酸アパタイトブロック体の上に骨芽細胞を播種し、培養した。骨伝導性のマーカーとしたオステオカルシン値は15日目で11ng/mLであり細胞培養様シャーレの3ng/mLより著明に大きい値を示したことから骨伝導性を有することが示唆された。また、製造された炭酸アパタイトブロック上で破骨細胞を培養すると、炭酸アパタイト表面に吸収窩が認められたことから製造された骨補填材は骨と置換すると判断された。ラット頸骨にインプラントしても炎症所見は認められなかった。また病理組織像からは製造された炭酸アパタイトブロック体に骨が伝導している所見が認められた。
製造されたブロック体の粉末X線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルからブロック体の組成が炭酸アパタイトであることがわかった。また、CHN分析装置で炭酸基含有量を測定すると炭酸基含有量は8重量%であることがわかった。製造された骨補填材の間接引張強さは4.8MPaであった。製造された炭酸アパタイトブロックに含有されている20ミクロン以下の粒子の含有百分率は約0.005重量%であった。
製造された炭酸アパタイトブロック体の上に骨芽細胞を播種し、培養した。骨伝導性マーカーとしたオステオカルシン値は15日目で12ng/mLであり細胞培養様シャーレの3ng/mLより著明に大きい値を示したことから骨伝導性を有することが示唆された。また、製造された炭酸アパタイトブロック上で破骨細胞を培養すると、炭酸アパタイト表面に吸収窩が認められたことから製造された骨補填材は骨と置換すると判断された。ラット頸骨にインプラントしても炎症所見は認められなかった。また病理組織像からは製造された炭酸アパタイトブロック体に骨が伝導している所見が認められた。
本発明の効果を明らかにする目的で、炭酸基を含まないアパタイトブロックを製造した。すなわち、硫酸カルシウム(ナカライテスク製)と蒸留水を混水比0.4(mL/g)で練和し、カルシウムブロックを製造した。窒素置換したリン酸水素二アンモニウムの1モル濃度溶液に製造した硫酸カルシウムブロックを80℃で2日間浸漬した。
製造されたブロック体の粉末X線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルからブロック体の組成が、炭酸基を含有しないアパタイトであることがわかった。製造された骨補填材の間接引張強さは1.8MPaであった。製造された炭酸アパタイトブロックに含有されている20ミクロン以下の粒子の含有百分率は約0.005重量%であった。
製造された炭酸アパタイトブロック体の骨伝導性の上に骨芽細胞を播種し、培養した。骨伝導性マーカーとしたオステオカルシン値は15日目で8ng/mLであり細胞培養様シャーレの3ng/mLより著明に大きい値を示したことから骨伝導性を有することが示唆された。しかし実施例1および2で製造した骨補填材よりは小さい値であった。また、破骨細胞による吸収窩は認められず、本発明の範囲を外れる比較例1の骨補填材が骨置換しないことがわかった。なお、ラット頸骨にインプラントしても炎症所見は認められなかった。また病理組織像からは製造されたアパタイトブロック体に骨が伝導している所見が認められた。
製造されたブロック体の粉末X線回折パターン(図3)およびフーリエ変換赤外分光スペクトル(図4)からブロック体の組成が炭酸アパタイトであることがわかった。また、CHN分析装置で炭酸基含有量を測定すると炭酸基含有量は11重量%であることがわかった。製造された骨補填材の間接引張強さは8MPaであった。製造された炭酸アパタイトブロックに含有されている20ミクロン以下の粒子の含有百分率は約0.005重量%であった。
製造された炭酸アパタイトブロック体の上に骨芽細胞を播種し、培養した。骨伝導性マーカーとしたオステオカルシン値は15日目で13ng/mLであり細胞培養様シャーレの3ng/mLより著明に大きい値を示したことから骨伝導性を有することが示唆された。また、破骨細胞による吸収窩が認められたことから製造された骨補填材は骨と置換すると判断された。ラット頸骨にインプラントしても炎症所見は認められなかった。また病理組織像からは製造された炭酸アパタイトブロック体に骨が伝導している所見が認められた。
本発明の効果を明らかにする目的で炭酸基を含有していないハイドロキシアパタイト焼結体を製造した。ハイドロキシアパタイト粉末(太平化学製)を20kg/cm2の軸圧で圧縮成型し、得られた圧粉体を毎分4℃の条件で1250℃まで昇温し、1250℃で6時間係留した後、炉冷し、ハイドロキシアパタイト焼結体を製造した。
製造されたハイドロキシアパタイト焼結体の粉末X線回折パターン(図5)およびフーリエ変換赤外分光スペクトル(図6)からブロック体の組成が、炭酸基を含有しないアパタイトであることがわかった。製造された骨補填材の間接引張強さは90MPaであった。製造された炭酸アパタイトブロックに含有されている20ミクロン以下の粒子の含有百分率は約0.001重量%以下であった。
製造された炭酸アパタイトブロック体の上に骨芽細胞を播種し、培養した。骨伝導性マーカーとしたオステオカルシン値は15日目で8ng/mLであり細胞培養様シャーレの3ng/mLより著明に大きい値を示したことから骨伝導性を有することが示唆された。しかし実施例1、2および3で製造した骨補填材よりは小さい値であった。また、破骨細胞による吸収窩は認められず、本発明の範囲を外れる比較例2の骨補填材が骨置換しないことがわかった。なお、ラット頸骨にインプラントしても炎症所見は認められなかった。また病理組織像からは製造されたアパタイトブロック体に骨が伝導している所見が認められた。
本発明の効果を明らかにする目的で天然材料由来のアパタイトブロックを製造した。粒径約1mmの天然石灰石粉砕物を60℃の1モル濃度のリン酸水素二ナトリウムに7日間浸漬した。石灰石粉砕物と同形態のブロック体が得られた。
製造されたブロック体の粉末X線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルからブロック体の組成が炭酸アパタイトであることがわかった。また、CHN分析装置で炭酸基含有量を測定すると炭酸基含有量は10重量%であることがわかった。製造された炭酸アパタイトブロックに含有されている20ミクロン以下の粒子の含有百分率は約1.2重量%であった。ラット頸骨にインプラントすると天然材料に固有の不純物が原因と考えられる著明な炎症所見が認められた。そのため、病理組織像からは製造された炭酸アパタイトブロック体に骨が伝導している所見は認められなかった。
粉末形態の影響を示し、本発明の効果を明らかにする目的で本発明の範囲を外れる炭酸アパタイトブロックを製造した。比較例3で製造した炭酸アパタイトブロックに含有される20ミクロン以下の粒子を除去する目的で、製造された炭酸アパタイトブロックを140メッシュのふるい上に置き、蒸留水をかけて細かい粒子のみをメッシュ通過させた。メッシュ上に残った炭酸アパタイトブロックを乾燥した。この操作により製造された炭酸アパタイトブロックに含有されている20ミクロン以下の粒子の含有百分率は約0.05重量%となった。
ラット頸骨にインプラントすると天然材料に固有の不純物が原因と考えられる著明な炎症所見が認められた。その炎症の程度は比較例3より緩やかなものであった。しかし、病理組織像からは製造された炭酸アパタイトブロック体に骨が伝導している所見はやはり認められなかった。
製造されたα型リン酸三カルシウムフォームを炭酸ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムを懸濁させた水溶液に浸漬し、200℃で12時間水熱処理した。
得られたフォーム状化合物の形態を図7に示す。得られたフォーム状化合物を粉末X線回折パターン(図8)およびフーリエ変換赤外分光スペクトル(図9)からフォーム状化合物の組成が炭酸アパタイトであることがわかった。また、CHN分析装置で炭酸基含有量を測定すると炭酸基含有量は6重量%であることがわかった。なお、圧縮強さは0.3MPaであった。製造された炭酸アパタイトブロックに含有されている20ミクロン以下の粒子の含有百分率は約0.001重量%以下であった。
製造された炭酸アパタイトブロック体の上に骨芽細胞を播種し、培養した。骨伝導性マーカーとしたオステオカルシン値は15日目で13ng/mLであり細胞培養様シャーレの3ng/mLより著明に大きい値を示したことから骨伝導性を有することが示唆された。また、破骨細胞による吸収窩が認められたことから製造された骨補填材は骨と置換すると判断された。ラット頸骨にインプラントしても炎症所見は認められなかった。また病理組織像からは製造された炭酸アパタイトブロック体に骨が伝導している所見が認められた。
本発明の効果を明らかにする目的で本発明の範囲でない焼結法による炭酸アパタイトフォームの製造を試みた。炭酸アパタイト粉末は湿式法により合成した。即ち、0.6モルリン酸水素ナトリウム水溶液に、炭酸水素ナトリウムを溶解させて調整した溶液5L(リットル)と、1モル酢酸カルシウム水溶液の5Lとを、同時に、80℃の温度に保持されたイオン交換水3L中に毎時500mLの滴下速度で滴下せしめた。その間、かかるイオン交換水のpHをNaOHで9.0〜9.5の範囲内に制御した。そして、かかる滴下の終了の後、80℃の温度で12時間熟成し、次いで濾過した後、Naイオンが検出されなくなるまで洗浄を施した。そして、これによって得られた粉末を110℃の温度で24時間乾燥した。得られた粉末の組成は粉末X線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルから炭酸アパタイトであること、CHN分析装置で炭酸基含有量が9重量%であることを確認した。
製造された炭酸アパタイト粉末を蒸留水に1:1の重量比で混合し懸濁液を調整した。ポリウレタンフォーム(ブリジストン株式会社製)を炭酸アパタイト粉末粉末懸濁液に浸漬、乾燥した。炭酸アパタイト粉末が骨梁に付着しているポリウレタンフォームを400℃までは毎分1℃、400℃からは毎分5℃で加熱し、900℃で5時間焼成後、炉冷した。炉内ではフォーム状の構造物が確認されたが、取り出そうとすると崩れてしまい炭酸アパタイトフォームは製造できないことがわかった。なお、焼成温度を1000℃、1100℃、1200℃、1300℃にしても同様な結果が得られた。
本発明の効果を明らかにする目的で本発明の範囲でない焼結法による炭酸アパタイトフォームの製造をこころみた。
比較例3で製造した炭酸アパタイト粉末を蒸留水に1:1の重量比で混合し懸濁液を調整した。ポリウレタンフォーム(ブリジストン株式会社製)を炭酸アパタイト粉末粉末懸濁液に浸漬、乾燥した。炭酸アパタイト粉末が骨梁に付着しているポリウレタンフォームを400℃までは毎分1℃、400℃からは毎分5℃で加熱し、1400℃で5時間焼成後、炉冷した。もろいが電気炉から取り出すことは可能であった。得られた粉末の組成は粉末X線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルからハイドロキシアパタイトであること、CHN分析装置で炭酸が含有されていないことを確認した。破骨細胞による吸収窩は確認できず、製造した骨補填材は骨と置換されないことがわかった。
本発明の効果を明らかにする目的で本発明の範囲を外れる比較例4で製造した炭酸アパタイト粉末(平均粒径は1ミクロン以下)をラット頸骨に形成した骨欠損部にインプラントした。インプラント2日目頃よりインプラント部皮膚がふくれてきて、著明な炎症所見が認められた。皮膚を切開すると生液性帯黄色透明の浸出液が認められた。インプラントした炭酸アパタイト粉末は骨欠損部に認められず、骨伝導所見も全く認められなかった。
Claims (3)
- 実質的に粉末を含まないカルシウム化合物のブロックと、リン酸塩を含有する溶液の、少なくとも一方が炭酸基を含有しており、前記カルシウム化合物ブロックと前記リン酸塩溶液を接触させて炭酸アパタイトを生成させるが、焼結を行わないことを特徴とする、炭酸アパタイトを主成分とする医療用骨補填材の製造方法。
- カルシウム化合物のブロックが、人工的に合成したカルシウム化合物を用いて製造したものであることを特徴とする、請求項1に記載の医療用骨補填材の製造方法。
- 人工的に合成したカルシウム化合物を用いて製造したカルシウム化合物ブロックが、フォーム状カルシウム化合物であることを特徴とする請求項2に記載の医療用骨補填材の製造方法。
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