JP4852745B2

JP4852745B2 - 2-alkylidenetetrahydrofuran derivatives and process for producing the same

Info

Publication number: JP4852745B2
Application number: JP2005243027A
Authority: JP
Inventors: 武明光藤; 康之浦; 輝幸近藤; 健司和田; 寛辻田
Original assignee: Kyoto University
Current assignee: Kyoto University
Priority date: 2005-08-24
Filing date: 2005-08-24
Publication date: 2012-01-11
Anticipated expiration: 2025-08-24
Also published as: JP2007055936A

Description

本発明は、２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体及びその製造方法に係り、特に、新規な２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体と、低原子価のルテニウム錯体触媒を用いてジヒドロフラン化合物とα,β-不飽和カルボン酸エステルとから２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体を製造する製造方法とに関する。 The present invention relates to a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative and a process for producing the same, and more particularly, to a novel 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative and a low-valent ruthenium complex catalyst using a dihydrofuran compound and an α, β-unsaturated carboxylic acid ester. And a method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative from the above.

有用な生物活性を有するが天然には微量しか得られない天然物質、その複雑な構造ゆえに合成が困難な抗生物質など、有用性があるにも拘わらず入手困難な有機化合物が多数存在する。このような有機化合物やその合成中間体を、効率よく大量に合成する方法を提供することが、有機合成化学の大きな目標である。 There are many organic compounds that are useful but difficult to obtain, such as natural substances that have useful biological activity but are only available in trace amounts in nature, and antibiotics that are difficult to synthesize due to their complex structure. A major goal of organic synthetic chemistry is to provide a method for efficiently synthesizing a large amount of such organic compounds and synthetic intermediates thereof.

天然物質ノナクチン(Nonactin)は、アルカリ金属イオンを輸送する抗生物質を製造するために利用することができる。また、ノナクチンをアンモニウムイオン認識分子として用いて、バイオセンサを製造することもできる。２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体は、このノナクチンや人工生理活性物質等の合成中間体として使用することができ、非常に有用な化合物である。 The natural substance Nonactin can be used to produce antibiotics that transport alkali metal ions. A biosensor can also be produced using nonactin as an ammonium ion recognition molecule. The 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative can be used as a synthetic intermediate such as nonactin and artificial physiologically active substance, and is a very useful compound.

従来、２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の合成方法としては、（１）酸又は塩基条件下での開環反応（例えば、非特許文献１）、（２）エステルエノラートとラクトンとの交差クライゼン縮合（例えば、非特許文献２）、（３）セレン化物又はヨウ化物を用いた環化反応（例えば、非特許文献３）、（４）遷移金属錯体触媒反応（例えば、非特許文献４）など、大きく分けて４種類の方法が提案されている。 Conventionally, synthesis methods of 2-alkylidenetetrahydrofuran derivatives include (1) ring-opening reaction under acid or base conditions (for example, Non-Patent Document 1), (2) cross Claisen condensation of ester enolate and lactone (for example, Non-patent document 2), (3) Cyclization reaction using selenide or iodide (for example, non-patent document 3), (4) Transition metal complex catalytic reaction (for example, non-patent document 4), etc. Four types of methods have been proposed.

例えば、非特許文献１では、下記式に示すように、１−ブロモ−２−クロロエタンと１，３−ジカルボニルジアニオンとの環化により、２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体を合成している。この合成方法では、強塩基であるＬＤＡを用いて１，３−ジカルボニルジアニオンを発生させ、このジアニオンによる１−ブロモ−２−クロロエタンの求核置換反応により環化させる。 For example, in Non-Patent Document 1, a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative is synthesized by cyclization of 1-bromo-2-chloroethane and 1,3-dicarbonyl dianion as shown in the following formula. In this synthesis method, 1,3-dicarbonyl dianion is generated using LDA, which is a strong base, and cyclized by nucleophilic substitution reaction of 1-bromo-2-chloroethane with this dianion.

ランゲ等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、2001年 66巻 6057頁（P.Langer, E.Holtz, I.Karime and N.N.R.Saleh, J.Org.Chem., 2001, 66, 6057.）Lange et al., Journal of Organic Chemistry, 2001 66, 6057 (P.Langer, E. Holtz, I. Karime and N.N.R. Saleh, J. Org. Chem., 2001, 66, 6057.) ソラディ等、テトラヘドロン・レターズ、2000年 41巻 551頁（G.Solladie, X.J.Salom-Roig and G.Hanquet, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 551.）Soladi et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 551 (G. Solladie, X.J. Salom-Roig and G. Hanquet, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 551.) タン等、テトラヘドロン、2004年 60巻 9963頁（E.Tang, X.Huang and W.-M.Xu, Tetrahedron., 2004, 60, 9963.）Tan et al., Tetrahedron, 2004, 60, 9963 (E.Tang, X.Huang and W.-M.Xu, Tetrahedron., 2004, 60, 9963.) 加藤等、テトラヘドロン・レターズ、2001年 42巻 4243頁（K.Kato, A.Nishimura, Y.Yamamoto and H.Akita, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 4243.）Kato et al., Tetrahedron Letters, 2001, 42, 4243 (K. Kato, A. Nishimura, Y. Yamamoto and H. Akita, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 4243.)

しかしながら、従来の合成方法（１）〜（４）では、反応工程が複雑である、大量の塩が副生成する、という問題がある。また、（４）の遷移金属錯体触媒反応では、複雑な構造の原料を用いることが多い、という問題がある。 However, the conventional synthesis methods (1) to (4) have a problem that the reaction process is complicated and a large amount of salt is by-produced. In addition, the transition metal complex catalyzed reaction (4) has a problem that raw materials having a complicated structure are often used.

本発明は、上記課題を解決すべく成されたものであり、本発明の目的は、２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体を、安価で入手容易又は合成容易な原料を用い、簡便な方法で高収率且つ高選択的に製造することができる、２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法を提供することにある。また、塩の副生がなく高原子効率的な製造方法を提供することにある。 The present invention has been made to solve the above-mentioned problems, and the object of the present invention is to obtain a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative at a high yield by a simple method using a raw material that is inexpensive and readily available or easily synthesized. An object of the present invention is to provide a method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative that can be produced with high selectivity. It is another object of the present invention to provide a production method with high atomic efficiency without salt by-product.

また、本発明のもう１つの目的は、新規な２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体を提供することにある。 Another object of the present invention is to provide a novel 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative.

本発明者等は鋭意検討した結果、ジヒドロフラン化合物とα,β-不飽和カルボン酸エステルとの共二量化には、０価又は２価のルテニウムを含むルテニウム錯体触媒が有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法は、０価または２価のルテニウムを含むルテニウム錯体触媒の存在下で、ジヒドロフラン化合物とα,β-不飽和カルボン酸エステルとを反応させて、２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体を製造することを特徴としている。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that a ruthenium complex catalyst containing zero-valent or divalent ruthenium is effective for co-dimerization of a dihydrofuran compound and an α, β-unsaturated carboxylic acid ester. The present invention has been completed. That is, the method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to the present invention comprises reacting a dihydrofuran compound with an α, β-unsaturated carboxylic acid ester in the presence of a ruthenium complex catalyst containing zero-valent or divalent ruthenium. , 2-alkylidenetetrahydrofuran derivatives.

また、本発明の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体は、本発明の製造方法を検討する過程で見出された、新規な２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体である。 Further, the 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative of the present invention is a novel 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative found in the course of studying the production method of the present invention.

以上説明した通り、本発明によれば、ルテニウム錯体触媒を用いて共二量化を行うことで、ジヒドロフラン化合物とα,β-不飽和カルボン酸エステルとから、２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体を、安価で入手容易又は合成容易な原料を用い、簡便な方法で高収率且つ高選択的に製造することができる。 As described above, according to the present invention, 2-alkylidenetetrahydrofuran derivatives can be obtained at low cost from dihydrofuran compounds and α, β-unsaturated carboxylic acid esters by codimerization using a ruthenium complex catalyst. Using raw materials that are easily available or easy to synthesize, they can be produced with high yield and high selectivity by a simple method.

例えば、原料として５位に置換基を有するジヒドロフラン化合物を用いた場合には、５位に置換基が導入された２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体を得ることができる。このように、本発明の製造方法によれば、有用な物質を工業的に製造することができる。 For example, when a dihydrofuran compound having a substituent at the 5-position is used as a raw material, a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative having a substituent introduced at the 5-position can be obtained. Thus, according to the production method of the present invention, a useful substance can be produced industrially.

また、従来の合成方法と異なり、本発明の製造方法を用いた場合には、反応終了後に多量の塩が副生しない。即ち、高い原子効率で目的物化合物を製造することができる。 Further, unlike the conventional synthesis method, when the production method of the present invention is used, a large amount of salt is not by-produced after the reaction is completed. That is, the target compound can be produced with high atomic efficiency.

以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
［本発明の概要］
本発明の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法は、０価または２価のルテニウムを含むルテニウム錯体触媒の存在下で、ジヒドロフラン化合物とα,β-不飽和カルボン酸エステルとを反応（共二量化）させて、２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体を製造するものである。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.
[Outline of the present invention]
In the method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative of the present invention, a dihydrofuran compound and an α, β-unsaturated carboxylic acid ester are reacted (co-dimerization) in the presence of a ruthenium complex catalyst containing zero-valent or divalent ruthenium. To produce a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative.

このような共二量化反応の一例としては、下記の反応式（１）で表される２，３−ジヒドロフラン化合物とアクリル酸エステルとの反応が挙げられる。 An example of such a co-dimerization reaction is a reaction between a 2,3-dihydrofuran compound represented by the following reaction formula (1) and an acrylate ester.

２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体は、天然物質ノナクチン(Nonactin) や人工生理活性物質の合成中間体として使用することができ、非常に有用な化合物である。本発明の製造方法によれば、２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体を、反応工程の少ない非常に簡便な方法で製造することができる。また、ジヒドロフラン化合物、アクリル酸エステルに代表されるα,β-不飽和カルボン酸エステルという、安価で入手容易又は合成容易な原料を用いる点も、本発明の製造方法の重要な特徴である。 The 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative can be used as a synthetic intermediate of the natural substance nonactin (Nonactin) or an artificial physiologically active substance, and is a very useful compound. According to the production method of the present invention, a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative can be produced by a very simple method with few reaction steps. Another important feature of the production method of the present invention is the use of inexpensive, readily available or easily synthesized raw materials such as dihydrofuran compounds and α, β-unsaturated carboxylic acid esters typified by acrylic acid esters.

また、上記反応式（１）に示したように、本発明の製造方法に係る共二量化反応によれば、位置異性体の副生はなく、２Ｅ−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体だけが選択的に生成する。即ち、本発明の製造方法によれば、テトラヒドロフラン環の２位がアルキリデン基で置換され、炭素の二重結合に対しテトラヒドロフラン環の酸素と異なる側にα,β-不飽和カルボン酸エステルのカルボニル基が導入された、２Ｅ−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体を高収率且つ高選択的に製造することができる。 Further, as shown in the above reaction formula (1), according to the co-dimerization reaction according to the production method of the present invention, there is no by-product of the regioisomer and only the 2E-alkylidenetetrahydrofuran derivative is selectively produced. . That is, according to the production method of the present invention, the 2-position of the tetrahydrofuran ring is substituted with an alkylidene group, and the carbonyl group of the α, β-unsaturated carboxylic acid ester is on the side different from the oxygen of the tetrahydrofuran ring with respect to the carbon double bond. Can be produced with high yield and high selectivity.

本発明の製造方法を検討する過程で見い出された新規な２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の化学式（Ａ）乃至（Ｃ）を下記に示す。 The chemical formulas (A) to (C) of novel 2-alkylidenetetrahydrofuran derivatives found in the course of studying the production method of the present invention are shown below.

上記化学式（Ａ）において、５位の官能基であるＲ¹は、メチル基、エチル基等の低級アルキル基、フェニル基、ナフチル基等のアリール基を表す。また、Ｒ⁶は、メチル基、エチル基等の低級アルキル基を表す。 In the chemical formula (A), R ¹ which is a functional group at the 5-position represents a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, or an aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group. R ⁶ represents a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group.

［ルテニウム錯体触媒］
周期表の第８族遷移金属元素であるルテニウムは、多様な酸化状態を取ることが可能である。本発明では、ルテニウムの酸化状態が０価又は２価のルテニウム錯体を触媒として使用する。 [Ruthenium complex catalyst]
Ruthenium, which is a Group 8 transition metal element in the periodic table, can take various oxidation states. In the present invention, a ruthenium oxide having a ruthenium oxidation state of 0 or 2 is used as a catalyst.

ルテニウム錯体触媒の構成は、下記化学式（１）で表される。
Ｒｕ（Ｌ¹）_l（Ｌ²）_m（Ｌ³）_n 化学式（１） The structure of the ruthenium complex catalyst is represented by the following chemical formula (1).
Ru (L ¹ ) _l (L ² ) _m (L ³ ) _n Chemical formula (1)

式中、Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は各々中性又はアニオン性の配位子を表し、Ｌ¹は単座配位子、Ｌ²は二座配位子、Ｌ³は三座配位子を表す。ｌ、ｍ、ｎは、各々０以上の整数を表し、ルテニウムの酸化状態が０価の場合は、ｌ＋２ｍ＋３ｎ＝５の関係を満たし、ルテニウムの酸化状態が２価の場合は、ｌ＋２ｍ＋３ｎ＝６の関係を満たす。 In the formula, L ¹ , L ² and L ³ each represent a neutral or anionic ligand, L ¹ is a monodentate ligand, L ² is a bidentate ligand, and L ³ is a tridentate ligand. Represents. l, m, and n each represent an integer of 0 or more. When the ruthenium oxidation state is zero valent, the relationship of l + 2m + 3n = 5 is satisfied, and when the ruthenium oxidation state is divalent, the relationship of l + 2m + 3n = 6 is satisfied. Meet.

中性配位子又はアニオン性配位子として、反応時に解離し易い配位子を含むことが好ましい。 It is preferable that a neutral ligand or an anionic ligand includes a ligand that is easily dissociated during the reaction.

アニオン性配位子としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素等のハロゲン原子、水素原子、シクロペンタジエニル基、シクロオクタジエニル基等のポリエニル基が挙げられる。これらの中でも、塩素原子、水素原子、シクロオクタジエニル基が好ましく、シクロオクタジエニル基が特に好ましい。 Examples of the anionic ligand include halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydrogen atoms, polyenyl groups such as cyclopentadienyl group and cyclooctadienyl group. Among these, a chlorine atom, a hydrogen atom, and a cyclooctadienyl group are preferable, and a cyclooctadienyl group is particularly preferable.

中性配位子は、単座配位子、二座配位子、又は三座配位子のいずれであってよい。中性配位子としては、フマル酸ジメチル（略号dmfm）等のアルケン、1,5−シクロオクタジエン（略号cod）、1,3,5−シクロオクタトリエン（略号cot）等のポリエン、一酸化炭素、トリフェニルホスフィン等のホスフィン等が挙げられる。これらの中でも、フマル酸ジメチル（dmfm）、1,5−シクロオクタジエン（cod）、1,3,5−シクロオクタトリエン（cot）が好ましい。なお、フマル酸ジメチル、一酸化炭素、トリフェニルホスフィンは単座配位子であり、1,5−シクロオクタジエンは二座配位子であり、1,3,5−シクロオクタトリエンは三座配位子である。 The neutral ligand may be a monodentate ligand, a bidentate ligand, or a tridentate ligand. Neutral ligands include alkenes such as dimethyl fumarate (abbreviated dmfm), polyenes such as 1,5-cyclooctadiene (abbreviated cod), 1,3,5-cyclooctatriene (abbreviated cot), and monoxide Examples thereof include phosphine such as carbon and triphenylphosphine. Among these, dimethyl fumarate (dmfm), 1,5-cyclooctadiene (cod), and 1,3,5-cyclooctatriene (cot) are preferable. Dimethyl fumarate, carbon monoxide, and triphenylphosphine are monodentate ligands, 1,5-cyclooctadiene is a bidentate ligand, and 1,3,5-cyclooctatriene is a tridentate ligand. It is a rank.

上記のルテニウム錯体触媒としては、具体的には、Ru(cod)(cot)、Ru(cot)(dmfm)₂、Ru(cyclooctadienyl)₂、Ru₃(CO)₁₂及びRuHCl(CO)(PPh₃)₃等が挙げられる。この中でも、触媒活性に優れる点で、Ru(cod)(cot)、Ru(cot)(dmfm)₂が好ましい。 Specific examples of the ruthenium complex catalyst include Ru (cod) (cot), Ru (cot) (dmfm) ₂ , Ru (cyclooctadienyl) ₂ , Ru ₃ (CO) ₁₂ and RuHCl (CO) (PPh ₃ ) ₃ etc. Among these, Ru (cod) (cot) and Ru (cot) (dmfm) ₂ are preferable from the viewpoint of excellent catalytic activity.

また、上記のルテニウム錯体触媒は、塩化ルテニウム（III）三水和物（RuCl₃・3H₂O）を出発原料として合成される。例えば、Ru(cod)(cot)は、塩化ルテニウム（III）三水和物と1,5−シクロオクタジエンと亜鉛粉末とをメタノール還流下で反応させることにより合成される。 The ruthenium complex catalyst is synthesized using ruthenium (III) chloride trihydrate (RuCl ₃ .3H ₂ O) as a starting material. For example, Ru (cod) (cot) is synthesized by reacting ruthenium (III) chloride trihydrate, 1,5-cyclooctadiene, and zinc powder under methanol reflux.

［原料化合物］
（ジヒドロフラン化合物）
ジヒドロフラン化合物としては、下記一般式（１）で表される２，３−ジヒドロフラン化合物、または下記一般式（２）で表される２，５−ジヒドロフラン化合物を用いることができる。 [Raw compound]
(Dihydrofuran compound)
As the dihydrofuran compound, a 2,3-dihydrofuran compound represented by the following general formula (1) or a 2,5-dihydrofuran compound represented by the following general formula (2) can be used.

上記の式中、Ｒ¹、Ｒ²は、互いに独立して水素原子、アルキル基、又はアリール基を表す。 In said formula, R < ¹ >, R < ² > represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group mutually independently.

Ｒ¹、Ｒ²を表すアルキル基としては、メチル基、エチル基等、炭素数１〜４の低級アルキル基が挙げられる。また、Ｒ¹、Ｒ²を表すアリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。反応収率の観点から、Ｒ¹、Ｒ²としては、水素原子が特に好ましい。 Examples of the alkyl group representing R ¹ and R ² include a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group and an ethyl group. In addition, examples of the aryl group representing R ¹ and R ² include a phenyl group and a naphthyl group. From the viewpoint of reaction yield, R ¹ and R ² are particularly preferably hydrogen atoms.

（α,β-不飽和カルボン酸エステル）
α,β-不飽和カルボン酸エステルとしては、下記一般式（３）で表されるα,β-不飽和カルボン酸エステルを用いることができる。 (Α, β-unsaturated carboxylic acid ester)
As the α, β-unsaturated carboxylic acid ester, an α, β-unsaturated carboxylic acid ester represented by the following general formula (3) can be used.

上記の式中、Ｒ³は、アルキル基、又はアリール基を表す。また、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、互いに独立して水素原子、アルキル基、アリール基、又はアルコキシカルボニル基を表す。 In the above formula, R ³ represents an alkyl group or an aryl group. R ⁴ and R ⁵ each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, or an alkoxycarbonyl group.

Ｒ³を表すアルキル基としては、メチル基、エチル基、ブチル基等が挙げられる。Ｒ³を表すアリール基としては、フェニル基等が挙げられる。 Examples of the alkyl group representing R ³ include a methyl group, an ethyl group, and a butyl group. Examples of the aryl group representing R ³ include a phenyl group.

Ｒ³としては低級アルキル基が好ましい。即ち、α,β-不飽和カルボン酸エステルとしては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル等、α,β-不飽和カルボン酸と炭素数１乃至４の低級アルコールとのエステルが好ましい。Ｒ³が低級アルキル基の場合に、特に反応収率が向上する。 R ³ is preferably a lower alkyl group. That is, the α, β-unsaturated carboxylic acid ester is preferably an ester of an α, β-unsaturated carboxylic acid and a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms such as methyl acrylate or ethyl acrylate. The reaction yield is particularly improved when R ³ is a lower alkyl group.

Ｒ⁴、Ｒ⁵を表すアルキル基としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵を表すアリール基としては、フェニル基等が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵を表すアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵としては、水素原子又はアルコキシカルボニル基が好ましい。Ｒ⁴、Ｒ⁵が水素原子又はアルコキシカルボニル基の場合に、反応収率が向上する。 Examples of the alkyl group representing R ⁴ and R ⁵ include a methyl group and an ethyl group. Examples of the aryl group representing R ⁴ and R ⁵ include a phenyl group. Examples of the alkoxycarbonyl group representing R ⁴ and R ⁵ include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a t-butoxycarbonyl group. R ⁴ and R ⁵ are preferably a hydrogen atom or an alkoxycarbonyl group. When R ⁴ and R ⁵ are hydrogen atoms or alkoxycarbonyl groups, the reaction yield is improved.

［共二量化反応の条件］
上述した共二量化反応は、反応容器に、反応原料、ルテニウム錯体触媒、及び溶媒を加え、得られた反応溶液を加熱攪拌することで進行する。反応終了後、溶媒を除去し、生成物を単離することで、目的化合物を得ることができる。 [Condimerization reaction conditions]
The above-mentioned co-dimerization reaction proceeds by adding a reaction raw material, a ruthenium complex catalyst, and a solvent to a reaction vessel and heating and stirring the resulting reaction solution. After completion of the reaction, the target compound can be obtained by removing the solvent and isolating the product.

反応溶媒としては、非プロトン性の高沸点溶媒を用いることが好ましく、高沸点の極性溶媒を用いることがより好ましい。後述する通り、本発明では反応温度が重要であり、反応温度を１６０℃以上とすることで反応収率が顕著に改善される。非プロトン性の高沸点溶媒を用いることで、常圧下で反応温度を高めに設定することが可能となる。ここで、高沸点溶媒とは、常圧での沸点が１５０℃以上の溶媒である。このような非プロトン性の高沸点溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；沸点１６５℃）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；沸点１５３℃）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム；沸点１６２℃）、１,３,５−トリメチルベンゼン（メシチレン；沸点１６４．７℃）等が挙げられる。これらの中でも、極性溶媒であるＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが特に好ましい。 As the reaction solvent, an aprotic high boiling solvent is preferably used, and a high boiling polar solvent is more preferably used. As described later, the reaction temperature is important in the present invention, and the reaction yield is remarkably improved by setting the reaction temperature to 160 ° C. or higher. By using an aprotic high-boiling solvent, the reaction temperature can be set higher under normal pressure. Here, the high boiling point solvent is a solvent having a boiling point of 150 ° C. or higher at normal pressure. Examples of such aprotic high boiling solvents include N, N-dimethylacetamide (DMA; boiling point 165 ° C.), N, N-dimethylformamide (DMF; boiling point 153 ° C.), diethylene glycol dimethyl ether (diglyme; boiling point 162 ° C.). 1,3,5-trimethylbenzene (mesitylene; boiling point 164.7 ° C.) and the like. Among these, the polar solvent N, N-dimethylacetamide is particularly preferable.

溶媒量は、溶媒中の触媒の濃度が０．００６〜０．０３モル／リットル、好ましくは０．０１モル／リットル程度となるように加減する。溶媒中の触媒の濃度を、上記の範囲とすることで、反応収率が向上する。 The amount of the solvent is adjusted so that the concentration of the catalyst in the solvent is 0.006 to 0.03 mol / liter, preferably about 0.01 mol / liter. By setting the concentration of the catalyst in the solvent within the above range, the reaction yield is improved.

反応温度は、溶媒の沸点等に応じて適宜設定される。反応時間の短縮、反応収率の向上という観点から、反応温度は１６０℃以上が好ましいが、反応温度が１８０℃を超えると却って収率が低下する。このため、反応温度は１６０℃〜１８０℃の範囲がより好ましく、１６０℃〜１７０℃の範囲が更に好ましい。反応温度を上記１６０℃〜１８０℃の範囲とすることで、反応収率が顕著に改善される。 The reaction temperature is appropriately set according to the boiling point of the solvent and the like. From the viewpoint of shortening the reaction time and improving the reaction yield, the reaction temperature is preferably 160 ° C. or higher. However, when the reaction temperature exceeds 180 ° C., the yield decreases. For this reason, the reaction temperature is more preferably in the range of 160 ° C to 180 ° C, and further preferably in the range of 160 ° C to 170 ° C. By setting the reaction temperature in the range of 160 ° C. to 180 ° C., the reaction yield is remarkably improved.

また、反応時間は、反応原料（基質）に応じて適宜設定されるが、反応温度が１６０℃〜１８０℃の範囲では、反応時間を２０〜４８時間の範囲とするのが好ましい。反応容器としては、耐腐食性のガラス容器を用いることが好ましい。 The reaction time is appropriately set according to the reaction raw material (substrate), but when the reaction temperature is in the range of 160 ° C to 180 ° C, the reaction time is preferably in the range of 20 to 48 hours. As the reaction vessel, it is preferable to use a corrosion-resistant glass vessel.

ルテニウム錯体触媒は、一般に空気中では不安定であるため、反応は不活性ガスの雰囲気下で行うのが好ましい。不活性ガスとしては、窒素ガス、アルゴンガス等を用いることができる。また、反応系を均一にするために、反応溶液を機械的に攪拌することが好ましい。 Since ruthenium complex catalysts are generally unstable in air, the reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere. Nitrogen gas, argon gas, etc. can be used as the inert gas. In order to make the reaction system uniform, it is preferable to mechanically stir the reaction solution.

ジヒドロフラン化合物とα,β-不飽和カルボン酸エステルとのモル比は、３：１〜１０：１の範囲が好ましく、５：１〜７：１の範囲がより好ましく、５：１付近が特に好ましい。反応モル比を上記の範囲とすることで、反応収率、選択性がより改善される。また、ルテニウム錯体触媒の添加量は、α,β-不飽和カルボン酸エステルに対し１モル％〜５モル％の範囲とするのが好ましく、３モル％前後がより好ましい。 The molar ratio of the dihydrofuran compound to the α, β-unsaturated carboxylic acid ester is preferably in the range of 3: 1 to 10: 1, more preferably in the range of 5: 1 to 7: 1, particularly in the vicinity of 5: 1. preferable. By setting the reaction molar ratio within the above range, the reaction yield and selectivity are further improved. Further, the addition amount of the ruthenium complex catalyst is preferably in the range of 1 mol% to 5 mol%, more preferably around 3 mol% with respect to the α, β-unsaturated carboxylic acid ester.

上述した共二量化反応により、位置異性体の副生はなく、２Ｅ−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体が高収率で生成する。即ち、テトラヒドロフラン環の２位がアルキリデン基で置換され、炭素の二重結合に対しテトラヒドロフラン環の酸素と異なる側にα,β-不飽和カルボン酸エステルのカルボニル基が導入された、２Ｅ−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体が高い選択性で生成する。 By the above-mentioned co-dimerization reaction, there is no byproduct of regioisomers, and 2E-alkylidenetetrahydrofuran derivatives are produced in high yield. That is, 2E-alkylidenetetrahydrofuran in which the 2-position of the tetrahydrofuran ring is substituted with an alkylidene group, and a carbonyl group of an α, β-unsaturated carboxylic acid ester is introduced on the side different from the oxygen of the tetrahydrofuran ring with respect to the carbon double bond. Derivatives are produced with high selectivity.

目的化合物の確認、反応収率の確認は、気−液クロマトグラフィー（ＧＬＣ）等、通常の分析手段を用いて行うことができる。反応終了後、反応溶液から溶媒を除去し、残渣から目的化合物を単離する。目的化合物の単離手段としては、カラムクロマトグラフィーや蒸留などが挙げられる。カラムクロマトグラフィーで粗分離した後に蒸留することで、触媒残渣の除去が容易になり、単離工程の操作性が向上する。 Confirmation of the target compound and reaction yield can be carried out using ordinary analytical means such as gas-liquid chromatography (GLC). After completion of the reaction, the solvent is removed from the reaction solution, and the target compound is isolated from the residue. Examples of means for isolating the target compound include column chromatography and distillation. Distillation after rough separation by column chromatography facilitates removal of catalyst residues and improves the operability of the isolation step.

以下に本発明を、実施例を挙げてより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
下記に示す２，３−ジヒドロフランとアクリル酸エチルとの共二量化反応を行った。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
Example 1
A co-dimerization reaction of 2,3-dihydrofuran and ethyl acrylate shown below was performed.

アルゴン雰囲気下、２，３−ジヒドロフラン351mg(5.0mmol)、アクリル酸エチル100 mg(1.0mmol)、Ru(cod)(cot)9.4mg(0.03mmol)、及びＤＭＡ3.0mlを三方コックと磁気回転子を備えたパイレックス（登録商標）製の20mlガラス反応容器に入れ、この混合物を160℃に加熱しながら20時間攪拌した。 Under an argon atmosphere, magnetic rotation of 351 mg (5.0 mmol) of 2,3-dihydrofuran, 100 mg (1.0 mmol) of ethyl acrylate, 9.4 mg (0.03 mmol) of Ru (cod) (cot), and 3.0 ml of DMA with a three-way cock The mixture was placed in a 20 ml glass reaction vessel made of Pyrex (registered trademark) equipped with a child, and the mixture was stirred for 20 hours while being heated to 160 ° C.

反応混合物から溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：関東化学社製、シリカゲル60N、球状、中性、40-50μm；溶出液：ヘキサン/酢酸エチル＝10/1）で粗精製した後、キューゲルロール蒸留器を用いて減圧蒸留（110℃、10Torr）し、上記反応式に示すアルキリデンテトラヒドロフラン誘導体（共二量体）93mgを得た。得られた共二量体は無色油状の液体であった。ＧＬＣピークより算出した共二量体の反応収率は70%、単離収率は59%であった。位置異性体の副生は見られなかった。 After the solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel: manufactured by Kanto Chemical Co., Inc., silica gel 60N, spherical, neutral, 40-50 μm; eluent: hexane / ethyl acetate = 10/1). After crude purification, vacuum distillation (110 ° C., 10 Torr) was performed using a Kugelrohr distiller to obtain 93 mg of an alkylidenetetrahydrofuran derivative (co-dimer) represented by the above reaction formula. The obtained codimer was a colorless oily liquid. The reaction yield of the codimer calculated from the GLC peak was 70%, and the isolation yield was 59%. No by-product of regioisomer was observed.

得られた共二量体の同定データを以下に示す。
Ethyl 2-(3,4,5-trihydro-2-furylidene)propanoate. IR (neat): 1692, 1646, 1455, 1304 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.74 (t, J = 1.5, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): 170.0, 169.1, 97.5, 71.2, 59.5, 31.0, 24.7, 14.6, 11.4; MS (EI) m/z 170 (M⁺); Anal. Calcd for C₉H₁₄O₃: C, 63.51; H, 8.29. Found: C, 63.33; H, 8.11. The identification data of the obtained codimer is shown below.
Ethyl 2- (3,4,5-trihydro-2-furylidene) propanoate.IR (neat): 1692, 1646, 1455, 1304 cm ^-1 ; ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 4.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.74 (t, J = 1.5, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 100 MHz): 170.0, 169.1, 97.5, 71.2, 59.5, 31.0, 24.7, 14.6, 11.4; MS (EI) m / z 170 (M ⁺ ); Anal.Calcd for C ₉ H ₁₄ O ₃ : C, 63.51; H, 8.29.Found: C, 63.33; H, 8.11.

ＧＬＣによる分析条件及び収率算出方法を以下に示す。なお、ＧＬＣによる分析条件及び収率算出方法は、各実施例に共通である。
＜分析条件＞
ＧＬＣ装置：Shimadzu GC-14B
ガラスカラム：内径3.2mm×3.0ｍ
充填剤：Silicone OV-17(2% on Chromosorb W(AW-DMCS),60-80mesh)
＜収率算出方法＞
内部標準物質としてナフタレンを用い、内部標準法により定量し、収率を算出した。 The analysis conditions by GLC and the yield calculation method are shown below. In addition, the analysis conditions by GLC and the yield calculation method are common to each Example.
<Analysis conditions>
GLC equipment: Shimadzu GC-14B
Glass column: ID 3.2mm x 3.0m
Filler: Silicone OV-17 (2% on Chromosorb W (AW-DMCS), 60-80mesh)
<Yield calculation method>
Using naphthalene as an internal standard substance, it was quantified by the internal standard method, and the yield was calculated.

（実施例２）
触媒をRu(cod)(dmfm)₂に変更した以外は実施例１と同様にして共二量化反応を行った。ＧＬＣピークより算出した共二量体の反応収率は70%であった。位置異性体の副生は見られなかった。 (Example 2)
A co-dimerization reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the catalyst was changed to Ru (cod) (dmfm) ₂ . The reaction yield of the codimer calculated from the GLC peak was 70%. No by-product of regioisomer was observed.

（実施例３）
触媒をRu(cyclooctadienyl)₂に変更した以外は実施例１と同様にして共二量化反応を行った。ＧＬＣピークより算出した共二量体の反応収率は50%であった。位置異性体の副生は見られなかった。 (Example 3)
A co-dimerization reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the catalyst was changed to Ru (cyclooctadienyl) ₂ . The reaction yield of the codimer calculated from the GLC peak was 50%. No by-product of regioisomer was observed.

（実施例４）
触媒をRu₃(CO)₁₂に変更した以外は実施例１と同様にして共二量化反応を行った。ＧＬＣピークより算出した共二量体の反応収率は45%であった。位置異性体の副生は見られなかった。 Example 4
A codimerization reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the catalyst was changed to Ru ₃ (CO) ₁₂ . The reaction yield of the codimer calculated from the GLC peak was 45%. No by-product of regioisomer was observed.

（実施例５）
触媒をRuHCl(CO)(PPh₃)₃に変更した以外は実施例１と同様にして共二量化反応を行った。ＧＬＣピークより算出した共二量体の反応収率は31%であった。位置異性体の副生は見られなかった。 (Example 5)
A co-dimerization reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the catalyst was changed to RuHCl (CO) (PPh ₃ ) ₃ . The reaction yield of the codimer calculated from the GLC peak was 31%. No by-product of regioisomer was observed.

（比較例１）
触媒を添加しなかった以外は実施例１と同様にして共二量化反応を行ったが、反応は進行せず、共二量体は全く得られなかった。 (Comparative Example 1)
A codimerization reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that no catalyst was added, but the reaction did not proceed and no codimer was obtained.

（比較例２）
触媒をFe₃(CO)₁₂に変更した以外は実施例１と同様にして共二量化反応を行ったが、反応は進行せず、共二量体は全く得られなかった。触媒をCo₂(CO)₈、RhCl(PPh₃)₃、IrCl(CO)(PPh₃)₂、又はPd(PPh₃)₄に変更した場合も同様であった。 (Comparative Example 2)
A codimerization reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the catalyst was changed to Fe ₃ (CO) ₁₂ , but the reaction did not proceed and no codimer was obtained. The same was true when the catalyst was changed to Co ₂ (CO) ₈ , RhCl (PPh ₃ ) ₃ , IrCl (CO) (PPh ₃ ) ₂ , or Pd (PPh ₃ ) ₄ .

以上の結果から分かるように、０価又は２価のルテニウムを含む錯体触媒を用いた場合は、高収率且つ高選択率で共二量化反応が進行した（実施例１〜５）。特に、触媒としてRu(cod)(cot)、Ru(cot)(dmfm)₂を用いた場合には、高収率で反応が進行した（実施例１，２）。一方、触媒を添加しなかった場合（比較例１）、他の錯体触媒を用いた場合（比較例２）には、共二量化反応は全く進行しなかった。 As can be seen from the above results, when a complex catalyst containing zero-valent or divalent ruthenium was used, the co-dimerization reaction proceeded with high yield and high selectivity (Examples 1 to 5). In particular, when Ru (cod) (cot) or Ru (cot) (dmfm) ₂ was used as a catalyst, the reaction proceeded in a high yield (Examples 1 and 2). On the other hand, when no catalyst was added (Comparative Example 1) or when another complex catalyst was used (Comparative Example 2), the co-dimerization reaction did not proceed at all.

（実施例６〜１１）
表１に示すように反応原料を種々変更した以外は実施例１と同様にして、下記に示す２，３−ジヒドロフラン化合物とα,β-不飽和カルボン酸エステルとの共二量化反応を行った。但し、実施例７については、反応時間を48時間とした。なお、反応原料の分子量が異なるため添加重量は異なるが、添加モル量を実施例１と同一とした。 (Examples 6 to 11)
A co-dimerization reaction of the 2,3-dihydrofuran compound shown below and an α, β-unsaturated carboxylic acid ester was carried out in the same manner as in Example 1 except that various reaction raw materials were changed as shown in Table 1. It was. However, for Example 7, the reaction time was 48 hours. In addition, although the addition weight differs because the molecular weights of the reaction raw materials are different, the addition molar amount was the same as that in Example 1.

ＧＬＣピークより算出した共二量体の反応収率を表１に示す。なお、実施例７，８，１０については共二量体の単離収率を表１に示す。また、表１において、1-Npは１−ナフチル基を表す。 Table 1 shows the reaction yield of the codimer calculated from the GLC peak. For Examples 7, 8, and 10, the isolation yield of the codimer is shown in Table 1. In Table 1, 1-Np represents a 1-naphthyl group.

表１から分るように、原料として５位に置換基を有するジヒドロフラン化合物を用いた場合にも、共二量化反応は進行し、５位に置換基が導入された２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体を得ることができる（実施例６，７）。また、α,β-不飽和カルボン酸エステルに置換基を導入した場合にも、共二量化反応が進行した（実施例９〜１１）。特に、α,β-不飽和カルボン酸エステルとして、フマル酸ジメチルを用いた場合には、比較的高い収率で共二量化反応が進行した（実施例１１）。 As can be seen from Table 1, even when a dihydrofuran compound having a substituent at the 5-position was used as a raw material, the co-dimerization reaction proceeded and a 2-alkylidene tetrahydrofuran derivative having a substituent introduced at the 5-position was obtained. (Examples 6 and 7). Moreover, codimerization reaction also proceeded when a substituent was introduced into the α, β-unsaturated carboxylic acid ester (Examples 9 to 11). In particular, when dimethyl fumarate was used as the α, β-unsaturated carboxylic acid ester, the codimerization reaction proceeded in a relatively high yield (Example 11).

実施例６〜１１で得られた各共二量体の同定データを、各実施例の反応式と共に、以下にまとめて示す。 The identification data of each codimer obtained in Examples 6 to 11 are shown below together with the reaction formulas of each Example.

実施例６
５−フェニル−２，３−ジヒドロフランとアクリル酸エチルとの共二量化反応 Example 6
Codimerization reaction of 5-phenyl-2,3-dihydrofuran and ethyl acrylate

Ethyl 2-(5-phenyl-3,4,5-trihydro-2-furylidene)propanoate. Colorless liquid. IR spectrum (neat): 1785, 1454, 1381, 1175, 1140, 1117 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.32-7.19 (m, 5H), 5.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.15-1.91 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): 169.7, 169.3, 140.5, 128.5 (2C), 127.9, 125.4 (2C), 98.0, 83.7, 59.6, 33.2, 31.2, 14.6, 11.5; MS (EI) m/z 246 (M⁺). Anal. Calcd for C₁₅H₁₈O₃: C, 73.15; H, 7.37. Found: C, 73.32; H, 7.47. Ethyl 2- (5-phenyl-3,4,5-trihydro-2-furylidene) propanoate.Colorless liquid.IR spectrum (neat): 1785, 1454, 1381, 1175, 1140, 1117 cm ^-1 ; ¹ H NMR ( (CDCl ₃ , 400 MHz): 7.32-7.19 (m, 5H), 5.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.03 -2.94 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.15-1.91 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 100 MHz): 169.7, 169.3, 140.5, 128.5 (2C), 127.9, 125.4 (2C), 98.0, 83.7, 59.6, 33.2, 31.2, 14.6, 11.5; MS (EI) m / z 246 (M ⁺ ) Anal. Calcd for C ₁₅ H ₁₈ O ₃ : C, 73.15; H, 7.37. Found: C, 73.32; H, 7.47.

実施例７
５−ナフチル−２，３−ジヒドロフランとアクリル酸エチルとの共二量化反応 Example 7
Codimerization reaction of 5-naphthyl-2,3-dihydrofuran with ethyl acrylate

Ethyl 2-(5-(1-naphtyl)-3,4,5-trihydro-2-furylidene)propanoate. Colorless liquid. IR spectrum (neat): 1700, 1639, 1553, 1490, 1414, 1302 cm^-1;¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.43-7.91 (m, 7H), 6.11 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): 169.8, 169.3, 136.1, 133.6, 129.8, 128.9, 128.2, 126.1, 125.6, 125.3, 122.8, 121.7, 98.2, 81.4, 59.7, 32.1, 30.8, 14.6, 11.6; MS (EI) m/z 296 (M⁺). Anal. Calcd for C₁₉H₂₀O₃: C, 77.00; H, 6.80. Found: C, 77.15; H, 6.85. Ethyl 2- (5- (1-naphtyl) -3,4,5-trihydro-2-furylidene) propanoate. Colorless liquid. IR spectrum (neat): 1700, 1639, 1553, 1490, 1414, 1302 cm ^-1 ; ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 7.43-7.91 (m, 7H), 6.11 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 100 MHz): 169.8, 169.3, 136.1, 133.6, 129.8, 128.9, 128.2, 126.1, 125.6, 125.3, 122.8, 121.7, 98.2, 81.4, 59.7, 32.1, 30.8, 14.6, 11.6; MS (EI) m / z 296 (M ⁺ ). Anal. Calcd for C ₁₉ H ₂₀ O ₃ : C, 77.00; H, 6.80. Found: C, 77.15; H, 6.85.

実施例８
２，３−ジヒドロフランとアクリル酸ｔ−ブチルとの共二量化反応 Example 8
Co-dimerization reaction of 2,3-dihydrofuran and t-butyl acrylate

tert-Butyl 2-(3,4,5-trihydro-2-furylidene)propanoate. Colorless liquid. IR spectrum (neat): 1693, 1639, 1455, 1366 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): 169.0, 168.7, 99.1, 79.0, 71.0, 30.9, 28.5 (3C), 24.7, 11.7; MS (EI) m/z 198 (M⁺). Anal. Calcd for C₁₁H₁₈O₃: C, 66.64; H, 9.15. Found: C, 66.85; H, 9.06. tert-Butyl 2- (3,4,5-trihydro-2-furylidene) propanoate. Colorless liquid. IR spectrum (neat): 1693, 1639, 1455, 1366 cm ^-1 ; ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) : 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 100 MHz): 169.0, 168.7, 99.1, 79.0, 71.0, 30.9, 28.5 (3C), 24.7, 11.7; MS (EI) m / z 198 (M ⁺ ). Anal. Calcd for C ₁₁ H ₁₈ O ₃ : C, 66.64; H, 9.15. Found: C, 66.85; H, 9.06.

実施例９
２，３−ジヒドロフランと桂皮酸メチルとの共二量化反応 Example 9
Co-dimerization of 2,3-dihydrofuran with methyl cinnamate

Methyl 3-phenyl-2-(3,4,5-trihydro-2-furylidene)propanoate. Colorless liquid. IR spectrum (neat): 1698, 1633, 1494, 1436 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.26-7.21 (m, 5H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): 171.7, 169.2, 141.7, 128.3 (2C), 127.9 (2C), 125.4, 101.7, 71.6, 51.0, 31.8, 31.2, 24.4; MS (EI) m/z 232 (M⁺). Anal. Calcd for C₁₄H₁₆O₃: C, 72.39; H, 6.94. Found: C, 72.46; H, 6.96. Methyl 3-phenyl-2- (3,4,5-trihydro-2-furylidene) propanoate.Colorless liquid.IR spectrum (neat): 1698, 1633, 1494, 1436 cm ^-1 ; ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 7.26-7.21 (m, 5H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 100 MHz): 171.7, 169.2, 141.7, 128.3 (2C), 127.9 (2C), 125.4, 101.7, 71.6, 51.0, 31.8, 31.2, 24.4; MS (EI) m / z 232 (M ⁺ ). Anal.Calcd for C ₁₄ H ₁₆ O ₃ : C, 72.39; H, 6.94. Found: C, 72.46; H, 6.96.

実施例１０
２，３−ジヒドロフランとクロチル酸メチルとの共二量化反応 Example 10
Codimerization reaction of 2,3-dihydrofuran and methyl crotylate

Methyl 2-(3,4,5-trihydro-2-furylidene)butanoate. Colorless liquid. IR spectrum (neat): 1740, 1632, 1434, 1374 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.06 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.32 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): 170.4, 169.5, 104.1, 71.3, 50.8, 31.0, 24.4, 19.5, 13.9; MS (EI) m/z 170 (M⁺). Anal. Calcd for C₉H₁₄O₃: C, 63.51; H, 8.29. Found: C, 63.25; H, 8.28. Methyl 2- (3,4,5-trihydro-2-furylidene) butanoate. Colorless liquid. IR spectrum (neat): 1740, 1632, 1434, 1374 cm ^-1 ; ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 4.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.32 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H) , 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 100 MHz): 170.4, 169.5, 104.1, 71.3, 50.8, 31.0, 24.4, 19.5, 13.9; MS (EI) m / z 170 (M ⁺ ). Anal. Calcd for C ₉ H ₁₄ O ₃ : C, 63.51; H, 8.29. Found: C, 63.25; H, 8.28.

実施例１１
２，３−ジヒドロフランとフマル酸ジメチルとの共二量化反応 Example 11
Codimerization reaction of 2,3-dihydrofuran and dimethyl fumarate

Dimethyl 2-(3,4,5-trihydro-2-furylidene)butane-1,4-dioate. Colorless liquid. IR spectrum (neat): 1747, 1714, 1644, 1435, 1376 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): 173.0, 172.5, 168.4, 95.8, 72.0, 51.7, 51.1, 31.6, 31.1, 24.3; MS (EI) m/z 214 (M⁺). Anal. Calcd for C₁₀H₁₄O₅: C, 56.07; H, 6.59. Found: C, 56.36; H, 6.61. Dimethyl 2- (3,4,5-trihydro-2-furylidene) butane-1,4-dioate. Colorless liquid.IR spectrum (neat): 1747, 1714, 1644, 1435, 1376 cm ^-1 ; ¹ H NMR ( CDCl ₃ , 400 MHz): 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H ), 2.15-2.09 (m, 2H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 100 MHz): 173.0, 172.5, 168.4, 95.8, 72.0, 51.7, 51.1, 31.6, 31.1, 24.3; MS (EI) m / z 214 (M ⁺ ). Anal. Calcd for C ₁₀ H ₁₄ O ₅ : C, 56.07; H, 6.59. Found: C, 56.36; H, 6.61.

（実施例１２）
反応原料である２，３−ジヒドロフランを２，５−ジヒドロフランに変更した以外は実施例１と同様にして共二量化反応を行った。ＧＬＣピークより算出した共二量体の反応収率は62%であった。位置異性体の副生は見られなかった。 (Example 12)
A co-dimerization reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 2,3-dihydrofuran as a reaction raw material was changed to 2,5-dihydrofuran. The reaction yield of the codimer calculated from the GLC peak was 62%. No by-product of regioisomer was observed.

（実施例１３）
反応原料であるアクリル酸エチルをマレイン酸ジメチルに変更した以外は実施例１と同様にして共二量化反応を行った。なお、反応原料の分子量が異なるため添加重量は異なるが、添加モル量を実施例１と同一とした。ＧＬＣピークより算出した共二量体の反応収率は68%であった。位置異性体の副生は見られなかった。 (Example 13)
A co-dimerization reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that ethyl acrylate as a reaction raw material was changed to dimethyl maleate. In addition, although the addition weight differs because the molecular weights of the reaction raw materials are different, the addition molar amount was the same as that in Example 1. The reaction yield of the codimer calculated from the GLC peak was 68%. No by-product of regioisomer was observed.

（実施例１４）
反応温度を160℃から150℃、170℃、180℃に変更した以外は実施例１と同様にして共二量化反応を行った。ＧＬＣピークより算出した共二量体の反応収率は、150℃では45%、170℃では60%、180℃では51%であった。なお、160℃では70%であった（実施例１）。この結果から、反応温度は160℃付近が好適であることが分かる。 (Example 14)
A co-dimerization reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the reaction temperature was changed from 160 ° C. to 150 ° C., 170 ° C., and 180 ° C. The reaction yield of the codimer calculated from the GLC peak was 45% at 150 ° C, 60% at 170 ° C, and 51% at 180 ° C. In addition, it was 70% at 160 degreeC (Example 1). From this result, it is understood that the reaction temperature is preferably around 160 ° C.

なお、上記の実施例、比較例で使用した試薬は、２，３−ジヒドロフラン（アルドリッチ社製、純度99+%以上）、２，５−ジヒドロフラン（東京化成工業社製、一級）、アクリル酸エチル（ナカライテスク社製、一級）、アクリル酸ｔ−ブチル（アルドリッチ社製、純度98%）、クロチル酸メチル（アルドリッチ社製、純度98%）、桂皮酸メチル（ナカライテスク社製、特級）、フマル酸ジメチル（東京化成工業社製、純度>98%）、マレイン酸ジメチル（ナカライテスク社製、一級）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（低水分、ナカライテスク社製、一級）である。 The reagents used in the above examples and comparative examples are 2,3-dihydrofuran (manufactured by Aldrich, purity 99 +% or more), 2,5-dihydrofuran (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., first grade), acrylic Ethyl acetate (Nacalai Tesque, first grade), t-butyl acrylate (Aldrich, purity 98%), methyl crotylate (Aldrich, purity 98%), methyl cinnamate (Nacalai Tesque, special grade) Dimethyl fumarate (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., purity> 98%), dimethyl maleate (manufactured by Nacalai Tesque, first grade), and N, N-dimethylacetamide (low moisture, produced by Nacalai Tesque, first grade).

なお、Ru(cod)(cot) 触媒は、K. Itoh, H. Nagashima, T. Oshima, N. Oshima and H. Nishiyama, J. Organomet. Chem., 1984, 272, 179.に記載された方法で合成した。Ru(cot)(dmfm)₂触媒は、T. Mitsudo, T. Suzuki, S.-W. Zhang, D. Imai, K. Fujita, T. Manabe, M. Shiotsuki, Y. Watanabe, K. Wada and K. Kondo, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 1839.に記載された方法で合成した。Ru(cyclooctadienyl)₂触媒は、P. Pertici, G. Vitulli and M. Paci, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1980, 1961.に記載された方法で合成した。RuHCl(CO)(PPh₃)₃触媒は、N. Ahmad, J. J. Levison, S. D. Robinson and M. F. Uttley, Inorg. Synth., 1974, 15, 48. に記載された方法で合成した。Ru₃(CO)₁₂触媒は、市販品を用いた。 The Ru (cod) (cot) catalyst is a method described in K. Itoh, H. Nagashima, T. Oshima, N. Oshima and H. Nishiyama, J. Organomet. Chem., 1984, 272, 179. Was synthesized. Ru (cot) (dmfm) ₂ catalysts are T. Mitsudo, T. Suzuki, S.-W. Zhang, D. Imai, K. Fujita, T. Manabe, M. Shiotsuki, Y. Watanabe, K. Wada and It was synthesized by the method described in K. Kondo, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 1839. Ru (cyclooctadienyl) ₂ catalyst was synthesized by the method described in P. Pertici, G. Vitulli and M. Paci, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1980, 1961. RuHCl (CO) (PPh ₃ ) ₃ catalyst was synthesized by the method described in N. Ahmad, JJ Levison, SD Robinson and MF Uttley, Inorg. Synth., 1974, 15, 48. A commercially available product was used as the Ru ₃ (CO) ₁₂ catalyst.

Claims

０価または２価のルテニウムを含み且つ下記化学式（１）で表されるルテニウム錯体触媒の存在下で、ジヒドロフラン化合物とα,β-不飽和カルボン酸エステルとを反応させて、２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体を製造する２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
Ｒｕ（Ｌ ¹ ） _l （Ｌ ² ） _m （Ｌ ³ ） _n 化学式（１）
式中、Ｌ ¹ 、Ｌ ² 、Ｌ ³ の各々は中性配位子又はアニオン性配位子であり、Ｌ ¹ は単座配位子、Ｌ ² は二座配位子、Ｌ ³ は三座配位子を表す。ｌ、ｍ、ｎは、各々０以上の整数を表し、ルテニウムの酸化状態が０価の場合は、ｌ＋２ｍ＋３ｎ＝５の関係を満たし、ルテニウムの酸化状態が２価の場合は、ｌ＋２ｍ＋３ｎ＝６の関係を満たす。 2-alkylidenetetrahydrofuran is obtained by reacting a dihydrofuran compound with an α, β-unsaturated carboxylic acid ester in the presence of a ruthenium complex catalyst containing 0-valent or divalent ruthenium and represented by the following chemical formula (1). A method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative for producing a derivative.
Ru (L ¹ ) _l (L ² ) _m (L ³ ) _n Chemical formula (1)
In the formula, each of L ¹ , L ² and L ³ is a neutral ligand or an anionic ligand, L ¹ is a monodentate ligand, L ² is a bidentate ligand, and L ³ is a tridentate. Represents a ligand. l, m, and n each represent an integer of 0 or more. When the ruthenium oxidation state is zero valent, the relationship of l + 2m + 3n = 5 is satisfied, and when the ruthenium oxidation state is divalent, the relationship of l + 2m + 3n = 6 is satisfied. Meet.

前記中性配位子が、アルケン、ポリエン、一酸化炭素、及びホスフィンからなる群から選択される請求項１に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to claim 1 , wherein the neutral ligand is selected from the group consisting of alkene, polyene, carbon monoxide, and phosphine.

前記中性配位子が、フマル酸ジメチル、1,5−シクロオクタジエン、1,3,5−シクロオクタトリエン、一酸化炭素、及びトリフェニルホスフィンからなる群から選択される請求項１又は２に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The neutral ligand, dimethyl fumarate, 1,5-cyclooctadiene, 1,3,5-cyclooctatriene, carbon monoxide, and in the claims 1 or 2 is selected from the group consisting of triphenyl phosphine A method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative as described in 1. above.

前記アニオン性配位子が、ハロゲン原子、水素原子、及びポリエニル基からなる群から選択される請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to any one of claims 1 to 3 , wherein the anionic ligand is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydrogen atom, and a polyenyl group.

前記アニオン性配位子が、塩素原子、水素原子、シクロペンタジエニル基、及びシクロオクタジエニル基からなる群から選択される請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The 2-alkylidenetetrahydrofuran according to any one of claims 1 to 3 , wherein the anionic ligand is selected from the group consisting of a chlorine atom, a hydrogen atom, a cyclopentadienyl group, and a cyclooctadienyl group. A method for producing a derivative.

前記ルテニウム錯体触媒は、Ru(cod)(cot)、Ru(cot)(dmfm)₂、Ru(cyclooctadienyl)₂、Ru₃(CO)₁₂及びRuHCl(CO)(PPh₃)₃からなる群から選択される請求項１乃至５のいずれか１項に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The ruthenium complex catalyst is selected from the group consisting of Ru (cod) (cot), Ru (cot) (dmfm) ₂ , Ru (cyclooctadienyl) ₂ , Ru ₃ (CO) ₁₂ and RuHCl (CO) (PPh ₃ ) ₃ The method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to any one of claims 1 to 5 .

前記反応を非プロトン性溶媒中で行う請求項１乃至６のいずれか１項に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to any one of claims 1 to 6 , wherein the reaction is carried out in an aprotic solvent.

前記非プロトン性溶媒として沸点１５０℃以上の溶媒を用いる請求項７に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to claim 7 , wherein a solvent having a boiling point of 150 ° C or higher is used as the aprotic solvent.

前記非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチレングリコールジメチルエーテル、及び１,３,５−トリメチルベンゼンからなる群から選択される請求項７に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The 2-alkylidenetetrahydrofuran according to claim 7 , wherein the aprotic solvent is selected from the group consisting of N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, diethylene glycol dimethyl ether, and 1,3,5-trimethylbenzene. A method for producing a derivative.

前記非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項７乃至９のいずれか１項に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to any one of claims 7 to 9 , wherein the aprotic solvent is N, N-dimethylacetamide.

前記ジヒドロフラン化合物が、下記一般式（１）又は（２）で表される請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。

式中、Ｒ¹、Ｒ²は、互いに独立して水素原子、アルキル基、又はアリール基を表す。 The method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to any one of claims 1 to 10 , wherein the dihydrofuran compound is represented by the following general formula (1) or (2).

In the formula, R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group.

前記α,β-不飽和カルボン酸エステルが、下記一般式（３）で表される請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。

式中、Ｒ³は、アルキル基、又はアリール基を表す。また、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、互いに独立して水素原子、アルキル基、アリール基、又はアルコキシカルボニル基を表す。 The method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to any one of claims 1 to 11 , wherein the α, β-unsaturated carboxylic acid ester is represented by the following general formula (3).

In the formula, R ³ represents an alkyl group or an aryl group. R ⁴ and R ⁵ each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, or an alkoxycarbonyl group.

前記反応を１６０℃以上の温度下で行う請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to any one of claims 1 to 12 , wherein the reaction is performed at a temperature of 160 ° C or higher.

前記反応を１６０℃〜１８０℃の範囲の温度下で行う請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to any one of claims 1 to 13 , wherein the reaction is performed at a temperature in the range of 160C to 180C.

前記反応を１６０℃〜１７０℃の範囲の温度下で行う請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The method for producing a 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to any one of claims 1 to 14 , wherein the reaction is performed at a temperature in the range of 160C to 170C.

前記ジヒドロフラン化合物と前記α,β-不飽和カルボン酸エステルとのモル比を、３：１〜１０：１の範囲とする請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to any one of claims 1 to 15 , wherein the molar ratio of the dihydrofuran compound to the α, β-unsaturated carboxylic acid ester is in the range of 3: 1 to 10: 1. Manufacturing method.

前記ルテニウム錯体触媒の添加量をα,β-不飽和カルボン酸エステルに対し１モル％〜５モル％の範囲とする請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。 The production of 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative according to any one of claims 1 to 16 , wherein the amount of the ruthenium complex catalyst added is in the range of 1 mol% to 5 mol% with respect to the α, β-unsaturated carboxylic acid ester. Method.

下記化学式（Ａ）で表される５位が置換された２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体。

式中、Ｒ ¹ は、アリール基を表す。また、Ｒ⁶は、炭素数１〜１０のアルキル基を表す。 A 2-alkylidenetetrahydrofuran derivative substituted at the 5-position represented by the following chemical formula (A).

In the formula, R ¹ represents an aryl group . R ⁶ represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.

下記化学式（Ｂ）で表される２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体。

2-alkylidenetetrahydrofuran derivatives represented by the following chemical formula (B).

下記化学式（Ｃ）で表される２−アルキリデンテトラヒドロフラン誘導体。

2-alkylidenetetrahydrofuran derivatives represented by the following chemical formula (C).