JP4839208B2 - 2−アシルアミノ−4−フェニルチアゾール誘導体、それらの製造法およびそれらの治療用途 - Google Patents
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Description
− R1は水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C4)アルキル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、トリルフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、(C3-C8)シクロアルキルオキシ、アリルオキシ、シクロプロピルメトキシもしくは(C1-C4)アルキルチオ基を表し;
− R2は水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C8)アルキル、トリフルオロエチル、パーフルオロ(C1-C4)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C8)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリルオキシ、(C3-C8)シクロアルキルメトキシ、 (C3-C8)シクロアルキルオキシもしくは(C3-C8)シクロアルキルメチル基を表し;
a) a1) -O-(C2-C4)alk-A;
a2) -O-(C1-C4)alk-B;
a3) -O-E;
b) -(C1-C4)alk-A;
c) -B;
d) d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A;
d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B;
e) e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A;
e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B;
e3) -CONR4-E;
f) f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A;
f2) -CO-G-A;
− Aは基NR5R6を表し;
− Bは基
− Dは基
− Eは基
− Gは基
− またはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、トロパニル、キヌクリジニル、2-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2,2,2]オクタニルから選択される複素環式基を構成し、該複素環式基は無置換であるか、またはフェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ホルムアミドもしくはトリフルオロアセチルアミノ基、基-NR4R7、テトラヒドロピラン-4-イルアミノ、-CON(R4)2、-CONR4R'4、-CH2CON(R4)2、(C1-C4)アルキル-CONR4-、(C3-C8)シクロアルキル-CONR4-、(C1-C4)アルキル-OCONR4-、(C3-C8)シクロアルキル-OCONR4-、((C1-C4)アルキル-OCO)2N-もしくは(C1-C4)アルキル-COO-で置換されているか;または1以上のメチル基で置換されており;
− R7は水素原子、(C1-C4)アルキルもしくは-SO2CH3 基を表すか、またはR4およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニル基を構成し;
− pは1、2、3、4または5を表し;
− qは0、1または2を表し;
− rは1または2を表し;
− sは2または3を表し;
− p + qは5以下であり;
− p + rは5以下であり;
− alkはアルキレンを表し;
但し、R1およびR2は同時に水素原子ではい)
に相当する化合物に関する。
これらの塩は、医薬的に許容される酸で有利に製造されるが、例えば式(I)の化合物を精製または単離するために有用な他の酸との塩も本発明の一部を形成する。
− ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素;
− アルキル基:1〜4の炭素原子、または適当な場合には1〜8の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝の、飽和脂肪族の1価の基。言及される例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル等の基を含む;
− シクロアルキル基:3〜8の炭素原子、または適当な場合には3〜10の炭素原子を有し、任意に架橋されていてもよい環状のアルキル基。言及される例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチル基を含む;
− アルコキシ基:-O-アルキル基(ここで、アルキル基は上記で定義されたとおりである);
− アルキレン基:1〜3の炭素原子、または適当な場合には2〜3もしくは2〜4の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝の、飽和脂肪族の2価の基。
− R1は水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C4)アルキル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、(C3-C8)シクロアルキルオキシ、アリルオキシ、シクロプロピルメトキシもしくは(C1-C4)アルキルチオ基を表し;
− R2は水素もしくはハロゲン原子、または(C1-C8)アルキル、トリフルオロエチル、パーフルオロ(C1-C4)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C8)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリルオキシ、(C3-C8)シクロアルキルメトキシ、(C3-C8)シクロアルキルオキシもしくは(C3-C8)シクロアルキルメチル基を表し;
a) a1) -O-(C2-C4)alk-A;
a2) -O-(C1-C4)alk-B;
a3) -O-E;
b) -(C1-C4)alk-A;
c) -B;
d) d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A;
d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B;
e) e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A;
e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B;
e3) -CONR4-E;
f) f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A;
f2) -CO-G-A;
− R4は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し;
− Aは基NR5R6を表し;
− Bは基
− Dは基
− Eは基
− Gは基
− あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、トロパニル、キヌクリジニル、2-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2,2,2]オクタニルから選択される複素環式基を構成し、該複素環式基は無置換であるか、またはフェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ホルムアミドもしくはトリフルオロアセチルアミノ基、基-NR4R7、テトラヒドロピラン-4-イルアミノ、-CON(R4)2、-CONR4R'4、-CH2CON(R4)2、(C1-C4)アルキル-CONR4-、(C1-C4)アルキル-OCONR4-もしくは(C1-C4)アルキル-COO-で置換されているか;または1以上のメチル基で置換されており;
− R7は水素原子もしくは(C1-C4)アルキルを表すか、またはR4およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニル基を構成し;
− pは1、2、3、4または5を表し;
− qは0、1または2を表し;
− rは1または2を表し;
− sは2または3を表し;
− p + qは5以下であり;
− p + rは5以下であり;
− alkはアルキレンを表し;
但し、R1およびR2は同時に水素原子ではない)
に相当する化合物が挙げられる。
R1がフェニルの2位にあり、そして/またはR2が5位にあり、そして/またはR3が他のフェニルの4位にある化合物が挙げられる。
したがって、より具体的には、式:
の化合物が挙げられる。
− R1がハロゲン原子、または(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキルオキシ、アリルオキシ、シクロプロピルメトキシもしくは(C1-C4)アルキルチオ基を表し;そして/または
− R2がハロゲン原子、または(C1-C8)アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C8)アルコキシ、アリルオキシ、(C3-C8)シクロアルキルメトキシ、(C3-C8)シクロアルキルオキシもしくは(C3-C8)シクロアルキルメチル基を表し;そして/または
− R3が、(I)について上記で定義された基a)、b)、c)、d)、e)およびf)より選択された基を表す;
の化合物である。
− R1が(C1-C4)アルコキシ、シクロプロピルメトキシまたは(C1-C4)アルキルチオ基を表し;そして/または
− R2がハロゲン原子、または(C1-C8)アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C10)シクロアルキルもしくは(C1-C8)アルコキシ基を表し;そして/または
− R3が基f2またはe2を表す;
化合物が挙げられる。
− 4-((4-[3-(R)-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-イル)カルボニル)-N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミド;
− エチル (1-(1-(4-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)カルバメート;
− N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-アセチルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)エトキシ)ベンズアミド;
− N-(4-(5-エチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)プロピル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-シクロヘキシル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N'-ピロリジン-2
-イルメチルテレフタルアミド;
− N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-イソブチリルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N'-((S)-(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)テレフタルアミド;
− N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(S)-アセチルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-エチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N'-ピペリジン-3-イルテレフタルアミド;
− N-(4-(5-エチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-エチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N'-((S)-(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)テレフタルアミド;
− N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N'-((S)-(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)テレフタルアミド;
− N-(4-(5-シクロペンチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-ヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-アセチルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(S)-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-プロピル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-アセチルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-シクロペンチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-アセチルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− エチル 1-(1-(4-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-(R)-イルプロピオネート;
− N-(4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-ブチリルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-シクロヘキシル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-アセチルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-エチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-エチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N'-((R)-(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)テレフタルアミド;
− N-(4-(5-シクロペンチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-プロピオニルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-ブチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-プロピオニルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− N-(4-(5-シクロペンチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-(R)-プロピオニルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド;
− エチル 1-(1-(4-(4-(5-シクロペンチル-2-エトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート。
以下の本文中で、語句「保護基Pg」は、まずヒドロキシまたはアミンのような反応性官能基を合成の間中保護することができ、次いで合成の最後に元の反応性官能基を再生することができる基を意味する。保護基の例ならびに保護および脱保護の方法の例は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Greenら、第2版 (John Wiley & Sons, Inc.、New York)中に示されている。
この方法は、式:
の酸の反応性誘導体を、式:
の2-アミノチアゾール誘導体で処理し、次いで、適当な場合には、このようにして得られる式:
の化合物を式(I)の化合物に変換する。
語句「式(II)の酸の反応性誘導体(官能性誘導体)」は、例えば酸クロライド、混合もしくは対称無水物、または例えばベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)またはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)またはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)で適当に活性化された酸を意味する。
式(II)の化合物は、式(II)の化合物の置換基R3またはR'3の意味により変わる公知の方法により製造される。
1以上の置換基R'1、R'2および/またはR'3がアミンまたはヒドロキシ官能基を含む基を表すとき、これらの官能基は中間で保護され得る:例えばアミン官能基は、アルカノイル、ベンジル、tert-ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニルもしくは9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基で保護され得る;例えば、ヒドロキシ官能基はエーテルもしくはエステルの形態で保護され得る。
スキーム1
R = (C1-C4)アルキル
スキーム2
Pg:例えば tert-ブチル、ベンゾイルまたはアリールスルホニルのような酸素に対する保護基
スキーム3
Org. Chem.、1992、57 (11)、3218-3225、J. Org. Chem、1996、61、849-3862、Tetrahedron Lett.、1990、31、5595-5598に従って、行われる。
スキーム4
THP = テトラヒドロピラン-2-イル
式(XVIII)の化合物の酸化による変換は、例えばスワン(Swern)酸化により行われ得る。
スキーム5
スキーム5a
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム10
式(I)(ここで、R3は基d)である)の化合物を製造するための方法は、化合物(I)(ここで、R3 = b))の製造について記載された方法と同様にして行われる。
スキーム11
スキーム12
スキーム13
例えば、テトラヒドロピラン-4-オンの作用により、R3が基:
スキーム16
THP = テトラヒドロピラン-4-イル
一般的に、次の反応スキームにより、チオ尿素を式4のハロケトンと反応させる。
スキーム17
のアセトフェノン誘導体に作用させることにより得られる。
− 例えば、AlCl3またはTiCl4のようなルイス酸の存在下、塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させる、R'1およびR'2で置換されたベンゼン上でのフリーデル−クラフト反応;
− 例えば、ブチルリチウムの作用によるベンゼンの脱プロトン化、次いで塩化亜鉛またはヨウ化マグネシウムの添加後に、パラジウムの存在下、R'1およびR'2で置換されたベンゼンに塩化アセチルを作用させる。この操作は、式5(ここで、R'2 = R2 = (C1-C4)パーフルオロアルキル)のアセトフェノン誘導体を製造するために用いられる;
このヒドロキシ官能基は、次の工程で、(C1-C8)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリルオキシ、(C3-C8)シクロアルキルメトキシまたは(C3-C8)シクロアルキルオキシのような基-O-Zに変換され得る基R'1に相当する。
R'1およびR'2で置換されたベンゼン誘導体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により製造され得る。
に存在し得るアミンおよび/またはヒドロキシ官能基が保護されている基を表す)
の化合物でもある。
したがって、本発明の主題は式:
の化合物でもある。
したがって、本発明の主題は式:
の化合物でもある。
式(IV)の中間体化合物、すなわち、式X、XIII、XIV、XVII、XVIII、XIX、XXVI、XXVII、XXVIIa、XXIX、XXXIII、XXXIIIa、XXXIV、XXXIVa、XXXVIII、XXXXおよびXXXXIXの化合物は新規であり、本発明のさらなる主題を構成する。
さらに、式(IV)(ここで、基R'3 は保護されたアミン官能基、すなわち、基NR5に代わって基-NGpを意味する)の中間体化合物も新規である。
− R'1およびR'2は、それぞれR1もしくはR2、または式(I)の化合物について定義されたR1およびR2の前駆体を表し;より具体的にはR'1およびR'2はそれぞれR1およびR2を表す;
・-OPg(ここで、Pgはtert-ブチル、ベンゾイルまたはアリールスルホニル(フェニルスルホニル、トリルスルホニルまたはナフチルスルホニル)のような保護基である);
・-O-(C1-C3)alk-Q(ここで、Qはジメトキシメチル、ジエトキシメチルまたはホルミル基である);
・-O-(C2-C4)alk-OX(ここで、Xは水素原子、テトラヒドロピラニル基または基SO2R'(ここで、R'はメチルまたはトリル基である)を表す);
・-(C1-C3)alk-Q;
・-(C1-C4)alk-Hal(ここで、Halはハロゲン原子を表す);
・-I;
・-COOH;-COOR(ここで、Rは水素原子、(C1-C4)アルキル、またはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されたベンジルを表す);
・-CONH-(C1-C3)alk-Q;
a2) -O-(C1-C4)alk-B';
a3) -O-E';
・b) -(C1-C4)alk-A';
・c) -B';
・d) d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A';
d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B';
・e) e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A';
e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B';
e3) -CONR4-E';
・f) f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A';
f2) -CO-G-A';
− A'、B'およびE'は、それぞれR5がGpに代わった式(I)について定義されたようなA、Bおよび Eを表す;
― GpはBoc、Fmoc、(C1-C4)アルカノイル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルのような窒素に対する保護基を表す)
から選択される基を表す)
の化合物でもある。
(ここで、
− R'1はフェニルの2位にあり、(I)について定義されたR1である。
− R'2はフェニルの5位にあり、(I)について定義されたR2である。
− R'3 は他のフェニル基の4位にあり、上記で定義されたとおりである)
の化合物に関する。
RT:室温
dec.:分解
DCM:ジクロロメタン
DMF:ジメチルホルムアミド
Et3N:トリエチルアミン
BOP:ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
Ether:エチルエーテル
Me:メチル
Et:エチル
Pr:プロピル
Bu:ブチル
Pn:ペンチル
Hex:ヘキシル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
THP:テトラヒドロピラン-4-イル。
プロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、基準としてDMSO-d6ピークを用いて、DMSO-d6中、200MHzで測定される。ケミカルシフトδは百万分の一単位(ppm)で表される。観測されたシグナルは、次のように表される: s:シングレット; bs:ブロードシングレット; d:ダブレット; dd:ダブルダブレット; t:トリプレット; dt:ダブルトリプレット; q:カルテット; m:未解析ピーク; mt: マルチプレット。
本発明の化合物は、LC/UV/MS(液体クロマトグラフィー/UV検出/質量分析)連結装置により分析される。分子ピーク(MH+)と保持時間(t)が測定される。
Watersより販売されている機械および3.5μmの粒子を有する2.1×50mmのカラムが、室温で、0.4ml/分の流速で使用される。
製造例1.1
4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミン
A) 1-(2-ヒドロキシ-5-プロポキシフェニル)エタノン
アセトン(100ml)に懸濁させた2,5-ジヒドロキシアセトフェノン(10g)を丸底フラスコ(500ml)中に入れて、無水K2CO3(9.14g)を加え、次いで、ヨウ化プロピル(12.4g)を添加する。反応媒体を30時間還流する。室温に冷却した後、媒体をセライト(商標)で濾過し、次いで濃縮する。得られる褐色の油状物をEtOAc中に採取し、濾過し、水、2M HCl溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相を蒸発させて黒色のペーストを得る。このペーストをクロロホルム中に採取し、濾過する。媒体を濃縮し、黒色の固体(11.4g)を得る。この固体を無水エタノール中に採取する。この溶液をフリーザー中に10分間入れる。固体が沈殿し、それを濾取する。濾液を濃縮し、エタノール中に採取し、フリーザー中で冷却し、次いで再度濾過する。この操作を4回以上繰り返し、所期の化合物(8.35g)を粉末の形態で得る。
DMF(350ml)中の上記固体(35g)の溶液に、K2CO3(49.8g)を加え、次いでヨウ化メチル(22.4ml)を添加する。反応媒体を60℃で12時間加熱する。室温に冷却した後、媒体をセライト(商標)で濾過し、エーテルで希釈し、2M HCl溶液で洗浄する。水相をエーテル(2回)で抽出する。合わせた有機相を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水(2回)およびNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、褐色の油状物(35.55g)を得る。この油状物を115℃で減圧下に蒸留し、所期の化合物(32.8g)を油状物の形態で得る。
メタノール(100ml)中の、前工程で得られた油状物(16.4g)の溶液に、臭素(4.8ml)を滴下する。媒体を室温で30分間撹拌し、次いで蒸発させる。得られた油状物をジクロロメタン中に採取し、水(3回)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて褐色の油状物(24.5g)を得る。
エタノール(200ml)中、の前工程で製造されたブロモケトン(42g)の溶液に、チオ尿素(24.5g)を加える。媒体を1時間30分還流する。次いで、媒体を冷蔵庫中に12時間入れ、次いで濾過する。このようにして集められた固体を少量の冷エタノール、次いでエーテルで洗浄する。臭化水素酸塩(25g)を回収する。
この固体を水/ジクロロメタン混液中に懸濁させ、水酸化ナトリウムを加えることにより塩基に戻す。水相をジクロロメタン(2回)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所期の生成物(12g)を粉末の形態で得る。
m.p. = 76℃
4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミン
A) 4-ブチルフェニルアセテート
4-n-ブチルフェノール(10g)、Ac2O(10ml)およびピリジン(8ml)の溶液を、ジクロロメタン(10ml)中で還流撹拌する。2時間後、媒体を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、1M HCl溶液で洗浄し、CuSO4飽和溶液で洗浄し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥する。蒸発後、所期の化合物(10.8g)を油状物の形態で回収する。
丸底フラスコ(100 ml)中の前記油状物(5g)にAlCl3(3.22g)を少しずつ加える。媒体を130℃で1時間加熱する。室温に冷却した後、粗反応生成物の上に、35% HClで酸性にした氷冷水溶液を注ぐ。媒体を超音波浴中に入れる。15分後、媒体を溶解させるために酢酸エチルを加える。水相を酢酸エチル(3回)で抽出し、有機相を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。MgSO4で乾燥し、蒸発後、黄色の油状物(4.5g)を得る。
DMF(10ml)中の前記油状物(1g)の溶液に、K2CO3(1.44g)、次いでヨウ化メチル(0.648ml)を加える。媒体を60℃で一晩加熱する。室温に冷却後、媒体をセライト(商標)で濾過し、エーテルで希釈し、2M HCl溶液で洗浄する。水相をエーテル(2回)で抽出する。合わせた有機相を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水(2回)およびNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、褐色の油状物(1.27g)を得る。この油状物をクロマトグラフィーで精製し、所期の化合物(0.66g)を得る。
メタノール(10ml)中の前工程からの生成物(0.66g)の溶液に、臭素(0.19ml)を加える。媒体を10分間撹拌し、次いで蒸発させ、ジクロロメタン中に採取する。有機相を水(3回)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥する。蒸発後に、所期の生成物(0.79g)を回収する。この化合物をチオ尿素(0.46g)の存在下、エタノール(5ml)に溶解し、この媒体を2時間30分還流する。室温に冷却する間に固体が沈殿する。このようにして集められた固体を少量の冷エタノール、次いでエーテルで洗浄する。このようにして、臭化水素酸塩(0.6g)を回収する。
この固体を水/ジクロロメタン混液に懸濁させ、水酸化ナトリウムの添加により塩基に戻す。水相をジクロロメタン(2回)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで
蒸発させて、黄色の油状物(0.34g)を得る。この油状物はゆっくりと結晶化する。母液を蒸発させ、次いで水/ジクロロメタン混液中で撹拌し、水酸化ナトリウムの添加により塩基に戻す。水相をジクロロメタン(2回)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所期の化合物(0.18g)を得る。m.p. = 48℃
4-(5-シクロヘキシル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-アミノ-1-シクロヘキシル-4-メトキシベンゼン
A) DMF(60ml)中の4-シクロヘキシルフェノール(5g)の溶液に、K2CO3(7.84g)を加え、次いでヨウ化メチル(3.53ml)を加える。媒体を60℃で一晩加熱する。室温に冷却後、媒体をセライト(商標)で濾過し、次いでエーテルで希釈し、水で加水分解する。水相を酸性にし、次いでエーテル(3×50ml)で抽出する。合わせた有機相を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水(2回)およびNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、所期の化合物(4.31g)を固体の形態で得る。m.p. = 67℃.
ジクロロメタン(40ml)中のAlCl3(5.6g)の懸濁液を-10℃に冷却する。AcCl(3ml)および前工程からの化合物(4g)を加える。媒体を-10℃で1時間撹拌し、次いで35% HClと混合した氷を含むビーカーに注ぐ。沈降による相分離後、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、所期の生成物(4.54g)を得る。
メタノール(25ml)中の前工程からの生成物(4.5g)の溶液に、臭素(1.16ml)を滴下する。媒体を室温で30分間撹拌すると、非常に粘性を帯びてくる。メタノール(5ml)をさらに加え、次いでチオ尿素(3.23g)を加える。媒体を2時間還流する。室温に冷却後、固体が沈殿する。固体を集め、次いで少量の冷メタノールで洗浄する。固体を水/ジクロロメタン混液に懸濁させ、水酸化ナトリウムを添加することにより塩基に戻す。水相をジクロロメタン(2回)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、所期の化合物(3.33g)を固体の形態で得る。m.p. = 113℃.
4-(5-ペンタフルオロエチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルアミン
A) 1-メトキシ-4-ペンタフルオロエチルベンゼン
不活性雰囲気下に、ペンタフルオロプロピオン酸カリウム(8.3g)およびCuI(9.8g)を、ディーン-スターク装置およびコンデンサーを備えた3頸フラスコに導入する。DMF(90ml)およびトルエン(110ml)を加える。媒体を窒素下140℃に加熱し、トルエン(80ml)を留去する。次いで媒体をRTに冷却し、窒素を噴霧して脱酸素する。次いでヨードアニソール(6g)を加え、次いで155℃で20時間加熱する。RTに冷却後、媒体を水/エチルエーテル混液(200ml)で希釈する。次いで媒体をセライト(商標)で濾過する。有機相を水(3回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて褐色の油状物(4.3g)を得る。
無水THF(50ml)中の1-メトキシ-4-ペンタフルオロエチルベンゼン(3.5g)の溶液に、-70℃で、ヘキサン中2.5MのBuLi(7.4ml)を加える。媒体を-70℃で30分間、次いで0℃で45分間撹拌する。次いで、エーテル中1Mの塩化亜鉛溶液(15.5ml)を加える。0℃で10分間撹拌した後、塩化アセチル(1.33 ml)を加える。次いで媒体を窒素で脱酸素し、無水THF(5ml)中のベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(332mg)を導入する。媒体を0℃で2時間30分、次いでRTで72時間撹拌する。媒体を2.5M HCl溶液に注ぎ、次いでエーテルで抽出する。有機相を水中5% NaHCO3、水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。MgSO4
で乾燥し、蒸発後、粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の固体(2.25g)を得る。 m.p. = 47℃.
メタノール(10ml)中の、前工程から得られた生成物(2.25g)の溶液に、臭素(0.5ml)を加える。媒体を10分間撹拌し、次いで蒸発させ、ジクロロメタン中に採取する。有機相を水(3回)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥する。蒸発後、臭素化生成物(2.63g)を回収する。この化合物をチオ尿素(1.25g)の存在下、メタノール(15ml)に溶解し、媒体を2時間還流する。RTに冷却の間に固体が沈殿する。このようにして集めた固体をエチルエーテルで洗浄する。この固体を水/ジクロロメタン混液中に懸濁させ、水酸化ナトリウムの添加により塩基に戻す。水相をジクロロメタン(2回)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、黄色の固体(1.63g)を得る。m.p. = 125℃
N-(Boc),N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン
A) 1-ベンジル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(XXXXVI)
乾燥窒素下、1,2-ジクロロエタン(50ml)中に4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(19g)を入れ、1,2-ジクロロエタン(20ml)中のテトラヒドロピラン-4-オン(10g)を加える。10分間撹拌した後、NaBH(OAc)3(29.6g)を加え、次いで混合物を1日撹拌する。反応媒体に10% Na2CO3溶液およびEtOAcを加え、次いで沈降により相分離する。有機相を10% Na2CO3溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、真空下に蒸発させる。所期の化合物(23.4g)を得る。m.p. = 60℃.
前工程で得られた化合物(14.92g)をEtOAc(100ml)中に入れ、次いでその溶液を氷浴で冷却し、EtOAc(30ml)中の(Boc)2O(12.46g)を加える。この混合物を50℃で4日間加熱し、次いで室温で2日間撹拌する。反応媒体を水(3回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。得られた油状物は結晶化する。そして、その固体をペンタンで摩砕し、濾別し、P2
O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(15.9g)を得る。 m.p. = 104℃.
前工程からの化合物(15.8g)を、10%パラジウム炭素(1g)を含むMeOH(100ml)中に入れ、混合物を30℃、大気圧下、1日間水素化する。媒体をセライト(商標)で濾過し、次いでMeOHで洗浄する。濾液を蒸発させた後、結晶化する所期の化合物(11.15g)を得る。m.p. = 125℃.
製造例3.1
4-(2,2-ジエトキシエトキシ)安息香酸 (II): R3' = 4-OCH2CH(OEt)2
A)4-(2,2-ジエトキシエトキシ)安息香酸メチル
THF(100ml)中に4ヒドロキシ安息香酸メチル(10g)およびK2CO3(22.71g)を含む混合物を100℃で5分間加熱し、室温に冷却し、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(15.54g)を加える。混合物を室温で2時間、100℃で32時間撹拌し、室温に戻す。無機物質を濾別し、次いでDMFで洗浄する。濾液を蒸発させ、次いでDCM中に採取し、水(3回)、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。所期の化合物(16.68g)(理論量よりも多い)を得る。
前工程で得られたエステル(8.08g)を、5N NaOH(16ml)を含むメタノール(50ml)中に入れ、6時間撹拌する。溶媒を蒸発後、残渣を水中に採取し、次いで1.2M HClをpH = 3になるまで加える。この混合物を濾過し、水で洗浄し、沈殿物を得、真空下に乾燥する。濾液をDCM(2回)で抽出し、次いでMgSO4で乾燥する。所期の化合物(全量で7.29g)を得る。
4-((4-(N-Boc)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)カルボニル)安息香酸、トリエチルアミン塩
テレフタル酸モノメチルエステル(5.39g)、CH3CN(40ml)、Et3N(6ml)、BOP(14.8g)および4-(N-Bocアミノ)ピペリジン(5g)を含む混合物を、室温で4日間撹拌する。反応媒体をEtOAcで希釈し、次いで10% Na2CO3溶液(4回)、次いで水(4回)で洗浄する。得られた溶液をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮乾固し、次いでEt2O/シクロヘキサン混液中に採取する。得られた溶液を濾過し、次いで乾固して、所期の化合物(6.66g)を得る。
m.p. = 128-130℃.
ジオキサン中の4M HCl溶液(120ml)中に、前工程からの化合物(17.66g)を入れ、室温で2時間撹拌する。エーテルを加え、さらに1時間撹拌を続ける。混合物を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥して、所期の化合物(15g)を得る。m.p. = 236-238℃.
DMF(50ml)中の、前工程からの化合物(15g)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(5g)およ
びEt3N(4ml)を含む混合物を、一晩撹拌する。AcOH(1.36ml)、NaBH(OAc)3(12.7g)およびDMF(50ml)を加え、3時間撹拌を続ける。反応媒体を濃縮乾固し、次いでDCM中に採取し、10%
Na2CO3溶液で洗浄する。沈降により相分離し、次いで有機相を水(3回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。所期の化合物(9.5g)を固体の形態で得る。m.p. = 129℃.
DCM(12ml)中に前工程からの化合物(3.16g)を含む混合物を、Boc2O(4.5g)およびEt3N(1.65ml)の存在下に10時間撹拌する。反応媒体を冷却した後、それをpH=2の緩衝溶液で3回、次いで水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮乾固し、所期の化合物(4.63g)を得る。
前工程からの化合物(4g)を、メタノール中の5N NaOH(100ml)中で48時間撹拌する。MeOHを蒸発させて、粗生成物を水中に採取し、水相をDCMで洗浄し、次いでHClでpH=3に酸性化する。得られた相を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで得られた固体をDCM/水/Et3N中に採取する。水相をDCMで抽出し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮乾固し、所期の化合物(700mg)を固体の形態で得る。MH+ = 433.3;t = 6.71.
対応する遊離酸を製造する。m.p. = 190℃、MH+ = 433.3;t = 6.70.
4-(4-((R)-3-(N-Boc)-ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)安息香酸
ジクロロエタン(5ml)中の(3R)-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(4.6g)の溶液に、ジクロロエタン(6ml)中の1-ベンジル-4-ピペリドン(4.66g)を加える。RTで20分後、媒体を20℃以下の温度に保ちながら、NaBH(OAc)3(7.31g)を加え、次いで固化しようとする媒体を溶解するためにジクロロエタン(20ml)を加える。媒体をRTで24時間撹拌し、10% Na2CO3水溶液を加えて加水分解し、酢酸エチルで希釈する。沈降による分離後、有機相を10% Na2CO3水溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥し、白色の固体(7.38g)を得る。m.p. = 118℃
メタノール(50ml)中の上記化合物(7.37g)の溶液を、10% Pd/C(1g)の存在下、大気圧下、RTで水素化する。媒体をセライト(商標)で濾過し、固体をメタノールで洗浄する。濾液を蒸発させた後、摩砕後に固化する油状物(5.2g)を得、さらに精製することなく次の工程に用いる。
アセトニトリル(35ml)中の、前工程で得られた化合物(4.75g)の溶液に、テレフタル酸モノメチルエステル(3.8g)を加え、次いでBOP(9.4g)、次いでトリエチルアミン(2.2g)を加える。媒体をRTで24時間撹拌し、次いで濃縮する。粗生成物を酢酸エチル中に採取し、
水(2回)、次いで10% Na2CO3水溶液(2回) 、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発後、粗生成物(8.62g)を回収し、エーテル/酢酸エチル混液で摩砕する。濾過後、所期の生成物(5.28g)を集める。
メタノール(20ml)中の、前工程で得られたエステル(5.05g)の溶液に、水酸化ナトリウム(1.17g)を加える。媒体をRTで12時間撹拌し、次いで蒸発させ、水中に採取する。水相をエーテルで洗浄し、次いで酸性(pH=5)にし、酢酸エチル(2回)で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮する。水相を蒸発させ、次いでエタノールで共沸蒸留して乾固する。残渣をエタノール中に採取し、セライト(商標)で濾過し、濾液を蒸発させる。2つの粗生成物を合わせ、所期の酸(3.65g)を得る。
t = 4.7分間でMH+ = 418
製造例4.1.1.
アセトニトリル(8ml)中に製造例1.2からのアミノチアゾール(0.86g)、4-((4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル)安息香酸(1g)およびEt3N(0.6ml)を含む懸濁液をRTで3日間撹拌し、BOP(1.9g)を加える。生じる沈殿物を濾別し、次いでCH3CN(0.3ml)、次いでエーテル(1ml)で洗浄し、所期の化合物(0.85g)を得る。
m.p. = 184℃
アセトニトリル(50ml)中の、製造例4.2.1に記載の方法により製造された酸(10.4g)の溶液に、4-ピペリドン塩酸塩(4.7g)、次いでBOP(15.7g) を加える。0℃でDIPEA(13.3ml)を加え、温度をRTに戻す。RTで24時間撹拌後、反応媒体を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄し、次いで濾液を濃縮し、クロロホルム中に採取する。有機相を10% Na2CO3、次いで0.5M HCl、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥後、所期の生成物(11.33g)を回収する。
4-(((4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)カルボニル)安息香酸
(XXXIIIa): R1 = 2-OMe; R2 = 5-nBu; R'3 = 4-COOH
製造例1.2からのアミノチアゾール(5g)、4-カルボキシ安息香酸メチル(4.12g)、Et3N(1.85ml)、CH3CN(25ml)およびBOP(10.13g)を混合し、室温で4日間撹拌する。生じた沈殿物を濾別し、次いでアセトニトリルで洗浄する。次いで、沈殿をEtOAcとNa2CO3飽和溶液の混液中に採取する。沈降により相分離後、水相をDCMで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮する。所期の化合物(3.18g)をメチルエステルの形態で得る。このエステルをMeOH(34ml)に懸濁し、次いで5N水酸化ナトリウム(5.3 ml)を加える。室温で5日間撹拌後、反応媒体を濃縮乾固する。得られた固体を水(5ml)に溶解し、次いでEtOAc(50ml)で2回洗浄する。水相を1M HClで酸性(pH=2)にし、生じた沈殿を濾別し、次いでエーテルで洗浄する。乾燥後、所期の化合物(2.78g)をゴム状の形態で得る。 m.p. = 160℃.
:q:2H; 7.0-7.2 ppm:m:2H; 7.8ppm:s:1H; 8.0-8.3ppm:m:5H; 12.9ppm:bs: 1H.
NMR: 製造例4.2.13.: 1.2ppm:t:3H; 2.6ppm:q:2H; 3.9ppm:s:6H; 7.0-7.2ppm:m:2H; 7.7ppm:s:1H; 8.0-8.4ppm:m:5H; 12.8ppm:bs:1H.
NMR: 製造例4.2.14.: 1.2ppm:t:3H; 2.7ppm:q:2H; 3.9ppm:s:3H; 7.0-7.2ppm:m:2H; 7.7ppm:s:1H; 8.0-8.4ppm:m:5H; 12.6-13ppm:bs:1H; 13.2-13.5ppm:bs:1H.
N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(2-クロロエチル)ベンズアミド
(XXIX): R1 = 2-OMe; R2 = 5-nBu; R'3 = 4-(CH2)2Cl
製造例1.2からのアミノチアゾール(3g)、CH3CN(10ml)、4-(2-クロロエチル)安息香酸 (2.54g)、Et3N(1.11ml)およびBOP(6.1g)を含む混合物を調製し、48時間撹拌する。反応媒体をEtOAcで希釈し、次いでNa2CO3飽和溶液(2回)およびNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。EtOHで摩砕後、生じる不溶物を濾過により除去し、次いで濾液を濃縮乾固し、所期の化合物(7.7g)を得る。この化合物をトルエン/シクロヘキサン(9/1; v/v)から純粋なトルエンまでの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製する。
NMR: 製造例4.3.2.: 1.2ppm:t:3H; 2.7ppm:q:2H; 3.2 ppm:t:2H; 4.0ppm:m:5H; 7.0-7.2ppm:m:2H; 7.6ppm:d:2H; 7.8ppm:s:1H; 8.0-8.3 ppm:m:3H; 12.7ppm:bs:1H.
N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(3-オキソプロピル)ベンズアミド
R1 = 2-OMe; R2 = 5-nBu; R'3 = 4-(CH2)2CHO
A) N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-ヨードベンズアミド
製造例1.2からのアミノチアゾール(6.62g)、CH3CN(75ml)、4-ヨード安息香酸(7.53g)、Et3N(4.2ml)およびBOP(13.45g)を含む混合物を室温で8時間撹拌する。生じた生成物を濾別し、次いでCH3CNで洗浄する。沈殿物をDCMに再溶解し、7% NaOH溶液(2回)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させる。並行して、CH3CN中の濾液を蒸発させて、DCM中に採取し、次いで7% NaOH溶液(4回)で洗浄し、MgSO4で乾燥する。このようにして所期の化合物(全量:16.81g)を得る。
MH+ = 492; t = 12.01分間.
前記の工程からの化合物(2g)を、4Åモレキュラーシーブス(0.79g)を含むDMF(15ml)、アリルアルコール(0.42ml)、乾燥したテトラ(n-ブチル)アンモニウムブロマイド(1.31g)および乾燥したNaHCO3(0.85g)中に入れる。室温で2時間撹拌後、乾燥窒素下、Pd(OAc)2(50mg)を加え、撹拌を室温で20時間継続する。得られた混合物をセライト(商標)で濾過し、DMF、次いで水で洗浄し、エーテルを加える。沈降により相分離後、水相をさらにエーテル(3回)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、真空下に蒸発させる。所期の化合物(2g)を得る。
N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-N'-(2-オキソエチル)テレフタルアミド 塩酸塩
(XXXIVa), HCl: R1 = 2-OMe; R2 = 5-OnPr; R'3 = 4-CONHCH2CHO
A)N-(2,2-ジメトキシエチル)-N'-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)テレフタルアミド
製造例4.2.3からの化合物(2.6g)、CH3CN(30ml)、Et3N(1.61ml)、アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール(0.53ml)およびBOP(2.56g)を含む混合物を室温で3時間半撹拌する。濾過後、濾過ケーキをCH3CN、次いでDCMで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣をCH3CNで摩砕し、濾過して、所期の化合物(2g)を得る。
乾燥窒素下、前工程で得られた化合物(0.2g)をジオキサン(2ml)中に入れ、混合物を溶解のために加熱還流し、RTに冷却し、次いでジオキサン中の4M HCl(3ml)を添加し、この混合物を7時間撹拌する。生じた沈殿物を窒素下に濾別し、所期の化合物(0.15g)を得る。
4-(2-ヒドロキシエトキシ)-N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
(XVIII): R1 = 2-OMe; R2 = 5-OnPr; R'3 = 4O(CH2)2OH.
A) 4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)安息香酸メチル
DMF(400ml)中に4ヒドロキシ安息香酸メチル(40g)およびK2CO3 (90.84g)を含む混合物を100℃に加熱し、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(71.47g)をゆっくり加え、8時間加熱を続ける。無機物質を濾別し、DMFで洗浄する。濾液を真空下に蒸発させ、次いでDCM中に採取し、水(3回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。所期の化合物(77.66g)を得る。
MeOH(400ml)および5M NaOH(135ml)中に前工程からの生成物(77.66g)を含む混合物を、乾燥窒素下、RTで1日間撹拌する。反応媒体を蒸発させ、次いで水中に採取し、HClを加えて酸性(pH=5)にする。得られた混合物を濾過し、次いで水で洗浄する。濾液をDCM(2回)で抽出し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させる。所期の化合物(72g)を得る。
(XVII): R'3 = 4-O(CH2)2-OTHP.
製造例1.1からの化合物(3.83g)、CH3CN(30ml)、前工程から得られた酸(4.63g)、BOP(7.69g)およびEt3N(2.4ml)を含む混合物をRTで4日間撹拌する。生じた沈殿を濾別し、CH3CNで洗浄し、P2O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(5.5g)を得る。m.p. = 114℃.
ジオキサン中の4M HCl(25ml)の中に、前工程からの化合物(5.41g)を入れて、30分間撹拌する。生じた沈殿を濾別し、次いでジオキサン、エテールで洗浄し、P2O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(4.6g)を得る。
N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(2-オキソエトキシ)ベンズアミド
(XIV): R1 = OMe; R2 = OnPr; R'3 = 4-OCH2CHO.
A) 4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
CH3CN(40ml)中に製造例1.1からの化合物(4.56g)および製造例3.1からの安息香酸誘導体(5.26g)を含む混合物を、BOP(9.16g)およびEt3N(2.9ml)と一緒に3日間撹拌する。蒸発後、残渣をDCM中に採取し、次いで水(3回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物をトルエン/EtOAc混液(95/5; v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーに付す。生成物をエーテル中に採取し、濾別し、洗浄し、次いでP2O5上、60℃で乾燥し、所期の化合物(6.12g)を得る。m.p. = 107℃.
ギ酸(3.8ml)中に前工程からの化合物(1.52g)を入れ、50℃で3時間加熱する。室温に冷却後、水を加え、次いで混合物を濾過し、水で洗浄し、P2O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(1.25g)を得る。
N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(2-オキソエトキシ)ベンズアミド
DMSO(0.36ml)およびDCM(5ml)中に製造例4.6からの化合物(0.4g)を含む混合物を、乾燥窒素下-60℃に冷却し、2時間撹拌する。Et3N(0.83ml)を加え、温度をRTに戻す。無機物質
を濾別し、次いでDCMで洗浄する。濾液を水、10% Na2CO3溶液、次いでNaCl飽和水溶液(2回)で洗浄する。得られた溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。所期の化合物(0.39g)を得る。
2-(4-(((4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)カルボニル)フェノキシ)エチルメタンスルホネート
DCM(5ml)、Et3N(0.28ml)およびCH3SO2Cl(120μl)中に製造例4.6からの化合物(0.4g)を含む混合物を調製する。この混合物を、氷浴で冷却しながら、1時間半撹拌する。不溶物を濾別し、DCMで洗浄する。濾液を水(3回)で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、DCMで洗浄し、蒸発させて、所期の化合物(0.38g)を得る。
N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4((4-[2-(S)-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-イル)カルボニル)ベンズアミド
NMRスペクトル: 0.85ppm:t:3H; 1.1-2ppm:m:12H; 2.2-4.6 ppm:m:15H; 6.8-7.2ppm:dd:2H; 7.45ppm:d:2H; 7.65 ppm:s:1H; 7.95 ppm:s:1H; 8.1 ppm:d:2H; 12.6 ppm:bs:1H.
4-((4-[3-(R)-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-イル)カルボニル)-N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミド
NMRスペクトル: 0.85ppm:t:3H; 1-2.1ppm:m:13H; 2.1-4.5ppm:m:15H; 6.8-7.2ppm:dd:1H;
7.45ppm:d:2H; 7.65ppm:s:1H; 7.85ppm:d:1H; 8.15ppm:d:2H; 12.65 ppm:bs:1H.
N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-((4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)カルボニル)ベンズアミド 二塩酸塩
得られた塩基をDCM中に採取し、次いで塩酸性エーテルを加える。濾過および乾燥後、所期の化合物(0.44g)を得る。
NMRスペクトル: 0.85ppm:t:3H; 1.05-2ppm:m:12H; 2.25ppm:m:1H; 2.5ppm:t:2H; 2.8-4.40ppm:m:12H; 6.95 ppm:d:1H; 7.05ppm:dd:1H; 7.5ppm:d:2H; 7.65ppm:s:1H; 7.95ppm:d:1H; 8.15ppm:d:1H; 12.55ppm:bs:1H.
N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-((4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)カルボニル)ベンズアミド 二塩酸塩
m.p. = 152℃.
NMRスペクトル: 0.85ppm:t:3H; 1.25ppm:sext:2H; 1.15-1.90ppm:m:10H; 2.5ppm:t:2H; 2.65-4.70ppm:m:15H; 6.95 ppm:d:1H; 7.05ppm:dd:1H; 7.45ppm:d:2H; 7.65 ppm:s:1H; 7.95ppm:d:1H; 8.1ppm:d:2H; 9.3ppm:bs:1H; 12.65ppm:bs:1H.
N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-((4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)カルボニル)ベンズアミド 二塩酸塩
4-[3-(3-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-イル)プロパノイル]-N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミド
燥し、濃縮乾固する。生成物はMTBEの存在下で結晶化する。濾過し、乾燥後、所期の化合物(0.02g)を得る。m.p. = 112℃.
N-[4-(5-エチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-[N-((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)グリシル]ベンズアミド 三塩酸塩
得られた化合物をDCM中に採取し、塩酸性エーテルを加え、次いで生じた沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄する。それをP2O5上、60℃で乾燥し、所期の化合物(0.17g)を得る。m.p. = 163℃ (分解).
N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロピル]ベンズアミド
N-[4-(5-エチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N'-(2-ピロリジン-1-イルエチル)テレフタルアミド
N(3ml)、エチルジイソプロピルアミン(0.25ml)、1-(2-アミノエチル)ピロリジン(98mg)を含む混合物を、室温で2日間撹拌する。生成物を濾別し、CH3CNで洗浄し、次いでP2O5上、60℃で乾燥する。所期の化合物(0.22g)を得る。m.p. = 170℃.
4-[2-(2-(S)-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エトキシ]-N-[4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミド
MH+ = 511; t = 5.72分間
[α]20 D = -11.2° (c = 0.848, DMSO)
N-[4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-[(4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル]ベンズアミド
MH+ = 562, t = 5.8分間.
N-[2-(2-(S)-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル]-N'-[4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]テレフタルアミド
m.p. = 168℃ (dec.).
N-(4-(2-メトキシ-5-プロポキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)-4-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)ベンズアミド 二塩酸塩
NMRスペクトル: 化合物14a: 0.97ppm:t:3H; 1.2-2.0ppm:m:8H; 2.9-3.1ppm:m:2H; 3.4-3.6 ppm:m:4H; 3.8-4.0ppm:m:5H; 4.49 ppm:t:2H; 6.88ppm:dd:1H; 7.02 ppm:d:1H; 7.13ppm:d:2H; 7.74ppm:s:1H; 7.77 ppm:d:1H; 8.17ppm:d:2H; 10.4ppm:bs:1H; 12.5ppm:bs:1H.
エチル (1-(1-(4-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
モイル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
ジクロロエタン(3ml)中の製造例4.1.1からの化合物(0.4g)の溶液に、(3R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリドン(0.3g)を加え、次いでNaHB(OAc)3(0.35g)を加える。反応媒体に酢酸(3滴)を加え、次いでRTで2時間撹拌する。その媒体に水を加えて加水分解し、次いでジクロロメタンで希釈し、1M水酸化ナトリウム(3回)で洗浄する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、所期の化合物(0.37g)を得る。このようにして得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
m.p. = 104℃(フラッシュクロマトグラフィーで精製した粗生成物のフラクションについて)
ジクロロメタン(9ml)に溶解した化合物151(2.7g)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(3ml)を加える。混合物をRTに戻す。RTで2時間後、媒体を蒸発させ、次いでジクロロメタン(3回)中に採取し、蒸発させる。得られた油状物をジクロロメタン中に採取し、次いで10% Na2CO3溶液で処理する。有機相を10% Na2CO3溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させて、ベージュ色の固体(2.18g)を得る。遊離塩基をジクロロメタン/メタノール混液からの摩砕により精製し、所期の物質(1.9g)を得る。塩酸塩は、クロロホルム/メタノール混液中の遊離塩基の溶液に、エーテル中の2M塩化水素溶液をゆっくり加えることにより得られる。懸濁液を蒸発させ、次いで真空下に乾燥し、塩酸塩(2g)を得る。
m.p. = 188℃.
ジクロロメタン(7ml)中の塩基の形態にある化合物152(2g)の溶液に、エチルクロロホルメート(0.46g)を加える。媒体を0℃に冷却する。次いでジイソプロピルエチルアミン(0.7g)を滴下する。RTに戻るまで、媒体を撹拌する。媒体を水で加水分解し、次いでジクロロメタンで希釈する。有機相を水酸化ナトリウム溶液、次いで水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所期の物質(1.7g)を得る。
m.p. = 126℃.
得られた固体をジクロロメタンに溶解し、次いでエーテル中の2M塩化水素溶液をゆっくり加えて塩化する。蒸発後、塩酸塩(1.72g)を集める。
m.p. = 178℃
N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-メタンスルホニルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド
l飽和溶液(2回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の固体(65mg)を得る。
m.p. = 125℃.
N-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-(3-プロピオニルアミノピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド
m.p. = 128℃.
1-(1-(4-(4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル アセテート
m.p. = 99℃.
4-(4-(1-アセチルピロリジン-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-N-4-(5-ブチル-2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
ジクロロメタン(2ml)中の(S)-3-アミノ-1-N-Boc-ピロリジン(0.23g)および製造例4.1.1からの化合物(0.5g)の溶液をRTで30分間撹拌する。反応混合物にNaHB(OAc)3(0.43g)および酢酸(8滴)を加える。次いで反応媒体をRTで4時間撹拌する。媒体を水の添加により加水分解し、次いでジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム溶液で3回洗浄する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させ、所期の化合物(0.65g)を得る。このようにして得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に用いる。
t = 7.3分間でMH+ = 662.
ジクロロメタン(2ml)中の前工程で得られた化合物(0.61g)の溶液に、塩酸性エーテル(2ml)を加える。RTで4時間30分後、媒体を蒸発させる。粗生成物をエーテルで摩砕し、濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、所期の化合物(0.51g)を得る。
t = 5.83分間でMH+ = 562.
ジクロロメタン/酢酸エチル混液中の前工程で得られた化合物(0.5g)の懸濁液を、10% Na2CO3溶液で処理する。 沈降により相分離後、水相を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。
遊離塩基(0.37g)を回収し、それをジクロロメタン(2ml)に溶解する。無水酢酸(0.062ml)を加え、混合物をRTで3時間30分撹拌する。媒体を蒸発させ、次いでシリカクロマトグラフィーに付し、所期の物質(0.3g)を得る。
6.68分間でMH+ = 604.
- 「塩」の欄中、「-」は遊離塩基の形態の化合物を表し、一方「HCl」は塩酸塩の形態の化合物を表す;
- Me、Et、nPr、iPr、nBu、iBu、tBuおおびnHexは、それぞれメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチルおよびn-ヘキシル基を表す;
- PhおよびBnは、それぞれフェニルおよびベンジル基を表す;
- THPはテトラヒドロピラン-4-イルを表す。
ppm:m:8H; 3.8-4.0 ppm:m:5H; 6.88 ppm:dd:1H; 7.04 ppm:d:1H; 7.5 ppm:d:2H; 7.7-7.8 ppm:m:2H; 8.14 ppm:d:2H.
7.05 ppm:dd:1H; 7.40 ppm:d:2H; 7.60 ppm:s:1H; 7.90 ppm:s:1H; 8.1 ppm:d:2H.
ケモカインは、プロ-炎症性(pro-inflammatory)サイトカインのファミリーに属する低分子蛋白質で、白血球および内皮細胞の走化性に関与する。ケモカインは、生物学的過程を制御し、ストレス状態の間、損傷または感染の間に現れる炎症性疾患に関係する。ケモカインの効果の調節は、喘息、関節炎、アレルギー、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症または血管形成のような疾病の予防または治療を可能にする(C.D. Paavolaら, J. Biol. Chem., 1998, 273, (50), 33157-33165)。
カイングループに属し、その作用はCCR2b受容体により仲介される。
ヒトCCR2bを発現させた細胞における、本発明化合物の阻害活性が測定された。CCR2b受容体の活性を50%阻害(IC50)する天然のアゴニストhMCP-1の濃度は0.57nMである。本発明の化合物は、全般的に0.1μM未満のIC50値を有する。
例えば、化合物12は0.081μMのIC50値を有する;
化合物244は0.088μMのIC50値を有する;
化合物203は0.093μMのIC50値を有する。
本発明の化合物の走化性の阻害は、ケモカイン受容体、特にCCR2bに対する拮抗活性の現われである。
このように、本発明化合物は、ケモカイン、特にhMCP-1の効果の拮抗剤であることが分かる。
これらの条件下、ウイルス性複写を阻害する参照分子のAZTは、0.1μM未満の値を有する。本発明化合物も全般的に0.1μM未満の値を有する。例えば、化合物104は0.063μMのIC50値を示した。
したがって、もう1つの観点によると、本発明の主題は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される酸との付加塩、あるいは水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。
− 急性および慢性の免疫性炎症疾患および症候群、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性肺疾患、特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患);呼吸障害症候群;気管支活動亢進;大腸炎;珪肺症;線維症、肺線維症および嚢胞性線維症;ウイルス性または細菌性感染症;AIDS;髄膜炎;マラリア;ハンセン病;結核;ヘルペスおよびサイトメガロウイルス感染症;敗血症性ショック、敗血症およびエンドトキシンショック;移植拒絶;骨粗鬆症および変形性関節炎のような骨病変;結膜炎;アトピー性または接触性皮膚炎;湿疹、糸球体腎炎;膵炎;潰瘍性大腸炎、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、紅斑性狼瘡、強皮症および乾癬;アルツハイマー病;糖尿病;悪液質;肥満;
− アレルギー疾患、例えばアレルギー性呼吸器疾患、喘息、鼻炎、肺過敏症および遅延型過敏症;
− 脈管形成の過程が含まれる疾患および障害、例えば癌(腫瘍内血管形成)および網膜疾患(加齢黄斑変性症:ARMD);
− 心臓病変;血行動態ショック(haemodynamic shock);心虚血;虚血後返血発作(post-ischaemic reinfusion attack);心筋梗塞、冠状動脈血栓症、心不全および狭心症。
上記の賦形剤は、医薬の剤形および望まれる投与形態により、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
本発明の化合物 50.0 mg
マンニトール 223.75 mg
クロスカラメロースナトリウム 6.0 mg
トウモロコシデンプン 15.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
高用量または低用量が適切である特別な場合があり得るし、そのような投与量も本発明の文脈から外れない。通常の診療では、個々の患者への適当な投与量は、上記患者への投与形態、体重および応答に従い、医師により決められる。
Claims (10)
- 式(Ia):
− R1 はハロゲン原子、または(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキルオキシ、アリルオキシ、シクロプロピルメトキシもしくは(C1-C4)アルキルチオ基を表し;
− R2 はハロゲン原子、または(C1-C8)アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C8)アルコキシ、アリルオキシ、(C3-C8)シクロアルキルメトキシ、 (C3-C8)シクロアルキルオキシもしくは(C3-C8)シクロアルキルメチル基を表し;
− R3は次から選択される基を表し:
a) a1) -O-(C2-C4)alk-A;
a2) -O-(C1-C4)alk-B;
a3) -O-E;
b) -(C1-C4)alk-A;
c) -B;
d) d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A;
d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B;
e) e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A;
e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B;
e3) -CONR4-E;
f) f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A;
f2) -CO-G-A;
− Aは基NR5R6を表し;
− Bは基
− Dは基
− Eは基
− Gは基
− R5およびR6 は互いに独立して、それぞれ水素原子または(C1-C6)アルキル、アリル、(C2-C4)alk-O-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)alk-OH、(C1-C3)alk-CON(R4)2、(C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルメチル、-CO-(C1-C4)アルキル、ベンジル、-CO-(C1-C4)アルキル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルもしくはテトラヒドロフリルメチル基を表すか;
− またはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、トロパニル、キヌクリジニル、2-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2,2,2]オクタニルから選択される複素環式基を構成し、該複素環式基は無置換であるか、またはフェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ホルムアミドもしくはトリフルオロアセチルアミノ基、基-NR4R7、テトラヒドロピラン-4-イルアミノ、-CON(R4)2、-CONR4R'4、-CH2CON(R4)2、(C1-C4)アルキル-CONR4-、(C3-C8)シクロアルキル-CONR4-、(C1-C4)アルキル-OCONR4-、(C3-C8)シクロアルキル-OCONR4-、((C1-C4)アルキル-OCO)2N-もしくは(C1-C4)アルキル-COO-で置換されているか;または1以上のメチル基で置換されており;
− R'4は-CONR4R'4を有する炭素原子に結合した基(CH2)sを表し;
− R7は水素原子、(C1-C4)アルキルもしくは-SO2CH3 基を表すか、またはR4およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニル基を構成し;
− pは1、2、3、4または5を表し;
− qは0、1または2を表し;
− rは1または2を表し;
− sは2または3を表し;
− p + qは5以下であり;
− p + rは5以下であり;
− alkはアルキレンを表す)
に相当する化合物、塩基の形態または酸付加塩の形態、水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。 - − R3 が、
a) a1) -O-(C2-C4)alk-A;
a2) -O-(C1-C4)alk-B;
a3) -O-E;
b) -(C1-C4)alk-A;
c) -B;
d) d1) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A;
d2) -(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B;
e) e1) -CONR4-(C2-C4)alk-A;
e2) -CONR4-(C1-C4)alk-B;
e3) -CONR4-E;
f) f1) -CO-D-(C1-C2)alk-A;
f2) -CO-G-A;
− R4 が水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し;
− Aが基NR5R6を表し;
− Bが基
− Dが基
− Eが基
− Gが基
− R5およびR6 が互いに独立して、それぞれ水素原子または(C1-C6)アルキル、アリル、(C2-C4)alk-O-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)alk-OH、(C1-C3)alk-CON(R4)2、(C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルメチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル, テトラヒドロピラニルメチル、ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルもしくはテトラヒドロフリルメチル基を表すか;
− またはR5およびR6 が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、トロパニル、キヌクリジニル、2-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2,2,2]オクタニルから選択される複素環式基を構成し、該複素環式基は無置換であるか、またはフェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ホルムアミドもしくはトリフルオロアセチルアミノ基、基-NR4R7、テトラヒドロピラン-4-イルアミノ、-CON(R4)2、-CONR4R'4、-CH2CON(R4)2、(C1-C4)アルキル-CONR4-、(C1-C4)アルキル-OCONR4-もしくは(C1-C4)アルキル-COO-で置換されているか;または1以上のメチル基で置換されており;
− R'4 が-CONR4R'4を有する炭素原子に結合した基(CH2)sを表し;
− R7 が水素原子もしくは(C1-C4)アルキルを表すか、またはR4およびR7 がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニル基を構成し;
− pが1、2、3、4または5を表し;
− qが0、1または2を表し;
− rが1または2を表し;
− sが2または3を表し;
− p + qが5以下であり;
− p + rが5以下であり;
− alkがアルキレンを表す、
式(Ia)の、塩基の形態または酸付加塩の形態、水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項1に記載の化合物。 - − R1が(C1-C4)アルコキシ、シクロプロピルメトキシまたは(C1-C4)アルキルチオ基を表し;
− R2がハロゲン原子、または(C1-C8)アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C10)シクロアルキルもしくは(C1-C8)アルコキシ基を表し;
− R3が基f2またはe2を表す、式(Ia)の、塩基の形態または酸付加塩の形態、水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項1または2に記載の化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1つに記載の式(Ia)の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される酸との付加塩、あるいは式(Ia)の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1つに記載の式(Ia)の化合物、この化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 急性もしくは慢性の免疫性炎症疾患および症候群、アレルギー性疾患、癌または網膜疾患の治療および予防を目的とした医薬を製造するための、請求項1〜3のいずれか1つに記載の式(Ia)の化合物の使用。
- ウイルス性もしくは細菌性の疾患、血行動態ショック、心虚血、虚血後返血発作、心筋梗塞、冠状動脈血栓、心不全、狭心症または肥満の予防および治療を目的とした医薬を製造するための、請求項1〜3のいずれか1つに記載の式(Ia)の化合物の使用。
- 急性もしくは慢性の免疫性炎症疾患および症候群、アレルギー性疾患、癌または網膜疾患の治療および予防のための、請求項6に記載の医薬組成物。
- ウイルス性もしくは細菌性の疾患、血行動態ショック、心虚血、虚血後返血発作、心筋梗塞、冠状動脈血栓、心不全、狭心症または肥満の予防および治療のための、請求項6に記載の医薬組成物。
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FR2876692B1 (fr) * | 2004-10-19 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP2008526777A (ja) * | 2005-01-05 | 2008-07-24 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ユビキチンリガーゼインヒビター |
ES2350647T3 (es) | 2005-03-08 | 2011-01-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como antagonistas de neuroquininas (nk1). |
UA92746C2 (en) | 2005-05-09 | 2010-12-10 | Акилайон Фармасьютикалз, Инк. | Thiazole compounds and methods of use |
US8067457B2 (en) | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of CCR2 |
US20100016289A1 (en) * | 2005-11-01 | 2010-01-21 | Kevin Sprott | Compounds Useful as Antagonists of CCR2 |
US8067415B2 (en) | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of CCR2 |
FR2895989B1 (fr) | 2006-01-06 | 2010-04-30 | Sanofi Aventis | Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
US20090124636A1 (en) * | 2006-04-12 | 2009-05-14 | Pfizer Inc. | Chemical compounds |
CN101096363B (zh) * | 2006-06-27 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途 |
US20080076120A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders |
US8754107B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-06-17 | Abbvie Inc. | Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists |
WO2008098949A2 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Ab Science | Process for the synthesis of 2-aminothiazole compounds as kinase inhibitors |
WO2008124000A2 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-16 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds |
CA2687931C (en) | 2007-05-31 | 2016-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
KR20100027243A (ko) * | 2007-07-31 | 2010-03-10 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 트롬보포이에틴 수용체 아고니스트 작용을 갖는 광학 활성인 화합물을 함유하는 의약 조성물 및 그 중간체 |
PE20120061A1 (es) | 2008-12-19 | 2012-02-19 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de pirimidina como antagonistas del receptor ccr2 |
PT3091012T (pt) | 2009-12-17 | 2018-06-27 | Centrexion Therapeutics Corp | Antagonistas do receptor ccr2 e suas utilizações |
MY192693A (en) * | 2010-03-17 | 2022-09-01 | Taivex Therapeutics Inc | Modulators of hec1 activity and methods therefor |
US8946218B2 (en) | 2010-05-12 | 2015-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
JP2013526507A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ccr2受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用 |
US8841313B2 (en) | 2010-05-17 | 2014-09-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 antagonists and uses thereof |
JP5636094B2 (ja) | 2010-05-25 | 2014-12-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ccr2受容体アンタゴニスト |
EP2576538B1 (en) | 2010-06-01 | 2015-10-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New CCR2 antagonists |
JP5786258B2 (ja) | 2011-07-15 | 2015-09-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規かつ選択的なccr2拮抗薬 |
CN103086859B (zh) * | 2011-11-08 | 2015-11-11 | 清华大学 | 2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物、其合成方法及其应用 |
US11071736B2 (en) | 2011-11-21 | 2021-07-27 | Taivex Therapeutics Corporation | Modulators of HEC1 activity and methods therefor |
MX2017017177A (es) | 2015-07-02 | 2018-11-09 | Centrexion Therapeutics Corp | Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-piran-4-ilamino)piperidi n-1-il)(5-metil-6-(((2r,6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2h-piran-2-il)m etilamino)pirimidin-4il) metanona. |
WO2017019772A1 (en) * | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Modulators of myocyte lipid accumulation and insulin resistance and methods of use thereof |
WO2019222393A1 (en) * | 2018-05-15 | 2019-11-21 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Neuroprotective compositions and methods of using the same |
WO2020086625A1 (en) * | 2018-10-22 | 2020-04-30 | The Regents Of The University Of California | Vaccine adjuvant |
WO2020142865A1 (zh) * | 2019-01-07 | 2020-07-16 | 江苏凯迪恩医药科技有限公司 | 一种苯甲酰胺类化合物、中间体、制备方法及应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE55034C (de) * | H. KRÜGER in Berlin N., Artilleriestrafse 23 | Zapfenverschlufs für chirurgische Instrumente | ||
JPH07179424A (ja) * | 1993-08-05 | 1995-07-18 | Dr Karl Thomae Gmbh | カルボンアミド、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 |
JP2002249473A (ja) * | 2000-12-22 | 2002-09-06 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | アニリン誘導体またはその塩ならびにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤 |
US20030055263A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD55034A (ja) * | ||||
US3458526A (en) * | 1966-09-26 | 1969-07-29 | Upjohn Co | Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles |
FR2296497A1 (fr) * | 1974-12-31 | 1976-07-30 | Asselin Robert | Perfectionnement apporte aux fixations de verres optiques sur supports en vue de leur usinage |
DE2706269C3 (de) * | 1977-02-15 | 1979-08-02 | Th. Goldschmidt Ag, 4300 Essen | Verwendung von Aminderivaten zur Beeinflussung der Theologischen Eigenschaften von Bitumen und bituminösen Massen |
FR2406634A1 (fr) | 1977-10-19 | 1979-05-18 | Fabre Sa Pierre | Immunostimulants derives d'amino thiazoles |
JPH0717589B2 (ja) * | 1990-01-22 | 1995-03-01 | ファイザー製薬株式会社 | 新規1,3―ジカルボニル化合物およびその組成物 |
FR2677356B1 (fr) | 1991-06-05 | 1995-03-17 | Sanofi Sa | Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
JPH07502014A (ja) | 1991-06-21 | 1995-03-02 | ベーリンガー マンハイム イタリア エス.ピー.エイ. | 気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する2−アミノ−4−アリール−チアゾール |
US5656642A (en) * | 1993-04-07 | 1997-08-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient |
AU2056800A (en) * | 1998-12-18 | 2000-07-03 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
AU2001280187A1 (en) * | 2000-08-28 | 2002-03-13 | Toray Industries, Inc. | Cyclic amine derivatives |
CA2432713C (en) | 2000-12-22 | 2009-10-27 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same |
GB0104050D0 (en) * | 2001-02-19 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0108876D0 (en) * | 2001-04-09 | 2001-05-30 | Novartis Ag | Organic Compounds |
US7265134B2 (en) | 2001-08-17 | 2007-09-04 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
JP2004256429A (ja) * | 2003-02-26 | 2004-09-16 | Sankyo Co Ltd | イソキノリン誘導体 |
FR2872813B1 (fr) | 2004-07-09 | 2007-01-19 | Sanofi Synthelabo | Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2876692B1 (fr) | 2004-10-19 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2895989B1 (fr) * | 2006-01-06 | 2010-04-30 | Sanofi Aventis | Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
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2011
- 2011-01-19 JP JP2011008854A patent/JP2011126891A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE55034C (de) * | H. KRÜGER in Berlin N., Artilleriestrafse 23 | Zapfenverschlufs für chirurgische Instrumente | ||
JPH07179424A (ja) * | 1993-08-05 | 1995-07-18 | Dr Karl Thomae Gmbh | カルボンアミド、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 |
JP2002249473A (ja) * | 2000-12-22 | 2002-09-06 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | アニリン誘導体またはその塩ならびにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤 |
US20030055263A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA05011522A (es) | 2006-01-23 |
NO20054905L (no) | 2006-01-25 |
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