JP4834441B2 - Novel cyclic compounds having pyrimidinylalkylthio groups - Google Patents
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Description
本発明は医薬として有用なピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物又はその塩に関する。それらの化合物は血管新生が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。 The present invention relates to a novel cyclic compound having a pyrimidinylalkylthio group useful as a pharmaceutical or a salt thereof. These compounds are therapeutic agents for diseases involving angiogenesis, especially cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal angiopathy, diabetic macular edema, It is useful as a therapeutic agent for psoriasis vulgaris, atherosclerosis, etc.
血管新生とは既存の血管から新しい血管ネットワークが形成される現象であり、おもに細小血管で観察される。血管新生は本来生理的な現象であり、胎生期の血管形成にとって必須であるが、成人では通常、子宮内膜、卵胞等の限られた部位や創傷治癒の過程等の限られた時期にしか観察されない。ところが、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患において病的な血管新生が観察され、それらの疾患の病態進展と密接に関係している。血管新生はその促進因子と抑制因子のバランスにより調節されており、それらのバランスが崩れることにより血管新生が発生すると考えられている（非特許文献１、非特許文献２参照）。 Angiogenesis is a phenomenon in which a new blood vessel network is formed from existing blood vessels, and is mainly observed in small blood vessels. Angiogenesis is inherently a physiological phenomenon and is essential for embryonic angiogenesis, but in adults it is usually only at limited times, such as in the endometrium, follicles, and in the wound healing process. Not observed. However, in diseases such as cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, atherosclerosis Angiogenesis is observed and is closely related to the pathological progression of these diseases. Angiogenesis is regulated by the balance between the promoting factor and the inhibitory factor, and it is considered that angiogenesis occurs when the balance is lost (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
血管内皮細胞増殖因子（以下、『VEGF』とする）は、血管内皮細胞表面に存在する受容体（Flt-1、KDR/Flk-1等）に特異的に作用して、血管内皮細胞の増殖、遊走、管腔形成による毛細血管ネットワークの構築を促進する因子であり、血管新生の発生において非常に重要な役割を担っている。そのため、このVEGFを阻害して、血管新生の発生を制御することにより、血管新生が関与する疾患を治療する試みが数多く報告されている。このような治療に用いる薬物として、例えば、インドリン−２−オン誘導体（特許文献１参照）、フタラジン誘導体（特許文献２参照）、キナゾリン誘導体（特許文献３参照）、アントラニル酸アミド誘導体（特許文献４参照）、２−アミノニコチン酸誘導体（特許文献５参照）、４−ピリジルアルキルチオ誘導体（特許文献６参照）等を挙げることができる。 Vascular endothelial growth factor (hereinafter referred to as “VEGF”) specifically acts on receptors (Flt-1, KDR / Flk-1, etc.) present on the surface of vascular endothelial cells to proliferate vascular endothelial cells. It is a factor that promotes the construction of capillary networks through migration and tube formation, and plays a very important role in the development of angiogenesis. Therefore, many attempts have been reported to treat diseases involving angiogenesis by inhibiting the VEGF and controlling the occurrence of angiogenesis. Examples of drugs used for such treatment include indoline-2-one derivatives (see Patent Document 1), phthalazine derivatives (see Patent Document 2), quinazoline derivatives (see Patent Document 3), anthranilic acid amide derivatives (Patent Document 4). Reference), 2-aminonicotinic acid derivatives (see Patent Document 5), 4-pyridylalkylthio derivatives (see Patent Document 6), and the like.
しかし、これらの特許文献には、ピリミジニルアルキルチオ基を有する環式化合物に関する記載はなされていない。 However, these patent documents do not describe a cyclic compound having a pyrimidinylalkylthio group.
一方、ピリミジニルアルキルチオ基を有する環式化合物が、特許文献７に報告されている。特許文献７は、ＨＩＶ阻害活性を有するピリミジン誘導体に関するものであるが、その特許文献には膨大な組み合わせの化学構造が開示されているだけで、本発明に係るピリミジニルアルキルチオ基を有する環式化合物の具体的な開示は一切なされていない。
ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物の合成研究及びそれらの化合物の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。 Synthetic studies of novel cyclic compounds having pyrimidinylalkylthio groups and finding the pharmacological actions of these compounds are very interesting issues.
本発明者等はピリミジニルアルキルチオ基を有する環式化合物の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。 The present inventors have conducted synthetic studies on cyclic compounds having a pyrimidinylalkylthio group and have succeeded in creating many new compounds.
さらに、それらの化合物の薬理作用を種々研究したところ、それらの化合物は血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。 Furthermore, various studies on the pharmacological action of these compounds revealed that these compounds have angiogenesis-inhibiting action and are therapeutic agents for diseases involving angiogenesis, particularly cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retina. And the present invention was completed. The present invention was found to be useful as a therapeutic agent for retinopathy of prematurity, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, atherosclerosis, etc.
本発明は医薬として有用なピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物又はその塩を提供する。本発明に係る新規環式化合物は、優れた血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。 The present invention provides a novel cyclic compound having a pyrimidinylalkylthio group useful as a pharmaceutical or a salt thereof. The novel cyclic compound according to the present invention has an excellent angiogenesis-inhibiting action, and diseases involving angiogenesis, such as cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retina It is useful as a therapeutic agent for venous occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, atherosclerosis, etc.
本発明は一般式(1)で表される化合物又はその塩（以下、特記なき限り『本発明化合物』とする）及び本発明化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明化合物の医薬用途をより詳しく説明すると、本発明化合物を有効成分とする血管新生が関与する疾患の治療剤に関するものであり、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤に関するものである。
[式中、環Ｘは
はハロゲン原子及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1とＲ2は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アリール基又は芳香族複素環基を示し；
Ｒ1又はＲ2がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びアルキルアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1又はＲ2がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びアルキルアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1とＲ2が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ3がアルキルアミノ基又はアルキルカルボニルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分はヒドロキシ基及びアルコキシ基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ａ1は硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し；
Ａ2はアルキレン基を示す。以下、同じ。]
May have one or more substituents selected from halogen atoms and alkyl groups;
R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an aromatic heterocyclic group;
When R 1 or R 2 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from an aryl group, a halogenoaryl group, an alkoxyaryl group and an alkylaryl group;
When R 1 or R 2 is an aryl group, the aryl group is selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, a halogenoalkoxy group, an alkyl group, a halogenoalkyl group, an aryl group, a halogenoaryl group, an alkoxyaryl group, and an alkylaryl group. May have one or more selected substituents;
R 1 and R 2 together may form a non-aromatic heterocycle;
R 3 is a hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, alkoxy group, aryloxy group, alkyl group, aryl group, amino group, alkylamino group, cycloalkylamino group, arylamino group, alkylcarbonylamino group, arylcarbonylamino group Represents a mercapto group, an alkylthio group, an arylthio group, an alkylsulfinyl group or a non-aromatic heterocyclic group;
When R 3 is an alkylamino group or an alkylcarbonylamino group, the alkyl moiety is one or more substituents selected from a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, an amino group, an alkylamino group and a non-aromatic heterocyclic group May have
When R 3 is a cycloalkylamino group, the cycloalkyl moiety may have one or more substituents selected from a hydroxy group and an alkoxy group;
When R 3 is a non-aromatic heterocyclic group, the ring may have one or more substituents selected from an alkyl group, a hydroxyalkyl group and an alkoxyalkyl group;
A 1 represents a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group;
A 2 represents an alkylene group. same as below. ]
特許請求の範囲及び明細書中で使用される各原子又は基は、特許請求の範囲及び明細書全体を通して下記の意味を有するものとする。 Each atom or group used in the claims and the specification shall have the following meanings throughout the claims and the specification.
『ハロゲン原子』とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。 “Halogen atom” means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
『アルキル』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。 “Alkyl” refers to linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl and the like.
『シクロアルキル』とは炭素原子数３〜８個のシクロアルキルを示す。具体例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。 “Cycloalkyl” refers to cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
『アリール』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。また、それら単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素とシクロアルカン環の縮合により形成される縮合多環式炭化水素も本願発明の『アリール』に含まれる。単環式芳香族炭化水素の具体例としてフェニルが、縮合多環式芳香族炭化水素の具体例としてナフチル、アントリル、フェナントリル等が、縮合多環式炭化水素の具体例としてインダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロアントリル等が挙げられる。 “Aryl” refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms. In addition, these monocyclic aromatic hydrocarbons or condensed polycyclic hydrocarbons formed by condensation of a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon and a cycloalkane ring are also “aryl” of the present invention. include. Specific examples of monocyclic aromatic hydrocarbons include phenyl, specific examples of condensed polycyclic aromatic hydrocarbons include naphthyl, anthryl, and phenanthryl. Specific examples of condensed polycyclic hydrocarbons include indanyl, tetrahydronaphthyl, and tetrahydro. Anthryl and the like.
『芳香族複素環』とは１又は複数のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子）を環内に有する単環式芳香族複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環を示す。 “Aromatic heterocycle” means a monocyclic aromatic heterocycle having one or more heteroatoms (nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom) in the ring, or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aroma A group heterocycle is shown.
単環式芳香族複素環の具体例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン等の環内に１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環；イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール等のアゾール系芳香族複素環；ピラジン、ピリミジン等の環内に２個の窒素原子を有する芳香族複素環等が、２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、チアントレン、フェノキサチン、フェナントロリン等の縮合芳香族複素環等が挙げられる。 Specific examples of monocyclic aromatic heterocycles include aromatic heterocycles having one heteroatom in the ring such as pyrrole, furan, thiophene, pyridine, etc .; imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, isoxazole, isothiazole, etc. Specific examples of fused polycyclic aromatic heterocycles having two or three rings such as an aromatic heterocycle having two nitrogen atoms in a ring such as pyrazine and pyrimidine And condensed aromatic heterocycles such as indole, isoindole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, quinoline, isoquinoline, thianthrene, phenoxatin, and phenanthroline.
『非芳香族複素環』とは１又は複数のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子）を環内に有する単環式非芳香族複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式非芳香族複素環を示す。 “Non-aromatic heterocycle” means a monocyclic non-aromatic heterocycle having one or more hetero atoms (nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom) in the ring, or a bicyclic or tricyclic condensed polycycle Represents a non-aromatic heterocycle of formula
単環式非芳香族複素環の具体例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ホモピペラジン等の環内に１個のヘテロ原子を有する飽和非芳香族複素環；イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホモモルホリン等の環内に２個のヘテロ原子を有する飽和非芳香族複素環；ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ピラン等の環内に１個のヘテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環；イミダゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、ピラゾリン等の２個のヘテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環等が、２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、クロマン、インドリン、イソインドリン、キサンチン等が挙げられる。 Specific examples of monocyclic non-aromatic heterocycles include saturated non-aromatic heterocycles having one hetero atom in the ring, such as pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, homopiperazine; imidazolidine, oxazolidine , Thiazolidine, pyrazolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, homopiperidine, homomorpholine, etc., saturated non-aromatic heterocycles having two heteroatoms in the ring; pyrroline, dihydrofuran, dihydrothiophene, tetrahydropyridine, dihydropyridine, dihydro An unsaturated non-aromatic heterocyclic ring having one hetero atom in the ring such as pyran or pyran; an unsaturated non-aromatic heterocyclic ring having two hetero atoms such as imidazoline, oxazoline, thiazoline, pyrazoline, etc. Cyclic or tricyclic Specific examples of the coupling polycyclic aromatic heterocycle, chroman, indoline, isoindoline, xanthine and the like.
『アルコキシ』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルコキシを示す。具体例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ等が挙げられる。 “Alkoxy” represents straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, isopentoxy and the like.
『アリールオキシ』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素オキシ又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素オキシを示す。単環式芳香族炭化水素オキシの具体例としてフェノキシが、縮合多環式芳香族炭化水素オキシの具体例としてナフチルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ等が挙げられる。 “Aryloxy” refers to monocyclic aromatic hydrocarbon oxy or bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic hydrocarbon oxy having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples of monocyclic aromatic hydrocarbon oxy include phenoxy, and specific examples of condensed polycyclic aromatic hydrocarbon oxy include naphthyloxy, anthryloxy, phenanthryloxy and the like.
『アルキルアミノ』とは炭素原子数１〜６個のモノアルキルアミノ又は炭素原子数２〜１２個のジアルキルアミノを示す。モノアルキルアミノの具体例としてメチルアミノ、エチルアミノ、ヘキシルアミノ等が、ジアルキルアミノの具体例としてエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジヘキシルアミノ等が挙げられる。 “Alkylamino” refers to monoalkylamino having 1 to 6 carbon atoms or dialkylamino having 2 to 12 carbon atoms. Specific examples of monoalkylamino include methylamino, ethylamino, hexylamino and the like, and specific examples of dialkylamino include ethylmethylamino, dimethylamino, diethylamino, dihexylamino and the like.
『シクロアルキルアミノ』とは炭素原子数３〜２２個のモノシクロアルキルアミノ又は炭素原子数６〜１６個のジシクロアルキルアミノを示す。モノシクロアルキルアミノの具体例としてシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルフェニルアミノ等が、ジシクロアルキルアミノの具体例としてジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ、ジシクロペンチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、ジシクロヘプチルアミノ、ジシクロオクチルアミノ等が挙げられる。 “Cycloalkylamino” refers to monocycloalkylamino having 3 to 22 carbon atoms or dicycloalkylamino having 6 to 16 carbon atoms. Specific examples of monocycloalkylamino include cyclopropylamino, cyclobutylaminoamino, cyclohexylamino, cyclopropylphenylamino and the like. Specific examples of dicycloalkylamino include dicyclopropylamino, dicyclobutylamino, dicyclopentylamino, dicyclohexyl. Amino, dicycloheptylamino, dicyclooctylamino and the like can be mentioned.
『アリールアミノ』とは炭素原子数６〜２０個のモノアリールアミノ又は炭素原子数１２〜２８個のジアリールアミノを示す。モノアリールアミノの具体例としてフェニルアミノ、ナフチルアミノ、エチルフェニルアミノ等が、ジアリールアミノの具体例としてジフェニルアミノ、ジアントリルアミノ等が挙げられる。 “Arylamino” refers to monoarylamino having 6 to 20 carbon atoms or diarylamino having 12 to 28 carbon atoms. Specific examples of monoarylamino include phenylamino, naphthylamino, ethylphenylamino and the like, and specific examples of diarylamino include diphenylamino, dianthrylamino and the like.
『アルキルカルボニルアミノ』とは炭素原子数２〜７個のモノアルキルカルボニルアミノ又は炭素原子数４〜１４個のジアルキルカルボニルアミノを示す。モノアルキルカルボニルアミノの具体例としてメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ等が、ジアルキルカルボニルアミノの具体例としてエチルメチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、ジヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。 “Alkylcarbonylamino” refers to monoalkylcarbonylamino having 2 to 7 carbon atoms or dialkylcarbonylamino having 4 to 14 carbon atoms. Specific examples of monoalkylcarbonylamino include methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, hexylcarbonylamino and the like, and specific examples of dialkylcarbonylamino include ethylmethylcarbonylamino, dimethylcarbonylamino, diethylcarbonylamino, dihexylcarbonylamino and the like.
『アリールカルボニルアミノ』とは炭素原子数７〜２１個のモノアリールカルボニルアミノ又は炭素原子数１４〜３０個のジアリールカルボニルアミノを示す。モノアリールカルボニルアミノの具体例としてフェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、エチルフェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ等が、ジアリールアミノの具体例としてジフェニルカルボニルアミノ、ジアントリルカルボニルアミノ等が挙げられる。 “Arylcarbonylamino” refers to monoarylcarbonylamino having 7 to 21 carbon atoms or diarylcarbonylamino having 14 to 30 carbon atoms. Specific examples of monoarylcarbonylamino include phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino, ethylphenylcarbonylamino, phenylcarbonylamino and the like, and specific examples of diarylamino include diphenylcarbonylamino, dianthrylcarbonylamino and the like.
『アルキルチオ』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキルチオを示す。具体例としてメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ等が挙げられる。 “Alkylthio” refers to a linear or branched alkylthio having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, n-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio, isopropylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio and the like.
『アリールチオ』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素チオ又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素チオを示す。単環式芳香族炭化水素チオの具体例としてフェニルチオが、縮合多環式芳香族炭化水素チオの具体例としてナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ等が挙げられる。 “Arylthio” refers to monocyclic aromatic hydrocarbon thio or bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic hydrocarbon thio having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples of the monocyclic aromatic hydrocarbon thio include phenylthio, and specific examples of the condensed polycyclic aromatic hydrocarbon thio include naphthylthio, anthrylthio, phenanthrylthio and the like.
『アルキルスルフィニル』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキルスルフィニルを示す。具体例としてメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル等が挙げられる。 “Alkylsulfinyl” refers to a linear or branched alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, n-butylsulfinyl, n-pentylsulfinyl, n-hexylsulfinyl, isopropylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, isopentylsulfinyl and the like. Can be mentioned.
『アルキレン』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキレンを示す。具体例としてメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、２−メチルトリメチレン等が挙げられる。 “Alkylene” refers to a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, propylene, 2-methyltrimethylene and the like.
『ハロゲノアルコキシ』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアルコキシを示す。 “Halogenoalkoxy” refers to alkoxy having one or more halogen atoms as substituents.
『ハロゲノアルキル』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアルキルを示す。 “Halogenoalkyl” refers to an alkyl having one or more halogen atoms as substituents.
『ハロゲノアリール』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアリールを示す。 “Halogenoaryl” refers to aryl having the same or different halogen atoms as substituents.
『アルコキシアリール』とは、同一又は異なる１又は複数のアルコキシを置換基として有するアリールを示す。 “Alkoxyaryl” refers to an aryl having the same or different alkoxy as a substituent.
『アルキルアリール』とは、同一又は異なる１又は複数のアルキルを置換基として有するアリールを示す。 “Alkylaryl” refers to aryl having the same or different alkyl groups as a substituent.
本発明化合物が遊離の、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基又はメルカプト基を置換基として有する場合、それらの置換基は保護基で保護されていてもよい。また、芳香族複素環基又は非芳香族複素環が遊離の窒素原子を有する場合も、該窒素原子は保護基で保護されていてもよい。 When the compound of the present invention has a free hydroxy group, amino group, alkylamino group, cycloalkylamino group, arylamino group, alkylcarbonylamino group, arylcarbonylamino group or mercapto group as a substituent, these substituents are It may be protected with a protecting group. Moreover, also when an aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic ring has a free nitrogen atom, this nitrogen atom may be protected by the protecting group.
『遊離のヒドロキシ基の保護基』とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシフェニルメチル基、アリル基等の置換若しくは無置換アルキル基、又は無置換アルケニル基；３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換非芳香族複素環基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル基、無置換アルケニルオキシカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基；等の遊離のヒドロキシ基の保護基として汎用されるものを示す。 “Protecting group for free hydroxy group” means a substituted or unsubstituted alkyl group such as a methyl group, a methoxymethyl group, a benzyl group, a 4-methoxyphenylmethyl group, an allyl group, or an unsubstituted alkenyl group; 3-bromotetrahydro Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group such as pyranyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrofuranyl group; substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group such as acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, 4-chlorobenzoyl group Or a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group ,vinyl Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl group, unsubstituted alkenyloxycarbonyl group, substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group such as xyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, phenyloxycarbonyl group, p-nitrophenyloxycarbonyl group; trimethylsilyl And those commonly used as protecting groups for free hydroxy groups such as substituted silyl groups such as a group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group;
『遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のシクロアルキルアミノ基、遊離のアリールアミノ基、遊離のアルキルカルボニルアミノ基、遊離のアリールカルボニルアミノ基遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基の保護基』とは、アリル基等の無置換アルケニル基；ホルミル基等のヒドロカルボニル基；アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、ピコリノイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、又は無置換芳香族複素環カルボニル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；メチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、フェニルスルホニル基、４−クロロフェニルスルホニル基、トリルスルホニル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、又は置換若しくは無置換アリールスルホニル基；等の遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のシクロアルキルアミノ基、遊離のアリールアミノ基、遊離のアルキルカルボニルアミノ基、遊離のアリールカルボニルアミノ基、遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基の保護基として汎用されるものを示す。 “Aromatic heterocyclic group having a free nitrogen group, a free amino group, a free alkylamino group, a free cycloalkylamino group, a free arylamino group, a free alkylcarbonylamino group, a free arylcarbonylamino group or Non-aromatic heterocyclic group having a free nitrogen atom ”means an unsubstituted alkenyl group such as an allyl group; a hydrocarbonyl group such as a formyl group; an acetyl group, a trichloroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a benzoyl group , 4-chlorobenzoyl group, picolinoyl group or the like substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, substituted or unsubstituted arylcarbonyl group, or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl group; methoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl Group 2,2,2-trichloroethoxycal Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl such as nyl group, benzyloxycarbonyl group, diphenylmethoxycarbonyl group, phenoxycarbonyl group, m-nitrophenoxycarbonyl group, or substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group; methylsulfonyl group, benzylsulfonyl group A substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group such as phenylsulfonyl group, 4-chlorophenylsulfonyl group, tolylsulfonyl group, 2,4,6-trimethylphenylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group; A free alkylamino group, a free cycloalkylamino group, a free arylamino group, a free alkylcarbonylamino group, a free arylcarbonylamino group, an aromatic compound having a free nitrogen atom. It shows what is commonly used as a protecting group of a non-aromatic heterocyclic group having a ring group or a free nitrogen atom.
『遊離のメルカプト基の保護基』とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシフェニルメチル基、アリル基等の置換若しくは無置換アルキル基、又は無置換アルケニル基；３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換非芳香族複素環基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル基、無置換アルケニルオキシカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；等の遊離のメルカプト基の保護基として汎用されるものを示す。 The “protecting group for free mercapto group” means a substituted or unsubstituted alkyl group such as a methyl group, a methoxymethyl group, a benzyl group, a 4-methoxyphenylmethyl group, an allyl group, or an unsubstituted alkenyl group; 3-bromotetrahydro Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group such as pyranyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrofuranyl group; substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group such as acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, 4-chlorobenzoyl group Or a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group ,vinyl A substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl group, an unsubstituted alkenyloxycarbonyl group, or a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group such as a xoxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group, a phenyloxycarbonyl group, a p-nitrophenyloxycarbonyl group; And those commonly used as protecting groups for free mercapto groups.
前記の置換アルキル基、置換非芳香族複素環基、置換アルキルカルボニル基、置換アリールカルボニル基、置換アルキルオキシカルボニル基、置換アリールオキシカルボニル基、置換シリル基、置換アルキルスルホニル基又は置換アリールスルホニル基は、それぞれ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、アリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びニトロ基から選択される１又は複数の基で置換された、アルキル基、非芳香族複素環基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す。 The substituted alkyl group, substituted non-aromatic heterocyclic group, substituted alkylcarbonyl group, substituted arylcarbonyl group, substituted alkyloxycarbonyl group, substituted aryloxycarbonyl group, substituted silyl group, substituted alkylsulfonyl group or substituted arylsulfonyl group are: , An alkyl group, a non-aromatic heterocyclic group, an alkyl group each substituted with one or more groups selected from a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, an aryl group, a halogenoaryl group, an alkoxyaryl group and a nitro group A carbonyl group, an arylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a silyl group, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group;
本発明でいう『複数の基』は、それぞれの基が同一でも異なっていてもよく、また、好ましくは２又は３の基を、より好ましくは２の基を示す。 In the “multiple groups” in the present invention, each group may be the same or different, and preferably 2 or 3 groups, more preferably 2 groups.
また、本発明でいう『基』には、水素原子及びハロゲン原子も含まれる。 Further, the “group” in the present invention includes a hydrogen atom and a halogen atom.
本発明化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。 The “salt” in the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and is a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like. , Acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethione Acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid lauryl ester, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, etc. Salt of organic acid, quaternary ammonium salt with methyl bromide, methyl iodide, bromine ion, chloride ion, Salts with halogen ions such as urine ions, salts with alkali metals such as lithium, sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, metal salts with iron and zinc, salts with ammonia , Triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3- Examples thereof include salts with organic amines such as propanediol, procaine and N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine.
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。 When geometrical isomers or optical isomers exist in the compound of the present invention, these isomers are also included in the scope of the present invention.
また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。 The compound of the present invention may take the form of a hydrate or a solvate.
さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。 Furthermore, when proton tautomerism exists in this invention compound, those tautomers are also included in the scope of the present invention.
（ａ）本発明化合物における好ましい例として、一般式(1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。 (A) Preferable examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula (1), a compound wherein each group is a group shown below, or a salt thereof.
一般式(1)において、
(ａ１)環Ｘが
(a1) Ring X is
を示し；及び／又は
(ａ２)Ｒ1がアリール基又は芳香族複素環基を示し；及び／又は
(ａ３)Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基及びアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
(ａ４)Ｒ2が水素原子を示し；及び／又は
(ａ５)Ｒ3が水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基又は非芳香族複素環基を示し；及び／又は
(ａ６)Ｒ3がアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
(ａ７)Ｒ3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分はヒドロキシ基及びアルコキシ基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
(ａ８)Ｒ3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
(ａ９)Ａ1が硫黄原子を示し；及び／又は
(ａ１０)Ａ2がアルキレン基を示す。
And / or
(a2) R 1 represents an aryl group or an aromatic heterocyclic group; and / or
(a3) When R 1 is an aryl group, the aryl group has one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, a halogenoalkoxy group, an alkyl group, a halogenoalkyl group, and an aryl group And / or
(a4) R 2 represents a hydrogen atom; and / or
(a5) R 3 represents a hydrogen atom, an amino group, an alkylamino group, a cycloalkylamino group, an arylamino group, an alkylcarbonylamino group, a mercapto group, an alkylthio group, an arylthio group, an alkylsulfinyl group or a non-aromatic heterocyclic group. Indication; and / or
(a6) when R 3 is an alkylamino group, the alkyl moiety may have one or more substituents selected from a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, and a non-aromatic heterocyclic group; and / Or
(a7) when R 3 is a cycloalkylamino group, the cycloalkyl moiety may have one or more substituents selected from a hydroxy group and an alkoxy group; and / or
(a8) when R 3 is a non-aromatic heterocyclic group, the ring may have one or more substituents selected from an alkyl group, a hydroxyalkyl group and an alkoxyalkyl group; and / or
(a9) A 1 represents a sulfur atom; and / or
(a10) A 2 represents an alkylene group.
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ９）及び（ａ１０）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。 That is, in the compound represented by the general formula (1), the above (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8), (a9) and A compound consisting of one or more combinations selected from (a10) or a salt thereof.
（ｂ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式(1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。 (B) As a more preferable example in the compound of the present invention, in the compound represented by the general formula (1), a compound in which each group is a group shown below or a salt thereof is mentioned.
（ｂ１）環Ｘが
を示し；及び／又は
（ｂ２）Ｒ1がアリール基又は芳香族複素環基を示し；及び／又は
（ｂ３）Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基及びハロゲノアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
（ｂ４）Ｒ2が水素原子を示し；及び／又は
（ｂ５）Ｒ3が水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルチオ基又は非芳香族複素環基を示し；及び／又は
（ｂ６）Ｒ3がアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
（ｂ７）Ｒ3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分は１又は複数のヒドロキシ基を置換基として有してもよく；及び／又は
（ｂ８）Ｒ3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
（ｂ９）Ａ1が硫黄原子を示し；及び／又は
（ｂ１０）Ａ2がアルキレン基を示す。
And / or (b2) R 1 represents an aryl group or an aromatic heterocyclic group; and / or (b3) when R 1 is an aryl group, the aryl group is a halogen atom, an alkoxy group, a halogenoalkoxy group , May have one or more substituents selected from an alkyl group and a halogenoalkyl group; and / or (b4) R 2 represents a hydrogen atom; and / or (b5) R 3 represents a hydrogen atom, An amino group, an alkylamino group, a cycloalkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkylthio group or a non-aromatic heterocyclic group; and / or (b6) when R 3 is an alkylamino group, the alkyl moiety is a hydroxy group May have one or more substituents selected from an alkoxy group, an aryl group, and a non-aromatic heterocyclic group; and / or (b7) when R 3 is a cycloalkylamino group The cycloalkyl moiety may have one or more hydroxy groups as substituents; and / or (b8) when R 3 is a non-aromatic heterocyclic group, the ring is an alkyl group and a hydroxyalkyl group. And / or (b9) A 1 represents a sulfur atom; and / or (b10) A 2 represents an alkylene group.
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）、（ｂ７）、（ｂ８）、（ｂ９）及び（ｂ１０）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。 That is, in the compound represented by the general formula (1), the above (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9) and A compound consisting of one or more combinations selected from (b10) or a salt thereof.
（ｃ）本発明化合物における特に好ましい例として、一般式(1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。 (C) As a particularly preferred example of the compound of the present invention, in the compound represented by the general formula (1), a compound in which each group is a group shown below or a salt thereof is mentioned.
（ｃ１）環Ｘが
を示し；及び／又は
（ｃ２）Ｒ1がフェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-トリフルオロメトキシフェニル基、4-n-プロピルフェニル基、3-イソプロピルフェニル基、4-tert-ブチルフェニル基、3-トリフルオロメチルフェニル基、5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル基、3,5-ジメチルフェニル基、インダン-5-イル基、1H-インダゾール-6-イル基、キノリン-6-イル又はイソキノリン-3‐イル基を示し；及び／又は
（ｃ３）Ｒ2が水素原子を示し；及び／又は
（ｃ４）Ｒ3が水素原子、アミノ基、メチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-エトキシエチルアミノ基、 1-フェニルエチルアミノ基、2-モルホリノエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、アセチルアミノ基、ジアセチルアミノ基、メチルチオ基、モルホリノ基、ピペラジニル基、4-メチルピペラジニル基又は4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジニル基を示し；及び／又は
（ｃ５）Ａ1が硫黄原子を示し；及び／又は
（ｃ６）Ａ2がメチレン基を示す。
And / or (c2) R 1 is phenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-trifluoromethoxyphenyl group, 4-n-propylphenyl group, 3-isopropyl Phenyl group, 4-tert-butylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, indan-5-yl group, 1H-indazole- 6-yl group, quinolin-6-yl or isoquinolin-3-yl group; and / or (c3) R 2 represents a hydrogen atom; and / or (c4) R 3 represents a hydrogen atom, amino group, methyl Amino group, n-butylamino group, dimethylamino group, 2-hydroxyethylamino group, 2-ethoxyethylamino group, 1-phenylethylamino group, 2-morpholinoethylamino group, cyclopropylamino group, cyclobutylamino 4-hydroxycyclohexylamino group, acetylamino group, diacetylamino group, methylthio group, morpholino group, piperazinyl group, 4-methylpiperazinyl group or 4- (2-hydroxyethyl) piperazinyl group; and / or ( c5) A 1 represents a sulfur atom; and / or (c6) A 2 represents a methylene group.
すなわち、一般式（1）で示される化合物において、上記（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）及び（ｃ６）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。 That is, the compound represented by the general formula (1) is composed of one or more combinations selected from the above (c1), (c2), (c3), (c4), (c5) and (c6). Compound or salt thereof.
（ｄ）本発明化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物又はその塩が挙げられる。 (D) Particularly preferred specific examples of the compound of the present invention include the following compounds or salts thereof.
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ベンザミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンザミド、
・３−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−ジメチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（インダン−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−ジアセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−ｎ−ブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−［２−（２−エトキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、及び
・２−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド。
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-chlorophenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3-isopropylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (quinolin-6-yl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (isoquinolin-3-yl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) benzamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-chlorophenyl) benzamide,
3- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) thiophene-2-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (pyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (pyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-methylthiopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-methylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-dimethylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-acetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-acetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-chlorophenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-acetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-acetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (indan-5-yl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-diacetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (2-morpholinopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-morpholinopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-morpholinopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (2-cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3-trifluoromethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-n-butylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- [2- (4-acetylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (2-hydroxyethyl) aminopyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide,
2- [2- (2-ethoxyethyl) aminopyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (pyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide, and 2- [2- (piperazine- 1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (3-trifluorophenyl) pyridine-3-carboxamide.
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＨａｌはハロゲン原子を示す。 The compound of the present invention can be produced by the following method. In addition, each specific manufacturing method is demonstrated in detail by the below-mentioned Example [section of a manufacturing example]. Further, Hal used in the following synthesis route represents a halogen atom.
本発明化合物の主合成経路は、以下に示す二つの経路（合成経路Ａ，Ｂ）に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。 The main synthetic route of the compound of the present invention can be broadly divided into the following two routes (synthetic routes A and B), and the method can be appropriately selected according to the type of substituent.
本発明化合物（Ｉ）は、合成経路Ａに従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＶ）と一級又は二級のアミン（Ｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）等の有機溶媒中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート（以下ＨＡＴＵと略す）等の縮合剤、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（以下ＤＩＥＡと略す）等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（ＩＩＩ）を得ることが出来る。続いて化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＩ）をＤＭＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン（以下ＴＥＡと略す）等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることで本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。 The compound (I) of the present invention can be produced according to the synthesis route A. That is, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1 in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF), compound (IV) and primary or secondary amine (V). In the presence of a condensing agent such as 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (hereinafter abbreviated as HATU) and a base such as N, N-diisopropylethylamine (hereinafter abbreviated as DIEA) at room temperature to 50 ° C. Compound (III) can be obtained by reacting for 1 to 24 hours. Subsequently, the compound (III) and the compound (II) are reacted in an organic solvent such as DMF in the presence of a base such as triethylamine (hereinafter abbreviated as TEA) at room temperature to 50 ° C. for 1 to 24 hours. (I) can be obtained.
合成経路Ａ
本発明化合物（Ｉ）は、合成経路Ｂに従い製造することもできる。すなわち、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）をＤＭＦ等の有機溶媒中、ＴＥＡ等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（ＶＩ）を得た後、化合物（ＶＩ）と一級又は二級のアミン（Ｖ）をＤＭＦ等の有機溶媒中、ＨＡＴＵ等の縮合剤、及びＤＩＥＡ等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）が得られる。 This invention compound (I) can also be manufactured according to the synthetic pathway B. That is, after obtaining compound (VI) by reacting compound (II) and compound (IV) in an organic solvent such as DMF in the presence of a base such as TEA at room temperature to 50 ° C. for 1 to 24 hours, Compound (VI) is reacted with primary or secondary amine (V) in an organic solvent such as DMF in the presence of a condensing agent such as HATU and a base such as DIEA at room temperature to 50 ° C. for 1 to 24 hours. To give the compound (I) of the present invention.
合成経路Ｂ
主合成経路で得られた本発明化合物（Ｉ）は、さらに以下に示す方法でＲc基の変換ができる。 The compound (I) of the present invention obtained by the main synthetic route can further convert the R c group by the method shown below.
Ｒc基がアミノ（−ＮＨＲd）基の本発明化合物（Ｉａ）は合成経路Ｃに従いアミノ（−ＮＨＲd）基上にＲeＣＯ基の導入ができる。すなわち、前述の方法で得られる化合物（Ｉａ）と無水酢酸や塩化アセチルなどのアシル化剤（ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ）をＤＭＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉｂ）を得ることができる。 The compound (Ia) of the present invention in which the R c group is an amino (—NHR d ) group can introduce a R e CO group onto the amino (—NHR d ) group according to the synthesis route C. That is, the compound (Ia) obtained by the above-mentioned method and an acylating agent (VIIa, VIIb) such as acetic anhydride or acetyl chloride in an organic solvent such as DMF or without a solvent, in the presence of a base such as pyridine, from room temperature to 50 The compound (Ib) of the present invention can be obtained by reacting at 1 ° C. for 1 to 24 hours.
合成経路Ｃ
一方Ｒc基がメチルスルフィニル（−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ）基の本発明化合物（Ｉｃ）は合成経路Ｄに従いメチルスルフィニル基のアミノ（−ＮＲfＲg）基への変換ができる。すなわち、前述の方法で得られる化合物（Ｉｃ）と一級又は二級アミン（ＶＩＩＩ）をＤＭＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、室温から１００℃で、１時間から１２時間反応させることで本発明化合物（Ｉｄ）を得ることができる。 On the other hand, the present compound (Ic) in which the R c group is a methylsulfinyl (—S (═O) Me) group can be converted into an amino (—NR f R g ) group of the methylsulfinyl group according to the synthesis route D. That is, the present invention is carried out by reacting the compound (Ic) obtained by the above-described method with a primary or secondary amine (VIII) in an organic solvent such as DMF or without solvent at room temperature to 100 ° C. for 1 to 12 hours. Compound (Id) can be obtained.
合成経路Ｄ
主合成経路で用いる化合物（ＩＩ）は以下に示す合成経路Ｅ、Ｆ又はＧで調製できる。 Compound (II) used in the main synthetic route can be prepared by the following synthetic route E, F or G.
化合物（ＩＩａ）は、合成経路Ｅに従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＸ）をベンゼン等の有機溶媒中、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤及びＮ−ブロモコハク酸イミド等のハロゲン化剤存在下、加熱還流下で１時間から１２時間反応させることで、化合物（ＩＩａ）を得ることができる。 Compound (IIa) can be produced according to synthetic route E. That is, compound (IX) was heated in an organic solvent such as benzene in the presence of a radical initiator such as 2,2′-azobisisobutyronitrile and a halogenating agent such as N-bromosuccinimide for 1 hour under heating and reflux. The compound (IIa) can be obtained by reacting for 12 hours.
合成経路Ｅ
また化合物（ＩＩａ，ｂ）は、化合物（Ｘ）をメタノール等の有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤でアルコール体（ＸＩ）とした後、塩化チオニルなどのハロゲン化剤を用いて塩化メチレン等の有機溶媒中、０℃から５０℃で、１時間から２４時間反応させることでハロゲン体（ＩＩａ）とするか、塩化メタンスルホニルとＴＥＡ等の塩基によってメタンスルホニルエーテル体（ＩＩｂ）として得ることができる。 In addition, compound (IIa, b) is prepared by converting compound (X) into an alcohol form (XI) with a reducing agent such as sodium borohydride in an organic solvent such as methanol and then using a halogenating agent such as thionyl chloride. Halogen (IIa) is obtained by reacting in an organic solvent such as methylene at 0 to 50 ° C. for 1 to 24 hours, or obtained as a methanesulfonyl ether (IIb) by a base such as methanesulfonyl chloride and TEA. be able to.
合成経路Ｆ
Ｒc基がメチルスルフィニル（−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ）基の原料化合物（ＩＩｄ）は合成経路Ｇに示した方法で調整することができる。すなわち合成経路Ｆで調製した化合物（ＩＩｃ、Ｒc：−ＳＭｅ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸で、０℃から５０℃で、１時間から２４時間酸化することで化合物（ＩＩｄ、Ｒc：−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ）を得ることができる。 The raw material compound (IId) in which the R c group is a methylsulfinyl (—S (═O) Me) group can be prepared by the method shown in the synthesis route G. That is, by oxidizing the compound (IIc, R c : -SMe) prepared by the synthesis route F with m-chloroperbenzoic acid in an organic solvent such as methylene chloride at 0 ° C. to 50 ° C. for 1 hour to 24 hours. compound (IId, R c: -S ( = O) Me) can be obtained.
合成経路Ｇ
また化合物（Ｘ）は合成経路Ｈに示すように特開２００３−８９６９０「２−置換チオピリジン−４−カルボン酸エステルの製法」に記載の化合物から調整した。すなわちＲc基がメチルチオ基（−ＳＭｅ）の化合物（Ｘａ）は化合物（ＸＩＩ）とメチルイソチオウレア（ＸＩＩＩ）からプロピオニトリル等の有機溶媒中、加熱還流することで得ることが出来る。一方Ｒc基がアミノ基（−ＮＲfＲg）の化合物（Ｘｂ）も同様の条件で化合物（ＸＩＩ）と種々のグアニジン（ＸＩＶ）から得ることができる。 Compound (X) was prepared from the compound described in JP-A 2003-89690 “Production of 2-substituted thiopyridine-4-carboxylic acid ester” as shown in Synthesis route H. That is, the compound (Xa) in which the R c group is a methylthio group (—SMe) can be obtained by heating to reflux in an organic solvent such as propionitrile from the compound (XII) and methylisothiourea (XIII). On the other hand, the compound (Xb) in which the R c group is an amino group (—NR f R g ) can be obtained from the compound (XII) and various guanidines (XIV) under the same conditions.
合成経路Ｈ
化合物（Ｘｃ）は合成経路Ｉに示す方法で調製することが出来る。すなわち化合物（ＸＶ）と化合物（ＶＩＩＩ）をメタノール等の有機溶媒中、室温から８０℃で１５分間から５時間反応させることで化合物（ＸＶＩ）とした後、水酸化ナトリウムなどの塩基でアルカリ加水分解して得られる中間体（ＸＶＩＩ）を重曹などの塩基中、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤と室温で１時間から２４時間反応させることで得ることが出来る。 Compound (Xc) can be prepared by the method shown in Synthesis Route I. That is, compound (XV) and compound (VIII) are reacted in an organic solvent such as methanol at room temperature to 80 ° C. for 15 minutes to 5 hours to obtain compound (XVI), followed by alkaline hydrolysis with a base such as sodium hydroxide. The intermediate (XVII) thus obtained can be obtained by reacting with an alkylating agent such as methyl iodide in a base such as sodium bicarbonate at room temperature for 1 to 24 hours.
合成経路Ｉ
本発明化合物（Ｉ）は合成経路Ｊに従い対応するスルオキシドを有する本発明化合物（ＸＶＩＩＩ）に変換することができる。すなわち主合成経路Ａ、Ｂ及び合成経路Ｃ、Ｄで調製した本発明化合物（Ｉ）をｍ−クロロ過安息香酸で塩化メチレン等の有機溶媒中、０℃から５０℃で、１時間から２４時間酸化することで本発明化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。 This invention compound (I) can be converted into this invention compound (XVIII) which has a corresponding sulfoxide according to the synthetic pathway J. That is, the compound (I) of the present invention prepared by the main synthetic routes A and B and synthetic routes C and D is m-chloroperbenzoic acid in an organic solvent such as methylene chloride at 0 ° C. to 50 ° C. for 1 hour to 24 hours. The compound (XVIII) of the present invention can be obtained by oxidation.
合成経路Ｊ
前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術により、前述した塩、水和物又は溶媒和物の形態とすることもできる。 The compound of the present invention produced by the above synthetic route can be made into the above-mentioned salt, hydrate or solvate form by a widely used technique.
本発明化合物の有用性を見出すため、薬物の血管新生阻害効果を評価する方法であるVEGF誘発HUVEC増殖反応評価系（HUVEC：正常ヒトさい帯静脈由来血管内皮細胞）を使用して、本発明化合物の細胞増殖阻害効果試験を実施し、その血管新生阻害効果を評価した。その詳細については、後述の実施例［薬理試験の項］で説明するが、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示し、血管新生阻害効果を有することを見出した。 In order to find the usefulness of the compound of the present invention, the VEGF-induced HUVEC proliferation reaction evaluation system (HUVEC: vascular endothelial cell derived from normal human umbilical vein), which is a method for evaluating the angiogenesis inhibitory effect of a drug, is used. A cell growth inhibitory effect test was performed, and the angiogenesis inhibitory effect was evaluated. Details thereof will be described in the following Examples [Pharmacological Test Items], and it has been found that the compound of the present invention exhibits an excellent cell growth inhibitory action and has an angiogenesis inhibitory effect.
前述したように血管新生は癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患と深く関係していることが報告されている。したがって、本発明化合物は、血管新生が関与するそれら疾患の治療剤として非常に期待されるものである。 As mentioned above, angiogenesis is cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, atherosclerosis It is reported that it is deeply related to diseases such as Therefore, the compound of the present invention is highly expected as a therapeutic agent for those diseases involving angiogenesis.
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、軟膏、点眼剤、眼軟膏等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。 The compound of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, ointments, eye drops, eye ointments, and the like, and they can be formulated using a widely used technique.
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて使用して、調製することができる。 For example, oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders are lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate and other excipients, stearic acid, magnesium stearate , Lubricants such as talc, binders such as starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, calcium citrate, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, A coating agent such as a silicone resin, a stabilizer such as ethyl paraoxybenzoate and benzyl alcohol, a flavoring agent such as a sweetener, an acidulant, and a fragrance can be used as necessary.
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤等、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて使用し、調製することができる。 In addition, parenterals such as injections and eye drops are made of isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium acetate. , Buffers such as citric acid, glacial acetic acid, trometamol, surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxy 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate , Benzalkonium chloride, paraben, benzotonium chloride, paraoxybenzoate, sodium benzoate, preservatives such as chlorobutanol, hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate PH adjusting agents such as Use in accordance with emissions benzyl alcohol soothing agent such as such as required, it may be prepared.
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤では通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。 The dose of the compound of the present invention can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like. For example, in the case of an oral preparation, 0.01 to 1000 mg per day, preferably 1 to 100 mg can be administered once or divided into several times. In addition, the eye drops are usually administered in a concentration of 0.0001% to 10% (w / v), preferably 0.01% to 5% (w / v) in one or several divided doses. it can.
以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 The production examples, formulation examples and pharmacological test results of the compounds of the present invention are shown below. In addition, these illustrations are for understanding this invention better, and do not limit the scope of the present invention.
［製造例］
参考例１
２−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン（参考化合物１−１）
Reference example 1
2-Dimethylamino-4-trifluoromethylpyrimidine (Reference compound 1-1)
２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン（６００μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を２．０Ｍジメチルアミン−メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、封管中６０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記参考化合物６４０ｍｇを無色油状物質として得た（収率６７％）。 2-Chloro-4-trifluoromethylpyrimidine (600 μL, 5.0 mmol) was dissolved in 2.0 M dimethylamine-methanol solution (10 mL) and stirred at 60 ° C. for 2 hours in a sealed tube. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL), washed with water (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 640 mg of the title reference compound as a colorless oil (yield 67%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ３．２２（ｓ，６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 3.22 (s, 6H), 6.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H)
参考例２
２−ジメチルアミノ−４−メトキシカルボニルピリミジン（参考化合物２−１）
2-Dimethylamino-4-methoxycarbonylpyrimidine (Reference compound 2-1)
２−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン（３２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、参考化合物１−１）と水酸化ナトリウム（６７０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、封管中マイクロウェーブを照射しながら１６０℃で２時間半加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と飽和重曹水（３０ｍＬ）で順次抽出した。抽出した水層は６Ｍ塩酸でｐＨ７とした後、減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に懸濁し、重曹（１．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．８７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（１００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で２回ずつ順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記参考化合物２８ｍｇを無色針状晶として得た（収率９．３％）。 2-dimethylamino-4-trifluoromethylpyrimidine (320 mg, 1.7 mmol, reference compound 1-1) and sodium hydroxide (670 mg, 17 mmol) in a mixed solvent of methanol (5.0 mL) and water (5.0 mL) Then, the mixture was heated and stirred at 160 ° C. for 2 and a half hours while irradiating the microwave in the sealed tube. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), and extracted sequentially with water (30 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL). The extracted aqueous layer was adjusted to pH 7 with 6M hydrochloric acid and then concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in N, N-dimethylformamide (5.0 mL), sodium bicarbonate (1.3 g, 14 mmol) and methyl iodide (0.87 mL, 17 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL), washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100 mL) and saturated brine (100 mL) twice, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 28 mg of the title reference compound as colorless needle crystals (yield 9.3%).
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ３．２４（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，０．６ Ｈｚ，１Ｈ）
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 )
δ 3.24 (s, 6H), 3.95 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = (4.8, 0.6 Hz, 1H)
参考例３
２−アミノ−４−メトキシカルボニルピリミジン（参考化合物３−１）
2-Amino-4-methoxycarbonylpyrimidine (Reference compound 3-1)
４−ブトキシ−２−オキソ−３−ブテン酸メチル（３７ｇ、２００ｍｍｏｌ、特開２００３−８９６９０）とグアニジン塩酸塩（２３ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（５０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２９ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加え１００℃で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。目的物と目的物のブチルエステル体との混合物が１８ｇ灰白色固体として得られた（収率６０％）。 Triethylamine (29 mL, 210 mmol) in a suspension of methyl 4-butoxy-2-oxo-3-butenoate (37 g, 200 mmol, JP-A-2003-89690) and guanidine hydrochloride (23 g, 240 mmol) in propionitrile (50 mL) And stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography. A mixture of the target product and the butyl ester of the target product was obtained as 18 g off-white solid (yield 60%).
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，３Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ）
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 3.85 (s, 3H), 6.99-7.06 (m, 3H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、参考化合物３−１の製造方法に準じ、参考化合物３−２〜４を得た。 Hereinafter, using compounds selected from commercially available compounds and known compounds, reference compounds 3-2 to 4 were obtained according to the production method of reference compound 3-1.
４−メトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン（参考化合物３−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．６２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
4-methoxycarbonyl-2-methylthiopyrimidine (reference compound 3-2)
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 )
δ 2.62 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H)
２−メチルアミノ−４−メトキシカルボニルピリミジン（参考化合物３−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．８２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
2-Methylamino-4-methoxycarbonylpyrimidine (Reference compound 3-3)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.82 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.58 (brs, 1H) ), 8.52 (br s, 1H)
２−アセチルアミノ−４−メトキシカルボニルピリミジン（参考化合物３−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）
2-acetylamino-4-methoxycarbonylpyrimidine (reference compound 3-4)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.19 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 10.90 (s, 1H)
参考例４
２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリミジン（参考化合物４−１）
2-Amino-4-hydroxymethylpyrimidine (Reference compound 4-1)
２−アミノ−４−メトキシカルボニルピリミジン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、参考化合物３−１）をエタノール（１５０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加え２４時間撹拌した。氷冷下アセトン（２０ｍＬ）を徐々に加え、さらに２Ｍ塩酸を泡が出なくなるまで加えた。飽和重曹水を加えｐＨ８とし、析出した固体をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した後、１０％メタノール−クロロホルム溶液に懸濁させ、シリカゲル（５．０ｇ）を用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、析出した固体を酢酸エチルでろ取し、減圧下乾燥し標記参考化合物１．８ｇを薄黄色固体として得た（収率７３％）。 2-Amino-4-methoxycarbonylpyrimidine (3.0 g, 20 mmol, Reference Compound 3-1) was suspended in a mixed solvent of ethanol (150 mL) and dichloromethane (20 mL), and sodium borohydride (2. 2 g, 59 mmol) was added and stirred for 24 hours. Acetone (20 mL) was gradually added under ice-cooling, and 2M hydrochloric acid was further added until no bubbles appeared. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to adjust the pH to 8, and the precipitated solid was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, suspended in 10% methanol-chloroform solution, and filtered using silica gel (5.0 g). After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the precipitated solid was collected by filtration with ethyl acetate and dried under reduced pressure to obtain 1.8 g of the title reference compound as a pale yellow solid (yield 73%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．３０（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.30 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H)
以下、参考化合物３−１〜４、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、参考化合物４−１の製造方法に準じ、参考化合物４−２〜４を得た。 Hereinafter, reference compounds 4-2 to 4 were obtained according to the production method of reference compound 4-1, using compounds selected from reference compounds 3-1 to 4, commercially available compounds, and known compounds.
２−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシメチルピリミジン（参考化合物４−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ３．２１（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
2-Dimethylamino-4-hydroxymethylpyrimidine (Reference compound 4-2)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 3.21 (s, 6H), 3.88 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H)
２−アセチルアミノ−４−ヒドロキシメチルピリミジン（参考化合物４−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１７（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）
2-acetylamino-4-hydroxymethylpyrimidine (reference compound 4-3)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.17 (s, 3H), 4.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 10.46 (s, 1H)
４−ヒドロキシメチル−２−メチルチオピリミジン（参考化合物４−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．５８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ）
4-Hydroxymethyl-2-methylthiopyrimidine (Reference compound 4-4)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 2.58 (s, 3H), 3.27 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H)
参考例５
２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリミジン（参考化合物５−１）
2-Amino-4- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) pyrimidine (Reference compound 5-1)
２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリミジン（７５０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、参考化合物４−１）と塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（９９０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）に懸濁し、イミダゾール（０．９０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（５０ｍＬ）で２回、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した固体を５０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶液でろ取し、減圧下乾燥し標記参考化合物１．２ｇを白色固体として得た（収率８４％）。 2-Amino-4-hydroxymethylpyrimidine (750 mg, 6.0 mmol, Reference compound 4-1) and tert-butyldimethylsilane chloride (990 mg, 6.6 mmol) were added to anhydrous N, N-dimethylformamide (8.0 mL). The suspension was added, imidazole (0.90 g, 13 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL), washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL), saturated brine (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration with a 50% ethyl acetate-n-hexane solution and dried under reduced pressure to obtain 1.2 g of the title reference compound as a white solid (yield 84%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ０．１１（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ）
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 0.11 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 4.59 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H)
参考例６
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−（メチルアミノ）ピリミジン（参考化合物６−１）
4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2- (methylamino) pyrimidine (reference compound 6-1)
窒素雰囲気下、氷冷下水素化ナトリウム（６０％、３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）懸濁液へ、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、参考化合物５−１）の無水テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を滴下した。氷冷のまま１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（５７μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を飽和食塩水（３０ｍＬ）に注いだ後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記参考化合物４３ｍｇを無色油状物質として得た（収率２０％）。 Under a nitrogen atmosphere, to a suspension of sodium hydride (60%, 37 mg, 0.92 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1.0 mL) under ice-cooling, 2-amino-4- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) pyrimidine ( A solution of 200 mg, 0.84 mmol, reference compound 5-1) in anhydrous tetrahydrofuran (4.0 mL) was added dropwise. After stirring with ice cooling for 15 minutes, methyl iodide (57 μL, 0.92 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into saturated brine (30 mL), and extracted with ethyl acetate (30 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 43 mg of the title reference compound as a colorless oil (yield 20%).
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ０．１１（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 )
δ 0.11 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 4.59 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 6.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H)
参考例７
４−ヒドロキシメチル−２−メチルアミノピリミジン（参考化合物７−１）
4-hydroxymethyl-2-methylaminopyrimidine (reference compound 7-1)
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−メチルアミノピリミジン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、参考化合物６−１）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、そこへフッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を加え室温で４０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、２５％メタノール−クロロホルム溶液に懸濁し、シリカゲル（２．０ｇ）を用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記参考化合物とフッ化テトラブチルアンモニウムの混合物６０ｍｇを褐色油状物質として得た。 4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-2-methylaminopyrimidine (40 mg, 0.16 mmol, Reference Compound 6-1) was dissolved in tetrahydrofuran (3.0 mL), and tetrabutylammonium fluoride trihydrate was added thereto. A solution of the product (55 mg, 0.17 mmol) in tetrahydrofuran (3.0 mL) was added and stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, suspended in a 25% methanol-chloroform solution, and filtered using silica gel (2.0 g). The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 60 mg of a mixture of the title reference compound and tetrabutylammonium fluoride as a brown oily substance.
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ３．０１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 )
δ 3.01 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 6.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H)
参考例８
２−アミノ−４−メタンスルホニルオキシメチルピリミジン（参考化合物８−１）
2-Amino-4-methanesulfonyloxymethylpyrimidine (Reference compound 8-1)
氷冷下、２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリミジン（１７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、参考化合物４−１）の無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（１１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で７時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチルでろ取した後、減圧下乾燥し標記参考化合物１４０ｍｇを白色固体として得た（収率５３％）。 Under ice-cooling, to a suspension of 2-amino-4-hydroxymethylpyrimidine (170 mg, 1.3 mmol, Reference Compound 4-1) in anhydrous tetrahydrofuran (5.0 mL) was added N, N-diisopropylethylamine (490 μL, 2. 9 mmol) and methanesulfonyl chloride (110 μL, 1.5 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (300 mL), washed with water (300 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration with ethyl acetate and then dried under reduced pressure to obtain 140 mg of the title reference compound as a white solid (yield 53%).
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．３０（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ）
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 3.30 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H)
以下、参考化合物４−４、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、参考化合物８−１の製造方法に準じ、参考化合物８−２を得た。 Hereinafter, using a compound selected from Reference Compound 4-4, a commercially available compound, and a known compound, Reference Compound 8-2 was obtained according to the production method of Reference Compound 8-1.
４−メタンスルホニルオキシメチル−２−メチルチオピリミジン（参考化合物８−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．５７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
4-Methanesulfonyloxymethyl-2-methylthiopyrimidine (Reference compound 8-2)
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 )
δ 2.57 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H)
参考例９
４−メタンスルホニルオキシメチル−２−メチルスルフィニルピリミジン（参考化合物９−１）
4-Methanesulfonyloxymethyl-2-methylsulfinylpyrimidine (Reference compound 9-1)
氷冷下、４−メタンスルホニルオキシメチル−２−メチルチオピリミジン（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、参考化合物８−２）の無水塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７５％、２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌した。さらに氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（３０ｍＬ）で２回洗浄した後、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルム（１００ｍＬ）で２回抽出し酢酸エチル層と合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し標記参考化合物２．２ｇを無色油状物質として得た（収率８８％）。 Under ice cooling, m-chloroperbenzoic acid (75%, 2.4 g) was added to a solution of 4-methanesulfonyloxymethyl-2-methylthiopyrimidine (2.4 g, 10 mmol, Reference Compound 8-2) in anhydrous methylene chloride (30 mL). 10 mmol) was added and stirred for 15 minutes. Further, m-chloroperbenzoic acid (0.29 g, 1.3 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL), washed twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL), and then washed with saturated brine (30 mL). The aqueous layer was extracted twice with chloroform (100 mL), combined with the ethyl acetate layer, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure afforded 2.2 g of the title reference compound as a colorless oil (yield 88%).
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．９７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.97 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H)
参考例１０
４−ブロモメチルピリミジン（参考化合物１０−１）
4-Bromomethylpyrimidine (Reference compound 10-1)
４−メチルピリミジン（０．９７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモこはく酸イミド（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（２５ｍＬ）溶液に、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記参考化合物４００ｍｇを黄色油状物として得た（収率２１％）。 To a solution of 4-methylpyrimidine (0.97 mL, 11 mmol) and N-bromosuccinimide (1.9 g, 11 mmol) in anhydrous benzene (25 mL), 2,2′-azobisisobutyronitrile (170 mg, 1. 0 mmol) was added and the mixture was stirred at 70 ° C. for 16 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 400 mg of the title reference compound as a yellow oil (yield 21%).
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．６５（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，１Ｈ）
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.65 (s, 2H), 7.67 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.18 ( d, J = 1.5 Hz, 1H)
参考例１１
２−アセチルアミノ−４−クロロメチルピリミジン（参考化合物１１−１）
2-acetylamino-4-chloromethylpyrimidine (reference compound 11-1)
室温下、２−アセチルアミノ−４−ヒドロキシメチルピリミジン（２９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、参考化合物４−３）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）縣濁液に、塩化チオニル（０．１８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え分配し、さらに水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、標記参考化合物６８ｍｇを黄色固体として得た（収率１８％）。 To a suspension of 2-acetylamino-4-hydroxymethylpyrimidine (290 mg, 1.7 mmol, reference compound 4-3) in anhydrous methylene chloride (10 mL) at room temperature, thionyl chloride (0.18 mL, 2.4 mmol) was added. Added and stirred for 30 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, water (50 mL) and ethyl acetate (100 mL) were added and partitioned, and the aqueous layer was further extracted twice with ethyl acetate (50 mL). The organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 68 mg of the title reference compound as a yellow solid (yield 18%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.19 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 10.64 (s, 1H)
参考例１２
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ニコチン酸（参考化合物１２−１）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) nicotinic acid (Reference Compound 12-1)
２−アミノ−４−メタンスルホニルオキシメチルピリミジン（５８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、参考化合物８−１）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下２−メルカプトニコチン酸（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と飽和重曹水（３０ｍＬ）で抽出した。水層に２Ｍ塩酸を泡が出なくなるまで加え、析出した固体をろ取した。固体を５５℃で減圧下乾燥させ、標記参考化合物４７０ｍｇを白色固体として得た（収率７０％）。 2-Amino-4-methanesulfonyloxymethylpyrimidine (580 mg, 2.9 mmol, Reference compound 8-1) was suspended in N, N-dimethylformamide (15 mL), and 2-mercaptonicotinic acid (400 mg, 2.6 mmol) and triethylamine (1.2 mL, 8.6 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL), and extracted with water (50 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL). 2M hydrochloric acid was added to the aqueous layer until no bubbles appeared, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid was dried at 55 ° C. under reduced pressure to obtain 470 mg of the title reference compound as a white solid (yield 70%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．２３（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ．１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１３．４８（ｓ，１Ｈ）
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.23 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.9) Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz.1H), 8.22 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4) .9, 1.8 Hz, 1H), 13.48 (s, 1H)
以下、参考化合物８−１〜２、９−１、１０−１、１１−１、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、参考化合物１２−１の製造方法に準じ、参考化合物１２−２〜６を得た。 Hereinafter, Reference Compound 8-1 to 2, 9-1, 10-1, 11-1, a compound selected from commercially available compounds and known compounds is used in accordance with the production method of Reference Compound 12-1, Reference Compound 12 -2 to 6 were obtained.
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）安息香酸（参考化合物１２−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．０５（ｓ，２Ｈ），６．６７−６．６９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) benzoic acid (Reference Compound 12-2)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.05 (s, 2H), 6.67-6.69 (m, 3H), 7.21 (td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.45-7.49. (M, 2H), 7.88 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 13.08 (s, 1H)
３−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボン酸（参考化合物１２−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．１９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），１３．００（ｓ，１Ｈ）
3- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) thiophene-2-carboxylic acid (Reference compound 12-3)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.19 (s, 2H), 6.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 13.00 (s, 1H)
２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ニコチン酸（参考化合物１２−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．４７（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．４，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，１Ｈ），１３．５２（ｓ，１Ｈ）
2- (pyrimidin-4-ylmethylthio) nicotinic acid (reference compound 12-4)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.47 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5. 4 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 13.52 (s, 1H)
２−（２−メチルチオピリミジン−４−イルメチルチオ）ニコチン酸（参考化合物１２−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．５５（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ）
2- (2-Methylthiopyrimidin-4-ylmethylthio) nicotinic acid (Reference Compound 12-5)
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 )
δ 2.55 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H ), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.6, 1.9 Hz, 1H)
２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）ニコチン酸（参考例１２−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．７３（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１３．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
2- (2-Methylsulfinylpyrimidin-4-ylmethylthio) nicotinic acid (Reference Example 12-6)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.73 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.2) Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.85 (d , J = 5.2 Hz, 1H), 13.59 (brs, 1H)
参考例１３
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物１３−１）
氷冷下、２−メルカプトニコチン酸（９０ｇ、０．５８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６０ｍＬ）に懸濁させ、カルボニルジイミダゾール（１１０ｇ、０．７０ｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。水（５．４ｍＬ）を加え４０分間撹拌した後、３，５−キシリジン（７６ｍＬ、０．６１ｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。放冷後、水（１．３Ｌ）を加え析出する固体をろ取し、減圧下４５℃にて乾燥し標記参考化合物１３０ｇを黄色固体として得た（収率８９％）。
N- (3,5-dimethylphenyl) -2-thioxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide (Reference compound 13-1)
Under cooling with ice, 2-mercaptonicotinic acid (90 g, 0.58 mol) was suspended in N, N-dimethylformamide (660 mL), carbonyldiimidazole (110 g, 0.70 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding water (5.4 mL) and stirring for 40 minutes, 3,5-xylidine (76 mL, 0.61 mol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours. After allowing to cool, water (1.3 L) was added and the precipitated solid was collected by filtration and dried at 45 ° C. under reduced pressure to obtain 130 g of the title reference compound as a yellow solid (yield 89%).
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２７（ｓ，６Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１２．９０（ｓ，１Ｈ），１４．１８（ｓ，１Ｈ）
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.27 (s, 6H), 6.77 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 8. 03 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 12.90 (s, 1H), 14.18 (S, 1H)
以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、参考化合物１３−１の製造方法に準じ、参考化合物１３−２〜４を得た。 Hereinafter, using compounds selected from commercially available compounds and known compounds, reference compounds 13-2 to 4-4 were obtained according to the production method of reference compound 13-1.
２−チオキソ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物１３−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ７．０８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．５，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．５，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ），１４．１９（ｓ，１Ｈ）
2-Thioxo-N- (4-trifluoromethoxyphenyl) -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide (Reference compound 13-2)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 7.08 (dd, J = 7.5, 5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 12.91 (s, 1H) ), 14.19 (s, 1H)
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物１３−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ７．０８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．１，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１２．９０（ｓ，１Ｈ），１４．１９（ｓ，１Ｈ）
N- (4-Chlorophenyl) -2-thioxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide (Reference compound 13-3)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 7.08 (dd, J = 7.6, 6.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 6.1, 1.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 12.90 (s, 1H) ), 14.19 (s, 1H)
Ｎ−（インダン−５−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物１３−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ），１４．１８（ｓ，１Ｈ）
N- (Indan-5-yl) -2-thioxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide (Reference compound 13-4)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.98-2.06 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 4H), 7.09 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.20 (D, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 12.93 (s, 1H), 14.18 (s, 1H)
実施例１
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-1)
室温下、２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ニコチン酸（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、参考化合物１２−１）、３，５−ジメチルアニリン（３３μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、飽和重曹水（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した固体をろ取し、５０％ジエチルエーテル−酢酸エチル溶液で洗浄した。６０℃で減圧下乾燥し、標的化合物３５ｍｇを薄褐色固体として得た（収率４１％）。 At room temperature, 2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) nicotinic acid (60 mg, 0.24 mmol, Reference Compound 12-1), 3,5-dimethylaniline (33 μL, 0.27 mmol) and N, N— To a solution of diisopropylethylamine (0.93 μL, 0.53 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (1.0 mL) was added O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-. Tetrauronium hexafluorophosphate (110 mg, 0.29 mmol) was added and stirred for 18 hours. Ethyl acetate (30 mL) was added, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL) and saturated brine (50 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with a 50% diethyl ether-ethyl acetate solution. It dried under reduced pressure at 60 degreeC, and obtained 35 mg of target compounds as a light brown solid (yield 41%).
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.26 (s, 6H), 4.26 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H) ), 8.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H)
以下、参考化合物１２−１〜６、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、化合物１−１の製造方法に準じ、化合物１−２〜３４を得た。 Hereinafter, using compounds selected from Reference Compounds 12-1 to 6, commercially available compounds, and known compounds, Compounds 1-2 to 34 were obtained according to the production method of Compound 1-1.
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．２７（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-chlorophenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-2)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.27 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8) Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 7.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H) )
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．２７（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-3)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.27 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 4.9) Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1 .7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H) )
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（インダン−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．９９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (indan-5-yl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-4)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.99-2.05 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.62 (d , J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.39. (D, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３１（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3-methylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-5)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 2.31 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.47 ( d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5) 0.0 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．２８（ｓ，９Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．４，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９，２．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．４，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-tert-butylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-6)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.28 (s, 9H), 4.26 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.H). 9 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−７）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．２０（ｄ，Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ，６Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．７，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3-isopropylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-7)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.20 (d, J = 9.1 Hz, 6H), 2.88 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.6). Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-8)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7) .6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-methoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-9)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 3.74 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.93 ( dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H) ), 10.34 (s, 1H)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４’−メトキシフェネチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．７５（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4′-methoxyphenethyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-10)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6. 59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8 .10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．２８（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．１，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (quinolin-6-yl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-11)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.28 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 4.9) Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 2H), 8.11 (D, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．２８（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (isoquinolin-3-yl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-12)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.28 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.9) Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.6) , 1.7 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.57 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H), 11.18 (s, 1H)
［２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−イル］モルホリノメタノン（化合物１−１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，４Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
[2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridin-3-yl] morpholinomethanone (Compound 1-13)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 3.11 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.63 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 4.31 (s, 2H), 6.56 ( d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7) .6, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（インダゾール−６−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．２８（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．６４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (indazol-6-yl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-14)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.28 (s, 2H), 6.60-6.64 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H), 12.97 ( s, 1H)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−ｎ−プロピルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．８８（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．６３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-n-propylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-15)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.55-1.60 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 2H), 4.26 (s, 2H) ), 6.60-6.63 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ベンザミド（化合物１−１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２５（ｓ，６Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．６３（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) benzamide (Compound 1-16)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.25 (s, 6H), 4.06 (s, 2H), 6.60-6.63 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 7.27 (td, J = 7) .3,1.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.42 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 8.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンザミド（化合物１−１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．０７（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．６３（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．５，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-chlorophenyl) benzamide (Compound 1-17)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.07 (s, 2H), 6.60-6.63 (m, 3H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H)
［２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）フェニル］モルホリノメタノン（化合物１−１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．９８−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ）
[2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) phenyl] morpholinomethanone (Compound 1-18)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.98-3.05 (m, 2H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.57-3.66 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 6 .52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 7.21 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４’−メトキシフェネチル）ベンザミド（化合物１−１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．７６（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．７，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ）
2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4′-methoxyphenethyl) benzamide (Compound 1-19)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6. 60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 2H), 7.15-7.21 (M, 3H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H)
３−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１−２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）
3- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) thiophene-2-carboxamide (Compound 1-20)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.26 (s, 6H), 4.09 (s, 2H), 6.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9. 89 (s, 1H)
［３−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−イル］モルホリノメタノン（化合物１−２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ３．３９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ）
[3- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) thiophen-2-yl] morpholinomethanone (Compound 1-21)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 3.39 (br s, 4H), 3.52-3.58 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 6.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6 .63 (s, 2H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4. 8 Hz, 1H)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．１，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (pyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-22)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.26 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 7. 33 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (Dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10 .31 (s, 1H)
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．５１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．１，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
N- (4-Chlorophenyl) -2- (pyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-23)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.51 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 ( dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H) ), 8.55 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.5 Hz) , 1H), 10.62 (s, 1H)
Ｎ−（インダン−５−イル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）
N- (Indan-5-yl) -2- (pyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-24)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.98-2.05 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H ), 7.29 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H)
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．２８（ｓ，９Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．８，２．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）
N- (4-tert-butylphenyl) -2- (pyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-25)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.28 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 6.8) , 2.0 Hz, 2H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.96 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３３（ｄ，Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ，６Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ）
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-methylthiopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-26)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 2.33 (d, J = 0.5 Hz, 6H), 2.53 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.93 (dd, J = 7.6). , 1.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz) , 1H)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-methylsulfinylpyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-27)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.26 (s, 6H), 2.84 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4 .9 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H) ), 8.53 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H)
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．８４（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）
N- (4-Chlorophenyl) -2- (2-methylsulfinylpyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-28)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.84 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8) Hz, 2H), 7.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 7.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H) )
２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２９）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．８４（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Methylsulfinylpyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-29)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.84 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2) Hz, 2H), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04 (dd, J = 7.6, 1 .8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H) )
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３０）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．８４（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ）
N- (isoquinolin-3-yl) -2- (2-methylsulfinylpyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-30)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.84 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6) Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.55 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.87 (d , J = 5.2 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.19 (s, 1H)
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３１）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．８４（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）
N- (3-chlorophenyl) -2- (2-methylsulfinylpyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-31)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.84 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7. 40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 7) .6, 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.67. (S, 1H)
２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．８４（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Methylsulfinylpyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3-trifluoromethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-32)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.84 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6) Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7) .9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.H). 8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３３）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-methylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-33)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.26 (s, 6H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H), 7.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.33 ( s, 2H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz) , 1H), 10.32 (s, 1H)
２−（２−ジメチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３２（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
2- (2-Dimethylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-34)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 2.32 (s, 6H), 3.12 (s, 6H), 4.46 (s, 2H), 6.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.96 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H) ), 8.14 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H)
実施例２
２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−１）
2- (2-acetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 2-1)
室温下、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、参考化合物１３−１）、２−アセチルアミノ−４−（クロロメチル）ピリミジン（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、参考化合物１１−１）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、飽和重曹水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、析出した固体をジエチルエーテルでろ取、洗浄した。５０℃で減圧下乾燥し、標的化合物２１ｍｇを薄橙色固体として得た（収率５２％）。 At room temperature, N- (3,5-dimethylphenyl) -2-thioxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide (28 mg, 0.11 mmol, Reference compound 13-1), 2-acetylamino-4- (chloro To a solution of methyl) pyrimidine (18 mg, 0.10 mmol, Reference compound 11-1) in anhydrous N, N-dimethylformamide (1.0 mL) was added triethylamine (45 μL, 0.32 mmol), and the mixture was stirred for 16 hours. Ethyl acetate (30 mL) was added, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL) and saturated brine (30 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the precipitated solid was collected by filtration with diethyl ether and washed. It dried under reduced pressure at 50 degreeC, and obtained 21 mg of target compounds as light orange solid (yield 52%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.16 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.95 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H) ), 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.49 (S, 1H)
以下、参考化合物１３−２〜４、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、化合物２−１の製造方法に準じ、化合物２−２〜４を得た。 Hereinafter, using compounds selected from Reference Compounds 13-2 to 4, commercially available compounds, and known compounds, Compounds 2-2 to 4 were obtained according to the production method of Compound 2-1.
２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１５（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
2- (2-acetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-chlorophenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 2-2)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.15 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.9) Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 7.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H) ), 10.62 (s, 1H)
２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１５（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
2- (2-acetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 2-3)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.15 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9) Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 7.6, 1 .7 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H) ), 10.68 (s, 1H)
２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（インダン−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）
2- (2-acetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (indan-5-yl) pyridine-3-carboxamide (Compound 2-4)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.97-2.04 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.80-2.88 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 7.18 (d , J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.39. (D, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz) , 1H), 8.54 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)
実施例３
２−（２−ジアセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３−１）
2- (2-Diacetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 3-1)
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、化合物１−１）を無水酢酸（２０ｍＬ）に懸濁し、１００℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、水（１．０Ｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化合物０．６９ｇを薄黄色固体として得た（収率３０％）。 2- (2-Aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (2.0 g, 5.5 mmol, compound 1-1) in acetic anhydride (20 mL) It was suspended and stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (1.0 L), washed with water (1.0 L), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.69 g of the target compound as a pale yellow solid (yield 30%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．１７（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ）
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 2.17 (s, 6H), 2.32 (s, 6H), 4.60 (s, 2H), 6.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = (5.2 Hz, 1H)
以下、化合物１−４、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、化合物３−１の製造方法に準じ、化合物３−２を得た。 Hereinafter, using a compound selected from Compound 1-4, a commercially available compound, and a known compound, Compound 3-2 was obtained according to the production method of Compound 3-1.
２−（２−ジアセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（インダン−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Diacetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (indan-5-yl) pyridine-3-carboxamide (Compound 3-2)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 2.04-2.12 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.86-2.92 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 7.14 (dd , J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (S, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H) , 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H)
実施例４
２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１）
2- (2-Cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-1)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（９９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、化合物１−２７）にシクロプロピルアミン（６．０ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化合物６５０ｍｇ（エタノール再結晶）を無色固体として得た（収率６７％）。 N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-methylsulfinylpyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (990 mg, 2.4 mmol, compound 1-27) was added to cyclopropylamine (6.0 mL). ) And stirred at 80 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (80 mL), washed twice with water (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 650 mg (ethanol recrystallization) of the target compound as a colorless solid (yield 67%).
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．４０−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 0.40-0.45 (m, 2H), 0.55-0.65 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.67 (m, 1H), 4.29 (s , 2H), 6.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7 .30-7.35 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8. 56 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H)
以下、化合物１−２７〜３２、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、化合物４−１の製造方法に準じ、化合物４−２〜３６を得た。 Hereinafter, compounds 4-2 to 36 were obtained according to the production method of compound 4-1, using compounds selected from compounds 1-27 to 32, commercially available compounds, and known compounds.
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．６０−３．６６（ｍ，８Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）
N- (4-chlorophenyl) -2- (2-morpholinopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-2)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 3.60-3.66 (m, 8H), 4.33 (s, 2H), 6.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6) , 4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 7 .6, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.61. (S, 1H)
２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．６１−３．６５（ｍ，８Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
2- (2-morpholinopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-3)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 3.61-3.65 (m, 8H), 4.34 (s, 2H), 6.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6) , 4.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.9 (dd, J = 7). .6, 1.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.68. (S, 1H)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），３．６１−３．６６（ｍ，８Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-morpholinopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-4)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.26 (s, 6H), 3.61-3.66 (m, 8H), 4.33 (s, 2H), 6.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6. 77 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.93 (dd, J = 7.6, 1. 7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H)
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．４０−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
N- (4-chlorophenyl) -2- (2-cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-5)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 0.40-0.45 (m, 2H), 0.59-0.64 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 6.66 (d , J = 4.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H)
２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．４０−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-6)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 0.40-0.45 (m, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 6.66 (d , J = 4.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8. 7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H)
２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．４０−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．３，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (isoquinolin-3-yl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-7)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 0.40-0.44 (m, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 6.68 (d , J = 4.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.58 (ddd, J = 8 .1, 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8) Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4) .9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (brs, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.18 ( s, 1H)
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．４０−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）
N- (3-chlorophenyl) -2- (2-cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-8)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 0.40-0.45 (m, 2H), 0.59-0.64 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 6.66 (d , J = 4.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.1, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.9). Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.9 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H) ), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.67 (s, 1H)
２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−９）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．４１−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ ＝ １．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3-trifluoromethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-9)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 0.41-0.45 (m, 2H), 0.59-0.63 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 6.67 (d , J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7. 6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.18-8.19 (m, 2H), 8.59 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 10.81 (s) , 1H)
２−（２−ｎ−ブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．８６（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
2- (2-n-Butylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-10)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.43-1.50 (m, 2H), 2.26 (s, 6H) ), 3.19-3.24 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7 .12 (br s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H)
２−（２−ｎ−ブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４５−１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．８６（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）
2- (2-n-Butylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-chlorophenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 45-11)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H), 1.43-1.49 (m, 2H), 3.18-3.23 (M, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.29 (dd, J = 7) .6, 4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 10 .61 (s, 1H)
２−（２−ｎ−ブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．８５（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
2- (2-n-Butylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-12)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.32 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 2H), 3.18-3.23 (M, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.30 (dd, J = 7) .6, 4.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 10 .68 (s, 1H)
２−（２−シクロブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ）
2- (2-Cyclobutylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (isoquinolin-3-yl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-13)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.50-1.65 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4 .29 (m, 1H), 6.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.43-7. 50 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8) , 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz). , 1H), 10.81 (s, 1H)
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−シクロブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
N- (3-chlorophenyl) -2- (2-cyclobutylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-14)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.56-1.65 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.14-2.21 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4 .29 (m, 1H), 6.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7) .6, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.66. (S, 1H)
２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
2- [2- (4-Acetylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-15)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.03 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 3.42 to 3.49 (m, 4H), 3.64 to 3.68 (m, 2H), 3.72-3 .75 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.94 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4) .9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H)
２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．０３（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
2- [2- (4-Acetylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (4-chlorophenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-16)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.03 (s, 3H), 3.46-3.50 (m, 4H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4 .34 (s, 2H), 6.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.27 ( d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H)
２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．０３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
2- [2- (4-Acetylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-17)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.03 (s, 3H), 3.48-3.50 (m, 4H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4 .34 (s, 2H), 6.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.27 ( d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（１−フェニルエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．４０（ｄ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (1-phenylethyl) aminopyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 4-18)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 4.27 (s, 2H), 5.07 (m, 1H), 6.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 7H), 7.69 (br s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4 .9, 1.7 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (2-hydroxyethyl) aminopyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 4-19)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.26 (s, 6H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.65 (t , J = 5.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.00 (brs, 1H), 7.27 ( dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d , J = 4.9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（２−エトキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．０７（ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，６Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (2-ethoxyethyl) aminopyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 4-20)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 3.30-3.50 (m, 6H), 4.28 (s, 2H), 6. 62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8. 56 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（２−モルホリノエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド １塩酸塩（化合物４−２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６０−４．００（ｍ，１０Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (2-morpholinoethyl) aminopyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide monohydrochloride (Compound 4-21)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.26 (s, 6H), 3.27 (br s, 2H), 3.60-4.00 (m, 10H), 4.34 (s, 2H), 6.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.50 ( br s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.36 (s, 1H)
２−［２−（２−エトキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２２）
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．０７（ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，６Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
2- [2- (2-Ethoxyethyl) aminopyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-22)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.30-3.50 (m, 6H), 4.29 (s, 2H), 6.63 (d, J = 4.9) Hz, 1H), 7.07 (brs, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H)
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［２−（２−モルホリノエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．３０−２．５０（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（Ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
N- (4-chlorophenyl) -2- [2- (2-morpholinoethyl) aminopyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 4-23)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.30-2.50 (m, 8H), 3.53 (br s, 4H), 4.28 (s, 2H), 6.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6 .95 (S, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.57 (dd, J = 4. 9, 1.7 Hz, 1H), 10.61 (br s, 1H)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（１，４−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．１５−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (1,4-trans-4-hydroxycyclohexylamino) pyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 4-24)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.15-1.20 (m, 4H), 1.76-1.88 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m , 1H), 4.26 (s, 2H), 4.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (s). , 1H), 6.97 (br s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 10 .31 (s, 1H)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２５）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３２（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，４Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 4-25) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ 2.32 (s, 6H), 2.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.44 (s, 2H), 6.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6 .81 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.95 (dd, J = 7.7, 1 .8 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H)
２−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．５０−２．６５（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．２，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）
2- [2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (isoquinolin-3-yl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-26)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ 2.50-2.65 (m, 6H), 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.45 ( s, 2H), 6.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7) .2, 7.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91. (D, J = 8.6 Hz, 1H), 7.9 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8 .56 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.97 (s, 1H)
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．５３（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ）
N- (3-chlorophenyl) -2- [2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 4-27)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ 2.53 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3 .79 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 4.46 (s, 2H), 6.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
２−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．５３（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
2- [2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (3-trifluoromethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-28)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ 2.53 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3 .79 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 4.47 (s, 2H), 6.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7. 7, 4.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 7.9 Hz, 1H), 7.82 ( d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5) 0.0 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２９）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３２（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 4-29)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ 2.32 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 4H), 3.76-3.88 (m, 4H), 4.44 (s , 2H), 6.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7 .23 (s, 2H), 7.95 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz) , 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H)
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３０）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）
N- (isoquinolin-3-yl) -2- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 4-30)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ 2.34 (s, 3H), 2.40-2.51 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 6.65 (d , J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.9 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 5.0 , 1.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.83 (brs, 1H), 8.99 (s, 1H)
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，４Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
N- (3-chlorophenyl) -2- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 4-31)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ 2.34 (s, 3H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.46 (s, 2H) 6.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H) ), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.98 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.56 (dd, J = 4. (8, 1.8 Hz, 1H)
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩（化合物４−３２）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．７４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
2- [2- (4-Methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (3-trifluorophenyl) pyridine-3-carboxamide hydrochloride (Compound 4-32)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ 2.74 (br.s, 3H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.25-3.50 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 4.63 (Brd, J = 4.1 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8. 07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (brd, J = 4. 8 Hz, 1H), 10.91 (s, 1H), 11.06 (brs, 1H)
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３３）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３２（ｓ，６Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．３，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 4-33)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ 2.32 (s, 6H), 2.85-2.95 (m, 4H), 3.76-3.83 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 6.60 (d , J = 5.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7 .95 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (brs, 1H), 8.19 (dd, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 (dd , J = 5.0, 1.8 Hz, 1H)
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−２−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３４）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．９１（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
N- (isoquinolin-3-yl) -2- [2- (piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 4-34)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ 2.91 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 4.45 (s, 2H), 6.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.27 (Br s, 1H)
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．９２（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．５，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ）
N- (3-chlorophenyl) -2- [2- (piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 4-35)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ 2.92 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 4.45 (s, 2H), 6.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz) 1H), 7.71 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8. 31 (br s, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H)
２−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３６）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．８４（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｍ，２Ｈ）
2- [2- (Piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (3-trifluorophenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-36)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 )
δ 2.84 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 4.45 (s, 2H), 6.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.7, 1.7) Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (m, 2H)
前記した本発明化合物の化学構造を表１〜６に示す。尚、表中R3内に記載の数字はピリミジン環に対するR3の置換位置を示す。 The chemical structures of the aforementioned compounds of the present invention are shown in Tables 1-6. In addition, the number described in R 3 in the table indicates the substitution position of R 3 with respect to the pyrimidine ring.
［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
[Formulation example]
The typical formulation example of this invention compound is shown below.
１）錠剤 １００ｍｇ中
本発明化合物 １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
1) Compound of the present invention 1 mg in 100 mg tablet
Lactose 66.4mg
Corn starch 20mg
Carboxymethylcellulose calcium 6mg
Hydroxypropylcellulose 4mg
Magnesium stearate 0.6mg
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。 A tablet having the above formulation is coated with 2 mg of a coating agent (for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.) to obtain the desired coated tablet. Moreover, a desired tablet can be obtained by changing suitably the kind and quantity of this invention compound and an additive.
２）カプセル剤
処方２ １５０ｍｇ中
本発明化合物 ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
2) Capsule Formulation 2 150 mg of the present compound 5 mg
Lactose 145mg
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。 A desired capsule can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the compound of the present invention and lactose.
３）点眼剤
処方３ １００ｍＬ中
本発明化合物 １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
3) Eye drop formulation 3 100 mg of the present compound in 100 mL
Sodium chloride 900mg
Polysorbate 80 200mg
Sodium hydroxide appropriate amount hydrochloric acid appropriate amount sterilized purified water appropriate amount
本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。 Desired eye drops can be obtained by appropriately changing the type and amount of the compound of the present invention and additives.
［薬理試験］
１．血管新生阻害効果の評価試験
薬物の血管新生阻害効果を評価する汎用される方法の一つとして、ＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた細胞増殖阻害作用試験がＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９，９９−１０６（１９９９）に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じて、本発明化合物の細胞増殖阻害作用試験を行い、その細胞増殖阻害率を算出して、それを指標に本発明化合物の血管新生阻害効果を評価した。
[Pharmacological test]
1. Evaluation Test for Angiogenesis Inhibitory Effect As one of the widely used methods for evaluating the angiogenesis inhibitory effect of drugs, a cell growth inhibitory action test using a VEGF-induced HUVEC proliferation reaction evaluation system is disclosed in Cancer Res. 59, 99-106 (1999). Therefore, according to the method described in the above-mentioned literature, the cell growth inhibitory action test of the compound of the present invention was performed, the cell growth inhibition rate was calculated, and the angiogenesis inhibitory effect of the compound of the present invention was evaluated using it as an index.
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）に溶解し、得られた溶液を市販のリン酸緩衝溶液（以下、ＰＢＳ）で希釈し、２０μｇ／ｍＬの被験化合物溶液を調製した。
(Preparation of test compound solution)
The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (hereinafter, DMSO), and the resulting solution was diluted with a commercially available phosphate buffer solution (hereinafter, PBS) to prepare a 20 μg / mL test compound solution.
（ＨＵＶＥＣ懸濁液の調製）
ＨＵＶＥＣを０．５％ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳ）含有Ｆ１２Ｋ培地に懸濁し、２×１０4ｃｅｌｌｓ／ｍＬのＨＵＶＥＣ懸濁液を調製した。
(Preparation of HUVEC suspension)
HUVEC was suspended in F12K medium containing 0.5% fetal bovine serum (hereinafter, FBS) to prepare a HUVEC suspension at 2 × 10 4 cells / mL.
（ＶＥＧＦ溶液の調製）
ＶＥＧＦを０．１％ウシ血清アルブミン含有ＰＢＳに溶解し、得られた溶液を０．５％ＦＢＳ含有Ｆ１２Ｋ培地で希釈し、４００ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液を調製した。
(Preparation of VEGF solution)
VEGF was dissolved in PBS containing 0.1% bovine serum albumin, and the resulting solution was diluted with F12K medium containing 0.5% FBS to prepare a 400 ng / mL VEGF solution.
（試験方法及び測定方法）
１）Ｉ型コラーゲンでコートした９６穴プレートの各穴にＨＵＶＥＣ懸濁液を１００μＬずつ播種した（１穴あたり２×１０３ｃｅｌｌｓ）。
(Test method and measurement method)
1) 100 μL of HUVEC suspension was seeded in each well of a 96-well plate coated with type I collagen (2 × 10 3 cells per well).
２）播種１日後、被験化合物溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した。 2) One day after sowing, 5 μL of the test compound solution was added per well.
３）被験化合物溶液の添加１時間後、ＶＥＧＦ溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した。 3) One hour after the addition of the test compound solution, 5 μL of VEGF solution was added per well.
４）ＶＥＧＦ溶液の添加３日後、ＷＳＴ−８アッセイ試薬（同仁化学）を１穴あたり１０μＬずつ添加した。 4) Three days after the addition of the VEGF solution, 10 μL of WST-8 assay reagent (Dojin Chemical) was added per well.
５）３時間後、吸光光度計（マルチラベルカウンターＡＲＶＯ）に前記プレートを装着して、４５０ｎｍにおける各穴懸濁液（以下、被験化合物懸濁液）の吸光度を測定した。 5) After 3 hours, the plate was attached to an absorptiometer (multi-label counter ARVO), and the absorbance of each well suspension (hereinafter referred to as test compound suspension) at 450 nm was measured.
６）被験化合物溶液に代えて１．０％ＤＭＳＯを使用し、他は前記１〜５）と同じ方法で試験を行い、その結果をコントロールとした。 6) In place of the test compound solution, 1.0% DMSO was used, and the others were tested in the same manner as in the above 1-5), and the result was used as a control.
尚、前記の各試験工程間は、全てインキュベータ内にて、３７℃、５％二酸化炭素、９５％酸素の条件下で、インキュベーションを行った。 In addition, between each said test process, it incubated in 37 degreeC, 5% carbon dioxide, and 95% oxygen conditions in the incubator.
（細胞増殖阻害率の算出）
以下に示す計算式から、血管新生阻害効果の指標となる細胞増殖阻害率（％）を算出した。
(Calculation of cell growth inhibition rate)
The cell growth inhibition rate (%), which is an index of the angiogenesis inhibitory effect, was calculated from the following formula.
（計算式）
細胞増殖阻害率（％）
＝１００−｛（被験化合物懸濁液の吸光度−Ａ）／（コントロールの吸光度−Ａ）｝×１００
Ａ：細胞懸濁液（細胞＋培地）のみの吸光度
(a formula)
Cell growth inhibition rate (%)
= 100-{(absorbance of test compound suspension-A) / (absorbance of control-A)} × 100
A: Absorbance of only cell suspension (cell + medium)
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、被験化合物（化合物１−１、化合物１−７、化合物１−１２、化合物１−１６、化合物１−２０、化合物１−２２、化合物１−２６、化合物１−３３、化合物２−１、化合物２−２、化合物２−４、化合物３−１、化合物４−１、化合物４−４、化合物４−６、化合物４−９、化合物４−１９、化合物４−２２、化合物４−２５及び化合物４−３６の細胞増殖阻害率（％）を表７に示す。
As an example of the test results, test compounds (compound 1-1, compound 1-7, compound 1-12, compound 1-16, compound 1-20, compound 1-22, compound 1-26, compound 1-33, compound 2-1, compound 2-2, compound 2-4, compound 3-1, compound 4-1, compound 4-4, compound 4-6, compound 4-9, compound 4-19, compound 4-22, compound Table 7 shows the cell growth inhibition rates (%) of 4-25 and compound 4-36.
表７に示されるとおり、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示した。よって、本発明化合物は優れた血管新生阻害効果を有する。
As shown in Table 7, the compound of the present invention exhibited an excellent cell growth inhibitory action. Therefore, the compound of the present invention has an excellent angiogenesis inhibitory effect.
Claims (8)
Ｒ1とＲ2は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アリール基又は芳香族複素環基を示し；
Ｒ1又はＲ2がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びアルキルアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1又はＲ2がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びアルキルアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1とＲ2が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ3がアルキルアミノ基又はアルキルカルボニルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分はヒドロキシ基及びアルコキシ基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ａ1は硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し；
Ａ2はアルキレン基を示す。] A compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an aromatic heterocyclic group;
When R 1 or R 2 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from an aryl group, a halogenoaryl group, an alkoxyaryl group and an alkylaryl group;
When R 1 or R 2 is an aryl group, the aryl group is selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, a halogenoalkoxy group, an alkyl group, a halogenoalkyl group, an aryl group, a halogenoaryl group, an alkoxyaryl group, and an alkylaryl group. May have one or more selected substituents;
R 1 and R 2 together may form a non-aromatic heterocycle;
R 3 is a hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, alkoxy group, aryloxy group, alkyl group, aryl group, amino group, alkylamino group, cycloalkylamino group, arylamino group, alkylcarbonylamino group, arylcarbonylamino group Represents a mercapto group, an alkylthio group, an arylthio group, an alkylsulfinyl group or a non-aromatic heterocyclic group;
When R 3 is an alkylamino group or an alkylcarbonylamino group, the alkyl moiety is one or more substituents selected from a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, an amino group, an alkylamino group and a non-aromatic heterocyclic group May have
When R 3 is a cycloalkylamino group, the cycloalkyl moiety may have one or more substituents selected from a hydroxy group and an alkoxy group;
When R 3 is a non-aromatic heterocyclic group, the ring may have one or more substituents selected from an alkyl group, a hydroxyalkyl group and an alkoxyalkyl group;
A 1 represents a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group;
A 2 represents an alkylene group. ]
環Ｘが
Ｒ1がアリール基又は芳香族複素環基を示し；
Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基及びアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ2が水素原子を示し；
Ｒ3が水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ3がアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分はヒドロキシ基及びアルコキシ基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ａ1が硫黄原子を示し；
Ａ2がアルキレン基を示す請求項１記載の化合物又はその塩。 In general formula (1),
Ring X is
R 1 represents an aryl group or an aromatic heterocyclic group;
When R 1 is an aryl group, the aryl group may have one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, a halogenoalkoxy group, an alkyl group, a halogenoalkyl group, and an aryl group. ;
R 2 represents a hydrogen atom;
R 3 represents a hydrogen atom, amino group, alkylamino group, cycloalkylamino group, arylamino group, alkylcarbonylamino group, mercapto group, alkylthio group, arylthio group, alkylsulfinyl group or non-aromatic heterocyclic group;
When R 3 is an alkylamino group, the alkyl moiety may have one or more substituents selected from a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group and a non-aromatic heterocyclic group;
When R 3 is a cycloalkylamino group, the cycloalkyl moiety may have one or more substituents selected from a hydroxy group and an alkoxy group;
When R 3 is a non-aromatic heterocyclic group, the ring may have one or more substituents selected from an alkyl group, a hydroxyalkyl group and an alkoxyalkyl group;
A 1 represents a sulfur atom;
The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein A 2 represents an alkylene group.
環Ｘが
Ｒ1がアリール基又は芳香族複素環基を示し；
Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基及びハロゲノアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ2が水素原子を示し；
Ｒ3が水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルチオ基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ3がアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分は１又は複数のヒドロキシ基を置換基として有してもよく；
Ｒ3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ａ1が硫黄原子を示し；
Ａ2がアルキレン基を示す請求項１又は２記載の化合物又はその塩。 In general formula (1),
Ring X is
R 1 represents an aryl group or an aromatic heterocyclic group;
When R 1 is an aryl group, the aryl group may have one or more substituents selected from a halogen atom, an alkoxy group, a halogenoalkoxy group, an alkyl group and a halogenoalkyl group;
R 2 represents a hydrogen atom;
R 3 represents a hydrogen atom, an amino group, an alkylamino group, a cycloalkylamino group, an alkylcarbonylamino group, an alkylthio group or a non-aromatic heterocyclic group;
When R 3 is an alkylamino group, the alkyl moiety may have one or more substituents selected from a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group and a non-aromatic heterocyclic group;
When R 3 is a cycloalkylamino group, the cycloalkyl moiety may have one or more hydroxy groups as substituents;
When R 3 is a non-aromatic heterocyclic group, the ring may have one or more substituents selected from an alkyl group and a hydroxyalkyl group;
A 1 represents a sulfur atom;
The compound or a salt thereof according to claim 1 or 2, wherein A 2 represents an alkylene group.
環Ｘが
Ｒ1がフェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-トリフルオロメトキシフェニル基、4-n-プロピルフェニル基、3-イソプロピルフェニル基、4-tert-ブチルフェニル基、3-トリフルオロメチルフェニル基、5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル基、3,5-ジメチルフェニル基、インダン-5-イル基、1H-インダゾール-6-イル基、キノリン-6-イル又はイソキノリン-3‐イル基を示し；
Ｒ2が水素原子を示し；
Ｒ3が水素原子、アミノ基、メチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-エトキシエチルアミノ基、 1-フェニルエチルアミノ基、2-モルホリノエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、アセチルアミノ基、ジアセチルアミノ基、メチルチオ基、モルホリノ基、ピペラジニル基、4-メチルピペラジニル基又は4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル基を示し；
Ａ1が硫黄原子を示し；
Ａ2がメチレン基を示す請求項１〜３記載の化合物又はその塩。 In general formula (1),
Ring X is
R 1 is phenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-trifluoromethoxyphenyl group, 4-n-propylphenyl group, 3-isopropylphenyl group, 4-tert-butylphenyl Group, 3-trifluoromethylphenyl group, 5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, indan-5-yl group, 1H-indazol-6-yl group, quinoline-6- Represents an yl or isoquinolin-3-yl group;
R 2 represents a hydrogen atom;
R 3 is a hydrogen atom, amino group, methylamino group, n-butylamino group, dimethylamino group, 2-hydroxyethylamino group, 2-ethoxyethylamino group, 1-phenylethylamino group, 2-morpholinoethylamino group , Cyclopropylamino group, cyclobutylamino group, 4-hydroxycyclohexylamino group, acetylamino group, diacetylamino group, methylthio group, morpholino group, piperazinyl group, 4-methylpiperazinyl group or 4- (2-hydroxyethyl group) ) Represents a piperazinyl group;
A 1 represents a sulfur atom;
The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein A 2 represents a methylene group.
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ベンザミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンザミド、
・３−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−ジメチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（インダン−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−ジアセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−ｎ−ブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−［２−（２−エトキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、及び
・２−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
から選択される化合物又はその塩。 2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-chlorophenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3-isopropylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (quinolin-6-yl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (isoquinolin-3-yl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) benzamide,
2- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-chlorophenyl) benzamide,
3- (2-aminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) thiophene-2-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (pyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (pyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-methylthiopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-methylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-dimethylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-acetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-acetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-chlorophenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-acetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-acetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (indan-5-yl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-diacetylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (2-morpholinopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-morpholinopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-morpholinopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (2-cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-cyclopropylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3-trifluoromethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (2-n-butylaminopyrimidin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- [2- (4-acetylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (2-hydroxyethyl) aminopyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide,
2- [2- (2-ethoxyethyl) aminopyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (pyrimidin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] pyridine-3-carboxamide, and 2- [2- (piperazine- 1-yl) pyrimidin-4-ylmethylthio] -N- (3-trifluorophenyl) pyridine-3-carboxamide or a salt thereof.
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