JP4831551B2 - 非虚血性心筋障害に対する医薬 - Google Patents
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Description
[1]以下の(1)又は(2)を有効成分として含む、非虚血性心筋障害に対する医薬:
(1)ミッドカインタンパク質;
(2)ミッドカイン遺伝子を保持するベクター。
[2]ミッドカインタンパク質が、配列番号1に示すアミノ酸配列又は該アミノ酸配列に等価なアミノ酸配列を含む、[1]に記載の医薬。
[3]ミッドカイン遺伝子が、配列番号2、配列番号3、若しくは配列番号4に示す塩基配列又は該塩基配列に等価な塩基配列を含む、[1]に記載の医薬。
[4]非虚血性心筋障害が、拡張型心筋症、肥大型心筋症又は弁膜症である、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の医薬。
[5]非虚血性心筋障害が拡張型心筋症である、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の医薬。
[6]拡張型心筋症が薬剤誘発性である、[5]に記載の医薬。
[7]拡張型心筋症を誘発する薬剤が、ドキソルビシン、薬学的に許容可能なドキソルビシンの塩、ドキソルビシン誘導体(但し、抗腫瘍作用を有するものに限る)、薬学的に許容可能なドキソルビシン誘導体の塩からなる群より選択される薬剤である、[6]に記載の医薬。
[8]ドキソルビシン、薬学的に許容可能なドキソルビシンの塩、ドキソルビシン誘導体(但し、抗腫瘍作用を有するものに限る)、薬学的に許容可能なドキソルビシン誘導体の塩からなる群より選択される薬剤を有効成分とした医薬と併用される、[7]に記載の医薬。
[9]拡張型心筋症が不整脈に起因するものである、[5]に記載の医薬。
[10]非虚血性心筋障害の患者に対して、以下の(1)又は(2)を有効成分として含む医薬を投与するステップを含む、非虚血性心筋障害の治療法:
(1)ミッドカインタンパク質;
(2)ミッドカイン遺伝子を保持するベクター。
[11]ドキソルビシン、薬学的に許容可能なドキソルビシンの塩、ドキソルビシン誘導体(但し、抗腫瘍作用を有するものに限る)、薬学的に許容可能なドキソルビシン誘導体の塩からなる群より選択される薬剤を有効成分とした医薬によるがん治療を受ける患者に対して、以下の(1)又は(2)を有効成分として含む医薬を投与するステップを含む、非虚血性心筋障害の予防又は治療法:
(1)ミッドカインタンパク質;
(2)ミッドカイン遺伝子を保持するベクター。
ミッドカイン(MK)は、レチノイン酸応答遺伝子の産物として発見された増殖分化因子であり、塩基性アミノ酸とシステインに富む分子量13kDaのポリペプチドからなる(Kadomatsu, K. et al. :Biochem. Biophys. Res. Commun., 151:1312-1318; Tomomura, M. et al. :J. Biol. Chem., 265: 10765-10770, 1990)。MKは前述の通り数多くの生理活性を有する。公共のデータベースに登録されている、MKのアミノ酸配列(GenPept(NCBI), ACCESSION:NP_001012333, DEFINITION: midkine [Homo sapiens])を配列表の配列番号1に示す。本発明の有効成分であるミッドカインタンパク質(以下、「MKタンパク質」と呼ぶ)は、好ましくは当該アミノ酸配列を含むポリペプチドである。当該アミノ酸配列に等価なアミノ酸配列を含むポリペプチドをMKタンパク質として用いることもできる。ここでの「等価なアミノ酸配列」とは、基準となるアミノ酸配列(配列番号1)と一部で相違するが、当該相違がタンパク質の機能(非虚血性心筋障害に対して有効な作用)に実質的な影響を与えていないアミノ酸配列のことをいう。従って、基準となるアミノ酸配列(配列番号1)と、それに等価なアミノ酸配列との間には実質的な同一性が認められる。実質的な同一性の有無を判定するためには、例えば、後述の実施例に記載した実験系(動物モデルによる評価)を用い、非虚血性心筋障害に対する作用・効果の点において二つのアミノ酸配列の間に実質的な差がないことを確認すればよい。尚、マウス及びラットにおいてもMKが同定されている。マウスMKタンパク質のアミノ酸配列を配列表の配列番号5(GenPept(NCBI), ACCESSION:NP_034914, DEFINITION: midkine [Mus musculus])に、ラットMKタンパク質のアミノ酸配列を配列表の配列番号9(GenPept(NCBI), ACCESSION: NP_110486, DEFINITION: midkine [Rattus norvegicus])に示す。
本発明の一態様では、ミッドカイン遺伝子(以下、「MK遺伝子」と呼ぶ)を保持するベクターを有効成分とする。「ベクター」とは、目的の遺伝子を標的細胞へ運搬するための運搬体である。本発明ではMK遺伝子が目的の遺伝子である。MK遺伝子を標的細胞に導入し、標的細胞内で発現させることが可能である限り、ベクターの種類は特に限定されない。ここでの「ベクター」にはウイルスベクター及び非ウイルスベクターが含まれる。ウイルスベクターを用いた遺伝子導入法は、ウイルスが細胞へと感染する現象を巧みに利用するものであり、高い遺伝子導入効率が得られる。ウイルスベクターとしてアデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、センダイウイルスベクター等が開発されている。
図1に示すプロトコールに従い、非虚血性心筋障害に対するMKの治療効果を調べた。まず、7〜8週齢マウス(C57BL/6)にドキソルビシン(Sigma社)3mg/kgを一日おきに計6回(総投与量18mg/kg)腹腔内投与することによってドキソルビシン誘発性拡張型心筋症モデルマウスを作製した。このモデルマウスに対して、ドキソルビシン投与終了の1週間後、MKタンパク質を充填した浸透圧ポンプを腹腔内に補填し、MKの投与を開始した(MK治療群、n=4)。2週間で0.1mg(1mg/mLのMKタンパク質を100μL)のMKタンパク質を投与した。コントロール群(n=4)には同様に浸透圧ポンプによって生理食塩水を投与した。
(1)MKファミリーとレセプター
内在性MKファミリータンパク質プレイオトロフィン(Pleiotrophin)及びMKのレセプターであるシンデカン(Syndecan)1、3、4の発現状態を以下の方法で調べた。治療4週間後に摘出した心臓からmRNAを抽出し、定量PCR法にてRNA発現の測定を行ったところ、MK治療群ではプレイオトロフィン及びシンデカン1、3、4の明らかな発現増強を認めた(図4)。
アポトーシスに関与する因子Akt1の発現状態を以下の方法で調べた。治療4週間後に摘出した心臓からmRNAを抽出し、上記と同様に定量PCR法にてRNA発現の測定を行ったところ、MK治療群ではAkt1の明らかな発現増強を認めた(図5)。
心筋線維化に関与する因子TIMP-1,2の発現状態を以下の方法で調べた。治療4週間後に摘出した心臓からmRNAを抽出し、上記と同様に定量PCR法にてRNA発現の測定を行ったところ、MK治療群ではTIMP-1,2の明らかな発現増強を認めた(図6)。
(1)〜(3)の結果は、MK投与によりMK受容体の発現が励起され下流シグナルAkt1の発現が増加、その結果心筋細胞のアポトーシスおよび線維化が抑制され、心筋障害後の病的リモデリングが軽減したことを示唆する。MKファミリーであるプレイオトロフィンの発現増加も相乗的な効果を示すと思われるが、その詳細なメカニズムは不明である。
(1)ウサギ高頻拍モデルの作成
以下の方法でウサギ高頻拍モデルを作成した(図7)。まず、家兎を麻酔・挿管し開胸後に心臓を露出させ、ペースメーカーリード先端を右室心外膜に縫着する。ペースメーカー本体は家兎背部の皮下に植え込む。10日間、手術後の回復・安定を待ち、プログラマーにて心拍数350回/分(生理的心拍数:平均185回/分)の高頻拍刺激を開始する。28日間高頻拍刺激を持続させることにより心筋障害を作成する。
浸透圧ポンプを高頻拍刺激開始時に皮下に植え込んだ。MK投与群(MK(+);n=14)には28日間で2mgのMKを投与した(図7)。MK非投与群(MK(-);n=17)には生理的食塩水を投与した。コントロール群(CTL;n=5)には処置を施さなかった。28日後の生存率はMK投与群:12/14、MK非投与群:12/17であり、MK投与群にて改善を認めた(図8)。摘出心ではMK非投与群にて著明な心拡大を認めたが、MK投与群では拡大は軽度であった(図9上段左)。また、MK非投与群に比較し、MK投与群では拡張型心筋症の症状も軽度であった(図9)。心エコーはMK非投与群と比較し、MK投与群にて左室収縮率が著明に改善しており(図10上段)、また左室拡張末期径(LVDd)の明らかな縮小を認めた(図10下段)。その他の左室機能の指標についてもMK投与群において有意な改善を認めた(図10下段)。組織染色の結果、MK非投与群と比較し、MK投与群では線維化の有意な抑制(図11)を認めた。また、TUNNEL陽性核の比率についてもMK投与群は有意に低い(図12)。ウエスタンブロットの結果では、MK非投与群と比較し、MK投与群にてBax/Bcl-2率の著明な減少を認めた(図13左)。また、MK投与群ではリン酸化Akt(p-Akt)及びP13キナーゼの発現亢進も認めた(図13右)。以上の結果から想定される、MKの作用機序を図14に示す。
(1)非虚血性心筋障害の動物モデル(実施例1、2)においてMKが治療効果を示したことから、非虚血性心筋障害に対してMKが有効である。
(2)治療効果が確認された二つの動物モデル(実施例1、2)はいずれも拡張型心筋症を再現するものであることから、拡張型心筋症に対してMKが有効である。
(3)薬剤誘発性の拡張型心筋症の動物モデル(実施例1)においてMKが治療効果を示したことから、薬剤誘発性の拡張型心筋症に対してMKが有効である。現在、悪性リンパ腫、肺癌、消化器癌、乳癌、膀胱腫瘍、骨肉腫などの治療として、動物モデルの作製に使用したドキソルビシン又はその誘導体等が頻用されているが、重大な副作用の一つとして「心毒性(心筋障害の惹起)」が問題とされる。上記知見は、MKの併用によって当該副作用に対処できることを意味し、患者への大きな福音となる。
(4)不整脈に起因する拡張型心筋症の動物モデル(実施例2)に対してMKが治療効果を示したことから、不整脈に起因する拡張型心筋症に対してMKが有効である。
本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
Claims (9)
- 以下の(1)又は(2)を有効成分として含む、非虚血性心筋障害に対する医薬:
(1)ミッドカインタンパク質;
(2)ミッドカイン遺伝子を保持するベクター。 - ミッドカインタンパク質が、配列番号1に示すアミノ酸配列又は該アミノ酸配列に等価なアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の医薬。
- ミッドカイン遺伝子が、配列番号2、配列番号3、若しくは配列番号4に示す塩基配列又は該塩基配列に等価な塩基配列を含む、請求項1に記載の医薬。
- 非虚血性心筋障害が、拡張型心筋症、肥大型心筋症又は弁膜症である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬。
- 非虚血性心筋障害が拡張型心筋症である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬。
- 拡張型心筋症が薬剤誘発性である、請求項5に記載の医薬。
- 拡張型心筋症を誘発する薬剤が、ドキソルビシン、薬学的に許容可能なドキソルビシンの塩、ドキソルビシン誘導体(但し、抗腫瘍作用を有するものに限る)、薬学的に許容可能なドキソルビシン誘導体の塩からなる群より選択される薬剤である、請求項6に記載の医薬。
- ドキソルビシン、薬学的に許容可能なドキソルビシンの塩、ドキソルビシン誘導体(但し、抗腫瘍作用を有するものに限る)、薬学的に許容可能なドキソルビシン誘導体の塩からなる群より選択される薬剤を有効成分とした医薬と併用される、請求項7に記載の医薬。
- 拡張型心筋症が不整脈に起因するものである、請求項5に記載の医薬。
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