JP4831421B2 - 可溶性βーアミロイドの非侵襲的画像法のための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
2−ブロモ−3−ブロモメチルベンゾ[b]フランの調製:3−メチルベンゾフラン(4g、30.26ミリモル)と四塩化炭素(20ml)中のN−ブロモスクシンイミド(10.8g、60ミリモル)の懸濁液に過酸化ベンゾイル(100mg)を加え、その混合物を3時間還流させた。新鮮なNBSを加え(1.1g)、混合物を1時間還流させた。追加のNBS(1g)を加え、さらに1時間還流させ、反応混合物のGC−MS分析を行って、所望の生成物に10%モノブロム化生成物及び8%トリブロム化生成物がもたらされていることが示された。スクシンイミドをろ別し、白色になるまでCCl4で洗浄し、溶媒をストリップさせて、褐色の粘性のオイル状物を得た。無水エタノール(12ml)を加え、溶液を−25℃に冷却し、黄色結晶の塊をフリットしたカニューレにより−25℃でろ過した。結晶物を12mlエタノールで−40℃で洗浄し、真空下で乾燥して所望の生成物を針状結晶の塊として得た(GC−MSで95%純度)、7.672g(87.4%)。
2−ブロモ−3−ヒドロキシメチルベンゾ[b]フラン(2)の調製:250mlフラスコに、ジオキサン(30ml)中のジブロミド(7.672g、26.45ミリモル)を加え、続いてNaHCO3の水(30ml)の溶液を加えた。その混合物を、強力に撹拌しながら、加熱して1時間還流させた。次いで冷却した混合物を水(150ml)で希釈し、ジクロロメタン(5×)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄して乾燥し、溶媒をストリップさせた。得られたオレンジ色のオイル状物を12mlクロロホルム中に溶解させて−20℃に冷却した。得られた結晶を上記と同様に−40℃でろ過し、冷クロロホルムで洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の生成物を薄黄色の結晶として得た(GC−MS純度98%)、3.72g(62.2%)。
2−ブロモ−3−ホルミルベンゾ[b]フラン(3)の調製:50ml丸底フラスコに、粉末化したピリジニウムクロロクロメート(443mg、2.055ミリモル)、セライト(Celite(登録商標))(450mg)及び乾燥ジクロロメタン(20ml)を加えた。式I中のアルコール2(式中、R1=CH2OH、R2=Br、X=O)(226mg、1ミリモル)のジクロロメタン(1ml)中の溶液を加え、混合物を暗所で室温で1時間撹拌した。TLC(ヘキサン/酢酸エチル4/1容積/容積)によって完全に転換していることが分かった(Rf0.7対Rf0.3(出発物質))。混合物をエーテルで希釈し、1インチのシリカゲルのプラグを通してフラッシュし、溶媒をストリップさせ、残留物を、ヘキサン/酢酸エチル2/1容積/容積を用いて、再度1インチのシリカゲルのプラグを通してフラッシュして所望の生成物を薄オレンジ色の結晶として得た(205mg、91%)。
スズキカップリング反応のための一般的手順:マイクロは使用可能なバイアルに、2−ブロモ−3−置換ベンゾフラン(0.1ミリモル)、アリールボロン酸(2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3、0.03当量)、K2CO3(1.5当量)及び脱ガスしたジメチルホルムアミド(1ml)を加えた。バイアルをN2でパージし、キャップをして、120℃で10分間照射させた(初期電力50W)。次いで水を加え(2ml)、その混合物をエーテル(5×)で抽出し、水、ブラインで洗浄してNa2SO4で乾燥し、粗生成物をヘキサン/酢酸エチル勾配液を用いてMPLCで精製した。すべての反応は、終了する前に転換しているかどうか分析した。別段の指定のない限り、反応中、冷却は加えなかった。また、10分間の反応時間で、一般に、出発物質のブロモフランが完全に消費される結果となった。
実施例3(式I、R1=CHO、R2=Br、X=O)のアルデヒド3への有機金属試薬の付加の概略手順:乾燥した5mlフラスコに、アルデヒド(0.2〜1ミリモル)、乾燥エーテル(1.5ml)を加え、混合物を0℃に冷却した。次いで、有機金属試薬溶液(1.25当量)を滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。この時点で、GC−MSは、ほぼ完全に転換していることを示した。エーテル層を水性クエン酸で洗浄し、乾燥し、化合物をヘキサン/酢酸エチル勾配液を用いてMPLCで精製した。対応するケトンが所望の生成物であった場合、粗製第二アルコールを実施例3に概略を示した手順によって酸化した。
2−アリール−3−ホルミルベンゾフランの還元的アミノ化の概略手順:1mlバイアルに、アルデヒド(0.05〜0.1ミリモル)、ジクロロエタン(0.4ml)、2当量の第一又は第二アミン、1当量のAcOH及び1.5当量のNaBH(Oac)3を加えた。混合物を室温で強力に撹拌した。GC−MS分析によって、4〜10時間でほとんど反応が完了していることが分かった。溶媒を窒素ストリームでストリップさせ、酢酸エチルとシリカゲル(100〜200mg)を加え、固体サンプル技術を用いてMPLCで粗生成物を精製した。
2−アリール−3−アミノメチルベンゾフランの調製の概略手順:
a)乾燥したバイアルに、トリフェニルホスフィン(275mg、1.05当量)とフタルイミド(149mg、1.02当量)を加えた。バイアルにストッパーをつけ、N2でパージした。乾燥THF(2ml)、続いてTHF(1ml)中のアルコール2(式Iで、R1=CH2OH、R2=Br、X=O)の溶液を加え、続いてすぐにジイソプロピル−アゾ−ジカルボキシレート(DIAD)を滴下した。フタルイミドが溶解するに従って混合物は温まった。バイアルを空気ストリームで冷却した。得られた黄色溶液を室温で14時間撹拌した。シリカゲルを反応混合物に加え、溶媒をストリップさせた。ヘキサン酢酸エチルの0〜40容積/容積%勾配液を用いたMPLCでの精製によって、所望の2−ブロモ−3−(フタルイミドメチル)ベンゾフランを84%の収率で得た。
中間体34b、35b(化合物の表のアミド、尿素、ウレタン)を以下のようにして調製した:アミン(例えばNN1、c)(1mlの乾燥ジクロロメタン中に0.1ミリモル)を含む乾燥したバイアルに、イソシアネート1.05当量を加え、室温で4時間か又はGC−MS分析で完全な転換が示されるまで混合物を撹拌した。溶媒をストリップさせ、残留物を1ml酢酸エチルにとり、酢酸エチルを用いて3ml SPEカ−トリッジ(シリカゲル)を通してろ過した。生成物は>95%純度(GC−MS)であり、さらに精製することなく使用した。同様に、アミドの合成のために酸クロリドを用いた。この場合、1当量のトリエチルアミンを酸クェンチャーとして使用した。この手順をウレタンの合成にも用いた。その場合、反応を完結させるために、一般に1.25当量のクロロホメートを必要とした。塩基性アルミナのSPEカ−トリッジを通したろ過によって、さらにMPLC精製することなく使用できる十分な純度の化合物が得られた。
可溶性Aβ(1−42)の生成:別個の瓶の中の1mgのAβ(1−42)と375〜500μLの1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(Sigma,St.Louis,MO;HFIP)をまず氷上で30分間冷却して、可溶性Aβ(1−42)(Bachem,Torrance,CA;lot#0560840及び0535120)を調製した。冷却したAβ(1−42)に冷HFIPを加えて溶解し、混濁したAβ−HFIP混合物を室温で1時間インキュベートした。次いで、得られた清澄なAβ−HFIP溶液を真空下で乾燥して透明なフィルムにした。そのフィルムを22μLのジメチルスルホキシド(Sigma、DMSO)にとり、次いでリン酸緩衝食塩水(pH7.4、PBS)で希釈して1.107ml(200μmM)の容積にした。
ベンゾフランの同族体を選択すると、蛍光結合アッセイで測定して、可溶性Aβ(1−42)へのナノモル結合親和性を示すが、Aβ(1−40)原線維への結合はほとんど示さなかった。可溶性又は線維性Aβの存在に対して独特であるプローブの蛍光のスペクトルの変化を、プローブの結合親和性を計算するために用いる。例えば、22nMKDの値(表3)は、PBS中に2%メタノールの37bの蛍光強度(及び量子収量)の5倍に近い蛍光強度(及び量子収量)の特徴的な増加で、37b(表2)の可溶性Aβに対する選択的結合を示している。10μMのAβ(1−40)原線維中の37bは、原線維の存在において蛍光強度の有意の増大が見られないことから分かるように、原線維への最少の特異的結合を有していた。39b(表2)は可溶性Aβ42ではなく、Aβ(1−40)原線維に特異的に結合するベンゾフラン誘導体の例である。これに対し、38bはAβ不溶性形態とも不溶性線維性形態とも結合しない(表3)。
Claims (18)
- 次の式(II)のベンゾフラン化合物を含む造影剤であって、該化合物がさらに放射性同位体、常磁性粒子及び光学的粒子からなる群から選択される標識を含む造影剤。
- 前記標識が3H、11C、14C、18F、32P、35S、123I、125I、131I、51Cr、36Cl、57Co、59Fe、75Se及び152Euからなる群から選択される放射性同位体である、請求項1記載の造影剤。
- 前記標識が157Gd、55Mn、162Dy、52Cr及び56Feからなる群から選択される常磁性粒子である、請求項1記載の造影剤。
- 前記標識が蛍光体及び化学発光体からなる群から選択される光学的粒子である、請求項1記載の造影剤。
- Aβ種及びアミロイド形成性ペプチドの少なくとも1つを検出する方法であって、
Aβ種及びアミロイド形成性ペプチドの少なくとも1つを含む疑いがあるサンプルに、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の造影剤を施用する段階と、
Aβ種及びアミロイド形成性ペプチドの少なくとも1つに結合した前記造影剤の量を検出する段階と
を含む方法。 - 前記Aβ種が最大で24個のAβペプチドのモノマー、ダイマー、トリマー、オリゴマー及びその組合せからなる群から選択される可溶性Aβである、請求項5記載の方法。
- 前記Aβ種が、Aβ1−38、Aβ1−39、Aβ1−40、Aβ1−41、Aβ1−42、Aβ1−43のモノマー、ダイマー、トリマー及びオリゴマー及びその組合せからなる群から選択される、請求項5記載の方法。
- アミロイド関連疾患を有するか有すると疑われる被検体に、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の造影剤を投与する段階と、非侵襲的画像化法を用いて、Aβ種及びアミロイド形成性ペプチドの少なくとも1つに結合している前記造影剤を検出する段階とを含むアミロイド関連疾患を評価する方法に使用するための請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の造影剤。
- 前記可溶性Aβ種が、最大で24個のAβペプチドのモノマー、ダイマー、トリマー、オリゴマー及びその組合せからなる群から選択されるものであるか、或いはAβ1−38、Aβ1−39、Aβ1−40、Aβ1−41、Aβ1−42、Aβ1−43のモノマー、ダイマー、トリマー及びオリゴマー及びその組合せからなる群から選択されるものである、請求項8記載の造影剤。
- 前記アミロイド関連疾患がアルツハイマー病である、請求項8記載の造影剤。
- 前記検出する段階が、被検体内の前記造影剤のレベルを非侵襲的に測定する段階を含む、請求項8記載の造影剤。
- 前記検出する段階が、被検体の脳を画像化する段階を含む、請求項8記載の造影剤。
- アミロイド関連疾患用の治療剤の有効性を評価する方法に用いられる組成物の製造に使用される請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の造影剤であって、該方法が、
被検体に、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の造影剤を含む組成物の第1の用量を投与する段階と、
被検体内での造影剤のベースライン測定値を非侵襲的に得る段階と、
被検体に評価する治療剤を投与する段階と、
被検体に前記組成物の第2の用量を投与する段階と、
被検体内での造影剤の第2の測定値を非侵襲的に得る段階と、
別個の時間での2以上の測定値を比較する段階と
を含んでおり、存在する造影剤の量の増減が治療剤の効能を示す、造影剤。 - 前記組成物の第1の用量の投与の前に、前記評価する治療剤を投与する、請求項13記載の造影剤。
- 前記組成物の第1の用量が0.1ナノモル〜100mgの範囲の量の前記造影剤を含む、請求項13記載の造影剤。
- 前記非侵襲的に測定値を得る段階が、陽電子放射断層撮影法、核磁気共鳴画像法、光学的画像法、単光子放出コンピュータ断層撮影法、超音波コンピュータ断層撮影法及びx線コンピュータ断層撮影法からなる群から選択される技術を用いて画像を作成し分析する段階を含む、請求項13記載の造影剤。
- 前記非侵襲的に測定値を得る段階が、Aβ種及びアミロイド形成性ペプチドの少なくとも1つによって活性化される造影剤の量を測定する段階をさらに含む、請求項13記載の造影剤。
- 請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の造影剤と、薬剤として許容される担体とを含む画像化用組成物。
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