JP4827531B2 - エナンチオ選択的なエナミドのイミンへの求核付加反応方法とα−アミノ−γ−ケト酸エステルの合成方法 - Google Patents

Description

この出願の発明は、医薬品、農薬、香料、機能性高分子等の製造のための原料や合成中間体として有用な化合物の不斉合成を可能とする、エナンチオ選択的なエナミドのイミンへの求核付加反応方法と、これを応用したα−アミノ−γ−ケト酸エステル等の合成方法に関するものである。

従来よりイミン化合物のイミノ基への求核付加反応方法が検討されているが、近年では医薬、農薬、香料、機能性高分子等の製造のための原料や中間体としてのアミノ酸誘導体を効率的に、さらには不斉合成するための手段としてこの求核付加反応が注目されている。

この出願の発明者らは、このような状況において、ポリマー担持触媒を用いてのＮ−アシルイミノエステル化合物への求核付加反応によるＮ−アシル化アミノ酸誘導体の合成方法（非特許文献１）を開発し、さらには、キラル銅触媒を用いてのこれらのエナンチオ選択的合成方法（非特許文献２）をすでに報告している。

Journal of Combinatorial Chemistry, 2001, Vol.3, No.5, 401-403 Org. Lett. Vol.4, No.1, 2002, 143-145; J. Am. Chem. Soc., Vol. 125, No.9, 2003, 2507-2515

しかしながら、これまでの発明者らによる検討による求核付加反応においては、求核反応剤としては、エステルあるいはチオエステル化合物より誘導されたシリルエノールエーテル、そしてアルキルビニルエーテルに限られており、求核付加反応の適用対象とその応用がどうしても制約されていた。

そこで、この出願の発明は、以上のような事情から、医薬品、農薬、香料、機能性高分子等の製造のための原料や合成中間体として有用な、アミノ酸化合物等の不斉合成を可能とする、エナンチオ選択的なイミン化合物への新しい求核付加反応方法を提供し、さらには、これを応用したアミノ酸化合物等の新しい合成方法を提供することを課題としている。

この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、次式（１）

（式中のＲ ^１ は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ ^２ は、Ｒ ^０ −ＣＯ−またはＲ ^０ −Ｏ−ＣＯ−基示し、Ｒ ^０ は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされるイミン化合物のイミノ基（−ＣＨ＝Ｎ−）へのアミノ基生成をともなう次式（２）

（式中のＲ ^３ は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または酸素原子を介して結合する置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ ^４ は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ ^５ およびＲ ^６ は、各々同一または別異に、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、少なくとも一方は水素原子であることを示す）で表わされるエナミド化合物の求核付加反応方法であって、
有機酸または無機酸の塩もしくはこの塩の錯体または複合体である銅化合物とエチレンジアミン構造をその一部に有するキラルジアミン配位子とにより構成されているキラル銅触媒の存在下に反応させ、次式（３）

（式中のＲ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ およびＲ ^６ は前記のものを示す）の少なくともいずれかで表わされる光学活性なα−アミノ−γ−イミノ酸エステルを生成させることを特徴とするエナンチオ選択的なエナミドの求核付加反応方法を提供する。

第２には、この出願の発明は、上記の求核付加反応後に酸処理することにより次式（４）

（式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々前記のものを示す）
の少なくともいずれかで表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性なα−アミノ−γ−ケト酸エステルの合成方法を提供し、第３には、上記の求核付加反応後に還元処理することにより次式（５）

（式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々前記のものを示す）
の少なくともいずれかで表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性なα，γ−ジアミノ酸エステル化合物の合成方法を提供し、さらに第４には、合成されたα，γ−ジアミノ酸エステルを、γ−アミノ基のアシル基を除去して、次式（６）

（式中のＲ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記のものを示す）
で表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性なγ−ラクタム類の合成方法を提供する。

この出願の発明によれば、医薬品、農薬、香料、機能性高分子等の製造のための原料や合成中間体として有用な、α−アミノ−γ−ケト酸エステル、α，γ−ジアミノ酸エステル等の不斉合成を可能とする、エナンチオ選択的イミン化合物への新しい求核付加反応方法が提供される。さらには、これを応用した光学活性なγ−ラクタム類の新しい合成方法が提供される。

この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。

この出願の発明のイミン化合物へのエナンチオ選択的なエナミドの求核付加反応方法では、触媒としてキラル銅触媒が用いられる。この場合のキラル銅触媒としては、銅原子をその構成に欠かせないものとして、かつキラルな有機分子の構造を付加している各種のものが考慮される。一般的には、銅化合物とキラル有機化合物とにより構成されるものとするが、より実際的に、反応収率やエナンチオ選択性の観点からは、銅化合物とキラルジアミン配位子化合物とにより構成されたものとすることが好適に考慮される。

銅化合物としては、１価または２価の銅の化合物として塩、錯塩、有機金属化合物等の各種のものから選択されてよいが、なかでも、有機酸または無機酸との塩、もしくはこの塩との錯体や有機複合体が好適なものとして挙げられる。なかでも、強酸との塩、たとえば、（パー）フルオロアルキルスルホン酸や過塩素酸、硫酸等の塩、それらの錯体や有機複合体が好ましいものとして例示される。たとえばＣｕ(ＯＴｆ)₂、ＣｕＣｌＯ₄、ＣｕＣｌＯ₄・４ＣＨ₃ＣＮ等である。

一方のキラルジアミン配位子化合物としては、分子構造中にエチレンジアミン構造をその一部として有するものが好適に用いられる。この場合のアミノ基はイミン結合を有していてもよい。たとえば代表的なものとして次式の各種のものが例示される。

ここで、式中のＲは、置換を有していてもよい炭化水素基を示し、この炭化水素基は、鎖状、環状のうちの各種のものでよく、置換基としても、ハロゲン原子をはじめ、アルキル基等の炭化水素基やアルコキシ基等を有していてもよい。また、上記式中のＰｈ（フェニル基）においても置換基を有していてもよい。

この出願の発明における以上のようなキラル銅触媒については、あらかじめ銅化合物とキラル有機分子とから錯体を調製して触媒として用いてもよいし、あるいは反応系において銅化合物とキラル有機分子とを混合して使用するようにしてもよい。触媒としての使用割合については、銅化合物もしくは銅化合物とキラル有機分子との錯体として、イミン化合物に対し、通常、０．５〜３０モル％程度の割合とすることが考慮される。

反応に用いるイミン化合物は、この出願の発明の求核付加反応を阻害しない限り各種の構造のものでよい。たとえばこのようなイミン化合物は前記式（１）として示される。このものはエステル結合部を有しており、式中の符号Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基である。たとえば、鎖状または脂環状の炭化水素基、芳香族の炭化水素基、そしてこれらの組合わせとしての各種の炭化水素基であってよい。置換基としても、求核付加反応を阻害しない限り、アルキル基等の炭化水素基やアルコキシ基、スルフイド基、シアノ基、ニトロ基、エステル基等の各種のものを適宜に有していてもよい。

また、符号Ｒ³については、前記のとおり、Ｒ⁰−ＣＯ−またはＲ⁰−Ｏ−ＣＯ−基であってよく、この場合のＲ⁰は、上記と同様の置換基を有していてもよい炭化水素基のうちから適宜に選択されてよい。

一方のエナミド化合物は、たとえば代表的には前記の式（２）として示すことができる。その特徴としては、アミド結合もしくはカーバメート結合を有していることである。式中の符号については、Ｒ³は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または酸素原子を介して結合する置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ⁴は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々同一または別異に、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、少なくとも一方は水素原子であることを示している。

炭化水素基としては、上記と同様に、脂肪族、脂環式、あるいは芳香族のうちの各種のものであってよく、置換基としても、アルキル基等の炭化水素基、ハロゲン原子、アルコキシ基、スルフイド基、シアノ基、ニトロ基、エステル基等の各種のものが適宜に考慮される。

また、符号Ｒ³については、−ＯＥｔ、−Ｏ^tＢｕ、−ＯＢｎ等の酸素原子を介して結合する炭化水素基が好適なものとして例示される。Ｒ⁴については、フェニル基、ナフチル基、それらのハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の置換基を有するものが好適なものとして例示される。

イミン化合物のイミノ（−ＣＨ＝Ｎ−）へのエナミド化合物の求核付加反応には、適宜な有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、ニトリル類、エーテル類等を用いてもよく、反応温度は、−２０℃〜４０℃程度の範囲が適宜に採用される。雰囲気は大気中もしくは不活性雰囲気とすることができるイミン化合物とエナミド化合物との使用割合については、モル比として０．１〜１０程度の範囲で適宜とすることができる。

エナミド化合物の求核付加反応においては、たとえば前記の式（１）のイミン化合物と式（２）のエナミド化合物との反応を例に説明すると、前記の式（３）で表わされる光学活性なα−アミノ−γ−イミノ酸エステルがエナンチオ選択的に生成されることになる。

この化合物を単離することなしに、または単離して、酸処理、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ等の水溶液による酸処理を施すことにより、前記式（４）で表わされるα−アミノ−γ−ケト酸エステルを高い収率で、しかも優れたエナンチオ選択性で取得することができる。

また、他方で、酸処理ではなく、還元処理を施すことにより、前記式（５）で表わされるα，γ−ジアミノ酸エステルを同様に高い収率で、しかも優れたエナンチオ選択性で取得することができる。この場合の還元処理は、たとえば、ホウ素還元剤化合物や金属水素化物または金属水素錯化合物を用いることができる。そして、生成されたα，γ−ジアミノ酸エステルは、アミノ基上のアシル基を適当な方法（たとえばアシル基がベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基である場合には接触水素還元など）により除去することで、前記の式（６）で表わされるγ−ラクタム類に良好に転換することができる。

そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく説明する。もちろん以下の例によって発明が限定されることはない。

＜実施例１＞
Ｃｕ(ＯＴｆ)₂（7.2 mg, 0.020 mmol）を真空減圧下において１００℃の温度で２時間乾燥し、次いで、次式

においてＲが１−ナフチル基であるキラルジアミン配位子（10.8 mg, 0.022 mmol）を、アルゴン雰囲気に加え、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（1.5 ml）を添加した。得られた淡青色溶液を２時間以上攪拌した。さらにまた、ＣＨ₂Ｃｌ₂（1.7 ml）を添加し、０℃に冷却した。

次いで、この混合溶液に表１に示した式（２）のエナミド(enamide) （0.30 mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（0.8 ml）溶液を加え、次いで、式（１）のイミン化合物（0.20 mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（2.0 ml）の溶液を３０分間かけてゆっくりと加えて、０℃の温度で１５分間攪拌した。

反応混合液にＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を加えて反応を停止させた。その後、反応混合液を室温とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を飽和食塩水洗浄後、乾燥無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。

溶媒を蒸発させた後に、残渣分をＥｔＯＨ（3.0 ml）に溶解し、４８％ＨＢｒ水溶液（0.3 ml）を加え、室温において１．５分間攪拌した。

反応液に氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機相を飽和食塩水で飽和洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。このものはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

表１にはエナミドの種類に応じた反応収率とｅｅ（％）を示した。なお、ｅｅ（％）は、ＨＰＬＣ分析により決定した。

表１の生成物のうちＮｏ．６、Ｎｏ．８、Ｎｏ．９、およびＮｏ．１０についての同定値を次に示した。

＜実施例２＞
実施例１のＮｏ．１の生成物の合成において、キラルジアミン配位子を、前記式においてＲが３，５−ジ−^tＢｕＣ₆Ｈ₃のものを用いた。

Ｎｏ．１の生成物の収率は９２％であり、ｅｅ（％）は９３であった。
＜実施例３＞
実施例１のＮｏ．１の生成物の合成において、イミン化合物としてＲ¹＝Ｅｔ、Ｒ²＝ＯＣ(ＣＨ₃)₃の化合物を用い、キラルジアミン配位子を、前記式においてＲが２−ＭｅＯ−Ｃ₆Ｈ₄基のものを用いて反応を行った。

生成物の収率は７８％であり、ｅｅ（％）は８７であった。
＜実施例４＞
実施例１のＮｏ．１１の生成物の合成において、キラルジアミン配位子を、前記式においてＲが３，５−ジ−^tＢｕＣ₆Ｈ₃基であるものを用いた。

前記Ｎｏ．１１の場合の生成物の収率は８１％であり、ｅｅ（％）は８４であった。
＜実施例５＞
式（１）においてＲ¹＝Ｅｔ、Ｒ²＝ＣＯＣ₁₁Ｈ₂₃のイミン化合物と、式（２）においてＲ³＝Ｅｔ、Ｒ⁴＝４ＭｅＯ−Ｐｈ、Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝Ｍｅ（Ｅ／Ｚ＝＞９９／＜１）のエナミド化合物を実施例１と同様に求核付加反応させた。ＨＢｒ水溶液による酸処理を行うことなしに、生成物を単離した。

次の生成物を、収率７７％、ｓｙｎ／ａｎｔｉ＝８６／１４、９４％ｅｅ（ｓｙｎ）の成績で得た。

＜実施例６＞
実施例１において、ＨＢｒ水溶液による酸処理に代えて以下の処理を行った。
すなわち、残渣分に、Ｅｔ₂Ｏ（7.2 ml）を添加し、−４５℃に冷却した。ＬｉＩ（133.8 mg, 1.0 mmol）を添加し、３０分間攪拌した。次いで、ＬｉＡｌＨ(Ｏ^tＢｕ)₃（254.3 mg, 1.0 mmol）を添加した。混合液を−４５℃の温度において３７時間攪拌した。
水を加えて反応を停止後、さらに１Ｎ塩酸を加えた。エーテルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
次の化合物を、９３．６ｍｇ、収率８７％で得た。ｓｙｎ／ａｎｔｉ＝１４／８６であった。

＜実施例７＞
実施例６の次式の生成物より、γ−ラクタム類を合成した。

すなわち生成物（26.5 mg, 0.0492 mmol）のＡｃＯＥｔ（2.0 ml）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（10.5 mg, 10 mol%）を室温で添加した。雰囲気のアルゴンガスをＨ₂ガスにより置換し、１５〜２４時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して得た粗成生物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、その結果として、次の化合物を得た。

また、同様にして実施例６の別の生成物より次の化合物を得た。

Claims (4)

1. 次式（１）
   

   

   （式中のＲ ^１ は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ ^２ は、Ｒ ^０ −ＣＯ−またはＲ ^０ −Ｏ−ＣＯ−基示し、Ｒ ^０ は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされるイミン化合物のイミノ基（−ＣＨ＝Ｎ−）へのアミノ基生成をともなう次式（２）
   

   

   （式中のＲ ^３ は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または酸素原子を介して結合する置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ ^４ は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ ^５ およびＲ ^６ は、各々同一または別異に、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、少なくとも一方は水素原子であることを示す）で表わされるエナミド化合物の求核付加反応方法であって、
   有機酸または無機酸の塩もしくはこの塩の錯体または複合体である銅化合物とエチレンジアミン構造をその一部に有するキラルジアミン配位子とにより構成されているキラル銅触媒の存在下に反応させ、次式（３）
   

   

   （式中のＲ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ およびＲ ^６ は前記のものを示す）の少なくともいずれかで表わされる光学活性なα−アミノ−γ−イミノ酸エステルを生成させることを特徴とするエナンチオ選択的なエナミドの求核付加反応方法。
2. 請求項１の求核付加反応後に酸処理することにより次式（４）
   

   

   （式中のＲ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ およびＲ ^６ は各々前記のものを示す）
   の少なくともいずれかで表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性なα−アミノ−γ−ケト酸エステルの合成方法。
3. 請求項１の求核付加反応後に還元処理することにより次式（５）
   

   

   （式中のＲ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ およびＲ ^６ は各々前記のものを示す）
   の少なくともいずれかで表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性なα，γ−ジアミノ酸エステルの合成方法。
4. 請求項３の方法により合成されたα，γ−ジアミノ酸エステルのγ−アミノ基のアシル基を除去して、次式（６）
   

   

   （式中のＲ ^２ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ およびＲ ^６ は前記のものを示す）
   の少なくともいずれかで表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性なγ−ラクタム類の合成方法。