JP4816083B2 - 短時間型β遮断薬を有効成分とする心拍数減少剤 - Google Patents
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Description
さらに詳しく言えば、短時間型β遮断薬を有効成分とする画像診断における心拍数減少剤に関する。
また、本発明は短時間型β遮断薬を有効成分とする画像診断補助剤にも関する。
従って、MSCTをはじめとする各種画像診断における造影能改善、患者の安全性の向上、および検査の拘束時間の短縮等のために、短時間型の調節性に優れた医薬品が望まれている。
また、塩酸エスモロールも同様に血中消失半減期は約9分と非常に短く、塩酸ランジオロールと同様の効果が期待される。
このように血中半減期が非常に短く、静脈内持続投与に使用する短時間型β遮断薬は心拍数の調節が容易で、短時間の診断において特に有用である。また静注剤であることで所望の作用を短時間で発揮し、その半減期の短さのため診断終了後速やかにその作用が消失することで副作用も最小限に抑えることができる。既存の薬剤と比較して、例えば塩酸ランジオロールは血中半減期が3〜5分と非常に短時間なため用量および投与方法の変更により心拍数の調節が可能である。
そこで、調節性に優れる短時間型β遮断薬を用いることで既存のβ遮断薬の問題点を回避し、MSCTによる冠動脈造影能の改善を得、さらには患者の造影検査後の副作用(ふらつき、目眩等)を回避することが可能となる。
1. 短時間型β遮断薬を有効成分とする心拍数減少剤、
2. 短時間型β遮断薬のヒトにおける半減期が2〜20分である前項1記載の心拍数減少剤、
3. 短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールまたは塩酸エスモロールである前項1記載の心拍数減少剤、
4. 画像診断用である前項1記載の心拍数減少剤、
5. 放射線造影法、磁気共鳴画像検査法または超音波検査法による画像診断である前項4記載の心拍数減少剤、
6. 麻酔補助薬、筋弛緩薬および抗不安薬から選ばれる少なくとも1種と組み合わせてなる前項1記載の心拍数減少剤、
7. 造影剤と組み合わせてなる前項4記載の心拍数減少剤、
8. 造影剤がヨウ素系造影剤、ホウ素系造影剤、キセノン系造影剤、バリウム系造影剤、鉄系造影剤、ガドリニウム系造影剤、放射性同位元素ラベル体または超短寿命核種ラベル体である前項7記載の心拍数調節剤、
9. マルチスライスヘリカルCTを用いるX線造影法による画像診断である前項4記載の心拍数調節剤、
10. 哺乳動物に有効量の短時間型β遮断薬を投与することを特徴とする心拍数減少方法、
11. 心拍数減少剤を製造するための短時間型β遮断薬の使用、
12. 短時間型β遮断薬を有効成分とする画像診断補助剤、
13. 短時間型β遮断薬のヒトにおける半減期が2〜20分である前項12記載の画像診断補助剤、
14. 短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールまたは塩酸エスモロールである前項12記載の画像診断補助剤、
15. 心臓、冠動脈、腎臓、肝臓、子宮、胃、腸、肺または胸部大動脈の画像診断補助剤である前項12記載の画像診断補助剤、
16. 心疾患診断補助剤である前項12記載の画像診断補助剤、
17. 哺乳動物に有効量の短時間型β遮断薬を投与することを特徴とする画像診断補助方法、
18. 画像診断補助剤を製造するための短時間型β遮断薬の使用、
19. 液剤である前項1記載の心拍数減少剤、
20. 水性液剤である前項19記載の心拍数減少剤、および
21. 短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールである前項19または20記載の心拍数減少剤に関する。
具体的には、任意に造影剤と共に、短時間型β遮断薬を使用することを特徴とする心拍数減少剤に関する。
心疾患には、例えば、虚血性心疾患(例えば、狭心症、心筋梗塞等)、不整脈等が含まれるが、特に虚血性心疾患が好ましい。
短時間型β遮断薬としては、例えば、塩酸ランジオロールおよび塩酸エスモロールが挙げられるが、これらに限られず、今後見出されるものも含まれる。例えば、短時間型β遮断薬にはヒトにおける血中半減期が約2〜約20分間である化合物が含まれ、ヒトにおける血中半減期が約3〜約10分間である化合物がより好ましい。
本発明における短時間型β遮断薬は単独で用いてもよいし、例えば、筋弛緩薬、抗不安薬、麻酔補助薬等と併用することもできる。
本発明に用いる短時間型β遮断薬と併用する抗不安薬としては、例えば、ジアゼパム、オキサゾラム、フルタゾラム、アルプラゾラム、ロフラゼプ酸エチル、トフィソバム、エチゾラム、ブロマゼパム、クロチアゼパム、ロラゼパム等が挙げられる。
本発明に用いる短時間型β遮断薬と併用する麻酔補助薬としては、例えば、ペチジン、フェンタニール、ドロモラン等が挙げられる。
具体的には、例えば、塩酸ランジオロールの投与量としては、(i)高用量で静脈内持続投与を行った後、引き続き(ii)低用量で静脈内持続投与を行うことが好ましい。
例えば、工程(i)における短時間ボーラス(静脈内急速)投与のための高用量とは、塩酸ランジオロールの導入にあたり定常の血中濃度を速やかに得るのに必要な投与量をいう。具体的には、患者体重1kgあたり約0.0315mg〜約0.250mg/分の投与量が好ましい。特に好ましくは、約0.063mg〜約0.125mg/分である。工程(i)における短時間とは、塩酸ランジオロールの導入にあたり定常の血中濃度を速やかに得るのに必要な時間をいう。具体的には、約30秒〜約3分間が好ましく、より好ましくは約30秒〜約2分間である。最も好ましくは約1分間である。
工程(i)における静脈内急速投与とは、上記の投与量を短時間投与することをいい、例えばインフュージョンポンプや輸液ポンプ等の機器を使った投与または手動での投与をいう。
工程(ii)における静脈内持続投与とは、上記の投与量を長時間投与することをいい、例えばインフュージョンポンプや輸液ポンプ等の機器を使った投与または手動での投与をいう。
オロールの血中濃度を上げることを目的とし、一方、工程(ii)で低用量を静脈内持続投与するのは、半減期の短い薬物である塩酸ランジオロールの血中濃度を一定に保つことを目的とする。
「静脈内急速投与」とは、上記の高用量を短時間投与することをいい、ボーラス投与と同じ意味を表す。「静脈内持続投与」とは、上記の低用量を長時間投与することをいい、インフュージョン投与と同じ意味を表す。
「工程(i)での高用量」と「工程(ii)での低用量」の比は、工程(i)を行った後工程(ii)を行うにあたり、その比が約2:1〜約5:1の割合であることが好ましい。さらに好ましくは、約2:1〜約4:1の比であり、特に好ましくは約3:1の比である。
1回目の工程(i)および工程(ii)の投与量に対して、それに引き続いて行われる2回目の工程(i)および工程(ii)の投与量は、それぞれ1回目の(i)および(ii)よりも高用量である。
工程(i)および工程(ii)の組み合わせ投与を1回行う場合として、
(1)(i)約0.063mg/kg/分→(ii)約0.02mg/kg/分、または
(2)(i)約0.125mg/kg/分→(ii)約0.04mg/kg/分
の投与方法が好ましく、特に(1)が好ましい。
工程(i)および工程(ii)の組み合わせ投与を2回行う場合として、
(i)約0.063mg/kg/分→(ii)約0.02mg/kg/分→(i)約0.125mg/kg/分→(ii)約0.04mg/kg/分の投与方法が好ましい。
上記以外にも、塩酸ランジオロールの投与はより簡便な方法でも開始可能である。例えば、塩酸ランジオロールの凍結乾燥製剤(商品名:オノアクト50(小野薬品工業(株)製))一筒(50mg)を生理食塩液(20ml)に溶解し、約20秒ごとに1ml(すなわち2.5mg)を2〜3回投与し、効果を確認している間にシリンジポンプにセットし、持続静注量を適宜調整するといった方法も有効である。
特に重症患者では、低用量から心拍数の変動を確認しながら調整することがより安全である。
本発明で用いる化合物によって調節される心拍数としては、画像診断を行うにあたり鮮明な画像が得られ、かつ過度の徐脈がない心拍数が好ましく、具体的には例えば毎分45〜65回が好ましく、さらに好ましくは毎分50〜60回である。
放射線造影に用いる放射線の種類としては、例えば、X線、α線、β線、γ線等が挙げられるが、特にX線が好ましい。
本発明に用いる短時間型β遮断薬は任意に造影剤と併用して用いることができる。
造影剤としては、特に限定されないが、例えば、ヨウ素系造影剤(例えば、アミドトリゾ酸、イオキサグル酸、イオキシラン、イオタラム酸、イオトロクス酸メグルミン、イオトロラン、イオパノ酸、イオパミドール、イオプロミド、イオヘキソール、イオメプロール、イオポタートナトリウム、メトリゾ酸、ヨーダミド、ヨードキサム酸、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル等)、キセノン系造影剤(例えば、キセノンガス、キセノン注射液等)、バリウム系造影剤(例えば、硫酸バリウム等)、鉄系造影剤(例えば、フェルモキシデス、クエン酸鉄アンモニウム等)、ガドリニウム系造影剤(例えば、ガドペンテト酸メグルミン、ガドテリドール等)等が挙げられる。
PET(ポジトロン放射型断層撮影法)には超短寿命核種(11C、13N、15O、18F等)ラベル体も好適に用いられる。
当該断層撮影装置に備えられているディテクターの列数は4、8、16、32、64のいずれも好ましいが列数が増えることで画像も鮮明になり、撮影に必要な時間も短縮することから、16列、32列、64列のものが好ましい。
本発明に使用される塩酸ランジオロールは、特許第2,004,651号および特許第3,302,647号に記載された化合物であり、その化学名は(−)−[(S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル−3−[4−[(S)−2−ヒドロキシ−3−(2−モルホリノカルボニルアミノ)エチルアミノ]プロポキシ]フェニルプロピオン酸・1塩酸塩である。
医薬組成物に使用されるものとしては、例えば、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、潤沢剤、安定化剤等から適宜選択して用いられる。
注射剤としては、液剤または用時溶剤に溶解して用いる凍結乾燥製剤が好ましい。
液剤は、1つまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。
溶剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。
実施例1:MSCTを用いた冠動脈撮像能に対する塩酸ランジオロールの有効性および安全性の検討
MSCTは、GEメディカルシステムズ社製16列MSCTであるライトスピード・ウルトラ16(LightSpeed Ultra 16)を用いて撮像した。
ワークステーションはGEメディカルシステムズ社アドバンテージワークステーションAW4.2(Advantage Workstation AW 4.2)を用いた。
画像解析ソフトは、GEメディカルシステムズ社製カードIQアナリシスII(CardIQ Analysis II)を用いた。
造影剤にはイオメプロール350mgI/ml(商品名:イオメロン350(エーザイ(株)製))を用いた。
狭心症患者4例に、塩酸ランジオロールを1分間かけて急速静注(0.063mg/kg/分)後、10分間かけて持続静注(0.02mg/kg/分)した。
(2)MSCTによる冠動脈撮像(造影剤の投与および撮像方法)
造影剤は、心拍数の抑制を確認してから10分間静置後に投与した。撮像タイミングは、造影剤を用いたテストインジェクション法により決定した。イオメプロール(10ml)および生理食塩水(20ml)を順次急速静注した結果、イオメプロールの心臓への到達時間は、平均約16秒であった。その後、イオメプロール(70ml)および生理食塩水(20ml)を順次急速静注し、イオメプロールが心臓に到達するタイミングに合わせてMSCTの撮像を開始した。
冠動脈の描出は、(A)ボリューム・レンダリング(VR/三次元画像)法、(B)カーブドMPR(マルチ・プラナー・リフォーメーション)法および(C)ベッセル・アナリシス(血管自動抽出/定量評価)法を用いた。(A)で冠動脈の三次元的な全体像を把握した後に、(B)および(C)で病変部を評価した。さらに必要に応じて、冠動脈の直交断面像を追加し確認した。
上記の狭心症患者4例に対し塩酸ランジオロールを投与した。心拍数および収縮期血圧の変化を表1に示す。抑制率(%)は、{(投与後の値/投与前の値)×100−100}により算出した。
これらの図を比較すると、図1では鮮明な冠動脈が造影されているのに対し、図2では造影面に水平方向のノイズが目立って現れており、冠動脈の造影が不鮮明であることは明らかである。また、過度の血圧低下はなく、本薬剤の有効性および安全性が認められた。
これらのことから、塩酸ランジオロールは、冠動脈造影の画像を鮮明に得るために有用な薬剤である。さらに、短時間で薬効が消失することから撮像終了後、低脈拍の持続によるふらつきや目眩などの副作用がなく、造影施行患者への負担を最小限に留めることができる。
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mlずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、1バイアル中50mgの活性成分を含有するバイアル1万本を得た。
・塩酸ランジオロール ・・・・・・500g
・D−マンニトール ・・・・・・500g
・水酸化ナトリウム ・・・・・・420mg
・蒸留水 ・・・・・・全量で6000ml
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mlずつバイアルに充填し、1バイアル中50mgの活性成分を含有する液剤のバイアル1万本を得た。
・塩酸ランジオロール ・・・・・・500g
・D−マンニトール ・・・・・・500g
・水酸化ナトリウム ・・・・・・420mg
・蒸留水 ・・・・・・全量で6000ml
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、10mlずつバイアルに充填し、1バイアル中100mgの活性成分を含有する液剤のバイアル1万本を得た。
・塩酸エスモロール ・・・・・・1000g
・酢酸ナトリウム ・・・・・・280g
・氷酢酸 ・・・・・・5.46g
・蒸留水 ・・・・・・全量で100L
また、経口β遮断薬と異なり、用量を調節することで心拍数を調節することが可能である。特に外来患者において検査後も低脈拍を引きずることなくすぐに日常生活に戻ることができる。
短時間型β遮断薬はその調節性に優れることから、画像診断における補助薬として有用である。
Claims (2)
- 一度の画像診断において、心疾患の画像診断を受ける患者体重1kg当たり0.06575mg〜2.1mgの塩酸ランジオロールを静脈内持続投与する、10〜15分間心拍数を調節し、かつ過度の血圧低下のない、心臓または冠動脈の画像診断補助剤。
- 工程(i)患者体重1kgあたり毎分0.063mg〜0.125mgを1分間静脈内急速投与し、引き続き工程(ii)患者体重1kgあたり毎分0.02mg〜0.04mgを10分間静脈内持続投与する請求項1記載の画像診断補助剤。
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