JP5648287B2 - 冠動脈の描出能改善剤 - Google Patents
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Description
日本医学放射線学会誌、第53巻、第9号、1033〜1039頁、1993年 救急医学、第27巻、719〜725頁、2003年 ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー(European Journal of Clinical Pharmacology)、第51巻、467〜471頁、1997年 日本臨床麻酔学会誌、第24巻、第10号、579〜585頁、2004年 アネスセジア・アナルジージア(Anesthesia Analgesia)、第98巻、876〜877頁、2004年 現代医療、第36巻、第1号、282〜285頁、2004年
項1. 造影剤と組み合わせてなる診断用剤であって、マルチスライスヘリカルCTによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数の高い患者に対して、患者の体重1kgあたり0.05mg〜2mgの塩酸ランジオロールを、1分間で静脈内投与する描出能改善剤。
項2. 造影剤と組み合わせてなる診断用剤であって、マルチスライスヘリカルCTによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数が毎分65回以上の患者に対して、患者の体重1kgあたり0.05mg〜2mgの塩酸ランジオロールを、投与工程1回かつ1分間で静脈内投与する項1記載の剤。
項3. 次いで造影剤を静脈内投与してなる項2記載の剤。
項4. 4分〜7分後に造影剤を静脈内投与してなる項3記載の剤。
項5. 患者の体重1kgあたりの投与量が0.05mg〜0.5mgである項2記載の剤。
項6. 患者の体重1kgあたりの投与量が0.075mg、0.125mg、0.25mgまたは0.5mgである項5記載の剤。
項7. 患者の体重1kgあたりの投与量が0.06mgである項5記載の剤。
項8. 患者の体重1kgあたりの投与量が0.125mgである項6記載の剤。
項9. 患者の体重1kgあたりの投与量が0.25mgである項6記載の剤。
項10. 患者の体重1kgあたりの投与量が0.5mgである項6記載の剤。
項11. 造影剤が非イオン性ヨウ素系造影剤である項1記載の剤。
項12. さらに麻酔補助薬、筋弛緩薬および抗不安薬から選ばれる少なくとも1種と組み合わせてなる項1記載の剤。
項13. 非イオン性ヨウ素系造影剤と組み合わせてなる診断用剤であって、マルチスライスヘリカルCTによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数が毎分65回以上の患者に対して、患者の体重1kgあたり0.125mgの塩酸ランジオロールを、投与工程1回かつ1分間で静脈内投与し、4分〜7分後に非イオン性ヨウ素系造影剤を静脈内投与してなる描出能改善剤。
項14. 非イオン性ヨウ素系造影剤と組み合わせてなる診断用剤であって、マルチスライスヘリカルCTによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数が毎分65回以上の患者に対して、患者の体重1kgあたり0.06mgの塩酸ランジオロールを、投与工程1回かつ1分間で静脈内投与し、4分〜7分後に非イオン性ヨウ素系造影剤を静脈内投与してなる描出能改善剤。
項15. マルチスライスヘリカルCTによる造影剤を用いた冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数の高い患者に対して、患者の体重1kgあたり0.05mg〜2mgの塩酸ランジオロールを1分間で静脈内投与する描出能改善方法。
項16. マルチスライスヘリカルCTによる造影剤を用いた冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数の高い患者に対して、患者の体重1kgあたり0.05mg〜2mgが1分間で静脈内投与される、描出能改善のための、塩酸ランジオロール。
を提供する。
本発明において、塩酸ランジオロールとは、(−)−[(S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル−3−[4−[(S)−2−ヒドロキシ−3−(2−モルホリノカルボニルアミノ)エチルアミノ]プロポキシ]フェニルプロピオン酸 一塩酸塩であり、下記式(I)
本発明の剤の投与対象は、MSCTによる冠動脈の画像診断を受ける患者であればよく特に限定されない。中でも、心拍数の高い患者が好適な対象となる。「心拍数の高い患者」すなわち「心拍数が毎分65回以上の患者」における「心拍数」とは、非手術時、すなわちMSCT診断時、より詳しくは後記する実施例で示すように、検査室入室時における心拍数を意味する。
本発明の剤は、1分間にわたる1工程で投与される。本発明の剤において、塩酸ランジオロールの投与量は、生体で塩酸ランジオロールが必要以上に心拍数を低減することなく、かつMSCTによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を取得できるまで心拍数を低減させる用量であれば如何なる用量であってもよいが、好ましくは、患者の体重1kgあたり約0.05mg〜約2mg、より好ましくは、患者の体重1kgあたり約0.05mg〜約0.5mg、さらにより好ましくは、患者の体重1kgあたり約0.05mg〜約0.25mg、さらにより好ましくは、患者の体重1kgあたり約0.05mg〜約0.125mgである。特に好ましい投与量は、患者の体重1kgあたり約0.075mg、約0.125mg、約0.25mg、または約0.5mgであり、さらに好ましい投与量は、患者の体重1kgあたり約0.125mg、約0.25mg、または約0.5mgであり、最も好ましい投与量は、患者の体重1kgあたり約0.125mgである。また、患者の体重1kgあたり約0.06mgも好ましい。
本発明の剤は、造影剤と組み合わせて使用される。その場合、組み合わせの方法は、どのようなものであってもよい。例えば、塩酸ランジオロールと、造影剤とを同一医薬組成物中に含むもの(いわゆる配合剤)、塩酸ランジオロールと、造影剤とを別々の医薬組成物に含むもの等が挙げられるが、本発明の剤においては、塩酸ランジオロールと、造影剤を別々の医薬組成物に含むものが好ましい。塩酸ランジオロールと、造影剤を別々の医薬組成物に含む場合は、同時に投与してもよいし、また時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合は、塩酸ランジオロールを含む医薬組成物を先に投与し、次いで造影剤を投与するのが好ましい。すなわち、造影剤は塩酸ランジオロールを含む医薬組成物の投与後、明瞭な画像を取得できるまで患者の心拍数が低減してから投与を行なえばよい。具体的には、塩酸ランジオロールを含む医薬組成物の投与後、好ましくは約1分〜約10分、より好ましくは約3分〜約7分、さらに好ましくは約4分〜約7分の間に造影剤を投与すればよい。ここで「明瞭な画像を取得できるまで患者の心拍数が低減する」とは、前述した通り、例えば、患者の心拍数を、好ましくは毎分65回未満、さらに好ましくは毎分60回未満に低減することを意味する。
本発明の剤において、「冠動脈の画像診断」としては、例えば、冠動脈の内腔、および壁等の評価のための画像診断が挙げられる。これらの診断によって狭窄(狭窄部位の有無、狭窄率の定量評価、冠動脈の狭窄の石灰化との関連、非石灰化プラークの性状評価、冠動脈ステント再狭窄の評価等)、冠動脈瘤、走行異常等を見出すことができ、また、同じデータを利用して、心血管の位置、形態、大きさの評価、心臓の形態、壁運動と壁収縮、心筋還流(造影剤による染まり)、容積計測(左室の拡張期・収縮期用量、左室駆出率、心筋重量)、壁在血栓等の評価も行うことが可能である。これらの診断や評価を行う際にも本発明の剤を用いることができる。
本発明の剤において、「描出能改善剤」とは、MSCTによる冠動脈の画像を取得する際に生じるアーチファクト、特にモーションアーチファクトを低減させる剤を意味する。ここで「アーチファクト」とは、人工的に画像上に描出される位相エンコード方向の虚像のことを意味し、幾何学的な歪み、信号強度の不均一、疑似信号として画質低下を引き起こすものである。アーチファクトの原因としては体動、血液・脳脊髄液の脈動(フロー)、強磁性体、化学シフト(ケミカルシフト)等が挙げられる。また、「モーションアーチファクト」とは、体動および血液の脈動(フロー)が原因であるアーチファクトのことを意味する。体動としては、例えば、心拍動、呼吸運動等が挙げられる。
本発明の剤に用いられる塩酸ランジオロールを含む医薬組成物は、公知の方法、例えば特許第2004651号明細書または特許第3302647号明細書に記載された方法に従って、医薬組成物として、種々の剤形とすることができる。剤形は、静脈内投与できる剤形であればいずれでも良いが、とりわけ液剤および用時溶剤に溶解して用いる凍結乾燥製剤が好ましい。これらは注射剤とされる。液剤は、塩酸ランジオロールを含む成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて調製される。凍結乾燥製剤は、塩酸ランジオロールを含む成分をバイアル中で凍結乾燥させることにより調製される。
本発明の剤は、所望によってさらにその他の薬物、例えば、筋弛緩薬、抗不安薬、麻酔補助薬、硝酸薬等と併用することもできる。これらの併用薬は、本発明の剤と同時に投与してもよいし、また時間差をおいて投与してもよい。好ましくは、これらの併用薬を先に投与し、次いで本発明の剤を投与するのが好ましい。
塩酸ランジオロールは既に臨床で用いられている薬剤であり、安全であることが確認されている。また、本発明の用法・用量において、哺乳動物、特にヒトに使用する場合、十分安全であると判断できる。臨床試験においても、患者の体重1kgあたり約2mgの塩酸ランジオロールを投与工程1回かつ約1分間で静脈内投与して、安全であることが確認されている。
本発明の、造影剤と組み合わせてなる、患者の体重1kgあたり約0.05mg〜約2mgの塩酸ランジオロールを投与工程1回かつ約1分間で静脈内投与する剤は、特にMSCTによる冠動脈の画像診断が必要な患者に投与することによって、冠動脈の鮮明な画像を取得することを可能にする。
臨床試験として、被験薬である塩酸ランジオロールの0.125 mg/kg投与群(L群)、0.25 mg/kg投与群(M群)および0.5 mg/kg投与群(H群)の3群間の多施設共同非盲検試験により実施した。
症状、理学的所見および非侵襲的検査により虚血性心疾患が疑われ、冠動脈造影が必要な患者であって、以下の選択基準を満たし、以下の除外基準に該当しない患者。
1)20歳以上74歳以下(同意取得時)
2)性別:不問
3)入院・外来:不問
4)問診による症状の聴取、理学的検査、標準12誘導心電図、胸部X線検査および心エコー図法のいずれかの検査により虚血性心疾患が疑われ、以下の(1)または(2)のいずれかを満たす患者
(1)胸痛の自覚症状があり、運動負荷心電図が陽性の患者
(2)負荷心筋血流イメージまたは負荷心エコー図検査が陽性の患者
5)検査室入室時の心拍数が70回/分以上、90回/分以下の患者
1)心房細動のある患者または心室性期外収縮が1個/5秒以上ある患者
2)心原性ショックの患者
3)糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者
4)重症心不全患者(ニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類III度以上)
5)II度以上の房室ブロック患者
6)洞不全症候群(ペースメーカー植え込み例を含む)等徐脈性不整脈患者
7)肺高血圧症による右心不全のある患者
8)褐色細胞腫のある患者およびその疑いのある患者
9)気管支喘息のある患者
10)ヨウ素又はヨウ素系造影剤に過敏症の既往歴のある患者
11)重篤な甲状腺疾患のある患者
12)急性膵炎、マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、またはテタニーのある患者
13)一般状態の極度に悪い患者
14)人工透析を行っている患者または血清クレアチニンが1.5 mg/dL以上の患者
15)総ビリルビンが3.0 mg/dL以上、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が施設正常値の2.5倍以上(あるいは100 IU/L以上)の患者
16)重篤なアレルギー既住のある患者
17)妊娠中、授乳中ならびに妊娠している可能性のある患者、または試験期間中に妊娠を希望している患者
18)他の全ての被験薬の投与終了後4カ月を経過していない患者(投与開始時)
19)その他、試験責任医師等が試験対象として不適当と判断した患者
なお、1)、14)、15)については被験薬投与前30日以内に測定した最新の検査値を用いて判断することとした。
以下の表1のように、1バイアル中に被験薬を50 mg含むバイアルと、被験薬を含まないプラセボバイアルを組み合わせ、それぞれ合計4バイアルを被験薬溶解用生理食塩液20 mLに溶解した。体重1kgあたり0.05 mLとして、投与する患者に必要な量を用意し、さらに生理食塩液を加えて総量10 mLとした後、溶液を約50秒かけて静脈内投与した。引き続き、2〜5 mLの生理食塩液を約10秒かけて静脈内投与し、薬液投与時間を計約1分間とした。薬液の投与が終了してから3分から7分後にMSCTによる冠動脈CT造影の撮影を行なった。
1)使用(併用)禁止薬
以下の(1)〜(6)の薬剤は,最終使用時刻から被験薬投与開始まで,その薬剤の半減期の2倍以上のウォッシュアウト(wash out)期間を設け,被験薬投与開始から被験薬投与30分後の観察が終了するまで併用禁止とした。
(1)β遮断薬
(2)Ca拮抗薬(例えば、塩酸ジルチアゼム,塩酸ベラパミル,塩酸ベプリジル)
(3)抗不整脈薬
(4)交感神経作動性の薬剤
(5)ビグアナイド系糖尿病用剤(例えば、塩酸メトホルミン,塩酸ブホルミン)
(6)現在開発中で薬効の定まっていない全ての治験薬
2)使用(併用)禁止療法
マルチスライスCT検査当日の朝から検査終了まで、心拍数に影響を与える療法(ペーシング等)は実施しないこととした。
以下の(1)〜(3)に従い、冠動脈CT造影を実施した。測定機器はSIEMENS社のセンセーション カルディアック(Sensation Cardiac 64)またはゾマトムセンセーション64(SOMATOM Sensation 64)を用いた。
(1)造影剤について
・非イオン性ヨウ素系造影剤を用い、造影剤濃度は1 mLあたりのヨード量が350〜370 mgとなるように調製した。
・被験薬の投与に次いで、造影剤投与量は3〜4.5 mL/秒で静脈内急速投与し、生理食塩液 20〜30 mLを3〜4.5 mL/秒で後押しした。
(2)MSCT撮影プロトコールについて
・管電圧(kV):120
・管電流(mAs/slice):770〜850
・コリメーション(row×mm):32×0.6
・X線管回転時間(秒/rot):0.33
・再構成スライス厚(mm):0.75
・ヘリカルピッチ:0.2
(3)MSCT撮影手順について
1.検査室入室
2.心電図モニター電極、ホルター心電図モニター電極および血圧モニター設置
3.血管確保(造影剤投与ライン:肘静脈)
4.硝酸薬(スプレー)投与
5.塩酸ランジオロール約1分間投与(心電図、血圧監視下)
6.単純CT撮影(撮影位置調整)
7.造影剤投与(ボーラストラッキング):MSCT撮影※
8.留置針抜去、心電図電極取り外し
9.検査室退室
10.投与終了15、30分後の心拍数・血圧観察
※:近位部を重視するため、撮影は心基部から心尖部への撮影とした。
画像データをもとに、レトロスペクティブECGゲーティング再構成法(retrospective ECG gated reconstruction法)によって再構成し、画像を作成した。
[評価項目]
1)冠動脈CT造影撮影時の心電図記録(約10〜15秒)から換算された平均心拍数
2)冠動脈描出能
再構成した画像をもとに、ボリュームレンダリング(VR:Volume Rendering)画像およびMPR画像(曲面任意多断面再構成(curved MPR)画像並びに直交断面画像)を作成した。VR画像を参考として、AHAの冠動脈分類に準拠して15セグメントに分類した。ただし、セグメント4は房室枝を#4AV、後下行枝を#4PDとした。全ての冠動脈セグメントを対象として、MPR画像を用いて冠動脈描出能を評価した。ただし、高度な石灰化、ステント留置、造影不良(狭窄等)、隣接する構造物のいずれかが認められる冠動脈セグメントは評価対象から除外した。
評価対象のセグメントは、以下の3段階で判定した。
3.アーチファクトがなく診断は可能(モーションアーチファクトなし、診断可能な画像)
2.アーチファクトはあるが診断は可能(モーションアーチファクトあり、診断可能な画像)
1.アーチファクトがあり診断は不能(モーションアーチファクトあり、診断不能な画像)
評価したセグメントのうち、最も低いスコアをその患者のスコアとし、各群においてスコアが2以上の割合、すなわち、冠動脈狭窄の程度が診断可能な割合を評価した。
以下の項目につき観察および検査を実施した。
1)血圧(収縮期血圧/拡張期血圧)
実施方法:各時点において、測定を行なった。
測定時間:試験開始前、検査室入室時、塩酸ランジオロール投与前、塩酸ランジオロール投与終了時、1分後、2分後、3分後、4分後、5分後、6分後、7分後、8分後、9分後、10分後、15分後、30分後。
2)経皮的酸素飽和度(SpO2)
実施方法:経皮的酸素飽和度を連続モニターし、各時点で記録を行なった。
測定時間:検査室入室時、塩酸ランジオロール投与前、塩酸ランジオロール投与終了時、1分後、2分後、3分後、4分後、5分後、6分後、7分後、8分後、9分後、10分後、15分後、30分後。
3)心電図検査
実施方法:最低限第II(またはV5)誘導を含む心電図記録を下記測定ポイントで記録した。記録速度は25 mm/秒とした。RR間隔、PQ時間、QRS幅、QT時間、ST部分を測定した。
測定時間:(1)12誘導心電図:試験開始前、塩酸ランジオロール投与終了後3日以内の2回、(2)ホルター心電図:塩酸ランジオロール投与前、塩酸ランジオロール投与終了時、1分後、2分後、3分後、4分後、5分後、6分後、7分後、8分後、9分後、10分後、15分後、30分後。
4)一般臨床検査
・実施方法:血液学的検査(白血球数、白血球分類、赤血球数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値、血小板数)、血液生化学的検査(総蛋白、アルブミン、血中尿素窒素(BUN)、尿酸、クレアチニン、総ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニントランスフェラーゼ(ALT)、γ−GTP、乳酸脱水素酵素(LDH)、アルカリフォスファターゼ(ALP)、クレアチニンフォスフォキナーゼ(CK)、総コレステロール、電解質(Na、K、Cl))を行った。
・実施時期:塩酸ランジオロール投与前30日以内、塩酸ランジオロール投与終了(中止)3日以内。
5)有害事象
塩酸ランジオロール投与開始より投与後(投与終了から投与終了3日後までに実施した一般臨床検査)に発生した有害事象について、その症状、発現日、程度、重篤度、塩酸ランジオロールの投与継続の有無、処置の有無、塩酸ランジオロールとの因果関係、経過(回復した場合はその回復日)を調査した。
成績を以下に示す。
<有効性評価項目>
被験薬を投与しない場合、患者のスコアが1となり、各セグメントにおいても、診断不能な1というスコアの占める割合が多い。それに対し、L群、M群、H群の各群で冠動脈描出能が向上し、診断可能な画像を取得することができた。以下に各群における代表例を示す。
有害事象の発現率は、L群で6.7%、M群で6.7%、H群で3.3%であり、重篤な有害事象はなかった。このことからL群、M群、H群のすべてが、安全な投与方法であり、安全な投与量であることが分かった。また、心拍数は30分後には平常時、すなわち、試験開始前と同程度にまで回復した。このことから、検査終了後長時間患者を拘束し、経過を観察する必要がないことが分かった。
臨床試験として、MSCTによる冠動脈造影に対して、被験薬である塩酸ランジオロールの0.06mg/kg投与群(LL群)および0.125mg/kg(L群)の有効性および安全性について、プラセボ群を対照とした多施設共同二重盲検無作為化並行群間比較試験により、実施例1に準ずる方法で実施した。
症状、理学的所見および非侵襲的検査により虚血性心疾患が疑われ、冠動脈造影(CAG)が必要な患者であって、以下の選択基準を満たし、前記の除外基準に該当しない患者。
<選択基準>
1)20歳以上(同意取得時)
2)性別:不問
3)入院・外来:不問
4)冠動脈CT造影の実施前に、問診による症状の聴取、理学的検査、標準12誘導心電図、胸部X線検査および心エコー図法のいずれかの検査により虚血性心疾患が疑われ、以下の(1)または(2)のいずれかを満たす患者
(1)胸痛の自覚症状があり、運動負荷心電図が陽性の患者
(2)負荷心筋血流イメージまたは負荷心エコー図検査が陽性の患者
5)冠動脈CT造影の実施後に、冠動脈造影を施行する予定の患者
6)検査室入室時および硝酸薬投与直前の心拍数が70回/分以上、90回/分以下の患者
硝酸薬(スプレー)投与後、冠動脈CT造影の造影時間前に、以下の表4のように、1バイアル中に被験薬を50 mg含むバイアルと、被験薬を含まないプラセボバイアルを組み合わせ、それぞれ合計2バイアルを被験薬溶解用生理食塩液40 mLに溶解した。その溶解液から体重1kgあたり0.05 mLを分取し、生理食塩液を加えて総量10 mLとした。調製した溶液を約50秒かけて静脈内投与し、投与ラインに残った被験薬を2〜5 mLの生理食塩液で約10秒を目安にゆっくりとフラッシュした。なお、被験薬投与開始からフラッシュ終了までの総投与時間が80秒間を超えないようにした。また、被験薬は硝酸薬(スプレー)投与後、5分間以上経過してから投与した。
以下の(1)〜(3)に従い、冠動脈CT造影を実施した。測定機器はSIEMENS社のセンセーション カルディアック(Sensation Cardiac 64)、ゾマトムセンセーション64(SOMATOM Sensation 64)およびゾマトムセンセーション64−スライスコンフィギュレーション(SOMATOM Sensation 64-Slice configuration)の機器を用いた。なお、冠動脈CT造影は、被験薬投与終了時点を0として、投与終了約240秒〜約420秒(約4〜約7分)の間に実施した。
・非イオン性ヨウ素系造影剤(例えば、イオパミドール)を用い、造影剤濃度は1 mLあたりのヨード量が370 mgとなるように調製した。
・被験薬の投与に次いで、造影剤投与量は3〜4.5 mL/秒で静脈内急速投与し、生理食塩液 20〜30 mLを3.5〜4.5 mL/秒でフラッシュした。
・造影剤の総投与量は体重1 kgあたり1 mL以上とした。
(2)MSCT撮影プロトコールについて
・管電圧(kV):120
・管電流(mAs/slice):770〜850
・コリメーション(row×mm):32×0.6
・X線管回転時間(秒/rot):0.33
・再構成スライス厚(mm):0.75
・ヘリカルピッチ:0.2以下
(3)MSCT撮影手順について
1.検査室入室
2.心電図モニター電極、ホルター心電図モニター電極および血圧モニター設置
3.血管確保(造影剤投与ライン:肘静脈)
4.硝酸薬(スプレー)投与※
5.塩酸ランジオロール約1分間投与(心電図、血圧監視下)
6.単純CT撮影(撮影位置調整)
7.造影剤投与(ボーラストラッキング):MSCT撮影※※
8.留置針抜去、心電図モニター電極取り外し
9.投与終了15、30分後の心拍数・血圧観察
10.検査室退室
※:検査室入室後および硝酸薬(スプレー)投与直前の2回の測定ともに、安静時の心拍数が約70回/分以上かつ約90回/分以下であることを確認した。
※※:近位部を重視するため、冠動脈CT造影は心基部から心尖部へと撮影とした。
画像データをもとに、レトロスペクティブECGゲーティング再構成法(retrospective ECG gated reconstruction法)によって再構成し、画像を作成した。
[主要評価項目]
1)冠動脈描出能
(i)RR間隔の70%をトリガーとし再構成した画像、または(ii)最適な方法で再構成した画像をもとに、ボリュームレンダリング(VR:Volume Rendering)画像および任意多断面再構成(MPR:multi-planar reformation)画像(曲面任意多断面再構成(curved MPR)画像並びに直交断面画像)を作成した。VR画像を参考として、AHAの冠動脈分類に準拠して15セグメントに分類した。ただし、セグメント4は房室枝を#4AV、後下行枝を#4PDとした。全ての冠動脈セグメントを対象として、MPR画像を用いて冠動脈描出能を評価した。冠動脈描出能は、(i)の画像を用いて、バンディングアーチファクト(モーションアーチファクトの一つで心拍数以外の要因も考えられる一定の厚みを持って周期的に現れる画像の帯状のずれ)を除き、以下の3段階で判定するとともに、バンディングアーチファクトを含めた場合も併せて評価した。また、参考として同様の手順で(ii)の画像も評価した。ただし、高度な石灰化、ステント留置、造影不良(狭窄等)、隣接する構造物のいずれかが認められる冠動脈セグメントは評価対象から除外した。
3.アーチファクトがなく診断は可能(モーションアーチファクトなし、診断可能な画像)
2.アーチファクトはあるが診断は可能(モーションアーチファクトあり、診断可能な画像)
1.アーチファクトがあり診断は不能(モーションアーチファクトあり、診断不能な画像)
評価したセグメントのうち、最も低いスコアをその患者のスコアとし、各群においてスコアが2以上の割合、すなわち、冠動脈狭窄の程度が診断可能な割合を評価した。
1)冠動脈診断能(感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率、診断精度)
CAG上の有意狭窄の有無と、冠動脈CT造影上の有意狭窄(狭窄率50%以上の狭窄)の有無の一致から診断能(感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率、診断精度)を算出した。
2)冠動脈CT造影時の心拍数、徐拍化率、各測定時点における心拍数
冠動脈CT造影時の心電図記録から平均心拍数を換算し、投与群毎に以下の項目を算出した。
(i)冠動脈CT造影時の心拍数の要約統計量
(ii)被験薬投与前の心拍数に対する徐拍化率の要約統計量
(iii)心拍数の回数が閾値(70、65、60回/分)未満に達した場合
MSCTによる冠動脈の画像診断を受ける患者に対して、塩酸ランジオロールを投与工程1回の静脈内急速投与のみを特定の用量(LL群、L群)で行うことによって、MSCT診断時における心拍数の高い患者に対して、実施例1と同様に、当該患者への負担(例えば、投薬コンプライアンス等)が軽減され、安全性を確保したまま、明瞭な画像を取得できるまで心拍数を低減し、かつ所望の冠動脈描出能改善効果を有することが示された。
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、0.6mLずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、1バイアル中50mgの活性成分を含有するバイアル1万本を得た。
・塩酸ランジオロール ・・・・・・750g
・D−マンニトール ・・・・・・750g
・水酸化ナトリウム ・・・・・・630mg
・蒸留水 ・・・・全量で9000mL
Claims (4)
- 塩酸ランジオロールを含有し、マルチスライスヘリカルCTによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数が毎分70回以上毎分90回以下の患者に対して、患者の体重1kgあたり0.125mgの塩酸ランジオロールを、投与工程1回かつ1分間で静脈内投与し、患者の心拍数を、毎分50回以上毎分65回未満に低減させる描出能改善剤。
- 次いで造影剤を静脈内投与してなる請求の範囲1記載の剤。
- 4分〜7分後に造影剤を静脈内投与してなる請求の範囲2記載の剤。
- さらに麻酔補助薬、筋弛緩薬および抗不安薬から選ばれる少なくとも1種と組み合わせてなる請求の範囲1〜3のいずれか1項に記載の剤。
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