JP4806566B2 - 環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法 - Google Patents
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Description
この出願においては、上記式(3)で示される環状ジアミン誘導体を包含するアゾール系化合物(3’)の製造法が開示されている。すなわち、下記反応式に示すように、1−(ヒドロキシアルキル)ピペラジン類(a)に、ハロアルキルアミド化合物(b)を反応させ、得られたアルコール誘導体(c)の水酸基をメタンスルホニルオキシ基等の脱離基に変換して化合物(d)とし、続いて化合物(e)と反応させることによって、アゾール系化合物(3’)を製造する方法が記載されている。
一般式(1)及び(3)中の、Arとして示されるフェニル基、ピリジル基及びピリミジニル基の環上水素原子と置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ジ低級アルコキシホスホニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、スルホンアミド基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキレンジオシキ基等が挙げられ、このうち、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ジ低級アルコキシホスホニルオキシ基、ニトロ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基が好ましい。
また、環状アミノ基としては、例えばモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジニル基等が挙げられ、複素環残基としては、例えばテトラゾリン基、イミダゾイル基等が挙げられる。
リン化合物としては、光延反応に用いられるホスフィン試薬、当該ホスフィン試薬とアゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、N,N,N’,N’−テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬からなるリン試薬、ホスホニウムイリド試薬等が挙げられる。
A法は、化合物(1)、チオール誘導体(2a)及びホスフィン試薬を反応溶媒に溶解し、これにアゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を加えて、アルゴン又は窒素雰囲気下、0℃〜100℃、好ましくは、室温〜80℃で、2時間〜24時間反応させることにより行うことができる。
B法は、化合物(1)、チオール誘導体(2a)及びホスホニウムイリド試薬を反応溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温〜120℃、好ましくは、80℃〜100℃で、2時間〜12時間反応させることにより行うことができる。
C法は、化合物(1)、チオール誘導体(2b)及びホスフィン試薬をA法と同様の反応溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温〜100℃、好ましくは、60℃〜100℃で、2時間〜48時間反応させることにより行うことができる。
製造例1 N−[2,4−ビス(メチルチオ)−6−メチルピリジン−3−イル]−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセトアミドの合成
2−ブロモ−N−[2,4−ビス(メチルチオ)−6−メチルピリジン−3−イル]アセトアミド64.16g(0.200mol)をアセトニトリル1200mLに溶解し、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン35.34g(0.271mol)を加え、氷冷下、炭酸カリウム37.5g(0.271mol)を加え、室温まで昇温し、23時間攪拌した。反応液をクロロホルム1.5L−水1Lより分配し、有機層を分取した。水層を更にクロロホルムで抽出(500mL×2)し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール及びエーテルより再結晶し、N−[2,4−ビス(メチルチオ)−6−メチルピリジン−3−イル]−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセトアミド60.54gを無色針状晶として得た。母液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール及びエーテルより再結晶し、更に、N−[2,4−ビス(メチルチオ)−6−メチルピリジン−3−イル]−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセトアミド11.37gを無色針状晶として得た。合計収量71.91g(収率97.2%)
IR(KBr):3336,1687,1564,1534,1478(cm−1).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),2.50(3H,s),2.52(3H,s),2.66(2H,t,J=5.4Hz),2.67−2.90(8H,m),3.23(2H,s),3.69(2H,t,J=5.4Hz),6.67(1H,s),8.49(1H,br.s).
元素分析:C16H26N4O2S2として
計算値:C,51.86;H,7.07;N,15.12;S,17.31.
実側値:C,51.84;H,7.00;N,14.92;S,17.34.
EIMSm/z(relative intensity):370(M+),143(100).
4−アミノ−3−ニトロフェノール(25.0g,162.21mmol)のアセトン(350mL)溶液に、氷冷攪拌下炭酸カリウム(26.9g,194.65mmol)及びベンジルブロミド(19.7mL,165.45mmol)を加え、室温にて12時間攪拌した。反応溶媒を留去し、水(500mL)及び酢酸エチル(1000mL)を加え、有機層を分離した。水層を更に酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(500mL)および飽和食塩水(300mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をアセトンより再結晶し、4−ベンジルオキシ−2−ニトロアニリン34.3g(収率86.6%)を赤色針状晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.03(2H,s),5.88(2H,brs),6.76(1H,d,J=8.9Hz),7.13(1H,dd,J=8.9,2.9Hz),7.30−7.46(5H,m),7.65(1H,d,J=2.9Hz).
IR(KBr)cm−1:3477,3352,1642,1593,1573,1512.
EIMSm/z(relative intensity):244(M+),91(100).
4−ベンジルオキシ−2−ニトロアニリン(12.0g,49.13mmol)、濃塩酸(12.0mL)の酢酸(360.0mL)溶液に、水冷攪拌下亜鉛末(11.2g,172.0mmol)を5回に分けて徐々に加えた。室温に昇温し45分間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水(500mL)を加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpHを約10とした。この水溶液にクロロホルム(1000mL)を加え、不溶物をセライト濾過した。濾液の有機層を分離し、水層を更にクロロホルム(300mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(500mL)および飽和食塩水(500mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、濃赤色油状物(約11g)を得た。この油状物のエタノール(500mL)溶液にジチオ炭酸O−エチルカリウム(11.8g,73.70mmol)を加え、5時間加熱還流した。溶媒を留去後、水(300mL)および濃塩酸(40.0mL)を加え、pHを約3とし、酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(500mL)および飽和食塩水(300mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:飽和アンモニア−メタノール=100:3)で精製し、5−ベンジルオキシ−2−メルカプトベンズイミダゾール6.02g(収率47.8%)を茶褐色粉末として得た。この粉末をヘキサン−アセトンより結晶化し、淡黄色結晶性粉末を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:5.08(2H,s),6.75(1H,d,J=2.3Hz),6.79(1H,ddd,J=8.5,2.3,0.9Hz),7.02(1H,d,J=8.5Hz),7.26−7.50(5H,m),12.4(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:3134,3093,1635,1499,1453,1379.
EIMSm/e:256(M+),91(100).
IR(neat)cm−1:3251,2926,2822,1683,1628,1564.
IR(KBr)cm−1:3273,1672,1564,1534,1488.
1H−NMR(CDCl3):δ2.42(3H,s),2.50(3H,s),2.53(3H,s),2.71−3.05(10H,m),3.23(2H,t,J=5.4Hz),3.35(2H,s),6.68(1H,s),7.18−7.23(2H,m),7.35−7.75(2H,m),8.43(1H,br.),12.80(1H,br.).
元素分析:C23H30N6OS3・0.2EtOH・0.75H2Oとして
計算値:C,53.49;H,6.27;N,15.99.
実測値:C,53.36;H,5.97;N,15.73.
国際公開第98/54153号パンフレットの実施例85において、2−トリフルオロメチルフェノールの代わりに4−トリフルオロメチルフェノールを用いて同様に反応・処理し、2−メルカプト−5−トリフルオロメチルベンゾオキサゾールを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.42(3H,s),2.49(3H,s),2.52(3H,s),2.60−2.82(8H,m),2.86(2H,t,J=6.8Hz),3.21(2H,s),3.51(2H,t,J=6.8Hz),6.67(1H,s),7.51−7.53(2H,m),7.85(1H,s),8.55(1H,s).
元素分析C24H28F3N5O2S3として
計算値:C,50.42;H,4.94;N,12.25,
実測値:C,50.59;H,5.02;N,12.36.
2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(30g,144.9mmol)を2,2,2−トリフルオロエタノール(250mL)に溶解し、炭酸カリウム(50g,361.8mmol)を加えて21時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−メチル−3−ニトロピリジン(45.40g,94%)を淡黄色固体として得た。
IR(KBr):3432,3111,2975,1610,1585,1535(cm−1).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.50(3H,s),4.49(2H,q,J=7.7Hz),4.85(2H,q,J=8.3Hz),6.53(1H,s).
元素分析C10H8F6N2O4として
計算値:C,35.94;H,2.41;N,8.38,
実測値:C,35.94;H,2.45;N,8.49.
2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−メチル−3−ニトロピリジン(45.00g,134.7mmol)のイソプロパノール(300mL)溶液に80℃で攪拌下、亜二チオン酸ナトリウム(78.00g,448.0mmol)の水(300mL)溶液を加え、15分間攪拌した。さらに亜二チオン酸ナトリウム(16.50g,94.8mmol)の水(51mL)溶液を加え、10分間攪拌した。再度、亜二チオン酸ナトリウム(11.10g,63.8mmol)の水(51mL)溶液を加え、10分間攪拌した。反応完結後、反応液に4mol/L硫酸水溶液(201mL)を加え、90℃にて30分間攪拌した。放冷後、氷水下28%アンモニア水(360mL)を加え、30分間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をヘキサンより再結晶し、3−アミノ−2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−メチルニトロピリジン(32.91g,80%)を淡黄色針状晶として得た。
IR(KBr):3453,3314,2968,1603,1505,1456(cm−1).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),3.66(2H,br.s),4.39(2H,q,J=8.0Hz),4.79(2H,q,J=8.6Hz),6.35(1H,s).
元素分析C10H10F6N2O2・0.55H2Oとして
計算値:C,38.24;H,3.56;N,8.92,
実測値:C,37.96;H,3.19;N,8.94
3−アミノ−2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエチルオキシ)−6−メチルニトロピリジン(42.29g,139.0mmol)のジクロロメタン(600mL)溶液にN,N−ジメチルアニリン(20.46g,168.8mmol)を加え、氷水攪拌下、ブロモアセチルブロミド(28.73g,142.3mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を加えて10分間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をクロロホルム及びn−ヘキサンより再結晶し、2−ブロモ−N−[2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−メチルピリジン−3−イル]アセトアミド(50.25g,85%)を無色針状晶として得た。
IR(KBr):3250,3053,1677,1597,1541,1456(cm−1).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),4.02(2H,s),4.42(2H,q,J=7.9Hz),4.78(2H,q,J=8.5Hz),6.47(1H,s),7.49(1H,brs).
元素分析C12H11BrF6N2O3として
計算値:C,33.90;H,2.61;N,6.59,
実測値:C,34.13;H,2.66;N,6.65.
1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(1.95g,15.0mmol)と2−ブロモ−N−[2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−メチル−3−ピリジン−3−イル]アセトアミド(5.00g,12.5mmol)のアセトニトリル(30ml)溶液に炭酸カリウム(2.25g,16.3mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アンモニア飽和メタノール/クロロホルム=1/20)で精製し、N−[2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−メチルピリジン−3−イル]−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセトアミド5.40g(収率91%)を無色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),2.48−2.82(8H,m),2.57(2H,t,J=5.3Hz),3.17(2H,s),3.63(2H,t,J=5.3Hz),4.41(2H,q,J=8.0Hz),4.75(2H,q,J=8.5Hz),6.47(1H,s),8.38(1H,brs).
3,4−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(5.75g,33.03mmol)を酢酸(100mL)及び濃塩酸(2.3mL)に溶解し、氷浴中にて激しく攪拌しつつ亜鉛粉末(6.91g,105.6mmol)を10分かけて加えた。同温にて20分間攪拌の後、室温にて130分間攪拌した。氷浴中にて亜鉛粉末(1.20g,18.35mmol)を5分間かけて追加し、同温にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を飽和重曹水にて中和し、セライト濾過した。濾液をクロロホルムより抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、褐色油状物質(4.73g)を得た。
この褐色油状物質をエタノール(200mL)に溶解し、キサントゲン酸カリウム(15.75g,98.25mmol)を加え、14時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチル−1mol/L塩酸より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をクロロホルム及びn−ヘキサンより再結晶し、5,6−ジフルオロ−2−メルカプトベンズイミダゾール(5.58g,2段階91%)を淡褐色粉末として得た。
融点:296−298℃
IR(KBr)cm−1:3275,1686,1604,1591,1509.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),2.42−2.62(8H,m),2.67(2H,t,J=6.7Hz),3.30(2H,s),3.40(2H,t,J=6.7Hz),4.82(2H,q,J=8.8Hz),4.90(2H,q,J=8.8Hz),6.91(1H,s),7.47(2H,m),8.77(1H,s),12.82(1H,brs)
元素分析C25H26F8N6O3Sとして
計算値:C,46.73;H,4.08;N,13.08
実測値:C,46.55;H,4.12;N,12.94
IR(ATR)cm−1:2951,2820,2362,1698,1591,1508.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),2.65−2.97(8H,m),3.01(2H,t,J=5.0Hz),3.23(2H,t,J=5.0Hz),3.31(2H,s),4.42(2H,q,J=8.0Hz),4.75(2H,q,J=8.5Hz),6.48(1H,s),7.06−7.24(2H,m),7.41−7.65(2H,m),8.26(1H,s).
元素分析C25H28F6N6O3Sとして
計算値:C,49.50;H,4.65;N,13.85;F,18.79
実測値:C,49.48;H,4.71;N,13.92;F,18.79
1H−NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),2.54−2.76(8H,m),2.84(2H,t,J=6.9Hz),3.15(2H,s),3.49(2H,t,J=6.9Hz),4.41(2H,q,J=8.0Hz),4.75(2H,q,J=8.5Hz),6.46(1H,s),7.25−7.35(2H,m),7.43(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,d,J=7.8Hz),8.38(1H,s).
1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタンジオン(25.01g,135.3mmol)をアセトニトリル(230mL)に溶解し、3−アミノクロトン酸メチル(15.57g,135.2mmol)を加え、20時間加熱還流に付した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒n−ヘキサン/アセトン=10/1)を用い精製し、2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(22.30g,71%)を黄色油状物質として得た。
2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(23.30g,99.9mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、5mol/L水酸化カリウム水溶液(50mL,250mmol)を加えて2日間加熱還流に付した。反応液を放冷後、濃塩酸(15mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、加熱溶解後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にエーテルを加えて濾取し、2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジン−3−カルボン酸・塩酸塩(25.24g,99%)を無色粉末として得た。
2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジン−3−カルボン酸・塩酸塩(23.17g,90.6mmol)をtert−ブタノール(175mL)に懸濁し、ジフェニルホスホン酸アジド(35.25g,128.1mmol)及びトリエチルアミン(31.36g,309.9mmol)を加え、3時間加熱還流した。放冷後、水(100mL)を加え、クロロホルムより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒n−ヘキサン:アセトン=10:1)を用い精製し、3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジン(18.01g,68%)を淡黄色油状物質として得た。
3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジン(21.12g,72.8mmol)をメタノール(70mL)に溶解し、10%塩化水素メタノール(140mL)を加え、60℃にて12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−エーテルの混合溶媒に懸濁後、濾取し、エーテルで洗浄し、3−アミノ−2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジン・2塩酸塩(15.64g,82%)を無色粉末として得た。
3−アミノ−2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジン・2塩酸塩(15.60g,59.30mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、氷浴中にて飽和アンモニアメタノール溶液(300mL)を加え、均一にした。反応液をクロロホルム−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(200mL)に懸濁し、N,N−ジメチルアニリン(10.80g,89.12mmol)を加えて氷浴中にて攪拌しつつブロモアセチルブロミド(15.52g,76.90mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液を滴下し、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒n−ヘキサン/アセトン=10/1→4/1→3/1)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し2−ブロモ−N−(2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アセトアミド(17.68g,96%)を無色針状晶として得た。
製造例8において、2−ブロモ−N−[2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−メチルピリジン−3−イル]アセトアミドの代わりに2−ブロモ−N−[2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジン−3−イル]アセトアミドを用い、同様に反応・処理を行ない、N−[2,6−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジン−3−イル]−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセトアミドを無色結晶として得た。
IR(KBr)cm−1:3291,1816,1699,1602,1575,1485.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.34(3H,s),2.53(3H,s),2.53−2.60(8H,m),2.74(2H,t,J=6.8Hz),3.13(2H,s),3.53(2H,t,J=6.8Hz),7.35(1H,td,J=7.3,1.2Hz),7.45(1H,td,J=7.3,1.2Hz),7.83(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.99(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),9.46(1H,s).
元素分析C23H26F3N5OS2として
計算値:C,54.21;H,5.14;N,13.74;F,11.18.
実測値:C,54.23;H,5.21;N,13.56;F,11.16.
2−クロロ−6−メチル−4−メチルチオ−3−ニトロピリジン(2.80g,12.81mmol)を2−メトキシエタノール40mLに溶解し、炭酸カリウム(1.90g,13.75mmol)を加え、60℃にて5時間攪拌した。放冷後、エーテル−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[1)(展開溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)、2)(展開溶媒クロロホルム)]で精製し、2−[(2−メトキシエチル)オキシ]−6−メチル−4−メチルチオ−3−ニトロピリジン(2.21g,67%)を淡黄色油状物質として得た。
2−[(2−メトキシエチル)オキシ]−6−メチル−4−メチルチオ−3−ニトロピリジン(2.00g,7.74mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(60%,5.0g,17.38mmol)を加え、室温にて12時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて1.5時間攪拌し、過剰のm−クロロ過安息香酸を失活させた後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し後、減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルより再結晶し、2−[(2−メトキシエチル)オキシ]−6−メチル−4−メチルスルフィニル−3−ニトロピリジンを無色結晶(1.93g,91%)として得た。
2−[(2−メトキシエチル)オキシ]−6−メチル−4−メチルスルフィニル−3−ニトロピリジン(1.73g,6.31mmol)を2,2,2−トリフルオロエタノール(15mL)に溶解し、水素化ナトリウム(55%in oil,600mg,13.75mmol)を加え、1時間加熱還流に付した。放冷後、クロロホルム−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1→n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、2−[(2−メトキシエチル)オキシ]−6−メチル−3−ニトロ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ピリジン(1.77g,91%)を淡黄色固体物質として得た。
2−[(2−メトキシエチル)オキシ]−6−メチル−3−ニトロ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ピリジン(1.65g,5.32mmol)をジオキサン(30mL)−メタノール(30mL)混合溶媒に溶解し、ラネーニッケル(エタノール懸濁液、3mL)を加え、水素雰囲気下、室温にて26時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、3−アミノ−2−[(2−メトキシエチル)オキシ]−6−メチル−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ピリジン(1.49g,99%)を淡黄色油状物質として得た。
3−アミノ−2−[(2−メトキシエチル)オキシ]−6−メチル−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ピリジン(1.39g,4.96mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、N,N−ジメチルアニリン(0.76g,6.27mmol)を加えて氷浴中にて攪拌しつつブロモアセチルブロミド(1.16g,5.75mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下し、同温にて30分間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1→n−ヘキサン/アセトン=1/1)で精製し、2−ブロモ−N−[2−[(2−メトキシエチル)オキシ]−6−メチル−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]ピリジン−3−イル]アセトアミド(1.98g,99%)を無色固体として得た。
製造例8において、2−ブロモ−N−[2,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−メチル−ピリジン−3−イル]アセトアミドの代わりに2−ブロモ−N−[2−(2−メトキシエトキシ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−メチルピリジン−3−イル]アセトアミドを用い、同様に反応・処理を行ない、N−[2−(2−メトキシエトキシ)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−メチルピリジン−3−イル]−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセトアミドを無色結晶として得た。
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