JP4795023B2 - Method for synthesizing vitamin D compounds and synthetic intermediates thereof - Google Patents

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Description

本発明は、医薬品として有用なビタミンＤ化合物及びそれらの合成中間体の、新規合成方法に関するものである。   The present invention relates to a novel synthesis method of vitamin D compounds useful as pharmaceuticals and synthetic intermediates thereof.

ビタミンＤ化合物は、カルシウム代謝調節作用、腫瘍細胞などに対する増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫調節作用など広範な生理活性を示すことが知られている。   Vitamin D compounds are known to exhibit a wide range of physiological activities such as a calcium metabolism-regulating action, a growth-inhibiting action, differentiation-inducing action, and immunomodulating action on tumor cells.

ビタミンＤ化合物及びそれらの合成中間体の合成には、ウィッティッヒ−ホルナー反応（Wittig-Horner reaction）による方法が汎用されている。   For the synthesis of vitamin D compounds and synthetic intermediates thereof, a method based on the Wittig-Horner reaction is widely used.

ウィッティッヒ−ホルナー反応とは、一般に、ハロゲン化アルキルとトリフェニルホスファイトエステルから得られるウィッティッヒ試薬に、強塩基を作用させ、ホスホニウムイリドを生成させ、このイリドがアルデヒドやケトンに付加し、更に付加体（オキサホスフェタン）からホスフィンオキシドが離脱してオレフィンを与える反応のことである。   In general, the Wittig-Horner reaction is a Wittig reagent obtained from an alkyl halide and a triphenyl phosphite ester, by causing a strong base to act to produce a phosphonium ylide, which is added to an aldehyde or a ketone, and an adduct. It is a reaction in which phosphine oxide is released from (oxaphosphetane) to give an olefin.

ウィッティッヒ−ホルナー反応には、塩基をウィッティッヒ試薬へ滴下してイリドを生成させ、次いでこのイリドへケトンまたはアルデヒドを加える方法、ウィッティッヒ試薬とケトンまたはアルデヒドとを混合した後、得られた混合物に塩基を滴下する方法（Blahr L. et al., Steroides, 66, 2001, 539）等があるが、ビタミンＤ化合物の合成においては、前者のみが利用されている。後者の方法では、原料となるケトンのエピメリ化や、塩基として加えたアニオン（例えば、塩基としてn-ブチルリチウムを加えた場合にはn-ブチルアニオン）のケトンもしくはアルデヒドのカルボニル基への求核反応（これによりケトンもしくはアルデヒドが消失する）が起こり、十分な収率が得られないと予想されるためである。   In the Wittig-Horner reaction, a base is added dropwise to a Wittig reagent to form an ylide, and then a ketone or an aldehyde is added to the ylide. Although there is a dropping method (Blahr L. et al., Steroides, 66, 2001, 539), etc., only the former is used in the synthesis of vitamin D compounds. In the latter method, epimerization of the raw material ketone or nucleophilicity of the anion added as a base (for example, n-butyl anion when n-butyllithium is added as a base) to the carbonyl group of the ketone or aldehyde This is because a reaction (which causes the disappearance of the ketone or aldehyde) occurs and a sufficient yield cannot be expected.

つまり、ビタミンＤ化合物の合成においては、最初にビタミンＤのＡ環部中間体であるウィッティッヒ試薬へ、n-ブチルリチウム、フェニルリチウム、メチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を、テトラヒドロフラン中で極低温（通常−７８℃）にて滴下し、イリドを生成させる。次いで、このイリドへ、ビタミンＤのＣＤ環部中間体であるケトンのテトラヒドロロフラン溶液を、極低温（通常−７８℃）に保ちながら加える。その後、−７８℃から室温の間で攪拌することで、ビタミンＤの特徴的なトランスジエン構造を構築する。この方法は、比較的収率がよく立体選択性に優れており、様々なビタミンＤ化合物、およびそれらの合成中間体の合成に広く用いられている（Baggiolini E. et al., J. Am. Chem. Soc., 104,1982, 2945、Baggiolini E. et al., J. Org. Chem., 51, 1986, 3098、Zhu G. et al., Chem. Rev., 95, 1995, 1877、Norman A. et al., J. Med. Chem., 43, 14, 2000, 2719、Shiuey S. et al., J. Org. Chem., 55, 1990, 243、Sicinski, R. et al., J. Med. Chem., 41, 23, 1998, 4662、Wu Y. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 12, 2002, 1633、Kutner A. et al., Bioorg.Chem., 23, 1, 1995, 22）。また、ＣＤ環部中間体として、ケトンではなく、アルデヒドを用いたビタミンＤ化合物やその合成中間体の合成にも、この方法が用いられている（Wu Y. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 12, 2002, 1633）。   In other words, in the synthesis of vitamin D compounds, a strong base such as n-butyllithium, phenyllithium, methyllithium or lithium diisopropylamide is first added in tetrahydrofuran to the Wittig reagent, which is the A ring intermediate of vitamin D. Drop at low temperature (usually -78 ° C) to produce ylide. Next, a tetrahydrolofuran solution of a ketone, which is an intermediate of the CD ring part of vitamin D, is added to the ylide while being kept at a very low temperature (usually −78 ° C.). Then, the characteristic transdiene structure of vitamin D is constructed by stirring between −78 ° C. and room temperature. This method has a relatively high yield and excellent stereoselectivity, and is widely used for the synthesis of various vitamin D compounds and their synthetic intermediates (Baggiolini E. et al., J. Am. Chem. Soc., 104, 1982, 2945, Baggiolini E. et al., J. Org. Chem., 51, 1986, 3098, Zhu G. et al., Chem. Rev., 95, 1995, 1877, Norman A. et al., J. Med. Chem., 43, 14, 2000, 2719, Shiuey S. et al., J. Org. Chem., 55, 1990, 243, Sicinski, R. et al., J Med. Chem., 41, 23, 1998, 4662, Wu Y. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 12, 2002, 1633, Kutner A. et al., Bioorg.Chem., 23, 1, 1995, 22). This method is also used for the synthesis of vitamin D compounds and synthetic intermediates using aldehydes instead of ketones as CD ring intermediates (Wu Y. et al., Bioorg. Med. Chem). Lett., 12, 12, 2002, 1633).

下記に、ウィッティッヒ−ホルナー反応による、ビタミンＤ化合物の合成方法の代表的な例を示す   The following are typical examples of methods for synthesizing vitamin D compounds by the Wittig-Horner reaction.

Figure 0004795023
Figure 0004795023

ウィッティッヒ−ホルナー反応には、いくつかの副反応が知られている。一つは反応混合物に水分が混入した場合、イリドが消失してしまう副反応である。二つ目は反応温度が上昇した場合、ケトンがエピメリ化してしまう副反応である（Baggiolini E. et al., J. Am. Chem. Soc., 104, 1982, 2945、Baggiolini E. et al., J. Org. Chem., 51, 1986, 3098、Peterson P. et al., J. Org. Chem., 51, 1986, 1948）。さらに、ケトンもしくはアルデヒドのカルボニル基への求核反応等の副反応もある。これらの副反応が生じると、ビタミンＤ化合物の収率が低下する。   Several side reactions are known for the Wittig-Horner reaction. One is a side reaction in which ylide disappears when water is mixed into the reaction mixture. The second is a side reaction in which ketones undergo epimerization when the reaction temperature increases (Baggiolini E. et al., J. Am. Chem. Soc., 104, 1982, 2945, Baggiolini E. et al. , J. Org. Chem., 51, 1986, 3098, Peterson P. et al., J. Org. Chem., 51, 1986, 1948). In addition, there are side reactions such as nucleophilic reactions to ketone or aldehyde carbonyl groups. When these side reactions occur, the yield of vitamin D compounds decreases.

下記にウィッティッヒ−ホルナー反応の２つの副反応を示す。   Two side reactions of the Wittig-Horner reaction are shown below.

Figure 0004795023
Figure 0004795023

これらの副反応を避けて、高収率で目的とするビタミンＤ化合物を得るため、従来のビタミンＤ合成方法では、反応系への水分の混入を避けるのと同時に、低温の条件で混合操作をする必要があった。生成したイリドにケトンのテトラヒドロロフラン溶液を加える過程はエピメリ化を防ぐために低温（通常−７８℃）で行う必要があるが、その前に行うウィッティッヒ試薬へn-ブチルリチウム等の塩基を滴下する過程も慣習的に低温（通常−７８℃）で行われており、こうした極低温操作過程において、副反応へつながる結露等による水の混入および昇温が起こりやすく、それを避けるため非常に煩雑な混合操作が必要とされた。   In order to avoid these side reactions and obtain the desired vitamin D compound in high yield, the conventional vitamin D synthesis method avoids the mixing of water into the reaction system and at the same time performs mixing operation under low temperature conditions. There was a need to do. The process of adding a tetrahydrolofuran solution of ketone to the produced ylide needs to be performed at low temperature (usually -78 ° C) to prevent epimerization, but before that, a base such as n-butyllithium is added dropwise to the Wittig reagent. The process is also conventionally carried out at a low temperature (usually -78 ° C), and in such a cryogenic operation process, water contamination and temperature increase due to dew condensation that leads to side reactions are likely to occur, and it is very complicated to avoid it. A mixing operation was required.

ビタミンＤ化合物の工業的な大量合成においては、水分混入の防止、極低温環境を維持するために、設備、労力、エネルギー等の多大なコストと時間を要していた。また、１０〜２０ｍｇ程度の少量の、所謂実験室レベルのビタミンＤ化合物合成においては、非常に低い収率か、あるいは全く目的物を得ることができなかった（Posner G. et al., J. Med. Chem., 35, 1992, 3280）。これは１０〜２０ｍｇ程度の少量の合成では、特に、その混合操作の煩雑さからシリンジ、カニューレなどを使用しても、水の混入の防止および極低温環境の維持が難しく、上記の副反応が生じやすいためである。   In the industrial large-scale synthesis of vitamin D compounds, a large amount of cost and time for equipment, labor, energy, etc. are required to prevent moisture contamination and maintain a cryogenic environment. In addition, in the so-called laboratory level vitamin D compound synthesis of a small amount of about 10 to 20 mg, a very low yield or a target product could not be obtained at all (Posner G. et al., J. Med. Chem., 35, 1992, 3280). This is because in the synthesis of a small amount of about 10 to 20 mg, it is difficult to prevent the mixing of water and maintain the cryogenic environment even if a syringe, cannula or the like is used due to the complicated mixing operation. This is because it is likely to occur.

ウィッティッヒ試薬、およびケトンまたはアルデヒドの必要量は、反応理論的には当量の使用で収率良く目的とするビタミンＤ化合物が得られると考えられる。しかし、上記のように、従来の方法では副反応を十分に防ぎきれないあるいは十分に防ぐためには多大なコストと時間がかかるため、一般的に、ウィッティッヒ試薬あるいはケトンまたはアルデヒドのいずれか一方を0.5当量から1当量程度過剰に使用して、副反応による収率の低下を防いでおり、このことが製造コストをさらに上昇させていた。   The required amount of the Wittig reagent and the ketone or aldehyde is considered to theoretically yield the desired vitamin D compound in good yield by using equivalent amounts. However, as described above, the conventional method cannot sufficiently prevent or sufficiently prevent side reactions. Therefore, in general, either Wittig reagent or either ketone or aldehyde is reduced to 0.5. An excess of about 1 to 1 equivalent was used to prevent a decrease in yield due to side reactions, which further increased the production cost.

原料の浪費を避けるため、未反応のウィッティッヒ試薬、ケトン、アルデヒドをシリカゲルカラム等で回収することも可能であるが（Baggiolini E. et al., J. Org. Chem., 51, 1986, 3098、Hatakeyama S. et al., Bioorg. Med. Chem. 9, 2001, 403）、回収作業はコストや時間を要する上、エピメリ化したケトンは回収出来ない場合が多い。   In order to avoid waste of raw materials, unreacted Wittig reagent, ketone, and aldehyde can be recovered with a silica gel column or the like (Baggiolini E. et al., J. Org. Chem., 51, 1986, 3098, Hatakeyama S. et al., Bioorg. Med. Chem. 9, 2001, 403), and the recovery work is costly and time consuming, and epimerized ketones are often not recoverable.

上述のように、従来のビタミンＤ化合物の合成方法によれば、十分な収率を得るために非常に煩雑な操作が必要であり、工業的規模での製造においては、高いコストと長時間を要した。研究室レベルの少量の製造においては、非常に低い収率しか期待できなかった。したがって、簡単な操作で低コストにビタミンＤ化合物を合成する方法が求められていた。   As described above, according to the conventional method for synthesizing vitamin D compound, a very complicated operation is necessary to obtain a sufficient yield. In manufacturing on an industrial scale, high cost and long time are required. It cost. Only very low yields could be expected for small production at the laboratory level. Therefore, a method for synthesizing a vitamin D compound with a simple operation at low cost has been demanded.

本発明は、上述のような従来の技術の問題点を解決するものである。   The present invention solves the problems of the prior art as described above.

すなわち、本発明によれば、（ａ）ケトンまたはアルデヒドと、ウィッティッヒ試薬と、塩基とを混合する工程；または、（ｂ）ケトンまたはアルデヒドとウィッティッヒ試薬とを混合し、得られた混合物に塩基を加える工程；を含む、ビタミンＤ化合物およびその合成中間体の製造方法が提供される。工程（ｂ）をワンポットで行ってもよい。   That is, according to the present invention, (a) a step of mixing a ketone or aldehyde, a Wittig reagent, and a base; or (b) mixing a ketone or aldehyde and a Wittig reagent, and adding a base to the resulting mixture. A method for producing a vitamin D compound and a synthetic intermediate thereof. You may perform a process (b) by one pot.

上記製造方法において、ビタミンＤ化合物が一般式（Ｉ）：   In the above production method, the vitamin D compound is represented by the general formula (I):

Figure 0004795023
Figure 0004795023

（式中
Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素、窒素、リン、ホウ素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状炭化水素、または１以上の二重結合を含んでもよく酸素、窒素、リン、ホウ素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく置換されていてもよい環状炭化水素を表し、あるいは、Ｒ1とＲ2とは、一緒になって、１以上の二重結合を含んでもよく酸素、窒素、リン、もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく置換されていてもよい環状炭化水素を形成する、ただし、Ｒ1とＲ2が同時に水素原子を表すことはない；
Ｒ3は、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状炭化水素、または、１以上の二重結合を含んでもよく置換されていてもよい環状炭化水素を表す）
の化合物もしくはその塩であることが好ましい。Wherein R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, or may contain one or more double or triple bonds, and may be substituted with oxygen, nitrogen, phosphorus, boron or sulfur atoms. Linear or branched hydrocarbons which may be substituted, or cyclic hydrocarbons which may contain one or more double bonds and which may have oxygen, nitrogen, phosphorus, boron or sulfur atoms inserted and substituted. Or R 1 and R 2 taken together may contain one or more double bonds, may have an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom inserted and may be substituted Forms a hydrocarbon, provided that R 1 and R 2 do not represent hydrogen atoms at the same time;
R 3 is a linear or branched hydrocarbon which may contain one or more double or triple bonds and may be substituted, or a cyclic carbon which may contain one or more double bonds and may be substituted Represents hydrogen)
Or a salt thereof.

一般式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素、窒素、もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐状炭化水素、または１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、または炭素数６〜１８のアリール、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環を表し、ここで、これらの直鎖もしくは分岐状炭化水素、環状炭化水素、アリール、ヘテロ環は、いずれも、１以上のＲaで置換されていてもよく、ただし、Ｒ1とＲ2が同時に水素原子を表すことはなく、あるいは、Ｒ1とＲ2とは、一緒になって、１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、または炭素数６〜１８のアリール、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環を形成し、ここで、これらの環状炭化水素、アリール、ヘテロ環は、いずれも、１以上のＲaで置換されていてもよい；
好ましくは、Ｒ3は、１以上の２重結合を有していてもよい炭素数３〜１０の環状炭化水素を表し、１以上のＲaで置換されていてもよい；
好ましくは、Ｒaは、ヒドロキシ、またはシアノ、またはカルボニル、またはカルボキシル、またはエステル、またはアミド、またはハロゲン、またはニトロ、またはアミノ、または亜リン酸、またはリン酸、またはリン酸エステル、またはスルフォン酸、またはスルフォン酸エステル、またはスルフォン酸アミド、またはチオール、または＝Ｏ、または＝ＣＨ2、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖もしくは分岐状炭化水素、または炭素数１〜６のアシルオキシ、または１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、または炭素数６〜１４のアリール、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環を表し、ここで、これらのエステル、アミド、直鎖もしくは分岐状炭化水素、環状炭化水素、アリール、ヘテロ環はそれ自身が、１以上のＲbで置換されていてもよい；
好ましくは、Ｒbは、ハロゲン、または＝Ｏ、またはヒドロキシ、または炭素数１〜６のアシルオキシ、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状炭化水素、または１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、または炭素数６〜１４のアリール、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環を表し、ここで、これらの直鎖もしくは分岐状炭化水素、環状炭化水素、アリール、ヘテロ環は、それ自身が、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシ、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ハロアルキルおよび炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上で置換されていてもよい。In general formula (I), preferably, R 1 and R 2 each independently contain a hydrogen atom, or one or more double or triple bonds, and an oxygen, nitrogen, or sulfur atom is inserted. A straight or branched hydrocarbon having 1 to 30 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, or an aryl having 6 to 18 carbon atoms, or oxygen, nitrogen Represents a 3 to 15 membered heterocycle containing one or more heteroatoms selected from sulfur and optionally containing one or more double bonds, wherein these straight or branched hydrocarbons, cyclic carbons Any of hydrogen, aryl, and heterocycle may be substituted with one or more R a , provided that R 1 and R 2 do not represent a hydrogen atom at the same time, or R 1 and R 2 are Together, one or more A cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain a double bond, or an aryl having 6 to 18 carbon atoms, or one or more double atoms containing one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur a bound form a heterocyclic ring may also be 3-15 membered, wherein these cyclic hydrocarbons, aryl, heterocycle may all be substituted by one or more R a;
Preferably, R 3 represents a C 3-10 cyclic hydrocarbon optionally having one or more double bonds, and may be substituted with one or more R a ;
Preferably, R a is hydroxy, or cyano, or carbonyl, or carboxyl, or ester, or amide, or halogen, or nitro, or amino, or phosphorous acid, phosphoric acid, or phosphate ester, or sulfonic acid. , Or a sulfonic acid ester, or a sulfonic acid amide, or a thiol, or ═O, or ═CH 2 , or one or more double or triple bonds, and an oxygen or sulfur atom may be inserted. A -15 linear or branched hydrocarbon, or an acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, or an aryl having 6 to 14 carbon atoms, Or one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur Represents a 3- to 15-membered heterocycle which may contain the above double bond, wherein these esters, amides, linear or branched hydrocarbons, cyclic hydrocarbons, aryls, heterocycles are themselves 1 Optionally substituted by R b above;
Preferably, R b is halogen, or ═O, or hydroxy, or acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, or a linear or branched carbon atom having 1 to 6 carbon atoms that may contain one or more double or triple bonds. Containing one or more heteroatoms selected from hydrogen, cyclic hydrocarbons having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, or aryl having 6 to 14 carbon atoms, or oxygen, nitrogen and sulfur And represents a 3- to 15-membered heterocycle which may contain one or more double bonds, wherein these linear or branched hydrocarbons, cyclic hydrocarbons, aryls, heterocycles are themselves halogens, ═O, hydroxy, substituted with one or more selected from linear or branched haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms and linear or branched hydroxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms It may be.

一般式（Ｉ）において、Ｒ1とＲ2とが一緒になって、１以上のＲaで置換されたビシクロ［４．３．０］ノナニルまたは１以上のＲaで置換されたビシクロ［４．３．０］ノネニルを形成してもよい。In general formula (I), R 1 and R 2 together with one or more R a in substituted bicyclo [4.3.0] nonanyl or one or more bicyclo substituted with R a [4 .3.0] Nonenyl may be formed.

一般式（Ｉ）において、Ｒ3が、１以上のＲaで置換されたシクロヘキサニルまたは１以上のＲaで置換されたシクロヘキセニルを表してもよい。In general formula (I), R 3 may also represent a cyclohexenyl substituted with one or more cyclohexanyl substituted with R a or one or more R a.

一般式式（Ｉ）の化合物が、ビタミンＤ作用あるいはビタミンＤに対するアンタゴニスト作用を有することが好ましい。   The compound of the general formula (I) preferably has vitamin D action or antagonist action against vitamin D.

あるいは、上記製造方法において、ビタミンＤ化合物が一般式（Ｖ）：   Alternatively, in the above production method, the vitamin D compound is represented by the general formula (V):

Figure 0004795023
Figure 0004795023

（式中
Ｒ11とＲ12は、それぞれ独立して、水素原子、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく、酸素、窒素、もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく、１以上のＲcで置換されていてもよい炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐状炭化水素を表し、ただし、Ｒ11とＲ12が同時に水素原子を表すことはなく；
Ｒ13とＲ14とは、同時に水素原子を表すか、あるいはＲ13とＲ14とが一緒になって単結合を形成する；
Ｒ15とＲ16とは、同時に水素原子を表すか、あるいはＲ15とＲ16とが一緒になって＝ＣＨ2を形成する；
Ｒ17はハロゲン、またはヒドロキシを表す；
Ｒ18とＲ19とは、それぞれ独立して、水素原子、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素、窒素、もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく１以上のＲcで置換されていてもよい炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐状炭化水素を表し、あるいは、Ｒ18とＲ19とが一緒になって＝Ｏ、または＝ＣＨ2、または１以上の二重結合を含んでもよく１以上のＲcで置換されていてもよい炭素数３〜８のスピロ炭化水素、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよく１以上のＲcで置換されていてもよい３〜１５員スピロヘテロ環を形成する；
Ｒcは、ヒドロキシ、またはシアノ、またはカルボニル、またはカルボキシル、またはエステル、またはアミド、またはハロゲン、またはニトロ、またはアミノ、または亜リン酸、またはリン酸、またはリン酸エステル、またはスルフォン酸、またはスルフォン酸エステル、またはスルフォン酸アミド、またはチオール、または＝Ｏ、または＝ＣＨ2、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖もしくは分岐状炭化水素、または炭素数１〜６のアシルオキシ、または１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、または炭素数６〜１４のアリール、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環を表し、ここで、これらのエステル、アミド、直鎖もしくは分岐状炭化水素、環状炭化水素、アリール、ヘテロ環はそれ自身が、１以上のＲdで置換されていてもよい；
Ｒdは、ハロゲン、または＝Ｏ、またはヒドロキシ、または炭素数１〜６のアシルオキシ、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状炭化水素、または１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、または炭素数６〜１４のアリール、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環を表し、ここで、これらの直鎖もしくは分岐状炭化水素、環状炭化水素、アリール、ヘテロ環は、それ自身が、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシ、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ハロアルキルおよび炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上で置換されていてもよい；
Ｒ20はハロゲン、またはヒドロキシを表す）
の化合物もしくはその塩であってもよい。(Wherein R 11 and R 12 each independently contain a hydrogen atom or one or more double or triple bonds, oxygen, nitrogen or sulfur atoms may be inserted, and one or more Represents a linear or branched hydrocarbon having 1 to 30 carbon atoms which may be substituted with R c , provided that R 11 and R 12 do not represent a hydrogen atom at the same time;
R 13 and R 14 represent a hydrogen atom at the same time, or R 13 and R 14 together form a single bond;
R 15 and R 16 simultaneously represent a hydrogen atom, or R 15 and R 16 together form ═CH 2 ;
R 17 represents halogen or hydroxy;
R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, or may contain one or more double or triple bonds, may have an oxygen, nitrogen, or sulfur atom inserted, and may be substituted with one or more R c Represents a straight-chain or branched hydrocarbon having 1 to 30 carbon atoms, or R 18 and R 19 are combined to form ═O, or ═CH 2 , or one or more double bonds. One or more double bonds containing one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, or a spiro hydrocarbon of 3 to 8 carbon atoms which may be optionally substituted by one or more R c Form a 3 to 15 membered spiro heterocycle which may be optionally substituted with one or more R c ;
R c is hydroxy, or cyano, or carbonyl, or carboxyl, or ester, or amide, or halogen, or nitro, or amino, or phosphorous acid, or phosphoric acid, or phosphate ester, or sulfonic acid, or sulfone An acid ester, or a sulfonic acid amide, or a thiol, or ═O, or ═CH 2 , or one or more double or triple bonds which may have an oxygen or sulfur atom inserted therein. Straight chain or branched hydrocarbon, or acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, or cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, or aryl having 6 to 14 carbon atoms, or oxygen, One or more doubles containing one or more heteroatoms selected from nitrogen and sulfur It includes coupling a heterocyclic also be 3-15 membered, where these esters, amides, linear or branched hydrocarbons, cyclic hydrocarbons, aryl, heterocycle is itself one or more R d Optionally substituted with
R d is halogen, ═O, or hydroxy, or acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, or a straight or branched hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms that may include one or more double or triple bonds, or A cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, or an aryl having 6 to 14 carbon atoms, or one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur Wherein the straight or branched hydrocarbon, cyclic hydrocarbon, aryl, heterocycle itself is a halogen, = O, Optionally substituted with one or more selected from hydroxy, straight-chain or branched haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms and straight-chain or branched hydroxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms;
R 20 represents halogen or hydroxy)
Or a salt thereof.

式（Ｖ）の化合物が、ビタミンＤ作用あるいはビタミンＤに対するアンタゴニスト作用を有することが好ましい。   The compound of formula (V) preferably has a vitamin D action or an antagonist action against vitamin D.

上記製造方法において、ビタミンＤ化合物が、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）で表される部分構造を有する化合物もしくはその塩であってもよい。そして、ビタミンＤ作用あるいはビタミンＤに対するアンタゴニスト作用を有することが好ましい。   In the above production method, the vitamin D compound may be a compound having a partial structure represented by the formula (VI) or (VII) or a salt thereof. It preferably has a vitamin D action or an antagonist action against vitamin D.

Figure 0004795023
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本発明の方法によれば、−７８℃という極低温の条件を必要とせず、例えば約−２０℃以下、室温等の操作条件で、ビタミンＤ化合物及びそれらの合成中間体を合成できる。   According to the method of the present invention, vitamin D compounds and synthetic intermediates thereof can be synthesized under operating conditions such as about −20 ° C. or less and room temperature without requiring an extremely low temperature of −78 ° C.

本発明の方法によれば、反応をワンポットで行うことで、ビタミンＤ化合物及びそれらの合成中間体の製造工程における水分混入の可能性を低減でき、同時に、温度要件の緩和により結露等による水分混入防止を図ることもできる。   According to the method of the present invention, by performing the reaction in one pot, the possibility of water contamination in the production process of vitamin D compounds and synthetic intermediates thereof can be reduced. It can also be prevented.

本発明の方法によれば、ウィッティッヒ試薬、あるいはケトンまたはアルデヒドを過剰に使用することなく、ビタミンＤ化合物及びそれらの合成中間体を得ることができる。   According to the method of the present invention, vitamin D compounds and synthetic intermediates thereof can be obtained without excessive use of Wittig reagents, ketones or aldehydes.

以下、本発明のより具体的な態様、並びに本発明を実施するための方法につき説明する。   Hereinafter, more specific embodiments of the present invention and methods for carrying out the present invention will be described.

本発明において、「ビタミンＤ化合物」とは、生体内ビタミンＤレセプターに結合し、ビタミンＤ作用あるいはビタミンＤに対するアンタゴニスト作用を引き起こす化合物を意味する。「ビタミンＤ化合物」としては、例えば、上述の一般式（Ｉ）で表される化合物や一般式（Ｖ）で表される化合物が挙げられる。あるいは、部分構造として式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）を有する化合物等が例示される。   In the present invention, the “vitamin D compound” means a compound that binds to a vitamin D receptor in a living body and causes vitamin D action or antagonist action against vitamin D. Examples of the “vitamin D compound” include a compound represented by the above general formula (I) and a compound represented by the general formula (V). Alternatively, compounds having formulas (VI) and (VII) as partial structures are exemplified.

「ビタミンＤ作用」とは、生体内ビタミンＤレセプターに結合し、遺伝子群(例えば副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ−１α位の水酸化酵素、オステオカルシン等）の発現を調節することで引き起こされる作用をいう。具体的には、抗クル病作用、カルシウム代謝調節作用、骨形成作用、細胞分化誘導作用、細胞増殖調節作用等を意味する。ビタミンＤ作用の確認方法としてＨＬ−６０分化誘導作用の確認、レポータージーンアッセイ等がある。   “Vitamin D action” refers to an action caused by binding to an in vivo vitamin D receptor and regulating the expression of a gene group (for example, parathyroid hormone, vitamin D-1α hydroxylase, osteocalcin, etc.). . Specifically, it means an anti-Kuru disease action, calcium metabolism regulation action, bone formation action, cell differentiation induction action, cell growth regulation action, and the like. Examples of methods for confirming vitamin D action include confirmation of HL-60 differentiation-inducing action and reporter gene assay.

「ビタミンＤに対するアンタゴニスト作用」とは、生体内ビタミンＤレセプターに結合し、他の生体内ビタミンＤが引き起こす上記の作用発現を阻害する作用を意味する。ビタミンＤに対するアンタゴニスト作用の確認方法としてＨＬ−６０分化誘導作用の確認、レポータージーンアッセイ等がある。   The “antagonistic action on vitamin D” means an action that binds to the in vivo vitamin D receptor and inhibits the above-mentioned action expression caused by other in vivo vitamin D. As a method for confirming the antagonistic action against vitamin D, there are confirmation of HL-60 differentiation inducing action, reporter gene assay and the like.

一般式（Ｉ）において、Ｒ1とＲ2のいずれか一方が水素原子である場合には、他方は、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素、窒素、もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく置換されていてもよい炭素数１〜３０（特に１〜２０、さらに特には８〜１４）の直鎖もしくは分岐状炭化水素、または１以上の二重結合を含んでもよく置換されていてもよい炭素数３〜１５（特に３〜８、さらに特には４〜７）の環状炭化水素を表すことが好ましい。これらの直鎖もしくは分岐状炭化水素や環状炭化水素は、カルボニル、カルボキシル、エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル）、アミド（例えば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド）、ハロゲン、ニトロ、アミノ、亜リン酸、リン酸、リン酸エステル、スルフォン酸、スルフォン酸エステル、スルフォン酸アミド、チオールハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、＝ＣＨ2（メチレン）、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルオキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の置換基を有していてもよく１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖もしくは分岐状炭化水素、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の置換基を有していてもよく１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の置換基を有していてもよく炭素数６〜１４のアリール、酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環等から選択される１以上の置換基を有していてもよい。ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状アルキルが、特に好ましい置換基である。In the general formula (I), when one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, the other may contain one or more double or triple bonds, and an oxygen, nitrogen, or sulfur atom is inserted. C 1-30 (especially 1-20, more particularly 8-14) straight or branched hydrocarbons which may be optionally substituted, or may contain one or more double bonds It is preferable to represent a cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms (particularly 3 to 8, more particularly 4 to 7) which may be present. These linear or branched hydrocarbons and cyclic hydrocarbons are carbonyl, carboxyl, ester (for example, methyl ester, ethyl ester, propyl ester), amide (for example, methylamide, ethylamide, propylamide), halogen, nitro, amino , Phosphorous acid, phosphoric acid, phosphoric acid ester, sulfonic acid, sulfonic acid ester, sulfonic acid amide, thiol halogen, hydroxy, ═O (oxo), ═CH 2 (methylene), hydroxy and halogen May have one or more substituents selected from acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy and halogen, and may contain one or more double or triple bonds. Or a straight chain having 1 to 15 carbon atoms into which sulfur atoms may be inserted. Or it may have one or more substituents selected from branched hydrocarbons, hydroxy and halogen, and may be selected from cyclic hydrocarbons having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, hydroxy and halogen May contain one or more substituents and may contain one or more heteroatoms selected from aryl having 6 to 14 carbon atoms, oxygen, nitrogen and sulfur, and may contain one or more double bonds It may have one or more substituents selected from 3 to 15 membered heterocycles and the like. A linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents selected from hydroxy and halogen is a particularly preferable substituent.

一般式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ1とＲ2が一緒になって、１以上の二重結合を含んでもよく置換されていてもよい炭素数３〜１５（特には６〜１２、さらに特にはビシクロ［４．３．０］ノナニルまたはビシクロ［４．３．０］ノネニル）の環状炭化水素を形成する。この環状炭化水素は、カルボニル、カルボキシル、エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル）、アミド（例えば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド）、ハロゲン、ニトロ、アミノ、亜リン酸、リン酸、リン酸エステル、スルフォン酸、スルフォン酸エステル、スルフォン酸アミド、チオールハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、炭素数１〜６のアシルオキシ、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖もしくは分岐状炭化水素、１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、炭素数６〜１４のアリール、酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環等から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。これらの置換基自身が、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、炭素数１〜６のアシルオキシ、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状炭化水素、炭素数３〜６の環状炭化水素、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール、＝Ｏで置換されていてもよく酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜８員のヘテロ環等から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。In the general formula (I), preferably, R 1 and R 2 are combined to contain one or more double bonds and may be substituted, and may have 3 to 15 carbon atoms (particularly 6 to 12, In particular, bicyclo [4.3.0] nonanyl or bicyclo [4.3.0] nonenyl) cyclic hydrocarbons are formed. This cyclic hydrocarbon can be carbonyl, carboxyl, ester (eg methyl ester, ethyl ester, propyl ester), amide (eg methyl amide, ethyl amide, propyl amide), halogen, nitro, amino, phosphorous acid, phosphoric acid, phosphorus Acid ester, sulfonic acid, sulfonic acid ester, sulfonic acid amide, thiol halogen, hydroxy, ═O, ═CH 2 , acyloxy of 1 to 6 carbon atoms, may contain one or more double or triple bonds, oxygen or sulfur atom Is a straight or branched hydrocarbon having 1 to 15 carbon atoms, a cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, an aryl having 6 to 14 carbon atoms, oxygen Containing one or more heteroatoms selected from nitrogen and sulfur and having one or more double bonds May be substituted with one or more groups selected from heterocycle or the like may also be 3-15 membered the I. These substituents themselves are halogen, hydroxy, = O, C1-C6 acyloxy, C1-C6 linear or branched hydrocarbon, C3-C6 cyclic hydrocarbon, C1-C6 Aryl having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with 6 straight chain or branched hydroxyalkyl, containing one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur which may be substituted with ═O And may be substituted with one or more groups selected from 3 to 8 membered heterocycles which may contain one or more double bonds.

一般式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ3は、１以上の二重結合を含んでもよく置換されていてもよい環状炭化水素、更に好ましくは、１以上の二重結合を有していてもよい置換されていてもよい炭素数３〜１０の環状炭化水素（特には、シクロヘキサニルまたはシクロヘキセニル）を表す。この環状炭化水素は、カルボニル、カルボキシル、エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル）、アミド（例えば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド）、ハロゲン、ニトロ、アミノ、亜リン酸、リン酸、リン酸エステル、スルフォン酸、スルフォン酸エステル、スルフォン酸アミド、チオールハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、炭素数１〜６のアシルオキシ、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖もしくは分岐状炭化水素、１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、炭素数６〜１４のアリール、酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環等から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。これらの置換基自身が、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、炭素数１〜６のアシルオキシ、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状炭化水素、炭素数３〜６の環状炭化水素、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール、＝Ｏで置換されていてもよく酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜８員のヘテロ環等から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。In general formula (I), preferably R 3 may contain one or more double bonds and may be substituted cyclic hydrocarbons, more preferably one or more double bonds. It represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon having 3 to 10 carbon atoms (particularly, cyclohexanyl or cyclohexenyl). This cyclic hydrocarbon can be carbonyl, carboxyl, ester (eg methyl ester, ethyl ester, propyl ester), amide (eg methyl amide, ethyl amide, propyl amide), halogen, nitro, amino, phosphorous acid, phosphoric acid, phosphorus Acid ester, sulfonic acid, sulfonic acid ester, sulfonic acid amide, thiol halogen, hydroxy, ═O, ═CH 2 , acyloxy of 1 to 6 carbon atoms, may contain one or more double or triple bonds, oxygen or sulfur atom Is a straight or branched hydrocarbon having 1 to 15 carbon atoms, a cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, an aryl having 6 to 14 carbon atoms, oxygen Containing one or more heteroatoms selected from nitrogen and sulfur and having one or more double bonds May be substituted with one or more groups selected from heterocycle or the like may also be 3-15 membered the I. These substituents themselves are halogen, hydroxy, = O, C1-C6 acyloxy, C1-C6 linear or branched hydrocarbon, C3-C6 cyclic hydrocarbon, C1-C6 Aryl having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with 6 straight chain or branched hydroxyalkyl, containing one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur which may be substituted with ═O And may be substituted with one or more groups selected from 3 to 8 membered heterocycles which may contain one or more double bonds.

一般式（Ｖ）における、Ｒ11とＲ12の定義における「１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく、酸素、窒素、もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐状炭化水素」としては、炭素数１〜１６であるものが好ましい。In the definition of R 11 and R 12 in the general formula (V), “one or more double or triple bonds may be included, oxygen, nitrogen or sulfur atoms may be inserted, and the number of carbon atoms is 1-30. As the “linear or branched hydrocarbon”, those having 1 to 16 carbon atoms are preferable.

Ｒ11とＲ12は、カルボニル、カルボキシル、エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル）、アミド（例えば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド）、ハロゲン、ニトロ、アミノ、亜リン酸、リン酸、リン酸エステル、スルフォン酸、スルフォン酸エステル、スルフォン酸アミド、チオールハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、炭素数１〜６のアシルオキシ、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖もしくは分岐状炭化水素、１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、炭素数６〜１４のアリール、酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環等から選択される１以上の置換基を有していてもよい。これらのアシルオキシ、直鎖もしくは分岐状炭化水素、環状炭化水素、アリール、ヘテロ環自身が、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の置換基を有していてもよい。Ｒ11とＲ12のいずれか一方が水素原子であるときには、他方は、上記の置換基の１以上を有することが好ましく、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の置換基を有することがさらに好ましい。R 11 and R 12 are carbonyl, carboxyl, ester (eg, methyl ester, ethyl ester, propyl ester), amide (eg, methylamide, ethylamide, propylamide), halogen, nitro, amino, phosphorous acid, phosphoric acid, Phosphoric acid ester, sulfonic acid, sulfonic acid ester, sulfonic acid amide, thiol halogen, hydroxy, ═O, ═CH 2 , acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, may contain one or more double or triple bonds, oxygen or sulfur A straight or branched hydrocarbon having 1 to 15 carbon atoms in which atoms may be inserted, a cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, an aryl having 6 to 14 carbon atoms, Contains one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur and contains one or more double bonds It may have one or more substituents selected from heterocycles such as good 3-15 membered. These acyloxy, linear or branched hydrocarbons, cyclic hydrocarbons, aryls, heterocycles themselves may have one or more substituents selected from hydroxy and halogen. When one of R 11 and R 12 is a hydrogen atom, the other preferably has one or more of the above substituents, and more preferably has one or more substituents selected from hydroxy and halogen. .

Ｒ17はハロゲン（フッ素、ヨウ素、塩素、臭素）またはヒドロキシを表すが、ヒドロキシであることが好ましい。R 17 represents halogen (fluorine, iodine, chlorine, bromine) or hydroxy, preferably hydroxy.

Ｒ18とＲ19の定義における「１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素、窒素、もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく１以上のＲaで置換されていてもよい炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐状炭化水素」としては、炭素数１〜１６であるものが好ましく、炭素数１〜６であるものがさらに好ましく、炭素数１〜４であるものがいっそう好ましい。この直鎖もしくは分岐状炭化水素に挿入され得る原子としては、酸素原子が好ましい。R 18 and "one or more double or triple bonds may contain oxygen, nitrogen or carbon atoms which may be have 1 substituted in well one or more R a be sulfur atoms are inserted, in the definition of R 19 The "-30 linear or branched hydrocarbon" preferably has 1 to 16 carbon atoms, more preferably has 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably has 1 to 4 carbon atoms. As an atom that can be inserted into the straight chain or branched hydrocarbon, an oxygen atom is preferable.

Ｒ18とＲ19は、カルボニル、カルボキシル、エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル）、アミド（例えば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド）、ハロゲン、ニトロ、アミノ、亜リン酸、リン酸、リン酸エステル、スルフォン酸、スルフォン酸エステル、スルフォン酸アミド、チオールハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、炭素数１〜６のアシルオキシ、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖もしくは分岐状炭化水素、１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、炭素数６〜１４のアリール、酸素、窒素およびイオウから選択される１以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環等から選択される１以上の置換基を有していてもよい。これらのアシルオキシ、直鎖もしくは分岐状炭化水素、環状炭化水素、アリール、ヘテロ環自身が、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の置換基を有していてもよい。Ｒ18とＲ19のいずれか一方が水素原子であるときには、他方は、上記の置換基の１以上を有することが好ましく、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の置換基を有することがさらに好ましい。R 18 and R 19 are carbonyl, carboxyl, ester (eg, methyl ester, ethyl ester, propyl ester), amide (eg, methylamide, ethylamide, propylamide), halogen, nitro, amino, phosphorous acid, phosphoric acid, Phosphoric acid ester, sulfonic acid, sulfonic acid ester, sulfonic acid amide, thiol halogen, hydroxy, ═O, ═CH 2 , acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, may contain one or more double or triple bonds, oxygen or sulfur A straight or branched hydrocarbon having 1 to 15 carbon atoms in which atoms may be inserted, a cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, an aryl having 6 to 14 carbon atoms, Contain one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur and contain one or more double bonds It may have one or more substituents selected from heterocycles such as gastric 3-15 membered. These acyloxy, linear or branched hydrocarbons, cyclic hydrocarbons, aryls, heterocycles themselves may have one or more substituents selected from hydroxy and halogen. When either one of R 18 and R 19 is a hydrogen atom, the other preferably has one or more of the above substituents, and more preferably has one or more substituents selected from hydroxy and halogen. .

Ｒ18とＲ19は、両方が同時に水素原子であってもよく、少なくとも一方が水素原子であることが好ましい。R 18 and R 19 may both be hydrogen atoms at the same time, and at least one is preferably a hydrogen atom.

Ｒ20は（フッ素、ヨウ素、塩素、臭素）またはヒドロキシを表すが、ヒドロキシであることが好ましい。R 20 represents (fluorine, iodine, chlorine, bromine) or hydroxy, preferably hydroxy.

「ケトン」とは、一般式（ＩＩ）：
Ｒ5ＣＯＲ6
（式中
Ｒ5とＲ6は、それぞれ独立して、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素、窒素、リン、ホウ素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状炭化水素、または１以上の二重結合を含んでもよく酸素、窒素、リン、ホウ素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく置換されていてもよい環状炭化水素を表し、あるいは、Ｒ5とＲ6とは、一緒になって、１以上の二重結合を含んでもよく酸素、窒素、リン、ホウ素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく置換されていてもよい環状炭化水素を形成する）
の化合物又はその塩を意味する。“Ketone” refers to the general formula (II):
R 5 COR 6
(In the formula, R 5 and R 6 each independently contain one or more double or triple bonds, and oxygen, nitrogen, phosphorus, boron or sulfur atoms may be inserted or substituted. Represents a straight or branched hydrocarbon, or a cyclic hydrocarbon which may contain one or more double bonds and which may be substituted or substituted with oxygen, nitrogen, phosphorus, boron or sulfur atoms, or R 5 and R 6 together represent a cyclic hydrocarbon which may contain one or more double bonds and may have an oxygen, nitrogen, phosphorus, boron or sulfur atom inserted or substituted. Form)
Or a salt thereof.

一般式（ＩＩ）において、Ｒ5とＲ6とが一緒になって、１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素を形成することが好ましく、１以上の置換基を有するビシクロ［４．３．０］ノナニルまたは１以上の置換基を有するビシクロ［４．３．０］ノネニルを形成することがさらに好ましい。In the general formula (II), R 5 and R 6 are preferably combined to form a C 3-15 cyclic hydrocarbon which may contain one or more double bonds, and one or more substituents It is further preferred to form bicyclo [4.3.0] nonanyl having or a bicyclo [4.3.0] nonenyl having one or more substituents.

一般式（ＩＩ）における、Ｒ5とＲ6の置換基としては、カルボニル、カルボキシル、エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル）、アミド（例えば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド）、ハロゲン、ニトロ、アミノ、亜リン酸、リン酸、リン酸エステル、スルフォン酸、スルフォン酸エステル、スルフォン酸アミド、チオールハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、炭素数１〜６のアシルオキシ、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖もしくは分岐状炭化水素、１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、炭素数６〜１４のアリール、酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環等が挙げられる。これらの置換基自身が、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、炭素数１〜６のアシルオキシ、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状炭化水素、炭素数３〜６の環状炭化水素、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール、＝Ｏで置換されていてもよく酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜８員のヘテロ環等から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ5とＲ6は、これらの置換基（保護基で保護されていてもよい）の１以上を適宜有することができる。In the general formula (II), substituents for R 5 and R 6 include carbonyl, carboxyl, ester (eg, methyl ester, ethyl ester, propyl ester), amide (eg, methylamide, ethylamide, propylamide), halogen, Nitro, amino, phosphorous acid, phosphoric acid, phosphoric acid ester, sulfonic acid, sulfonic acid ester, sulfonic acid amide, thiol halogen, hydroxy, ═O, ═CH 2 , acyloxy of 1 to 6 carbon atoms, one or more two A straight or branched hydrocarbon having 1 to 15 carbon atoms which may contain a heavy or triple bond and oxygen or sulfur atoms may be inserted; a cyclic 3 to 15 carbon atom which may contain one or more double bonds One or more hetero selected from hydrocarbon, aryl of 6 to 14 carbon atoms, oxygen, nitrogen and sulfur Examples include 3 to 15-membered heterocycles that contain an atom and may contain one or more double bonds. These substituents themselves are halogen, hydroxy, = O, C1-C6 acyloxy, C1-C6 linear or branched hydrocarbon, C3-C6 cyclic hydrocarbon, C1-C6 Aryl having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with 6 straight chain or branched hydroxyalkyl, containing one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur which may be substituted with ═O And may be substituted with one or more groups selected from 3 to 8 membered heterocycles which may contain one or more double bonds. R 5 and R 6 can appropriately have one or more of these substituents (which may be protected with a protecting group).

本発明においては、ケトンとして、オクタハイドロインデン−４-オン誘導体等が好ましく用いられる。   In the present invention, octahydroindene-4-one derivatives and the like are preferably used as ketones.

「アルデヒド」とは、一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ7ＣＨＯ
（式中、
Ｒ7は、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素、窒素、リン、ホウ素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状炭化水素、または１以上の二重結合を含んでもよく酸素、窒素、リン、ホウ素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく置換されていてもよい環状炭化水素を表す）
の化合物又はその塩を意味する。“Aldehyde” refers to the general formula (III):
R 7 CHO
(Where
R 7 may contain one or more double or triple bonds, may have an oxygen, nitrogen, phosphorus, boron, or sulfur atom inserted and may be substituted, or may be substituted, or one or more Represents a cyclic hydrocarbon which may contain an oxygen, nitrogen, phosphorus, boron or sulfur atom and may be substituted)
Or a salt thereof.

一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ7は、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素、窒素、もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく置換されていてもよい炭素数１〜３０（特には１〜２０、さらに特には８〜１４）の直鎖もしくは分岐状炭化水素、または１以上の二重結合を含んでもよく置換されていてもよい炭素数３〜１５（特には３〜８、さらに特には４〜７）の環状炭化水素を表すことが好ましい。これらの直鎖もしくは分岐状炭化水素や環状炭化水素の置換基としては、カルボニル、カルボキシル、エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル）、アミド（例えば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド）、ハロゲン、ニトロ、アミノ、亜リン酸、リン酸、リン酸エステル、スルフォン酸、スルフォン酸エステル、スルフォン酸アミド、チオールハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、＝ＣＨ2（メチレン）、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルオキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の置換基を有していてもよく１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖もしくは分岐状炭化水素、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の置換基を有していてもよく１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１以上の置換基を有していてもよく炭素数６〜１４のアリール、酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環等が挙げられる。Ｒ7は、これらの置換基（保護基で保護されていてもよい）の１以上を適宜有することができる。In the general formula (III), R 7 may contain one or more double or triple bonds, may have an oxygen, nitrogen, or sulfur atom inserted therein and may be substituted (particularly, 1 to 30 carbon atoms). 1 to 20, more particularly 8 to 14) linear or branched hydrocarbons, or 3 to 15 carbon atoms (particularly 3 to 8, in particular, which may contain one or more double bonds and may be substituted). In particular, it is preferable to represent the cyclic hydrocarbon of 4 to 7). Examples of the substituent for these linear or branched hydrocarbons and cyclic hydrocarbons include carbonyl, carboxyl, ester (eg, methyl ester, ethyl ester, propyl ester), amide (eg, methylamide, ethylamide, propylamide), halogen , Nitro, amino, phosphorous acid, phosphoric acid, phosphoric acid ester, sulfonic acid, sulfonic acid ester, sulfonic acid amide, thiol halogen, hydroxy, ═O (oxo), ═CH 2 (methylene), hydroxy and halogen One or more substituents which may have one or more substituents selected from acyloxy, hydroxy and halogen having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents. Carbon that may contain oxygen or sulfur atoms 1-15 linear or branched hydrocarbons, C3-C15 cyclic hydrocarbons which may have one or more substituents selected from hydroxy and halogen and may contain one or more double bonds One or more heteroatoms selected from aryl having 6 to 14 carbon atoms, oxygen, nitrogen and sulfur, which may have one or more substituents selected from hydroxy and halogen Examples include 3 to 15 membered heterocycles which may contain a heavy bond. R 7 can appropriately have one or more of these substituents (which may be protected with a protecting group).

ウィッティッヒ試薬としては、ホスホニウム塩誘導体、ホスホン酸エステル誘導体、ホスフィンオキサイド誘導体が挙げられる。本発明においては、ホスフィンオキサイド誘導体が好ましく、アリルホスフィンオキサイド誘導体が更に好ましい。   Examples of the Wittig reagent include phosphonium salt derivatives, phosphonic acid ester derivatives, and phosphine oxide derivatives. In the present invention, a phosphine oxide derivative is preferable, and an allylphosphine oxide derivative is more preferable.

アリルホスフィンオキサイド誘導体は、一般式（ＩＶ）：   The allylphosphine oxide derivative has the general formula (IV):

Figure 0004795023
Figure 0004795023

（Ｒ8は、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよい直鎖もしくは分岐状炭化水素、または１以上の２重結合を有していてもよく置換されていてもよい環状炭化水素を表す）
の化合物又はその塩を意味する。(R 8 represents a linear or branched hydrocarbon which may contain one or more double or triple bonds, or a cyclic hydrocarbon which may have one or more double bonds and may be substituted. )
Or a salt thereof.

Ｒ8は、１以上の２重結合を有していてもよく置換されていてもよい環状炭化水素であることが好ましく、１以上の２重結合を有していてもよく置換されていてもよい炭素数３〜１０の環状炭化水素であることが更に好ましく、置換されていてもよいシクロヘキサニルまたは置換されていてもよいシクロヘキセニルであることが更にいっそう好ましい。R 8 is preferably a cyclic hydrocarbon which may have one or more double bonds and may be substituted, and may have one or more double bonds or may be substituted. It is more preferably a good cyclic hydrocarbon having 3 to 10 carbon atoms, and even more preferably an optionally substituted cyclohexanyl or an optionally substituted cyclohexenyl.

一般式（ＩＶ）における、Ｒ8の置換基としては、カルボニル、カルボキシル、エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル）、アミド（例えば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド）、ハロゲン、ニトロ、アミノ、亜リン酸、リン酸、リン酸エステル、スルフォン酸、スルフォン酸エステル、スルフォン酸アミド、チオールハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、炭素数１〜６のアシルオキシ、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖もしくは分岐状炭化水素、１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、炭素数６〜１４のアリール、酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環等が挙げられる。これらの置換基自身が、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、炭素数１〜６のアシルオキシ、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状炭化水素、炭素数３〜６の環状炭化水素、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール、＝Ｏで置換されていてもよく酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜８員のヘテロ環等から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ8は、これらの置換基（保護基で保護されていてもよい）の１以上を適宜有することができる。In the general formula (IV), examples of the substituent for R 8 include carbonyl, carboxyl, ester (eg, methyl ester, ethyl ester, propyl ester), amide (eg, methylamide, ethylamide, propylamide), halogen, nitro, amino , Phosphorous acid, phosphoric acid, phosphoric acid ester, sulfonic acid, sulfonic acid ester, sulfonic acid amide, thiol halogen, hydroxy, ═O, ═CH 2 , acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, one or more double or triple A linear or branched hydrocarbon having 1 to 15 carbon atoms which may contain a bond and may have an oxygen or sulfur atom inserted, a cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, One or more heteroatoms selected from aryl having 6 to 14 carbon atoms, oxygen, nitrogen and sulfur Heterocycle or the like containing 1 or more double bonds which may contain 3 to 15 membered and the like. These substituents themselves are halogen, hydroxy, = O, C1-C6 acyloxy, C1-C6 linear or branched hydrocarbon, C3-C6 cyclic hydrocarbon, C1-C6 Aryl having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with 6 straight chain or branched hydroxyalkyl, containing one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur which may be substituted with ═O And may be substituted with one or more groups selected from 3 to 8 membered heterocycles which may contain one or more double bonds. R 8 can appropriately have one or more of these substituents (which may be protected with a protecting group).

本発明において、「ビタミンＤ化合物の合成中間体」とは、上記によって定義されるビタミンＤ化合物の合成中間体をいい、例えば、ビタミンＤ化合物の各官能基に保護基がついているものなどが含まれる。例えば、一般式（Ｉ）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3および存在する場合にはその置換基のいずれかが保護基で保護されている化合物、一般式（Ｖ）においてＲ11、Ｒ12、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20および存在する場合にはその置換基のいずれかが保護基で保護されている化合物などが例示される。In the present invention, “synthetic intermediate of vitamin D compound” means a synthetic intermediate of vitamin D compound as defined above, and includes, for example, those in which each functional group of vitamin D compound has a protecting group. It is. For example, in the general formula (I), R 1 , R 2 , R 3 and, if present, any of the substituents are protected with a protecting group, in the general formula (V), R 11 , R 12 , Examples thereof include R 17 , R 18 , R 19 , R 20 and compounds in which any of the substituents, when present, are protected with a protecting group.

一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20および存在する場合にはこれらの置換基における保護基としては、特に限定されないが、アシル基、置換シリル基および置換または未置換アルキル基を挙げることができ、アシル基および置換シリル基が好ましい。アシル基の例としては、アセチル基、ベンゾイル基、置換アセチル基および置換ベンゾイル基、並びにカーボネート型およびカルバメート型のものが挙げられ、アセチル基が好ましい。アセチル基およびベンゾイル基上の置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基およびアリール基が挙げられ、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フェニル基およびエチリデン基が好ましい。置換されたアセチル基の好ましい例としては、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基およびクロトノイル基が挙げられる。置換ベンゾイル基の好ましい例としては、ｐ−フェニルベンゾイル基および２，４，６−トリメチルベンゾイル基が挙げられる。置換シリル基の例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル（ＴＭＳ）基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基およびtert−ブチルジフェニルシリル基が挙げられ、トリエチルシリル（ＴＭＳ）基、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基が好ましい。置換または未置換のアルキル基の例としては、メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、tert−ブチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、tert−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、およびｏ−またはｐ−ニトロベンジル基が挙げられる。R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R in the general formulas (I), (II), (III), (IV), (V) 17 , R 18 , R 19 , R 20 and, if present, the protecting groups in these substituents are not particularly limited, but include acyl groups, substituted silyl groups, and substituted or unsubstituted alkyl groups, Acyl groups and substituted silyl groups are preferred. Examples of the acyl group include acetyl group, benzoyl group, substituted acetyl group and substituted benzoyl group, and those of carbonate type and carbamate type, and acetyl group is preferable. Examples of the substituent on the acetyl group and benzoyl group include a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group and an aryl group, and a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a phenyl group and an ethylidene group are preferable. Preferable examples of the substituted acetyl group include chloroacetyl group, trifluoroacetyl group, pivaloyl group and crotonoyl group. Preferable examples of the substituted benzoyl group include p-phenylbenzoyl group and 2,4,6-trimethylbenzoyl group. Examples of substituted silyl groups include trimethylsilyl group, triethylsilyl (TMS) group, triisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl (TBS) group and tert-butyldiphenylsilyl group, triethylsilyl (TMS) group, A tert-butyldimethylsilyl (TBS) group is preferred. Examples of the substituted or unsubstituted alkyl group include a methyl group, a methoxymethyl group, a methylthiomethyl group, a tert-butylthiomethyl group, a benzyloxymethyl group, a p-methoxybenzyloxymethyl group, a 2-methoxyethoxymethyl group, Examples thereof include a tetrahydropyranyl group, a tert-butyl group, an allyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, and an o- or p-nitrobenzyl group.

塩基としては、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムアジド、ナトリウムアジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム−ジメチルスルフィド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、tert-ブチルリチウム、n-ブチルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、フェニルリチウム、トライトンＢ、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヨウ化ナトリウム-1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデセ-7-エン、塩化リチウム-1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデセ-7-エンが挙げられる。好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、n-ブチルリチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムtert-ブトキシドが挙げられる。さらに好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジドである。   Examples of the base include lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, lithium azide, sodium azide, sodium hydride, potassium hydride, lithium methoxide, lithium Ethoxide, lithium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride-dimethyl sulfide, potassium carbonate, sodium carbonate, tert-butyl Lithium, n-butyllithium, methyllithium, ethyllithium, phenyllithium, triton B, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium iodide-1,8-diazabicyclo- Examples include [5.4.0] -undec-7-ene and lithium chloride-1,8-diazabicyclo- [5.4.0] -undec-7-ene. Preferably, lithium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, n-butyllithium, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, and potassium tert-butoxide are used. More preferred is lithium hexamethyldisilazide.

一般式（Ｉ）で表される化合物の塩、一般式（Ｖ）で表される化合物の塩、式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表される部分構造を有する化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基としては、アルカリ金属（例、ナトリウム，カリウム等）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウム等）が、有機塩基としては、例えばトリメチルアミン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコリン，Ｎ，Ｎ？ジベンジルエチレンジアミン，ジエタノールアミン等が、無機酸としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，リン酸，硝酸，硫酸等が、有機酸としては、ギ酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，シュウ酸，酒石酸，フマール酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，p？トルエンスルホン酸，クエン酸等が、塩基性または酸性アミノ酸としては、例えばアルギニン、リジン、アスパラギン酸，グルタミン酸等が挙げられる。   A salt of a compound represented by the general formula (I), a salt of a compound represented by the general formula (V), and a partial structure represented by the formula (VI), (VII), (VIII) or (IX) The salt of the compound is preferably a pharmacologically acceptable salt, and examples thereof include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with a basic or acidic amino acid. Examples of the inorganic base include alkali metals (eg, sodium and potassium) and alkaline earth metals (eg, calcium and magnesium), and examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N, N? Dibenzylethylenediamine, diethanolamine, etc. include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, etc., and organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, Tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p? Examples of basic or acidic amino acids such as toluenesulfonic acid and citric acid include arginine, lysine, aspartic acid, glutamic acid and the like.

本発明のビタミンＤ化合物またはその合成中間体の製造方法によれば、下記のようにして、ケトンとウィッティッヒ試薬とを混合し、得られた混合物に塩基を加えてもよい。   According to the method for producing a vitamin D compound of the present invention or a synthetic intermediate thereof, a ketone and a Wittig reagent may be mixed as follows and a base may be added to the resulting mixture.

ケトンとウィッティッヒ試薬とを反応容器に加え、例えば室温で、混合する。ケトンやウィッティッヒ試薬をそれぞれ溶媒（同じ溶媒でも、異なる溶媒でもよい）に溶解してから混合してもよく、反応に影響を与えない溶媒が好ましく用いられる。例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンのような炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、t-ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。基質から共沸操作により水を除くことを可能とするため、好ましくはベンゼンまたはトルエンを用いる。   Ketone and Wittig reagent are added to the reaction vessel and mixed, for example, at room temperature. A ketone or a Wittig reagent may be mixed after dissolving in a solvent (which may be the same solvent or a different solvent), and a solvent that does not affect the reaction is preferably used. Examples thereof include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and hexane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and t-butyl methyl ether, and mixed solvents thereof. In order to make it possible to remove water from the substrate by azeotropic operation, benzene or toluene is preferably used.

得られたケトンとウィッティッヒ試薬との混合物に、室温以下で（例えば、２０℃以下、１５℃以下、１０℃以下、５℃以下、０℃以下、−１０℃以下、−１５℃以下、−２０℃以下で）、塩基を加える。例えば、ケトンとウィッティッヒ試薬との混合物から溶媒留去して、残渣を別の溶媒に、好ましくは窒素雰囲気下にて、溶解し、得られた溶液を室温以下まで冷却後（−７８℃から室温まで、好ましくは約−２０℃から室温、さらに好ましくは約−２０℃）、適当な溶媒に溶解した塩基を（好ましくは少量ずつゆっくりと）添加する。ケトンとウィッティッヒ試薬との混合物から溶媒留去して得られた残渣や塩基を溶解させる溶媒は反応に影響を与えない溶媒であることが好ましく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンのような炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、t-ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等が好ましく用いられる。   The mixture of the obtained ketone and the Wittig reagent was added to a room temperature or lower (for example, 20 ° C or lower, 15 ° C or lower, 10 ° C or lower, 5 ° C or lower, 0 ° C or lower, -10 ° C or lower, -15 ° C or lower, -20 Add the base. For example, the solvent is distilled off from the mixture of ketone and Wittig reagent, the residue is dissolved in another solvent, preferably in a nitrogen atmosphere, and the resulting solution is cooled to below room temperature (from −78 ° C. to room temperature). Until preferably from about -20 ° C to room temperature, more preferably about -20 ° C), a base dissolved in a suitable solvent (preferably slowly in small portions) is added. The solvent obtained by dissolving the residue and the base obtained by evaporating the solvent from the mixture of the ketone and the Wittig reagent is preferably a solvent that does not affect the reaction, for example, a hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, hexane. , Ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, t-butyl methyl ether, and mixed solvents thereof. For example, tetrahydrofuran, dioxane and the like are preferably used.

次いで、得られた混合物を昇温（室温から６０℃まで、好ましくは５０℃まで）攪拌後、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィ等で精製する。   Next, the resulting mixture is stirred at an elevated temperature (room temperature to 60 ° C., preferably 50 ° C.), the solvent is distilled off, and the residue is purified by chromatography or the like.

本発明のビタミンＤ化合物またはその合成中間体の製造方法によれば、下記のようにして、アルデヒドとウィッティッヒ試薬とを混合し、得られた混合物に塩基を加えてもよい。   According to the method for producing a vitamin D compound of the present invention or a synthetic intermediate thereof, an aldehyde and a Wittig reagent may be mixed as follows and a base may be added to the resulting mixture.

アルデヒドとウィッティッヒ試薬またはウィッティッヒ試薬の溶媒溶液とを反応容器に加え、例えば室温で、混合する。ウィッティッヒ試薬を溶媒に溶解してからアルデヒドと混合してもよく、反応に影響を与えない溶媒が好ましく用いられる。例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンのような炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、t-ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。基質から共沸操作により水を除くことを可能とするため、好ましくはベンゼンまたはトルエンを用いる。あるいはウィッティッヒ試薬の溶媒溶液から溶媒を留去して得られた残渣を、好ましくは窒素雰囲気下にて、アルデヒドと混合してもよい。   Add the aldehyde and Wittig reagent or Wittig reagent solvent solution to the reaction vessel and mix, for example, at room temperature. A Wittig reagent may be dissolved in a solvent and then mixed with an aldehyde, and a solvent that does not affect the reaction is preferably used. Examples thereof include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and hexane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and t-butyl methyl ether, and mixed solvents thereof. In order to make it possible to remove water from the substrate by azeotropic operation, benzene or toluene is preferably used. Alternatively, the residue obtained by distilling off the solvent from the Wittig reagent solvent solution may be mixed with the aldehyde, preferably in a nitrogen atmosphere.

得られたアルデヒドとウィッティッヒ試薬との混合物に、室温以下で（例えば、２０℃以下、１５℃以下、１０℃以下、５℃以下、０℃以下、−１０℃以下、−１５℃以下、−２０℃以下で）、塩基を加える。例えば、アルデヒドとウィッティッヒ試薬との混合物から溶媒留去して、残渣を別の溶媒に、好ましくは窒素雰囲気下にて、溶解し、得られた溶液を室温以下まで冷却後（−７８℃から室温まで、好ましくは約−２０℃から室温、さらに好ましくは約−２０℃）、適当な溶媒に溶解した塩基を（好ましくは少量ずつゆっくりと）添加する。アルデヒドとウィッティッヒ試薬との混合物から溶媒留去して得られた残渣や塩基を溶解させる溶媒は反応に影響を与えない溶媒であることが好ましく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンのような炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、t-ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等が好ましく用いられる。   The mixture of the obtained aldehyde and Wittig reagent was added to a room temperature or lower (for example, 20 ° C. or lower, 15 ° C. or lower, 10 ° C. or lower, 5 ° C. or lower, 0 ° C. or lower, −10 ° C. or lower, −15 ° C. or lower, −20 Add the base. For example, the solvent is distilled off from the mixture of aldehyde and Wittig reagent, the residue is dissolved in another solvent, preferably under a nitrogen atmosphere, and the resulting solution is cooled to below room temperature (from −78 ° C. to room temperature). Until preferably from about -20 ° C to room temperature, more preferably about -20 ° C), a base dissolved in a suitable solvent (preferably slowly in small portions) is added. The solvent obtained by dissolving the residue and base obtained by evaporating the solvent from the mixture of the aldehyde and the Wittig reagent is preferably a solvent that does not affect the reaction, for example, a hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, and hexane. , Ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, t-butyl methyl ether, and mixed solvents thereof. For example, tetrahydrofuran, dioxane and the like are preferably used.

次いで、得られた混合物を昇温（室温から６０℃まで、好ましくは５０℃まで）攪拌後、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィ等で精製する。   Next, the resulting mixture is stirred at an elevated temperature (room temperature to 60 ° C., preferably 50 ° C.), the solvent is distilled off, and the residue is purified by chromatography or the like.

上記方法によれば、ケトンまたはアルデヒドとウィッティッヒ試薬の混合から、得られた混合物への塩基の添加までを、同一の反応容器で行うことができる。   According to the above method, from the mixing of the ketone or aldehyde and the Wittig reagent to the addition of the base to the obtained mixture can be performed in the same reaction vessel.

得られた精製物のヒドロキシ基等に保護基が存在する場合には、文献記載の方法（例えばテトラアンモニウムフルオライドを用いる方法(Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 403)、AG 50W-X4を用いる方法(Steroids, 67, 2002, 247)）にしたがって脱保護を行い、目的とするビタミンＤ化合物を得る。   When a protective group is present on the hydroxy group or the like of the purified product obtained, a method described in the literature (for example, a method using tetraammonium fluoride (Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 403), AG 50W-X4 (Steroids, 67, 2002, 247)) to obtain a target vitamin D compound.

本発明のビタミンＤ化合物またはその合成中間体の製造方法によれば、下記のようにして、ケトン（またはアルデヒド）とウィッティッヒ試薬と塩基とを混合してもよい。   According to the method for producing a vitamin D compound or synthetic intermediate thereof of the present invention, a ketone (or aldehyde), a Wittig reagent, and a base may be mixed as follows.

ケトン（またはアルデヒド）とウィッティッヒ試薬と塩基をそのまま、あるいはそれぞれ反応に適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等に溶解し、−７８℃から室温、好ましくは−２０℃から室温、さらに好ましくは−２０℃に保ちながらケトン（またはアルデヒド）とウィッティッヒ試薬と塩基をそれぞれ適切な速度、例えば等量の速さで反応容器に加えることにより混合した後、得られた混合物を昇温（例えば５０℃まで、室温まで）攪拌後、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィ等で精製する。   The ketone (or aldehyde), the Wittig reagent and the base are dissolved as they are or in a solvent suitable for the reaction, for example, tetrahydrofuran, dioxane, etc., from −78 ° C. to room temperature, preferably from −20 ° C. to room temperature, more preferably −20 ° C. And mixing the ketone (or aldehyde), the Wittig reagent and the base by adding them to the reaction vessel at an appropriate speed, for example, an equal amount, respectively, and then heating the resulting mixture to room temperature (for example, up to 50 ° C., room temperature). After stirring, the solvent is distilled off and the residue is purified by chromatography and the like.

上記方法によれば、ケトンまたはアルデヒドとウィッティッヒ試薬の混合から、得られた混合物への塩基の添加までを、同一の反応容器で行うことができる。   According to the above method, from the mixing of the ketone or aldehyde and the Wittig reagent to the addition of the base to the obtained mixture can be performed in the same reaction vessel.

得られた精製物のヒドロキシ基等に保護基が存在する場合には、文献記載の方法（例えばテトラアンモニウムフルオライドを用いる方法(Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 403)、AG 50W-X4を用いる方法(Steroids, 67, 2002, 247)）にしたがって脱保護を行い、目的とするビタミンＤ化合物を得る。   When a protective group is present on the hydroxy group or the like of the purified product obtained, a method described in the literature (for example, a method using tetraammonium fluoride (Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 403), AG 50W-X4 (Steroids, 67, 2002, 247)) to obtain a target vitamin D compound.

上述の方法により、下記の表１〜６に示すビタミンＤ化合物１〜２２を合成することができる。各表記載のビタミンＤ化合物の合成原料であるウィッティッヒ試薬、ケトン、アルデヒドは、公知化合物であり、表中に記載された文献記載の方法で合成できる。   By the above-mentioned method, vitamin D compounds 1 to 22 shown in Tables 1 to 6 below can be synthesized. Wittig reagents, ketones, and aldehydes, which are raw materials for synthesis of vitamin D compounds described in each table, are known compounds and can be synthesized by the methods described in the literature described in the tables.

Figure 0004795023
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なお、本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願２００４−２６２９１号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。   In addition, all the indications of Japanese Patent Application No. 2004-26291 which is an application used as the basis of the priority claimed by this application are taken in in this specification by reference.

以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。   The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.

（機器分析条件）
1H NMRはＪＥＯＬ製ＪＭＮ−ＥＸ２７０型により、重水素化クロロホルム中、テトラメチルシラン（tetramethylsilane、TMS）を内部標準として測定した。NMRの記載は次の略号によった。s=singlet: d=doublet; t=triplet; m=multiplet; arom=aromatic; br=broad signal。(Instrument analysis conditions)
1 H NMR was measured with JEOL model JMN-EX270 using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard in deuterated chloroform. The description of NMR was based on the following abbreviations. s = singlet: d = doublet; t = triplet; m = multiplet; arom = aromatic; br = broad signal.

ＵＶはＳＨＩＭＡＤＺＵ製ＵＶ−１６００ＰＣ型により、エタノール中で測定した。   UV was measured in ethanol using a UV-1600PC model manufactured by SHIMADZU.

（実施例１）
下記の表７、８記載の0.3Mケトンのベンゼン溶液（66.6μL、20μmol）および0.22M ウィッティッヒ試薬のベンゼン溶液（100μL、22μmol）を反応容器に加え、得られた混合物からベンゼンを留去し、さらに３時間減圧下にて乾燥した。得られた残渣を、窒素雰囲気下にて室温でテトラヒドロフラン200μLに溶解し、−２０℃に冷却後、1M リチウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン溶液を、2μLずつ1秒おきに１１回加えた（合計22μL、22μmol）。次いで、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。ここまでの操作はすべて同一容器で行った。得られた残渣を分取用プレパラティブTLC（シリカゲル（Ｍｅｒｋ、シリカゲル６０）、展開溶媒として酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し、表７、８の「得られた化合物の収量、収率」欄記載の化合物Ａ〜Ｆを合成した。化合物Ａ〜Ｆは対応するビタミンＤ化合物の合成中間体である。合成原料であるウィッティッヒ試薬およびケトンは、表中に記載された文献記載の方法で合成できる。Example 1
Add 0.3 M ketone benzene solution (66.6 μL, 20 μmol) and 0.22 M Wittig reagent benzene solution (100 μL, 22 μmol) listed in Tables 7 and 8 below to the reaction vessel, and distill benzene from the resulting mixture. It was further dried under reduced pressure for 3 hours. The obtained residue was dissolved in 200 μL of tetrahydrofuran at room temperature under a nitrogen atmosphere, cooled to −20 ° C., and then 1 μL of a 1M lithium bistrimethylsilylamide tetrahydrofuran solution was added 11 times every 2 seconds (total 22 μL, 22 μmol). The reaction mixture was then stirred at 50 ° C. for 16 hours. After the reaction, the solvent was distilled off. All operations so far were performed in the same container. The obtained residue was purified by preparative preparative TLC (silica gel (Merck, silica gel 60), ethyl acetate: hexane = 1: 20 as a developing solvent). Compounds A to F described in the “Rate” column were synthesized. Compounds A to F are synthetic intermediates for the corresponding vitamin D compounds. The Wittig reagent and ketone which are synthetic raw materials can be synthesized by the methods described in the literature described in the table.

得られた化合物Ａ〜Ｆの物質データを下記に示す。   The substance data of the obtained compounds A to F are shown below.

化合物Ａの1H NMR： 0.55(s, 3H), 1.20(s, 6H), 2.78-2.88(m, 1H), 4.17-4.22(m, 1H), 4.37-4.42(m, 1H), 4.84(s, 1H), 5.19(s, 1H), 6.00(d, 1H, J=11.5Hz), 6.21(d, 1H, J=11.5Hz)
化合物Ｂの1H NMR: 0.54(s, 3H), 1.20(s, 6H), 4.34-4.42(m, 2H), 4.92(s, 1H), 4.97(s, 1H), 5.83(s, 1H, J=11.2Hz), 6.21(s, 1H, J=11.2Hz)
化合物Ｃの1H NMR: 0.53(s, 3H), 1.20(s, 6H), 4.15-4.22(m, 1H), 4.37-4.42(m, 1H), 4.87(s, 1H), 5.17(s, 1H), 6.01(d, 1H, J=11.4Hz), 6.23(d, 1H, J=11.4Hz)
化合物Ｄの1H NMR: 0.54(s, 3H), 0.93(d, 3H, J=6.1Hz), 1.20(s, 6H), 4.01-4.10(m, 2H), 5.80(d, 1H, J=11.3Hz), 6.16(d, 1H, J=11.3Hz)
化合物Ｅの1H NMR: 0.52(s, 3H), 1.16(d, 3H, J=5.9Hz), 1.20(s, 6H), 3.17-3.22(m,1H), 3.28-3.36(m, 1H), 3.60-3.70(m, 1H), 4.17-4.23(m, 1H), 4.35-4.40(m, 1H), 4.86(s, 1H), 5.18(s, 1H), 6.02(d, 1H, J=13.0Hz), 6.22(d, 1H, J=13.0Hz)
化合物Ｆの1H NMR: 0.55(s, 3H), 1.07(d, 3H, J=5.8Hz), 3.10-3.20(m, 1H), 3.20-3.30(m, 1H), 3.50-3.60(m, 1H), 4.13-4.21(m, 1H), 4.34-4.40(m, 1H), 4.86(s, 1H), 5.19(m, 1H), 6.00(d, 1H, J=11.0Hz), 6.24(d, 1H, J=11.0Hz)．
化合物Ａ（１２．５ｍｇ）を室温でテトラヒドロフラン（５００μL）に溶解した。得られた溶液を攪拌しつつ、室温で１Ｍ ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオライド テトラヒドロフラン溶液（２００μL）を加え、６０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、得られた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（シリカゲル（Ｍｅｒｋ シリカゲル６０）、展開溶媒として酢酸エチル：ヘキサン＝１０：１）で精製し、表７の右端欄記載の目的とするビタミンＤ化合物（４．９ｍｇ、収率６８％）を得た。 1 H NMR of Compound A: 0.55 (s, 3H), 1.20 (s, 6H), 2.78-2.88 (m, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.84 ( s, 1H), 5.19 (s, 1H), 6.00 (d, 1H, J = 11.5Hz), 6.21 (d, 1H, J = 11.5Hz)
1 H NMR of Compound B: 0.54 (s, 3H), 1.20 (s, 6H), 4.34-4.42 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 5.83 (s, 1H, J = 11.2Hz), 6.21 (s, 1H, J = 11.2Hz)
1 H NMR of Compound C: 0.53 (s, 3H), 1.20 (s, 6H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 11.4Hz), 6.23 (d, 1H, J = 11.4Hz)
1 H NMR of Compound D: 0.54 (s, 3H), 0.93 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.20 (s, 6H), 4.01-4.10 (m, 2H), 5.80 (d, 1H, J = 11.3Hz), 6.16 (d, 1H, J = 11.3Hz)
1 H NMR of Compound E: 0.52 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 5.9Hz), 1.20 (s, 6H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 1H) , 3.60-3.70 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 6.02 (d, 1H, J = 13.0Hz), 6.22 (d, 1H, J = 13.0Hz)
1 H NMR of Compound F: 0.55 (s, 3H), 1.07 (d, 3H, J = 5.8Hz), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 1H), 4.34-4.40 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.00 (d, 1H, J = 11.0Hz), 6.24 (d , 1H, J = 11.0Hz).
Compound A (12.5 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (500 μL) at room temperature. While stirring the obtained solution, 1M n-tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (200 μL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the resulting organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was prepared by preparative TLC (silica gel (Merck silica gel 60), and ethyl acetate as a developing solvent. : Hexane = 10: 1) to obtain the desired vitamin D compound (4.9 mg, yield 68%) described in the rightmost column of Table 7.

化合物Ａに対応するビタミンＤ化合物の物性データ
1H NMR: 0.54(s, 3H), 0.84(d, 3H, J=6.4Hz), 1.22(s, 6H), 2.29-2.35(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.78-2.85(m, 1H), 4.20-4.28(m, 1H), 4.39-4.46(m, 1H), 5.00(s, 1H), 5.32(s, 1H), 6.01(d, 1H, J=11.4Hz), 6.37(d, 1H, J=11.4Hz)
UV: λmax 266nm, λmin 229nm．
化合物Ｂ〜Ｆのそれぞれに対応するビタミンＤ化合物も、上記と同様の方法で調製できる。あるいは、他の公知の方法（例えばAG 50W-X4を用いる方法(Steroids, 67, 2002, 247)）により、化合物Ｂ〜Ｆの保護基を取り除いてもよい。Physical property data of vitamin D compounds corresponding to compound A
1 H NMR: 0.54 (s, 3H), 0.84 (d, 3H, J = 6.4Hz), 1.22 (s, 6H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.78- 2.85 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.39-4.46 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 11.4Hz) , 6.37 (d, 1H, J = 11.4Hz)
UV: λmax 266nm, λmin 229nm.
Vitamin D compounds corresponding to each of compounds B to F can also be prepared in the same manner as described above. Alternatively, the protecting groups of compounds B to F may be removed by other known methods (for example, a method using AG 50W-X4 (Steroids, 67, 2002, 247)).

Figure 0004795023
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（実施例２）
表９記載の0.22M ウィッティッヒ試薬のベンゼン溶液（100μL、22μmol）を室温で反応容器に加え、室温でベンゼンを留去し、さらに室温で３時間減圧下にて乾燥した。得られた残渣を、室温で窒素雰囲気下にて、テトラヒドロフラン200μLに溶解し、表９記載のアルデヒドを室温で22μmol 加え、室温で撹拌混合後、−２０℃に冷却した。上記の混合物の撹拌下、室温の1M リチウムビストリメチルシリルアミド テトラヒドロフラン溶液を2μLずつ1秒おきに１１回加えた（合計22μL、22μmol）。次いで反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣を分取用プレパラティブTLC（シリカゲル（Ｍｅｒｋ、シリカゲル６０）、展開溶媒として酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し化合物Ｇを得た。(Example 2)
A benzene solution (100 μL, 22 μmol) of 0.22M Wittig reagent shown in Table 9 was added to the reaction vessel at room temperature, benzene was distilled off at room temperature, and further dried under reduced pressure at room temperature for 3 hours. The obtained residue was dissolved in 200 μL of tetrahydrofuran at room temperature under a nitrogen atmosphere, 22 μmol of the aldehyde described in Table 9 was added at room temperature, stirred and mixed at room temperature, and then cooled to −20 ° C. While stirring the above mixture, 2 μL of a 1 M lithium bistrimethylsilylamide tetrahydrofuran solution at room temperature was added 11 times every second (total 22 μL, 22 μmol). The reaction mixture was then stirred at 50 ° C. for 16 hours. After the reaction, the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative preparative TLC (silica gel (Merk, silica gel 60), ethyl acetate: hexane = 1: 20 as a developing solvent) to obtain compound G.

化合物Ｇの1H NMR: 4.10(m, 1H), 4.37-4.41(m, 1H), 4.87(s, 1H), 5.19(s, 1H), 5.59(dd, 1H, J=6.5, 16.5Hz), 5.88(d, 1H, J=10.8Hz), 6.34(dd, 1H, J=10.8, 16.5Hz)．
化合物Ｇは対応するビタミンＤ化合物の合成中間体であり、公知の方法、例えばテトラアンモニウムフルオライドを用いる方法(Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 403)やAG 50W-X4を用いる方法(Steroids, 67, 2002, 247)等により、保護基を取り除いて目的とするビタミンＤ化合物を得ることができる。 1 H NMR of Compound G: 4.10 (m, 1H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.59 (dd, 1H, J = 6.5, 16.5Hz) , 5.88 (d, 1H, J = 10.8Hz), 6.34 (dd, 1H, J = 10.8, 16.5Hz).
Compound G is a synthetic intermediate of the corresponding vitamin D compound, and is a known method, for example, a method using tetraammonium fluoride (Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 403) or a method using AG 50W-X4 (Steroids). , 67, 2002, 247) and the like, the desired vitamin D compound can be obtained by removing the protecting group.

Figure 0004795023
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（実施例３）
表１０記載の0.3Mケトンのベンゼン溶液（66.6μL、20μmol）および0.22M ウィッティッヒ試薬のベンゼン溶液 （100μL、22μmol）を反応容器に室温で加え、得られた混合物からベンゼンを室温で留去し、さらに３時間減圧下にて室温で乾燥した。得られた残渣を、室温で窒素雰囲気下にてテトラヒドロフラン200μLに溶解し室温にて、上記の混合物の撹拌下、室温の1M リチウムビストリメチルシリルアミド テトラヒドロフラン溶液を2μLずつ1秒おきに１１回加えて（合計22μL、22μmol）撹拌混合した。次いで反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣を分取用プレパラティブTLC（シリカゲル（Ｍｅｒｋ、シリカゲル６０）、展開溶媒として酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し化合物Ｈを得た。(Example 3)
A 0.3M ketone benzene solution (66.6 μL, 20 μmol) and a 0.22 M Wittig reagent benzene solution (100 μL, 22 μmol) listed in Table 10 were added to the reaction vessel at room temperature, and benzene was distilled off from the resulting mixture at room temperature. Further, it was dried at room temperature under reduced pressure for 3 hours. The obtained residue was dissolved in 200 μL of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere at room temperature, and at room temperature, 2 M of 1M lithium bistrimethylsilylamide tetrahydrofuran solution at room temperature was added 11 times every 1 second while stirring the above mixture ( A total of 22 μL, 22 μmol) was mixed with stirring. The reaction mixture was then stirred at 50 ° C. for 16 hours. After the reaction, the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative preparative TLC (silica gel (Merk, silica gel 60), ethyl acetate: hexane = 1: 20 as a developing solvent) to obtain compound H.

化合物Ｈの1H NMR: 0.53(s, 3H), 1.20(s, 6H), 4.15-4.22(m, 1H), 4.37-4.42(m, 1H), 4.87(s, 1H), 5.17(s, 1H), 6.01(d, 1H, J=11.4Hz), 6.23(d, 1H, J=11.4Hz)．
合成原料であるケトンは、表中に記載された文献記載の方法で合成できる。 1 H NMR of Compound H: 0.53 (s, 3H), 1.20 (s, 6H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 11.4Hz), 6.23 (d, 1H, J = 11.4Hz).
The ketone which is a synthetic raw material can be synthesized by the method described in the literature described in the table.

化合物Ｈは対応するビタミンＤ化合物の合成中間体であり、公知の方法、例えばテトラアンモニウムフルオライドを用いる方法(Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 403)、AG 50W-X4を用いる方法(Steroids, 67, 2002, 247)により、保護基を取り除いて目的とするビタミンＤ化合物を得ることができる。   Compound H is a synthetic intermediate of the corresponding vitamin D compound, and is a known method, for example, a method using tetraammonium fluoride (Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 403), a method using AG 50W-X4 (Steroids). 67, 2002, 247), the desired vitamin D compound can be obtained by removing the protecting group.

Figure 0004795023
Figure 0004795023

（実施例４）
表１１記載の0.22M ウィッティッヒ試薬のベンゼン溶液 （100μL、22μmol）を室温で反応容器に加え、室温でベンゼンを留去し、さらに室温で３時間減圧下にて乾燥した。得られた残渣を、室温で窒素雰囲気下にてテトラヒドロフラン200μLに溶解し、表１１記載のアルデヒドを室温で22μmol 加え、室温にて、上記の混合物の撹拌下、室温の1M リチウムビストリメチルシリルアミド テトラヒドロフラン溶液を2μLずつ1秒おきに１１回加えた（合計22μL、22μmol）。次いで反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣を分取用プレパラティブTLC（シリカゲル（Ｍｅｒｋ、シリカゲル６０）、展開溶媒として酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し化合物Ｇを得た。Example 4
A benzene solution (100 μL, 22 μmol) of 0.22M Wittig reagent shown in Table 11 was added to the reaction vessel at room temperature, benzene was distilled off at room temperature, and further dried under reduced pressure at room temperature for 3 hours. The obtained residue was dissolved in 200 μL of tetrahydrofuran at room temperature under a nitrogen atmosphere, 22 μmol of the aldehyde described in Table 11 was added at room temperature, and 1 M lithium bistrimethylsilylamide tetrahydrofuran solution at room temperature was stirred at room temperature while stirring the above mixture. Was added 11 times every 1 second (total 22 μL, 22 μmol). The reaction mixture was then stirred at 50 ° C. for 16 hours. After the reaction, the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative preparative TLC (silica gel (Merk, silica gel 60), ethyl acetate: hexane = 1: 20 as a developing solvent) to obtain compound G.

化合物Ｇの1H NMR: 4.10(m, 1H), 4.37-4.41(m, 1H), 4.87(s, 1H), 5.19(s, 1H), 5.59(dd, 1H, J=6.5, 16.5Hz), 5.88(d, 1H, J=10.8Hz), 6.34(d, 1H, J=10.8, 16.5Hz)．
化合物Ｇは対応するビタミンＤ化合物の合成中間体であり、公知の方法、例えばテトラアンモニウムフルオライドを用いる方法(Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 403)、AG 50W-X4を用いる方法(Steroids, 67, 2002, 247)により、保護基を取り除いて目的とするビタミンＤ化合物を得ることができる。 1 H NMR of Compound G: 4.10 (m, 1H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.59 (dd, 1H, J = 6.5, 16.5Hz) , 5.88 (d, 1H, J = 10.8Hz), 6.34 (d, 1H, J = 10.8, 16.5Hz).
Compound G is a synthetic intermediate of the corresponding vitamin D compound, and is a known method, for example, a method using tetraammonium fluoride (Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 403), a method using AG 50W-X4 (Steroids). 67, 2002, 247), the desired vitamin D compound can be obtained by removing the protecting group.

Figure 0004795023
Figure 0004795023

（実施例５）
表１２記載の0.3Mケトンのベンゼン溶液（66.6μL、20μmol）および0.22M ウィッティッヒ試薬のベンゼン溶液（100μL、22μmol）を室温で反応容器に加え、得られた混合物からベンゼンを室温で留去し、さらに３時間減圧下にて室温で乾燥した。得られた残渣を、室温で窒素雰囲気下にてテトラヒドロフラン200μLに溶解し、−２０℃に冷却した。得られた混合物を攪拌下、室温の1.58M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液を−２０℃で13.9μLを５分に渡って加えた。次いで反応混合物を−２０℃で２時間攪拌後、ゆっくり室温へ昇温し、さらに室温で２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣を分取用プレパラティブTLC（シリカゲル（Ｍｅｒｋ、シリカゲル６０）、展開溶媒として酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し化合物Ｈを得た。(Example 5)
A 0.3 M ketone benzene solution (66.6 μL, 20 μmol) and a 0.22 M Wittig reagent benzene solution (100 μL, 22 μmol) listed in Table 12 were added to the reaction vessel at room temperature, and benzene was distilled off from the resulting mixture at room temperature. Further, it was dried at room temperature under reduced pressure for 3 hours. The obtained residue was dissolved in 200 μL of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere at room temperature and cooled to −20 ° C. While stirring the resulting mixture, 13.9 μL of a 1.58 M n-butyllithium hexane solution at room temperature was added at −20 ° C. over 5 minutes. Next, the reaction mixture was stirred at −20 ° C. for 2 hours, slowly warmed to room temperature, and further stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the solvent was distilled off. The residue was purified by preparative preparative TLC (silica gel (Merk, silica gel 60), ethyl acetate: hexane = 1: 20 as a developing solvent) to obtain compound H.

化合物Ｈの1H NMR: 0.53(s, 3H), 1.20(s, 6H), 4.15-4.22(m, 1H), 4.37-4.42(m, 1H), 4.87(s, 1H), 5.17(s, 1H), 6.01(d, 1H, J=11.4Hz), 6.23(d, 1H, J=11.4Hz)．
化合物Ｈは対応するビタミンＤ化合物の合成中間体であり、公知の方法、例えばテトラアンモニウムフルオライドを用いる方法(Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 403)、AG 50W-X4を用いる方法(Steroids, 67, 2002, 247)により、保護基を取り除いて目的とするビタミンＤ化合物を得ることができる。 1 H NMR of Compound H: 0.53 (s, 3H), 1.20 (s, 6H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 11.4Hz), 6.23 (d, 1H, J = 11.4Hz).
Compound H is a synthetic intermediate of the corresponding vitamin D compound, and is a known method, for example, a method using tetraammonium fluoride (Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 403), a method using AG 50W-X4 (Steroids). 67, 2002, 247), the desired vitamin D compound can be obtained by removing the protecting group.

Figure 0004795023
Figure 0004795023

本願の製造方法によれば、従来の方法より単純な操作でビタミンＤ化合物およびその合成中間体を構成することができる。

According to the production method of the present application, a vitamin D compound and a synthetic intermediate thereof can be constituted by a simpler operation than the conventional method.

Claims (12)

一般式（Ｉ）：
Figure 0004795023
 （式中
Ｒ 1 とＲ 2 は、それぞれ独立して、水素原子、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素、窒素、リン、ホウ素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状炭化水素、または１以上の二重結合を含んでもよく酸素、窒素、リン、ホウ素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく置換されていてもよい環状炭化水素を表し、あるいは、Ｒ 1 とＲ 2 とは、一緒になって、１以上の二重結合を含んでもよく酸素、窒素、リン、もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく置換されていてもよい環状炭化水素を形成する、ただし、Ｒ 1 とＲ 2 が同時に水素原子を表すことはない；
Ｒ 3 は、１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよい直鎖もしくは分岐状炭化水素、または、１以上の二重結合を含んでもよく置換されていてもよい環状炭化水素を表す）
のビタミンＤ化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
Figure 0004795023
 （式中、Ｒ 5 とＲ 6 は、それぞれＲ 1 とＲ 2 と同じ意味を有する、ただし、Ｒ 5 とＲ 6 はいずれも水素原子を表すことはない）
のケトン、または、一般式（ＩＩＩ）：
Figure 0004795023
 （式中、Ｒ 7 は、Ｒ 1 またはＲ 2 と同じ意味を有する、ただし、Ｒ 7 が水素原子を表すことはない）
のアルデヒドを、一般式（ＩＶ）：
Figure 0004795023
 （式中、Ｒ 8 は、Ｒ 3 と同じ意味を有する）
のウィッティッヒ試薬とを混合し、得られた混合物に、塩基を加える工程を含む方法。 Formula (I):
Figure 0004795023
 (In the formula
R 1 and R 2 may each independently contain a hydrogen atom, or one or more double or triple bonds, or an oxygen, nitrogen, phosphorus, boron or sulfur atom may be inserted or substituted. Represents a good straight-chain or branched hydrocarbon, or a cyclic hydrocarbon which may contain one or more double bonds and in which an oxygen, nitrogen, phosphorus, boron or sulfur atom may be inserted and substituted, or R 1 and R 2 together represent a cyclic hydrocarbon which may contain one or more double bonds and which may have an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom inserted or substituted. Form, provided that R 1 and R 2 do not represent hydrogen atoms at the same time;
R 3 represents a linear or branched hydrocarbon which may contain one or more double or triple bonds, or a cyclic hydrocarbon which may contain one or more double bonds and may be substituted)
A method for producing a vitamin D compound of the general formula (II):
Figure 0004795023
 (Wherein R 5 and R 6 have the same meaning as R 1 and R 2 , respectively , provided that R 5 and R 6 do not represent a hydrogen atom)
Or a ketone of general formula (III):
Figure 0004795023
 (Wherein R 7 has the same meaning as R 1 or R 2 , provided that R 7 does not represent a hydrogen atom)
An aldehyde of the general formula (IV):
Figure 0004795023
 (Wherein R 8 has the same meaning as R 3 )
And a step of adding a base to the resulting mixture. ワンポットで行う、請求項１記載の方法。The method according to claim 1, which is carried out in one pot . 塩基が−２０℃から室温までの温度で添加される、請求項１または２に記載の方法。The process according to claim 1 or 2, wherein the base is added at a temperature from -20 ° C to room temperature. Ｒ1とＲ2 によりそれぞれ独立して表される直鎖もしくは分岐状炭化水素の炭素数が１〜３０であり、Ｒ 1 とＲ 2 によりそれぞれ独立して表される環状炭化水素の炭素数が３〜１５であり、Ｒ1とＲ2 が一緒になって形成する環状炭化水素の炭素数が３〜１５であり、いずれも、１以上のＲaで置換されていてもよく；
Ｒ3 により表される環状炭化水素の炭素数が３〜１０であり、１以上のＲaで置換されていてもよく；
Ｒa が、ヒドロキシ、またはシアノ、またはカルボニル、またはカルボキシル、またはエステル、またはアミド、またはハロゲン、またはニトロ、またはアミノ、または亜リン酸、またはリン酸、またはリン酸エステル、またはスルフォン酸、またはスルフォン酸エステル、またはスルフォン酸アミド、またはチオール、または＝Ｏ、または＝ＣＨ2、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖もしくは分岐状炭化水素、または炭素数１〜６のアシルオキシ、または１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、または炭素数６〜１４のアリール、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環を表し、ここで、これらのエステル、アミド、直鎖もしくは分岐状炭化水素、環状炭化水素、アリール、ヘテロ環はそれ自身が、１以上のＲbで置換されていてもよい；
Ｒb が、ハロゲン、または＝Ｏ、またはヒドロキシ、または炭素数１〜６のアシルオキシ、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状炭化水素、または１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、または炭素数６〜１４のアリール、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環を表し、ここで、これらの直鎖もしくは分岐状炭化水素、環状炭化水素、アリール、ヘテロ環は、それ自身が、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシ、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ハロアルキルおよび炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。 Wherein R 1 and the carbon number of independently linear or branched hydrocarbon represented by R 2 is from 1 to 30 carbon atoms in the cyclic hydrocarbon represented by independently by R 1 and R 2 is 3 to 15, a number of carbon atoms in the cyclic hydrocarbon R 1 and R 2 form together is 3-15, both rather it may also be substituted with one or more R a;
The number of carbon atoms in the cyclic hydrocarbon represented by R 3 is 3 to 10, rather it may also be substituted by one or more R a;
R a is hydroxy, or cyano, or carbonyl, or carboxyl, or ester, or amide, or halogen, or nitro, or amino, or phosphorous acid, or phosphoric acid, or phosphate ester, or sulfonic acid, or sulfone An acid ester, or a sulfonic acid amide, or a thiol, or ═O, or ═CH 2 , or one or more double or triple bonds which may have an oxygen or sulfur atom inserted therein. Straight chain or branched hydrocarbon, or acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, or cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, or aryl having 6 to 14 carbon atoms, or oxygen, One or more doubles containing one or more heteroatoms selected from nitrogen and sulfur It includes coupling a heterocyclic also be 3-15 membered, where these esters, amides, linear or branched hydrocarbons, cyclic hydrocarbons, aryl, heterocycle is itself one or more R b Optionally substituted with
R b is halogen, ═O, or hydroxy, or C 1-6 acyloxy, or a C 1-6 linear or branched hydrocarbon which may contain one or more double or triple bonds, or A cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, or an aryl having 6 to 14 carbon atoms, or one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur Wherein the straight or branched hydrocarbon, cyclic hydrocarbon, aryl, heterocycle itself is a halogen, = O, Optionally substituted with one or more selected from hydroxy, straight-chain or branched haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms and straight-chain or branched hydroxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms, The method according to any one of claim 1 to 3. ＲR 11 とＲAnd R 22 が、それぞれ独立して、水素原子、または１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素を表し、ここで、環状炭化水素は、１以上のＲEach independently represents a hydrogen atom or a cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, wherein the cyclic hydrocarbon is one or more R aa で置換されていてもよく、あるいは、ＲOr may be substituted with R 11 とＲAnd R 22 とが、一緒になって、１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素を形成し、ここで、環状炭化水素は、１以上のＲTogether form a C3-C15 cyclic hydrocarbon which may contain one or more double bonds, wherein the cyclic hydrocarbon is one or more R aa で置換されていてもよく；Optionally substituted with;
ＲR 3Three が、１以上の２重結合を有していてもよい炭素数３〜１０の環状炭化水素を表し、１以上のＲRepresents a cyclic hydrocarbon having 3 to 10 carbon atoms which may have one or more double bonds, and one or more R aa で置換されていてもよく；Optionally substituted with;
ＲR aa が、ヒドロキシ、またはシアノ、またはカルボニル、またはカルボキシル、またはエステル、またはアミド、またはハロゲン、またはニトロ、またはアミノ、または亜リン酸、またはリン酸、またはリン酸エステル、またはスルフォン酸、またはスルフォン酸エステル、またはスルフォン酸アミド、またはチオール、または＝Ｏ、または＝ＣＨIs hydroxy, or cyano, or carbonyl, or carboxyl, or ester, or amide, or halogen, or nitro, or amino, or phosphorous acid, phosphoric acid, phosphate ester, or sulfonic acid, or sulfonate ester Or sulfonic acid amide or thiol or ═O or ═CH 22 、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖もしくは分岐状炭化水素、または炭素数１〜６のアシルオキシ、または１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、または炭素数６〜１４のアリール、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環を表し、ここで、これらのエステル、アミド、直鎖もしくは分岐状炭化水素、環状炭化水素、アリール、ヘテロ環はそれ自身が、１以上のＲOr a linear or branched hydrocarbon having 1 to 15 carbon atoms which may contain one or more double or triple bonds and into which an oxygen or sulfur atom is inserted, or acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, or 1 A cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain the above double bond, or an aryl having 6 to 14 carbon atoms, or one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, Represents a 3- to 15-membered heterocycle which may contain a double bond, wherein these esters, amides, linear or branched hydrocarbons, cyclic hydrocarbons, aryls, heterocycles are themselves one or more R bb で置換されていてもよく；Optionally substituted with;
ＲR bb が、ハロゲン、または＝Ｏ、またはヒドロキシ、または炭素数１〜６のアシルオキシ、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状炭化水素、または１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、または炭素数６〜１４のアリール、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環を表し、ここで、これらの直鎖もしくは分岐状炭化水素、環状炭化水素、アリール、ヘテロ環は、それ自身が、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシ、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ハロアルキルおよび炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。Is halogen, ═O, or hydroxy, or acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, or a linear or branched hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms that may contain one or more double or triple bonds, or one or more A cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms, which may contain double bonds, or an aryl having 6 to 14 carbon atoms, or one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur. Represents a 3- to 15-membered heterocycle which may contain a heavy bond, wherein these straight or branched hydrocarbons, cyclic hydrocarbons, aryls, heterocycles are themselves halogen, ═O, hydroxy, An optionally substituted one or more selected from linear or branched haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms and linear or branched hydroxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms, The method according to any one of to 3. Ｒ 1 とＲ 2 が一緒になって形成する環状炭化水素が、１以上のＲaで置換されたビシクロ［４．３．０］ノナニルまたは１以上のＲaで置換されたビシクロ［４．３．０］ノネニルである、請求項５に記載の方法。 R 1 and cyclic hydrocarbon R 2 form together is, one or more substituted with R a bicyclo [4.3.0] nonanyl or one or more bicyclo substituted with R a [4.3 0. The method of claim 5 , which is nonenyl. Ｒ3が、１以上のＲaで置換されたシクロヘキサニルまたは１以上のＲaで置換されたシクロヘキセニルを表す、請求項５または６に記載の方法。R 3 is represents cyclohexenyl substituted with one or more cyclohexanyl substituted with R a or one or more R a, A method according to claim 5 or 6. 一般式（Ｉ）の化合物が、ビタミンＤ作用あるいはビタミンＤに対するアンタゴニスト作用を有する、請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。The method according to any one of claims 4 to 7 , wherein the compound of the general formula (I) has vitamin D action or antagonist action against vitamin D. ビタミンＤ化合物が一般式（Ｖ）：
Figure 0004795023
（式中
Ｒ11とＲ12は、それぞれ独立して、水素原子、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく、酸素、窒素、もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく、１以上のＲcで置換されていてもよい炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐状炭化水素を表し、ただし、Ｒ11とＲ12が同時に水素原子を表すことはなく；
Ｒ13とＲ14とは、同時に水素原子を表すか、あるいはＲ13とＲ14とが一緒になって単結合を形成する；
Ｒ15とＲ16とは、同時に水素原子を表すか、あるいはＲ15とＲ16とが一緒になって＝ＣＨ2を形成する；
Ｒ17はハロゲン、またはヒドロキシを表す；
Ｒ18とＲ19とは、それぞれ独立して、水素原子、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素、窒素、もしくはイオウ原子が挿入されていてもよく１以上のＲcで置換されていてもよい炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐状炭化水素を表し、あるいは、Ｒ18とＲ19とが一緒になって＝Ｏ、または＝ＣＨ2、または１以上の二重結合を含んでもよく１以上のＲcで置換されていてもよい炭素数３〜８のスピロ炭化水素、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよく１以上のＲcで置換されていてもよい３〜１５員スピロヘテロ環を形成する；
Ｒcは、ヒドロキシ、またはシアノ、またはカルボニル、またはカルボキシル、またはエステル、またはアミド、またはハロゲン、またはニトロ、またはアミノ、または亜リン酸、またはリン酸、またはリン酸エステル、またはスルフォン酸、またはスルフォン酸エステル、またはスルフォン酸アミド、またはチオール、または＝Ｏ、または＝ＣＨ2、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよく酸素もしくはイオウ原子が挿入されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖もしくは分岐状炭化水素、または炭素数１〜６のアシルオキシ、または１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、または炭素数６〜１４のアリール、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環を表し、ここで、これらのエステル、アミド、直鎖もしくは分岐状炭化水素、環状炭化水素、アリール、ヘテロ環はそれ自身が、１以上のＲdで置換されていてもよい；
Ｒdは、ハロゲン、または＝Ｏ、またはヒドロキシ、または炭素数１〜６のアシルオキシ、または１以上の二重もしくは三重結合を含んでもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状炭化水素、または１以上の二重結合を含んでもよい炭素数３〜１５の環状炭化水素、または炭素数６〜１４のアリール、または酸素、窒素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し１以上の二重結合を含んでもよい３〜１５員のヘテロ環を表し、ここで、これらの直鎖もしくは分岐状炭化水素、環状炭化水素、アリール、ヘテロ環は、それ自身が、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシ、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ハロアルキルおよび炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上で置換されていてもよい；
Ｒ20はハロゲン、またはヒドロキシを表す）
の化合物もしくはその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。Vitamin D compounds are represented by the general formula (V):
Figure 0004795023
 (Wherein R 11 and R 12 each independently contain a hydrogen atom or one or more double or triple bonds, oxygen, nitrogen or sulfur atoms may be inserted, and one or more Represents a linear or branched hydrocarbon having 1 to 30 carbon atoms which may be substituted with R c , provided that R 11 and R 12 do not represent a hydrogen atom at the same time;
R 13 and R 14 represent a hydrogen atom at the same time, or R 13 and R 14 together form a single bond;
R 15 and R 16 simultaneously represent a hydrogen atom, or R 15 and R 16 together form ═CH 2 ;
R 17 represents halogen or hydroxy;
R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, or may contain one or more double or triple bonds, may have an oxygen, nitrogen, or sulfur atom inserted, and may be substituted with one or more R c Represents a straight-chain or branched hydrocarbon having 1 to 30 carbon atoms, or R 18 and R 19 are combined to form ═O, or ═CH 2 , or one or more double bonds. One or more double bonds containing one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, or a spiro hydrocarbon of 3 to 8 carbon atoms which may be optionally substituted by one or more R c Form a 3 to 15 membered spiro heterocycle which may be optionally substituted with one or more R c ;
R c is hydroxy, or cyano, or carbonyl, or carboxyl, or ester, or amide, or halogen, or nitro, or amino, or phosphorous acid, or phosphoric acid, or phosphate ester, or sulfonic acid, or sulfone An acid ester, or a sulfonic acid amide, or a thiol, or ═O, or ═CH 2 , or one or more double or triple bonds which may have an oxygen or sulfur atom inserted therein. Straight chain or branched hydrocarbon, or acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, or cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, or aryl having 6 to 14 carbon atoms, or oxygen, One or more doubles containing one or more heteroatoms selected from nitrogen and sulfur It includes coupling a heterocyclic also be 3-15 membered, where these esters, amides, linear or branched hydrocarbons, cyclic hydrocarbons, aryl, heterocycle is itself one or more R d Optionally substituted with
R d is halogen, ═O, or hydroxy, or acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, or a straight or branched hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms that may include one or more double or triple bonds, or A cyclic hydrocarbon having 3 to 15 carbon atoms which may contain one or more double bonds, or an aryl having 6 to 14 carbon atoms, or one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur Wherein the straight or branched hydrocarbon, cyclic hydrocarbon, aryl, heterocycle itself is a halogen, = O, Optionally substituted with one or more selected from hydroxy, straight-chain or branched haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms and straight-chain or branched hydroxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms;
R 20 represents halogen or hydroxy)
The method according to any one of claims 1 to 3 , wherein the compound is a compound or a salt thereof. 式（Ｖ）の化合物が、ビタミンＤ作用あるいはビタミンＤに対するアンタゴニスト作用を有する、請求項９に記載の方法。The method according to claim 9 , wherein the compound of formula (V) has a vitamin D action or an antagonist action against vitamin D. ビタミンＤ化合物が、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）で表される部分構造を有する化合物もしくはその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
Figure 0004795023
 The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the vitamin D compound is a compound having a partial structure represented by formula (VI) or (VII) or a salt thereof.
Figure 0004795023
 ビタミンＤ化合物が、ビタミンＤ作用あるいはビタミンＤに対するアンタゴニスト作用を有する、請求項１１に記載の方法。The method according to claim 11 , wherein the vitamin D compound has vitamin D action or antagonist action against vitamin D.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ570814A (en) * 2006-04-06 2011-11-25 Wisconsin Alumni Res Found 2-methylene-1alpha-hydroxy-19,21-dinorvitamin D3 analogs and uses thereof
US7648973B2 (en) * 2006-04-06 2010-01-19 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1α,25-dihydroxy-19,21-dinorvitamin D3 analogs and uses thereof
BRPI0715636A2 (en) * 2006-08-29 2013-07-02 Teva Pharma stable pharmacologically active compositions including low ph compatibility vitamin D and corticosteroid-containing compounds
US20080171728A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Quatrx Pharmaceuticals Co. Efficient Process for Preparing Steroids and Vitamin D Derivatives With the Unnatural Configuration at C20 (20 Alpha-Methyl) from Pregnenolone
JP2012509905A (en) * 2008-11-26 2012-04-26 シトクロマ インコーポレイテッド Method for synthesizing vitamin d analogues
WO2011002756A2 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Vitamin Derivatives, Inc. Vitamin d compounds and methods for preparing same
US9416102B2 (en) * 2013-01-23 2016-08-16 Wisconsin Alumni Research Foundation (22E)-2-methylene-22-dehydro-1α,24,25-trihydroxy-19-nor-vitamin D3 analogs

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH029861A (en) * 1988-01-20 1990-01-12 F Hoffmann La Roche Ag 16-dehydro-vitamin d3 derivative
JPH0317019A (en) * 1989-05-18 1991-01-25 F Hoffmann La Roche Ag Pharmaceutical composition
JPH10316652A (en) * 1997-05-02 1998-12-02 Duphar Internatl Res Bv Production of 16-dehydro-vitamin d compound
JP2000510875A (en) * 1997-04-28 2000-08-22 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Vitamin D having bis C-20 side chain
JP2003505447A (en) * 1999-07-23 2003-02-12 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Novel Vitamin D Derivatives Having a Cyclic Basic Structure in the Side Chain, Production Process and Intermediates, and Use for Production of Pharmaceutical Agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE28297A1 (en) 1995-01-26 1997-08-20 Hoffmann La Roche DERMATOLOGICAL USE OF VITAMIN D DERIVATIVES
US6030962A (en) * 1997-04-28 2000-02-29 Synttex (U.S.A.) Inc. Vitamin D3 analogs with bis C-20 side chains

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH029861A (en) * 1988-01-20 1990-01-12 F Hoffmann La Roche Ag 16-dehydro-vitamin d3 derivative
JPH0317019A (en) * 1989-05-18 1991-01-25 F Hoffmann La Roche Ag Pharmaceutical composition
JP2000510875A (en) * 1997-04-28 2000-08-22 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Vitamin D having bis C-20 side chain
JPH10316652A (en) * 1997-05-02 1998-12-02 Duphar Internatl Res Bv Production of 16-dehydro-vitamin d compound
JP2003505447A (en) * 1999-07-23 2003-02-12 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Novel Vitamin D Derivatives Having a Cyclic Basic Structure in the Side Chain, Production Process and Intermediates, and Use for Production of Pharmaceutical Agents

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