JP3595025B2 - Vitamin D3 derivative and method for producing the same - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医薬品として有用なビタミンＤ_３ 誘導体に関する。更に詳しくは、骨形成促進剤、免疫抑制剤、腫瘍細胞増殖抑制剤、高カルシウム血症剤等の医薬品として有用な１α−ヒドロキシビタミンＤ_３誘導体、およびその製造法、ならびにその製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＤ_３代謝物が生体内のカルシウムおよびリン酸塩の物質代謝の制御物質として、極めて重要な働きをしていることは、今までに特許公報や一般文献中の多くの開示を通して十分認識されている。また最近では腫瘍性の骨髄細胞の分化誘導能を有するものも数多く見いだされているなど、さまざまな疾患に対する治療用の薬剤として臨床的用途の増加を見つつある。一方最近、α−ヒドロキシラクトン環をステロイド側鎖に有する新規なビタミンＤ_３活性代謝物が見いだされた〔ア−カイブス・オブ・バイオケミストリ−・アンド・バイオフィジクス〈Ａｒｃｈ．Ｂｉｏ−ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２０４，３３９−３９１（１９８０）〉；フェブス・レタ−ズ（ＦＥＢＳ ＬＥＴＴＥＲＳ） １３４，２０７−２１１ （１９８１）〕。この化合物は１α、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ_３−２６、２３−ラクトンであり、下記に示す構造式で表わされる。
【０００３】
【化７】

【０００４】
この化合物には血清中のカルシウム濃度低下作用（特開昭５８−１１８５１６号公報）、腫瘍細胞増殖抑制作用（特開昭５８−２１００１１号公報）、骨形成作用促進作用（特開昭６０−１８５７１５号公報）などの作用があることが報告されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、骨形成促進活性等を有する新規なビタミンＤ_３ 誘導体を見出すことである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる目的で鋭意研究した結果、本発明の新規ビタミンＤ_３ 誘導体に到達したものである。
【０００７】
すなわち、本発明は下記式（１）
【０００８】
【化８】

【０００９】
で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体である。上記式（１）中、シクロペンテン環のＣ−１位およびＣ−４位の不斉中心についての立体配置は、おのおの（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであってもよい。さらに本発明にはこれら４種の立体異性体の任意の割合の混合物も含まれる。その中でもＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるもの、およびＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるものが好ましい。
【００１０】
本発明の好ましいビタミンＤ_３ 誘導体の具体例を示すと以下のとおりである。
１）１α−ヒドロキシ−２２−［（１−ヒドロキシ−１−メチル）−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ_３
２）（１Ｒ、４Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２２−［（１−ヒドロキシ−１−メチル）−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ_３
３）（１Ｒ、４Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２２−［（１−ヒドロキシ−１−メチル）−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ_３
４）（１Ｓ、４Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２２−［（１−ヒドロキシ−１−メチル）−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ_３
５）（１Ｓ、４Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２２−［（１−ヒドロキシ−１−メチル）−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ_３
さらに本発明には、上記式（１）で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体の製造法が包含される。すなわち、下記式（２）
【００１１】
【化９】

【００１２】
（式中、Ｒ^１は水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わし、Ｘは臭素原子または沃素原子を表わす。）
で表わされるシクロペンテン誘導体を、下記式（３）
【００１３】
【化１０】

【００１４】
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７アシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。）
で表わされる化合物とをパラジウム触媒の存在下に反応させて、下記式（４）
【００１５】
【化１１】

【００１６】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は上記定義に同じ。）
で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体を生成させ、次にＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３がいずれも水素原子であるときを除いて脱保護反応させることを特徴とする上記式（１）で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体の製造法である。
【００１７】
本発明のビタミンＤ_３ 誘導体の製造法において、出発原料である上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体のシクロペンテン環のＣ−１位およびＣ−４位の不斉中心についての立体配置は、おのおの（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであってもよい。またそれらの立体異性体の任意の割合の混合物であってもよい。例えば、シクロペンテン環のＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置である上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体を用いた場合には、反応中これらの部位の立体配置は保存され、シクロペンテン環のＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置である上記式（１）で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体が得られる。
【００１８】
同様に、シクロペンテン環のＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置である上記式（１）で表わされるシクロペンテン誘導体を用いた場合には、シクロペンテン環のＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置である上記式（１）で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体が得られる。
【００１９】
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、またはＲ^３がトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基を表わす場合、その具体例として、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル基のごときトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基のごときジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基等を好ましいものとして挙げることができる。また、Ｒ^１、Ｒ^２、またはＲ^３がＣ１〜Ｃ７のアシル基を表わす場合、その具体例として、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基等を好ましいものとして挙げることができる。さらに、Ｒ^１、Ｒ^２、またはＲ^３が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす場合、その具体例として、例えばメトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル基等を好ましいものとして挙げることができる。
【００２０】
上記式（４）で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体の製造は、上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体と上記式（３）で表わされる化合物とパラジウム触媒存在下に反応させることにより行なう。ここで用いるパラジウム触媒とは、０価または２価の有機パラジウム化合物および三置換リン化合物（モル比 １：１〜１：１０）である。そのような有機パラジウム化合物としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルム、酢酸パラジウム等が挙げられる。またリン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンを挙げることができる。これらのなかでもパラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルムおよびトリフェニルホスフィン（１：１〜１：１０）が好ましい。
【００２１】
ここで、上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体と上記式（３）で表わされる化合物とは化学量論的には等モル反応を行なうが、入手容易な化合物を小過剰用いることが望ましい。また、パラジウム触媒は、上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体に対して０．１〜１００モル％、好ましくは１〜２０モル％の範囲で使用される。さらに、三置換リン化合物は、活性なパラジウムを生成するために、有機パラジウム化合物に対して通常１〜１０倍量用いられる。
【００２２】
本反応で用いる反応溶媒としては、ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の水溶性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、いずれも十分に脱気した後に使用することが望ましい。
【００２３】
反応温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲が使用される。反応時間は反応温度により異なり、通常、薄層クロマトグラフィー等の分析手段を用いて上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体、あるいは上記式（３）で表わされる化合物のいずれかが消滅するまで行なうことが望ましい。
【００２４】
また、反応系中に生成するハロゲン化水素等の酸を捕捉するために、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えて反応させることが好ましい。かかる塩基の量としては、上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体に対して１当量以上用いることが好ましく、溶媒と兼用することもできる。かくして上記式（４）で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体が反応系中に生成するが、さらに必要に応じて脱保護反応させることにより、上記式（１）で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体とすることができる。
【００２５】
かかる脱保護反応の方法としては、よく知られた方法（例えば、Ｃａｌｖｅｌｅｙ， Ｍ．Ｊ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０，４６０９−４６１９， １９８７） に準じて行なうことができ、その場合の脱保護剤としては、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、ピリジニウムーｐートルエンスルホネート等を挙げることができる。
【００２６】
また、前記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体も本発明に含まれる。前記式（２）中、シクロペンテン環のＣ−１位およびＣ−４位の不斉中心についての立体配置は、おのおの（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであってもよい。さらに本発明にはこれら４種の立体異性体の任意の割合の混合物も含まれる。その中でもＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるもの、およびＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるものが好ましい。
【００２７】
かかる前記式（２）で表わされる本発明のシクロペンテン誘導体の好ましい具体例を示すと以下の通りである。
１）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
２）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
３）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
４）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
５）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
６）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
７）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
８）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
９）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
１０）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
１１）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
１２）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
１３）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
１４）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
１５）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
１６）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
１７）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
１８）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
１９）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
２０）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
２１）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
２２）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
２３）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
２４）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヨードメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
【００２８】
かかる前記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体は、下記のスキームに従って合成することができる。
【００２９】
【化１２】

【００３０】
（上記スキーム中、Ｒ^１、Ｒ^４ 、およびＲ^１２はそれぞれ同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。）
ここでＲ^４ 、およびＲ^１２の好ましい具体例は、上記のＲ^１、Ｒ^２ 、Ｒ^３ について挙げたものと同一のものが挙げられる。
【００３１】
また、下記式（５）で表わされるシクロペンテン誘導体も本発明に含まれる。
【００３２】
【化１３】

【００３３】
（式中、Ｒ^１１、Ｒ^４は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。）
【００３４】
上記式（５）中、シクロペンテン環のＣ−１位およびＣ−４位の不斉中心についての立体配置は、おのおの（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであってもよい。さらに本発明にはこれら４種の立体異性体の任意の割合の混合物も含まれる。その中でもＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるもの、およびＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるものが好ましい。この化合物は、上記スキームに示したごとく、上記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体に導くことができる。
【００３５】
上記式（５）で表わされる本発明のシクロペンテン誘導体の好ましい具体例を示すと以下の通りである。
１）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
２）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
３）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
４）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
５）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
６）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
７）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
８）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
９）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
１０）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
１１）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
１２）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール
さらに上記式（６）で表わされるシクロペンテン誘導体も本発明に含まれる。
【００３６】
【化１４】

【００３７】
（式中、Ｒ^１２は水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。）
【００３８】
上記式（６）中、シクロペンテン環のＣ−１位およびＣ−４位の不斉中心についての立体配置は、おのおの（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであってもよい。さらに本発明にはこれら４種の立体異性体の任意の割合の混合物も含まれる。その中でもＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるもの、およびＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置であるものが好ましい。この化合物は、前記スキームに示したごとく、前記式（２）で表わされるシクロペンテン誘導体に導くことができる。
【００３９】
かかる上記式（６）で表わされる本発明のシクロペンテン誘導体の好ましい具体例を示すと以下の通りである。
１）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
２）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
３）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
４）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン
５）（１Ｒ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
６）（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
７）（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
８）（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−２−シクロペンテン
【００４０】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００４１】
［実施例１］
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル−ｐ−トルエンスルホネ−トの製造
【００４２】
【化１５】

【００４３】
１００ｍｌナスフラスコに化合物（７）、（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−Ｈ−インデン−１−イル］−プロパノールを２．０ｇとｐ−トルエンスルホニルクロリド２．３ｇを入れ、乾燥したジクロロメタン１０ｍｌに溶かして氷冷下、攪拌した。ここにピリジン４ｍｌを加え、氷冷下６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１００ｍｌ−水２０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水、飽和重曹水、飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体４．２ｇを得た。これを１００ｍｌナスフラスコに入れ、イミダゾール２．０４ｇを加え、ここに乾燥したジクロロメタン２０ｍｌ入れて、氷冷下、攪拌した。ここにトリメチルシリルクロリド１．９１ｍｌを加えて室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル１００ｍｌ−水２０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体４．０７ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製を行ない、目的物（８）、（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル−ｐ−トルエンスルホネートを３．２７ｇ（収率８７％）得た。
【００４４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ）
７．７８（ｄ ２Ｈ Ｊ＝１８Ｈｚ ） ７．３４（ｄ ２Ｈ Ｊ＝１８Ｈｚ ） ３．９〜４．０（ｍ １Ｈ ）
３．９５（ｄｄ １Ｈ Ｊ＝３ ＆ ９．２Ｈｚ ） ３．７９（ｄｄ １Ｈ Ｊ＝４．３ ＆ ９．２Ｈｚ ） ２．４５（ｓ ３Ｈ ）
１．００〜２．００（ｍ １３Ｈ ） ０．８９（ｄ ３Ｈ Ｊ＝１８Ｈｚ ） ０．８３（ｓ ３Ｈ ） ０．０３（ｓ ９Ｈ）
【００４５】
［実施例２］
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−ヨードプロパンの製造
【００４６】
【化１６】

【００４７】
５００ｍｌナスフラスコに化合物（８）、（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル−ｐ−トルエンスルホネート３．２７ｇをアセトン２００ｍｌに溶かし、ここに沃化ナトリウム５ｇを入れ、一晩加熱還流を行なった。反応液を放冷後、析出物を瀘別し、減圧下溶媒を留去した。残査にエーテル３００ｍｌ，水２００ｍｌを加え分液し、水層よりエーテル２００ｍｌで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で２回洗浄した。これを無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体４．５ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、８０ｇ、ヘキサン、）で精製し、目的物（９）、（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−ヨードプロパンを２．７２ｇ（収率９４％）得た。
【００４８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ）
３．９９（ｍ １Ｈ ） ３．３３（ｄｄ １Ｈ Ｊ＝２ ＆ ５Ｈｚ ） ３．１７（ｄｄ １Ｈ Ｊ＝５ ＆ ９Ｈｚ ）
１．００〜２．００（ｍ １３Ｈ ） ０．９９（ｄ ３Ｈ Ｊ＝５．６Ｈｚ ） ０．９２（ｓ ３Ｈ ） ０．０５（ｓ ９Ｈ ）
【００４９】
［実施例３］
（４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−２−シクロペンテン−１−オンの製造
【００５０】
【化１７】

【００５１】
１００ ｍｌナスフラスコにエーテル１０ｍｌを入れ、−７８℃に冷却し、ここにｔ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４ｍｏｌ／Ｌ） １４．３ｍｌをいれた。化合物（９）、（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−ヨードプロパン３．９４ｇをエーテル１０ｍｌ溶かして上記溶液に加え、−７８℃で１時間攪拌した。沃化銅２．１ｇ、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン５．５ｍｌをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、上記反応液に加えて−７８℃にて１時間攪拌した。ここに（４Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロペンテン−１−オン２．５４ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かして加えた後、−４０℃で２時間攪拌した。これを飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌの中に注ぎ、エーテル５０ｍｌ、３０ｍｌにて抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上にて乾燥し、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１１．７ｇを得た。これをジクロロメタン１５０ｍｌに溶かし、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン２ｍｌを入れ、室温にて一晩攪拌した。これにエーテル４００ｍｌを加え、飽和硫酸水素カリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１０．９ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、４００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１、１９／１、９／１）で精製を行ない、目的物（１０）、（４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−２−シクロペンテン−１−オンを１．７６ｇ（収率５０％）得た。
【００５２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ Ｃｌ δｐｐｍ）
７．５７（ｄｄ １Ｈ Ｊ＝２．３ ＆ ５．６Ｈｚ ） ６．１０（ｄｄ １Ｈ Ｊ＝２ ＆ ５．６Ｈｚ ） ３．９９（ｍ １Ｈ ）
２．８０〜３．１０（ｍ １Ｈ ） ２．５０（ｄｄ １Ｈ Ｊ＝６．３ ＆ １８．８Ｈｚ ） １．００〜２．００（ｍ １６Ｈ ）
０．９７（ｄ ３Ｈ Ｊ＝６．３Ｈｚ ） ０．９０（ｓ ３Ｈ ） ０．０５（ｓ ９Ｈ ）
【００５３】
［実施例４］
（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールおよび（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールの製造
【００５４】
【化１８】

【００５５】
３００ｍｌナスフラスコに化合物（１０）、（４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−２−シクロペンテン−１−オン１．７６ｇをとり、ＴＨＦ１５０ｍｌを加えて攪拌し、−７８℃に冷却した。ここにメチルリチウムのエーテル溶液（１．１６ｍｏｌ／Ｌ）６．５ｍｌを加え、１５分間攪拌した。飽和食塩水５０ｍｌを入れ、過剰のメチルリチウムを分解し、エーテル１００ｍｌを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、粗体をシリカゲルカラム（メルクゲル；３００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１〜９／１）で精製を行ない、目的物（１１）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを１．５５ｇ（収率８４％）、および目的物（１２）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを０．２７ｇ（収率１４％）得た。
【００５６】
化合物（１１）の^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６−アセトン δｐｐｍ）
５．４０〜５．６０（ｍ ２Ｈ ） ４．００（ｂｒｓ １Ｈ ） ２．５０〜２．７０（ｍ １Ｈ ）
０．９０〜２．２０（ｍ １８Ｈ ）１．１８（ｓ ３Ｈ ） ０．８８（ｄ ３Ｈ Ｊ＝５Ｈｚ ） ０．８７（ｓ ３Ｈ ）
０．０３（ｓ ９Ｈ ）
化合物（１２）の^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６−アセトンδｐｐｍ）
５．５４（ｓ ２Ｈ ） ３．９０〜４．００（ｍ １Ｈ ） ２．８０〜３．００（ｍ １Ｈ ）
０．９０ 〜２．１０（ｍ １８Ｈ ） １．２６（ｓ ３Ｈ ） ０．８７（ｄ ３Ｈ Ｊ＝６．３Ｈｚ ） ０．８７（ｓ ３Ｈ ）
０．０３（ｓ ９Ｈ ）
【００５７】
［実施例５］
（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールの製造
【００５８】
【化１９】

【００５９】
１００ｍｌナスフラスコに化合物（１１）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを１．５５ｇとり、次にＴＨＦ２０ｍｌ加えて氷冷下攪拌した。ここにテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）５．１ｍｌを加え、同温で１時間攪拌した。反応液をエーテル１００ｍｌ−水３０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和食塩水で４回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１．２９ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、１５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１〜１／１）で精製を行ない、目的物（１３）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール１．２１ｇ（収率９７％）を得た。
【００６０】
同様に、化合物（１２）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−カルボン酸オール２６０ｍｇを処理し、目的物（１４）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを１７４ｍｇ（収率８４％）得た。
【００６１】
化合物（１３）の ^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６ −アセトン δｐｐｍ）
５．５０〜５．７０（ｍ ２Ｈ ） ４．０８（ｂｒｓ １Ｈ ） ２．６０〜２．８０（ｍ １Ｈ ）
１．００〜２．２０（ｍ １９Ｈ ） １．３２（ｓ ３Ｈ ） １．０６（ｓ ３Ｈ ） １．０３（ｄ ３Ｈ Ｊ＝９．３Ｈｚ ）
化合物（１４）の ^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６ −アセトン δｐｐｍ）
５．５９（ｓ ２Ｈ ） ４．０８（ｂｒｓ １Ｈ ） ２．８０〜３．００（ｍ １Ｈ ） １．００〜２．３０（ｍ １９Ｈ ）
１．３２（ｓ ３Ｈ ） ０．９８（ｓ ３Ｈ ） ０．９３（ｄ ３Ｈ Ｊ＝９．６Ｈｚ ）
【００６２】
［実施例６］
（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−
４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールの製造
【００６３】
【化２０】

【００６４】
１００ｍｌナスフラスコ中化合物（１３）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール２７７ｍｇをトルエン２５ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下攪拌した。ここにテトラキストリフェニルホスフィンルテニウムジヒドリド１１５ｍｇ、アリル炭酸メチル５ｍｌを加え、８０〜１００℃で１日攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１、１／１）で精製を行ない、目的物（１５）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを２２１ｍｇ（収率７９％）得た。
【００６５】
同様に、化合物（１４ ）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール６２ｍｇを処理し、目的物（１６）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール５２ｍｇ（収率８４％）を得た。
【００６６】
化合物（１５）の ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３Ｃｌ δｐｐｍ）
５．６０〜５．７０（ｍ ２Ｈ ） ２．６０〜２．８０（ｍ １Ｈ ） １．２０〜２．５０（ｍ １８Ｈ ） １．３５（ｓ ３Ｈ ） ０．９９（ｄ ３Ｈ Ｊ＝９．３Ｈｚ ） ０．６５（ｓ ３Ｈ ）
化合物（１６）の ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３Ｃｌ δｐｐｍ）
５．６０〜５．７０（ｍ ２Ｈ ） ２．８０〜３．００（ｍ １Ｈ ） １．００〜２．５０（ｍ １８Ｈ ） １．４３（ｓ ３Ｈ ）
０．９９（ｄ ３Ｈ Ｊ＝９．３Ｈｚ ） ０．６６（ｓ ３Ｈ ）
【００６７】
［実施例７］
（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−
４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−１−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテンの製造
【００６８】
【化２１】

【００６９】
１００ｍｌナスフラスコに化合物（１５）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを１７７ｍｇ、イミダゾール１２８ｍｇを入れた。次に乾燥したジクロロメタン２０ｍｌを加え攪拌し、氷冷下にトリメチルシリルクロリド１２０μｌを加え、同温で３０分間攪拌した。反応液をエーテル５０ｍｌ−水３０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、得た残渣をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１、４／１）で精製を行ない、目的物（１７）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタデヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−メチル−１−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテンを１８８ｍｇ（収率８５％）得た。
【００７０】
同様に、化合物（１６ ）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール５２ｍｇを処理し、目的物（１８）、（１Ｓ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オール４９ｍｇ（収率７５％）を得た。
【００７１】
化合物（１７）の ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３Ｃｌ δｐｐｍ）
５．７１（ｄｄ １Ｈ Ｊ＝２ ＆ ５．６Ｈｚ ） ５．５６（ｄｄ １Ｈ Ｊ＝１．６５ ＆ ５．６Ｈｚ ）
２．６０〜２．８０（ｍ １Ｈ ） １．１０〜２．５０（ｍ １７Ｈ ） １．３１（ｓ ３Ｈ ）
０．９８（ｄ ３Ｈ Ｊ＝９．３Ｈｚ ） ０．６５（ｓ ３Ｈ ） ０．１２（ｓ ９Ｈ ）
化合物（１８）の ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３Ｃｌ δｐｐｍ）
５．５０〜５．６５（ｍ ２Ｈ ） ２．８０〜２．９０（ｍ １Ｈ ） １．１０〜２．５０（ｍ １７Ｈ ）
１．３１（ｓ ３Ｈ ） ０．９８（ｄ ３Ｈ Ｊ＝９．３Ｈｚ ） ０．５６（ｓ ３Ｈ ） ０．０７（ｓ ９Ｈ ）
【００７２】
［実施例８］
（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールの製造。
【００７３】
【化２２】

【００７４】
２００ｍｌナスフラスコにブロモメチレントリフェニルホスホニウムブロミドを５．３０ｇとり、乾燥したＴＨＦ３０ｍｌを加えて攪拌し、−６５℃バスで冷却した。次に１ＭナトリウムビストリメチルシリルアミドのＴＨＦ溶液１２．２ｍｌを滴下し、同温度で１時間攪拌した。ここに化合物（１７）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルオキシ｝−１−メチル−１−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン８８２ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液を滴下し、冷却バスをはずし、室温で３０分間攪拌した。さらに反応液にヘキサンを加えて攪拌した。析出物を濾別し、溶媒を減圧留去した。得た残渣をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、氷冷しながら攪拌し、ここにテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）５ｍｌを入れ、氷冷下１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１００ｍｌ、水３０ｍｌ中に注ぎ、分液後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を瀘別後、溶媒を減圧下留去し、得た残渣ををシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜２／１）で精製を行ない、目的物（１９）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを４２２ｍｇ（収率４７％）得た。
【００７５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ）
５．５０〜５．７０（ｂｒ ３Ｈ ） ２．８０〜２．９０（ｍ １Ｈ ） ２．６０〜２．８０（ｍ １Ｈ ）
２．１０ 〜２．２５（ｍ １Ｈ ） １．２０〜２．００（ｍ １６Ｈ ） １．３５（ｓ ３Ｈ ）
０．９６（ｄ ３Ｈ Ｊ＝６．３Ｈｚ ） ０．５７（ｓ ３Ｈ ）
【００７６】
［実施例９］
（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレンン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−１−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテンの製造
【００７７】
【化２３】

【００７８】
１００ｍｌナスフラスコに化合物（１９）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを４２２ｍｇ、イミダゾール１５８ｍｇを入れた。次に乾燥したジクロロメタン５ｍｌを加えて攪拌し、氷冷下にトリメチルシリルクロリド１７５μｌを加た、同温で３０分間攪拌した。反応液をエーテル５０ｍｌ−水２０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、得た残渣をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、１５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１〜１９／１）で精製を行ない、目的物（２０）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−２−シクロペンテン−１−オールを４２２ｍｇ（収率８４％）得た。
【００７９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ）
５．５０〜５．７０（ｍ ２Ｈ ） ５．５３ （ｓ １Ｈ ） １．１０〜３．００（ｍ １８ ） １．３５（ｓ ３Ｈ ）
０．９４（ｄ ３Ｈ Ｊ＝６．３Ｈｚ ） ０．５６（ｓ ３Ｈ ） ０．１１（ｓ ９Ｈ ）
【００８０】
［実施例１０］
１α、３−ビストリメチルシリルオキシ−２２−［（１Ｒ、４Ｓ）−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン−４−イル］−３−デオキシ−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ_３ の製造
【００８１】
【化２４】

【００８２】
乾燥したナスフラスコに、トリフェニルホスフィン６３．７ｍｇをとり、脱気した。そこにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム２０ｍｇを加えてさらに脱気し、窒素雰囲気下に蒸留したトルエン／ジイソプロピルエチルアミン＝１／１の混合溶媒７．２ｍｌを加え、室温で２０分間攪拌した。次に化合物（２０）、（１Ｒ、４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−プロピル｝−１−メチル−１−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン８８ｍｇと、化合物（２１）、（３Ｓ，５Ｒ）−ビストリメチルシリルオキシ−１−オクテン−７−イン５７ｍｇを蒸留したトルエン／ジイソプロピルエチルアミン＝１／１の混合溶媒２ｍｌに溶かし、上記反応液に滴下した。加熱還流を１．５時間行なった後、室温にもどし、反応液を酢酸エチル５０ｍｌ−飽和硫酸水素カリウム水溶液１０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体３００ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム（メルクゲル、２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１）で精製を行ない、目的物（２２）、１α、３−ビストリメチルシリルオキシ−２２−［（１Ｒ、４Ｓ）−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン−４−イル］−３−デオキシ−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ_３を５８．８ ｍｇ（収率４６％）得た。
【００８３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ）
６．２７（ｄ ｌｉｋｅ １Ｈ） ６．０４ （ｄ ｌｉｋｅ １Ｈ） ５．５０〜５．６０（ｍ ２Ｈ ） ５．２０（ｓ １Ｈ ）
４．９０（ｂｒｓ １Ｈ） ４．３０〜４．４０（ｍ １Ｈ ） ４．１０〜４．２０（ｍ １Ｈ ） １．１０〜３．００（ｍ ２２Ｈ ）
１．３２（ｓ ３Ｈ） ０．９４（ｄ ３Ｈ Ｊ＝６．３Ｈｚ ） ０．５５（ｓ ３Ｈ ） ０．００ 〜０．２０（ｍ １８Ｈ ）
【００８４】
［実施例１１］
１α−ヒドロキシ−２２−［（１Ｒ、４Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ_３ の製造
【００８５】
【化２５】

【００８６】
２５ｍｌナスフラスコに化合物（２２）、１α、３−ビストリメチルシリルオキシ−２２−［（１Ｒ、４Ｓ）−１−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−２−シクロペンテン−４−イル］−３−デオキシ−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ_３ を５８．８ｍｇとり、次に乾燥したＴＨＦ５ｍｌを加えて攪拌し、氷冷下に１Ｍ テトラブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液０．５ｍｌを加え、氷冷下３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル５０ｍｌ−飽和硫酸水素カリウム水１０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、得た粗体をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０メルクゲル、２５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製を行ない、目的物（２３）、１α−ヒドロキシ−２２−［（１Ｒ、４Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−シクロペンテン−４−イル］−２３、２４、２５、２６、２７−ペンタノル−ビタミンＤ_３ を２２．１ｍｇ（収率５７％）を得た。
【００８７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ δｐｐｍ）
６．３８（ｄ １Ｈ Ｊ＝１１．２Ｈｚ ） ６．０１（ｄ １Ｈ Ｊ＝１１．２Ｈｚ ） ５．６４（ｓ ２Ｈ ） ５．３３（ｓ １Ｈ）
５．００ （ｓ １Ｈ ） ４．４０〜４．５０（ｍ １Ｈ ） ４．１５〜４．３０（ｍ １Ｈ ）
１．２０〜２．９０（ｍ ２５Ｈ ） １．３２（ｓ ３Ｈ ） ０．９６（ｄ ３Ｈ Ｊ＝６．３Ｈｚ ） ０．５５（ｓ ３Ｈ ）
【００８８】
［実施例１２］
ニワトリ小腸粘膜細胞質内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ _３ リセプター（ＶＤＲ）に対する本発明化合物の結合親和性
ニワトリ小腸粘膜細胞質内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３ リセプターの単離およびリセプター結合親和性の測定は公知の方法［ステロイド（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ），３７，３３−４３（１９８１）］で行った。すなわち１２×７５ｍｍのポリプロピレンチューブに２０ｐｇの［２６，２７−メチル−^３Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３ （１５８ Ｃｉ／ｍｍｏｌ，１６８００ｄｐｍ）と被験化合物を５０μｌのエタノールに溶解して加え、これにリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍｌにニワトリ小腸粘膜細胞質内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３ リセプター蛋白質０．２ｍｇと１ｍｇのゲラチンを溶解したものを加え、２５℃で１時間反応させた。反応後４０％ポリエチレングリコール６０００溶液１ｍｌを各々のチューブに加え、激しく撹拌後４℃で２２６０×ｇで６０分間遠心分離した。沈殿部分のチューブをカッターナイフで切り取り、液体シンチレーション用バイアルに入れ、１０ｍｌのジオキサンシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターでその放射能を測定した。その結果を後記表に示す。本発明化合物は、このリセプターに結合しにくいことがわかる。
【００８９】
［実施例１３］
ウシ胎児血清中ビタミンＤ結合蛋白質に対する本発明化合物の結合親和性
ウシ胎児血清中ビタミンＤ結合蛋白質に対する２５−ヒドロキシビタミンＤ_３ および本発明化合物の結合親和性は、ジャーナル ステロイド バイオケミストリー モレキュラー バイオロジー（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４１，１０９−１１２（１９９２））の方法で行った。すなわち１２×１０５ｍｍのガラスチューブに２００ｐｇの［２６，２７−メチル−^３Ｈ］２５−ヒドロキシビタミンＤ_３ （２８ Ｃｉ／ｍｍｏｌ，３１０００ｄｐｍ）を溶解した０．０１％トライトンＸ−１００溶液と被験化合物をエタノール１０μｌに溶解して加えた。これにウシ胎児血清を０．９％塩化ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で２５００倍希釈した溶液０．２ｍｌを加え、４℃で２４時間反応後、０．５ｍｌの０．５％チャーコール、０．０７５％デキストランおよび０．５％ウシ血清アルブミン溶液を加えた。４℃で１５分反応後、２２６０×ｇで１０分間遠心分離し、その上清０．５ｍｌを液体シンチレーションバイアルに取り、液体シンチレーションカウンターでビタミンＤ結合蛋白質に結合している［２６，２７−メチル−^３Ｈ］２５−ヒドロキシビタミンＤ_３ の放射能量を測定した。その結果を、実施例１２の結果とともに以下に示す。本発明化合物は、ビタミンＤ結合蛋白質に結合しやすいことがわかる。このことは血中半減期が長いことを示唆している。
【００９０】
【表１】

【００９１】
［実施例１４］
骨芽細胞でのコラーゲン合成および非コラーゲン蛋白質合成
マウス骨芽細胞株（ＭＣＪＴ細胞）を１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）含有α−ＭＥＭ培地中に分散させ（１×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｍｌ培地）、このものを２ｍｌずつ３５ｍｍ培養シャーレに播種し、３７℃で５％ＣＯ_２下で培養した。４日後、コンフルエントに達した後、同一培養液に交換後、被験化合物のエタノール溶液（１×１０^−４Ｍおよび１×１０^−５Ｍ）を２μｌずつ加えた。コントロール群にはエタノールのみを２μｌ加えた。これらを３７℃で５％ＣＯ_２下で培養した。培養４５時間後に培地を０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１ｍＭアスコルビン酸、０．５ｍＭフマル酸−β−アミノプロピオニトリルを含むα−ＭＥＭ培地に交換し、再度被験化合物のエタノール溶液またはエタノールを前回と同量添加してから３０分間培養後、４μＣｉの［^３Ｈ］プロリンを各々のシャーレに加え、３時間骨芽細胞に取り込ませた。
【００９２】
合成されたコラーゲン量および非コラーゲン蛋白質量は、Ｐｅｒｔｅｒｋｏｆｓｋｙ等の方法［バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１０，９８８−９９４（１９７１）］で測定した。結果を次表に示す。
【００９３】
【表２】

【００９４】
【発明の効果】
本発明のビタミンＤ_３ 誘導体は、骨形成促進剤、免疫抑制剤、腫瘍細胞増殖抑制剤、高カルシウム血症剤等の医薬品として用いられる。本発明のシクロペンテン誘導体はその合成中間体として用いられ、本発明方法はその合成法を提供する。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to vitamin D useful as a pharmaceutical.₃Related to derivatives. More specifically, 1α-hydroxyvitamin D useful as a pharmaceutical such as an osteogenesis promoter, an immunosuppressant, a tumor cell growth inhibitor, a hypercalcemia agent, etc.₃The present invention relates to a derivative, a method for producing the derivative, and an intermediate for producing the derivative.
[0002]
[Prior art]
Vitamin D₃The fact that metabolites play a very important role as regulators of the metabolism of calcium and phosphate in the living body has been well recognized up to now through many disclosures in patent publications and general literature. In recent years, clinical use has been increasing as a therapeutic drug for various diseases, for example, a large number of compounds capable of inducing differentiation of neoplastic bone marrow cells have been found. On the other hand, recently, a novel vitamin D having an α-hydroxylactone ring in a steroid side chain₃An active metabolite was found [Archives of Biochemistry and Biophysics <Arch. Bio-chem. Biophys. , 204, 339-391 (1980)>; FEBS LETTERS 134, 207-211 (1981)]. This compound is 1α, 25-dihydroxy-vitamin D₃-26, 23-lactone and is represented by the following structural formula.
[0003]
Embedded image

[0004]
This compound has a serum calcium lowering effect (Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-118516), a tumor cell growth inhibitory effect (Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-210011), and an osteogenic effect (Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-185715). JP-A-2003-129686).
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The problem to be solved by the present invention is to provide a novel vitamin D having a bone formation promoting activity and the like.₃Finding derivatives.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies for this purpose, and as a result, the novel vitamin D of the present invention₃Derivatives have been reached.
[0007]
That is, the present invention provides the following formula (1)
[0008]
Embedded image

[0009]
Vitamin D represented by₃It is a derivative. In the above formula (1), the configuration at the asymmetric center at the C-1 and C-4 positions of the cyclopentene ring may be any of the (R) configuration and the (S) configuration. Further, the present invention includes a mixture of these four stereoisomers in any ratio. Among them, the chiral center at the C-1 position has the (R) configuration, the chiral center at the C-4 position has the (S) configuration, and the chiral center at the C-1 position has the (S) configuration. It is preferable that the asymmetric center at the C-4 position has the (S) configuration.
[0010]
Preferred vitamin D of the present invention₃Specific examples of the derivative are as follows.
1) 1α-hydroxy-22-[(1-hydroxy-1-methyl) -2-cyclopenten-4-yl] -23,24,25,26,27-pentanor-vitamin D₃
2) (1R, 4S) -1α-hydroxy-22-[(1-hydroxy-1-methyl) -2-cyclopenten-4-yl] -23,24,25,26,27-pentanor-vitamin D₃
3) (1R, 4R) -1α-hydroxy-22-[(1-hydroxy-1-methyl) -2-cyclopenten-4-yl] -23,24,25,26,27-pentanor-vitamin D₃
4) (1S, 4R) -1α-hydroxy-22-[(1-hydroxy-1-methyl) -2-cyclopenten-4-yl] -23,24,25,26,27-pentanor-vitamin D₃
5) (1S, 4S) -1α-hydroxy-22-[(1-hydroxy-1-methyl) -2-cyclopenten-4-yl] -23,24,25,26,27-pentanor-vitamin D₃
Further, the present invention provides a vitamin D represented by the above formula (1).₃Methods for making the derivatives are included. That is, the following equation (2)
[0011]
Embedded image

[0012]
(Where R¹Represents a hydrogen atom, a tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group, a C2-C7 acyl group, or a group which forms an acetal bond with a hydroxyl group oxygen atom, and X represents a bromine atom or an iodine atom. )
The cyclopentene derivative represented by the following formula (3)
[0013]
Embedded image

[0014]
(Where R², R³Are the same or different and represent a hydrogen atom, a tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group, a C2-C7 acyl group, or a group which forms an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group. )
With a compound represented by the following formula (4):
[0015]
Embedded image

[0016]
(Where R¹, R², And R³Is the same as defined above. )
Vitamin D represented by₃To form a derivative, then R¹, R², And R³Wherein the vitamin D represented by the above formula (1) is subjected to a deprotection reaction except when all are hydrogen atoms.₃This is a method for producing a derivative.
[0017]
Vitamin D of the present invention₃In the method for producing the derivative, the configuration of the asymmetric center at the C-1 position and the C-4 position of the cyclopentene ring of the cyclopentene derivative represented by the above formula (2), which is a starting material, is (R) configuration, S) Any arrangement may be used. Also, a mixture of these stereoisomers in any ratio may be used. For example, when a cyclopentene derivative represented by the above formula (2) in which the asymmetric center at the C-1 position of the cyclopentene ring has the (R) configuration and the asymmetric center at the C-4 position has the (S) configuration. In the above, the configuration of these sites is preserved during the reaction, and the asymmetric center at the C-1 position of the cyclopentene ring has the (R) configuration and the asymmetric center at the C-4 position has the (S) configuration. Vitamin D represented by formula (1)₃A derivative is obtained.
[0018]
Similarly, a cyclopentene derivative represented by the above formula (1) in which the asymmetric center at the C-1 position of the cyclopentene ring has the (S) configuration and the asymmetric center at the C-4 position has the (S) configuration. In this case, the asymmetric center at the C-1 position of the cyclopentene ring has the (S) configuration and the asymmetric center at the C-4 position has the (S) configuration.₃A derivative is obtained.
[0019]
Where R¹, R²Or R³Represents a tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group, specific examples of which include tri (C1-C4 alkyl) silyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl and t-butyldimethylsilyl groups, and t-butyldiphenylsilyl group And a diphenyl (C1-C4 alkyl) silyl group. Also, R¹, R²Or R³Represents a C1 to C7 acyl group, and specific examples thereof include, for example, acetyl, propionyl, n-butyryl, pivaloyl, benzoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like. Further, R¹, R²Or R³Represents a group which forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group, and specific examples thereof include methoxymethyl, (2-methoxyethoxy) methyl, 2-methoxy-2-propyl, 2-tetrahydrofuranyl, and 2-tetrahydropyranyl. And the like.
[0020]
Vitamin D represented by the above formula (4)₃The derivative is produced by reacting the cyclopentene derivative represented by the above formula (2) with the compound represented by the above formula (3) in the presence of a palladium catalyst. The palladium catalyst used here is a zero-valent or divalent organic palladium compoundandIt is a trisubstituted phosphorus compound (molar ratio 1: 1 to 1:10). Examples of such an organic palladium compound include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) palladium chloroform, and palladium acetate. Examples of the phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine. Among these, as the palladium catalyst, tris (dibenzylideneacetone) palladium and triphenylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) palladium chloroform and triphenylphosphine (1: 1 to 1:10) are preferable.
[0021]
Here, the cyclopentene derivative represented by the above formula (2) and the compound represented by the above formula (3) undergo stoichiometric equimolar reaction, but it is desirable to use a small excess of an easily available compound. The palladium catalyst is used in an amount of 0.1 to 100 mol%, preferably 1 to 20 mol%, based on the cyclopentene derivative represented by the above formula (2). Further, the trisubstituted phosphorus compound is usually used in an amount of 1 to 10 times the amount of the organic palladium compound in order to generate active palladium.
[0022]
Examples of the reaction solvent used in this reaction include hydrocarbon solvents such as hexane and toluene, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; water-soluble solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile; It is preferable to use the solvent after sufficiently degassing.
[0023]
The reaction temperature ranges from room temperature to the boiling point of the solvent. The reaction time varies depending on the reaction temperature, and is usually performed using an analytical means such as thin layer chromatography until the cyclopentene derivative represented by the above formula (2) or the compound represented by the above formula (3) disappears. It is desirable.
[0024]
In addition, in order to capture an acid such as hydrogen halide generated in the reaction system, it is preferable to add a base such as triethylamine or diisopropylethylamine for the reaction. The amount of such a base is preferably 1 equivalent or more based on the cyclopentene derivative represented by the above formula (2), and can also be used as a solvent. Thus, the vitamin D represented by the above formula (4)₃Derivatives are formed in the reaction system, and if necessary, a deprotection reaction is carried out to obtain the vitamin D represented by the above formula (1).₃It can be a derivative.
[0025]
Such a deprotection reaction can be carried out according to a well-known method (for example, Calveley, MJ, Tetrahedron, 20, 4609-4619, 1987). For example, tetrabutylammonium fluoride, pyridinium-p-toluenesulfonate and the like can be mentioned.
[0026]
Further, the cyclopentene derivative represented by the formula (2) is also included in the present invention. In the formula (2), the configuration at the asymmetric center at the C-1 and C-4 positions of the cyclopentene ring may be any of the (R) configuration and the (S) configuration. Further, the present invention includes a mixture of these four stereoisomers in any ratio. Among them, the chiral center at the C-1 position has the (R) configuration, the chiral center at the C-4 position has the (S) configuration, and the chiral center at the C-1 position has the (S) configuration. It is preferable that the asymmetric center at the C-4 position has the (S) configuration.
[0027]
Preferred specific examples of the cyclopentene derivative of the present invention represented by the above formula (2) are as follows.
1) (1R, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopentene
2) (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopentene
3) (1S, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopentene
4) (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopentene
5) (1R, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
6) (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
7) (1S, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
8) (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
9) (1R, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyloxy} -1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopentene
10) (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyloxy} -1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopentene
11) (1S, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyloxy} -1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopentene
12) (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyloxy} -1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopentene
13) (1R, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyloxy} -1- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
14) (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyloxy} -1- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
15) (1S, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyloxy} -1- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
16) (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyloxy} -1- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
17) (1R, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1-methyl-2-cyclopenten-1-ol
18) (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1-methyl-2-cyclopenten-1-ol
19) (1S, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1-methyl-2-cyclopenten-1-ol
20) (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1-methyl-2-cyclopenten-1-ol
21) (1R, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1-methyl-2-cyclopenten-1-ol
22) (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1-methyl-2-cyclopenten-1-ol
23) (1S, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1-methyl-2-cyclopenten-1-ol
24) (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl}- 1-methyl-2-cyclopenten-1-ol
[0028]
Such a cyclopentene derivative represented by the formula (2) can be synthesized according to the following scheme.
[0029]
Embedded image

[0030]
(In the above scheme, R¹, R⁴, And R¹²Each represents the same or different and represents a hydrogen atom, a tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group, a C2-C7 acyl group, or a group which forms an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group. )
Where R⁴, And R¹²A preferred specific example of the above is R¹, R², R³And the same as those described above.
[0031]
Further, a cyclopentene derivative represented by the following formula (5) is also included in the present invention.
[0032]
Embedded image

[0033]
(Where R^11,R⁴Is the same or different and represents a tri (C1-C7 hydrocarbon) silyl group, a C2-C7 acyl group, or a group which forms an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group. )
[0034]
In the above formula (5), the configuration at the asymmetric center at the C-1 and C-4 positions of the cyclopentene ring may be any of the (R) configuration and the (S) configuration. Further, the present invention includes a mixture of these four stereoisomers in any ratio. Among them, the chiral center at the C-1 position has the (R) configuration, the chiral center at the C-4 position has the (S) configuration, and the chiral center at the C-1 position has the (S) configuration. It is preferable that the asymmetric center at the C-4 position has the (S) configuration. This compound can lead to a cyclopentene derivative represented by the above formula (2) as shown in the above scheme.
[0035]
Preferred specific examples of the cyclopentene derivative of the present invention represented by the above formula (5) are as follows.
1) (1R, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-trimethylsilyl Oxy-1-methyl-2-cyclopentene
2) (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-trimethylsilyl Oxy-1-methyl-2-cyclopentene
3) (1S, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-trimethylsilyl Oxy-1-methyl-2-cyclopentene
4) (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-trimethylsilyl Oxy-1-methyl-2-cyclopentene
5) (1R, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4- (t-butyldimethylsilyloxy) -7a-methyl-1H-inden-1-yl]- Propyl} -1- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
6) (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4- (t-butyldimethylsilyloxy) -7a-methyl-1H-inden-1-yl]- Propyl} -1- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
7) (1S, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4- (t-butyldimethylsilyloxy) -7a-methyl-1H-inden-1-yl]- Propyl} -1- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
8) (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4- (t-butyldimethylsilyloxy) -7a-methyl-1H-inden-1-yl]- Propyl} -1- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
9) (1R, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl- 2-cyclopenten-1-ol
10) (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl- 2-cyclopenten-1-ol
11) (1S, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl- 2-cyclopenten-1-ol
12) (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl- 2-cyclopenten-1-ol
Further, the cyclopentene derivative represented by the above formula (6) is also included in the present invention.
[0036]
Embedded image

[0037]
(Where R¹²Represents a hydrogen atom, a tri (C1 to C7 hydrocarbon) silyl group, a C2 to C7 acyl group, or a group which forms an acetal bond together with a hydroxyl group oxygen atom. )
[0038]
In the above formula (6), the configuration at the asymmetric center at the C-1 and C-4 positions of the cyclopentene ring may be any of the (R) configuration and the (S) configuration. Further, the present invention includes a mixture of these four stereoisomers in any ratio. Among them, the chiral center at the C-1 position has the (R) configuration, the chiral center at the C-4 position has the (S) configuration, and the chiral center at the C-1 position has the (S) configuration. It is preferable that the asymmetric center at the C-4 position has the (S) configuration. This compound can lead to the cyclopentene derivative represented by the formula (2) as shown in the above scheme.
[0039]
Preferred specific examples of the cyclopentene derivative of the present invention represented by the above formula (6) are as follows.
1) (1R, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-trimethylsilyloxy -1-methyl-2-cyclopentene
2) (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-trimethylsilyloxy -1-methyl-2-cyclopentene
3) (1S, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-trimethylsilyloxy -1-methyl-2-cyclopentene
4) (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-trimethylsilyloxy -1-methyl-2-cyclopentene
5) (1R, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1- (t -Butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
6) (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1- (t -Butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
7) (1S, 4R) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1- (t -Butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
8) (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1- (t -Butyldimethylsilyloxy) -1-methyl-2-cyclopentene
[0040]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0041]
[Example 1]
Production of (2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl-p-toluenesulfonate
[0042]
Embedded image

[0043]
Compound (7), (2R) -2-[(1R, 7aR) (4E) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1-H-inden-1-yl] -propanol was placed in a 100 ml eggplant flask. 0 g and 2.3 g of p-toluenesulfonyl chloride were added, dissolved in 10 ml of dry dichloromethane, and stirred under ice cooling. 4 ml of pyridine was added thereto, and the mixture was stirred for 6 hours under ice cooling. The reaction solution was poured into 100 ml of ethyl acetate-20 ml of water and extracted. The organic layer was washed twice with a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was separated by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.2 g of a crude product. This was put in a 100-ml eggplant flask, 2.04 g of imidazole was added, and 20 ml of dried dichloromethane was added thereto, followed by stirring under ice-cooling. 1.91 ml of trimethylsilyl chloride was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into 100 ml of ethyl acetate-20 ml of water and extracted. After washing twice with a saturated saline solution, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was separated by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.07 g of a crude product. This was purified by a silica gel column (IR-60, 200 g, hexane / ethyl acetate = 9/1) to obtain the desired product (8), (2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy. -7a-Methyl-1H-inden-1-yl] -propyl-p-toluenesulfonate was obtained in an amount of 3.27 g (yield 87%).
[0044]
¹H-NMR (CDCl₃  δ ppm)
7.78 (d2HJ = 18 Hz) 7.34 (d2HJ = 18 Hz) 3.9 to 4.0 (m1H)
3.95 (dd 1H J = 3 & 9.2 Hz) 3.79 (dd 1H J = 4.3 & 9.2 Hz) 2.45 (s 3H)
1.00-2.00 (m13H) 0.89 (d3HJ = 18 Hz) 0.83 (s3H) 0.03 (s9H)
[0045]
[Example 2]
Production of (2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -iodopropane
[0046]
Embedded image

[0047]
Compound (8), (2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl-p-toluenesulfonate in a 500 ml eggplant flask 27 g was dissolved in 200 ml of acetone, 5 g of sodium iodide was added thereto, and the mixture was heated and refluxed overnight. After allowing the reaction solution to cool, the precipitate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. 300 ml of ether and 200 ml of water were added to the residue, and the mixture was separated. The aqueous layer was extracted with 200 ml of ether, and the organic layer was washed twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. This was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.5 g of a crude product. This was purified with a silica gel column (IR-60, 80 g, hexane) to give the desired product (9), (2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-. 2.72 g (94% yield) of inden-1-yl] -iodopropane was obtained.
[0048]
¹H-NMR (CDCl₃  δ ppm)
3.99 (m 1H) 3.33 (dd 1H J = 2 & 5 Hz) 3.17 (dd 1H J = 5 & 9 Hz)
1.00 to 2.00 (m13H) 0.99 (d3HJ = 5.6 Hz) 0.92 (s3H) 0.05 (s9H)
[0049]
[Example 3]
(4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -2-cyclopenten-1-one Manufacturing of
[0050]
Embedded image

[0051]
10 ml of ether was placed in a 100 ml eggplant flask, cooled to -78 ° C, and 14.3 ml of a hexane solution of t-butyllithium (1.54 mol / L) was added thereto. 3.94 g of compound (9), (2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -iodopropane was dissolved in 10 ml of ether and the above solution was dissolved. And stirred at -78 ° C for 1 hour. 2.1 g of copper iodide and 5.5 ml of tri (n-butyl) phosphine were dissolved in 10 ml of THF, added to the above reaction solution, and stirred at -78 ° C for 1 hour. After 2.54 g of (4S) -4- (t-butyldimethylsilyloxy) -2-cyclopenten-1-one dissolved in 10 ml of THF was added thereto, the mixture was stirred at -40 ° C for 2 hours. This was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution (30 ml) and extracted with ether (50 ml, 30 ml). The organic layer was washed twice with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 11.7 g of a crude product. This was dissolved in 150 ml of dichloromethane, 2 ml of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 400 ml of ether was added thereto, and the mixture was washed with saturated aqueous potassium hydrogen sulfate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was separated by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 10.9 g of a crude product. This was purified by a silica gel column (IR-60, 400 g, hexane / ethyl acetate = 40/1, 19/1, 9/1) to obtain the desired product (10), (4S) -4-{(2R)-. 1.76 g (50% yield) of 2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -2-cyclopenten-1-one was obtained. Was.
[0052]
¹H-NMR (CD₃Cl δppm)
7.57 (dd 1H J = 2.3 & 5.6 Hz) 6.10 (dd 1H J = 2 & 5.6 Hz) 3.99 (m 1H)
2.80 to 3.10 (m 1H) 2.50 (dd 1H J = 6.3 & 18.8 Hz) 1.00 to 2.00 (m 16H)
0.97 (d 3H J = 6.3 Hz) 0.90 (s 3H) 0.05 (s 9H)
[0053]
[Example 4]
(1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl-2 -Cyclopenten-1-ol and (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl Production of｝ -1-methyl-2-cyclopenten-1-ol
[0054]
Embedded image

[0055]
Compound (10), (4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl is placed in a 300 ml eggplant flask. 1.76 g of｝ -2-cyclopenten-1-one was taken, 150 ml of THF was added, stirred, and cooled to -78 ° C. 6.5 ml of an ether solution of methyllithium (1.16 mol / L) was added thereto, and the mixture was stirred for 15 minutes. 50 ml of saturated saline was added to decompose excess methyllithium, and 100 ml of ether was added to carry out liquid separation. The organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by a silica gel column (Merck gel; 300 g, hexane / ethyl acetate = 15/1 to 9/1) to obtain the desired product (11), (1R 4,4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl-2-cyclopentene 1.51 g (yield 84%) of -1-ol and the target product (12), (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy] 0.27 g (yield 14%) of -7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl-2-cyclopenten-1-ol was obtained.
[0056]
Compound (11)¹H-NMR (D₆-Acetone δppm)
5.40 to 5.60 (m2H) 4.00 (brs1H) 2.50 to 2.70 (m1H)
0.90 to 2.20 (m18H) 1.18 (s3H) 0.88 (d3HJ = 5 Hz) 0.87 (s3H)
0.03 (s 9H)
Compound (12)¹H-NMR (D₆-Acetone δ ppm)
5.54 (s2H) 3.90 to 4.00 (m1H) 2.80 to 3.00 (m1H)
0.90 to 2.10 (m 18H) 1.26 (s 3H) 0.87 (d 3H J = 6.3 Hz) 0.87 (s 3H)
0.03 (s 9H)
[0057]
[Example 5]
(1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl-2- Production of cyclopenten-1-ol
[0058]
Embedded image

[0059]
Compound (11), (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] is placed in a 100 ml eggplant flask. 1.55 g of -propyl} -1-methyl-2-cyclopenten-1-ol was taken, then 20 ml of THF was added, and the mixture was stirred under ice-cooling. 5.1 ml of a THF solution (1 mol / L) of tetra-n-butylammonium fluoride was added thereto, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into 100 ml of ether-30 ml of water and extracted. The organic layer was washed four times with a saturated saline solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was separated by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.29 g of a crude product. This was purified by a silica gel column (IR-60, 150 g, hexane / ethyl acetate = 15/1 to 1/1), and the target product (13), (1R, 4S) -4-{(2R) -2-) was obtained. 1.21 g of [(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl-2-cyclopenten-1-ol (97% yield) Got.
[0060]
Similarly, compound (12), (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]- 260 mg of propyl {-1-methyl-2-cyclopentene-1-carboxylic acidol was treated to obtain the target compound (14), (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro). 174 mg (yield 84%) of 4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl-2-cyclopenten-1-ol was obtained.
[0061]
Compound (13)¹H-NMR (D₆-Acetone δppm)
5.50 to 5.70 (m2H) 4.08 (brs1H) 2.60 to 2.80 (m1H)
1.00 to 2.20 (m 19H) 1.32 (s 3H) 1.06 (s 3H) 1.03 (d 3H J = 9.3 Hz)
Compound (14)¹H-NMR (D₆-Acetone δppm)
5.59 (s2H) 4.08 (brs1H) 2.80 to 3.00 (m1H) 1.00 to 2.30 (m19H)
1.32 (s 3H) 0.98 (s 3H) 0.93 (d 3H J = 9.6 Hz)
[0062]
[Example 6]
(1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-
Production of 4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl-2-cyclopenten-1-ol
[0063]
Embedded image

[0064]
Compound (13), (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-in a 100 ml eggplant flask 277 mg of propyl {-1-methyl-2-cyclopenten-1-ol was dissolved in 25 ml of toluene, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere. 115 mg of tetrakistriphenylphosphine ruthenium dihydride and 5 ml of methyl allyl carbonate were added thereto, and the mixture was stirred at 80 to 100 ° C for 1 day. The reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with a silica gel column (IR-60, 80 g, hexane / ethyl acetate = 3/1, 1/1) to give the desired product (15). (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyloxy} -1-methyl-2 221 mg (79% yield) of -cyclopenten-1-ol was obtained.
[0065]
Similarly, compound (14), (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl 62 mg of {-1-methyl-2-cyclopenten-1-ol was treated to obtain the desired product (16), (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-. Oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl-2-cyclopenten-1-ol 52 mg (84% yield) was obtained.
[0066]
Compound (15)¹H-NMR (CD₃Cl δppm)
5.60 to 5.70 (m2H) 2.60 to 2.80 (m1H) 1.20 to 2.50 (m18H) 1.35 (s3H) 0.99 (d3HJ = 9. 3Hz) 0.65 (s3H)
Compound (16)¹H-NMR (CD₃Cl δppm)
5.60 to 5.70 (m2H) 2.80 to 3.00 (m1H) 1.00 to 2.50 (m18H) 1.43 (s3H)
0.99 (d 3H J = 9.3 Hz) 0.66 (s 3H)
[0067]
[Example 7]
(1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-
Preparation of 4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl-1-trimethylsilyloxy-2-cyclopentene
[0068]
Embedded image

[0069]
Compound (15), (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-is placed in a 100 ml eggplant flask. 177 mg of propyloxy} -1-methyl-2-cyclopenten-1-ol and 128 mg of imidazole were added. Next, 20 ml of dried dichloromethane was added and stirred, and 120 μl of trimethylsilyl chloride was added under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into 50 ml of ether-30 ml of water and extracted. The organic layer was washed twice with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was separated by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by a silica gel column (IR-60, 80 g, hexane / ethyl acetate = 19/1, 4/1) to give the desired compound (17). ), (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octadehydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyloxy} -1- 188 mg (85% yield) of methyl-1-trimethylsilyloxy-2-cyclopentene was obtained.
[0070]
Similarly, compound (16), (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl 52 mg of {-1-methyl-2-cyclopenten-1-ol was treated to obtain the desired product (18), (1S, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-. Oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl-2-cyclopenten-1-ol (49 mg, yield: 75%) was obtained.
[0071]
Compound (17)¹H-NMR (CD₃Cl δppm)
5.71 (dd 1H J = 2 & 5.6 Hz) 5.56 (dd 1H J = 1.65 & 5.6 Hz)
2.60 to 2.80 (m1H) 1.10 to 2.50 (m17H) 1.31 (s3H)
0.98 (d 3H J = 9.3 Hz) 0.65 (s 3H) 0.12 (s 9H)
Compound (18)¹H-NMR (CD₃Cl δppm)
5.50 to 5.65 (m2H) 2.80 to 2.90 (m1H) 1.10 to 2.50 (m17H)
1.31 (s3H) 0.98 (d3HJ = 9.3 Hz) 0.56 (s3H) 0.07 (s9H)
[0072]
Example 8
(1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl-2 Preparation of cyclopenten-1-ol.
[0073]
Embedded image

[0074]
5.30 g of bromomethylenetriphenylphosphonium bromide was placed in a 200 ml eggplant flask, 30 ml of dry THF was added, the mixture was stirred, and cooled in a -65 ° C bath. Next, 12.2 ml of a 1 M sodium bistrimethylsilylamide THF solution was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Here, compound (17), (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyloxy A solution of 882 mg of Δ-1-methyl-1-trimethylsilyloxy-2-cyclopentene in 10 ml of THF was added dropwise, the cooling bath was removed, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Further, hexane was added to the reaction solution, followed by stirring. The precipitate was separated by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 10 ml of THF, and the mixture was stirred while being cooled with ice, and 5 ml of a THF solution (1 mol / L) of tetra (n-butyl) ammonium fluoride was added thereto, followed by stirring for 1 hour under ice cooling. The reaction solution was poured into 100 ml of ethyl acetate and 30 ml of water. After liquid separation, the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified with a silica gel column (IR-60, 200 g, hexane / ethyl acetate = 19/1 to 2/1) to obtain the desired compound ( 19), (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1- 422 mg (yield 47%) of methyl-2-cyclopenten-1-ol was obtained.
[0075]
¹H-NMR (CDCl₃  δ ppm)
5.50 to 5.70 (br 3H) 2.80 to 2.90 (m 1H) 2.60 to 2.80 (m 1H)
2.10 to 2.25 (m1H) 1.20 to 2.00 (m16H) 1.35 (s3H)
0.96 (d 3H J = 6.3 Hz) 0.57 (s 3H)
[0076]
[Example 9]
(1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl- Production of 1-trimethylsilyloxy-2-cyclopentene
[0077]
Embedded image

[0078]
Compound (19), (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] is placed in a 100 ml eggplant flask. 422 mg of -propyl} -1-methyl-2-cyclopenten-1-ol and 158 mg of imidazole were added. Next, 5 ml of dried dichloromethane was added and the mixture was stirred, 175 μl of trimethylsilyl chloride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into 50 ml of ether-20 ml of water and extracted. The organic layer was washed twice with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to a silica gel column (IR-60, 150 g, Purification was performed with hexane / ethyl acetate = 50/1 to 19/1) to obtain the desired product (20), (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-. 422 mg (yield 84%) of bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl} -1-methyl-2-cyclopenten-1-ol were obtained.
[0079]
¹H-NMR (CDCl₃  δ ppm)
5.50 to 5.70 (m2H) 5.53 (s1H) 1.10 to 3.00 (m18) 1.35 (s3H)
0.94 (d 3H J = 6.3 Hz) 0.56 (s 3H) 0.11 (s 9H)
[0080]
[Example 10]
1α, 3-bistrimethylsilyloxy-22-[(1R, 4S) -1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten-4-yl] -3-deoxy-23,24,25,26,27-pentanor -Vitamin D₃Manufacturing of
[0081]
Embedded image

[0082]
63.7 mg of triphenylphosphine was placed in a dried eggplant flask and degassed. Thereto, 20 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium chloroform was added, followed by degassing, 7.2 ml of a mixed solvent of toluene / diisopropylethylamine = 1/1 distilled under a nitrogen atmosphere was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Next, compound (20), (1R, 4S) -4-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -propyl {Toluene / diisopropylethylamine = 1/88 obtained by distilling 88 mg of 1-methyl-1-trimethylsilyloxy-2-cyclopentene and 57 mg of compound (21), (3S, 5R) -bistrimethylsilyloxy-1-octene-7-yne = 1 / 1 was dissolved in 2 ml of the mixed solvent, and added dropwise to the reaction solution. After heating under reflux for 1.5 hours, the temperature was returned to room temperature, and the reaction solution was poured into 50 ml of ethyl acetate-10 ml of a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and extracted. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was separated by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 300 mg of a crude product. This was purified by a silica gel column (Merck gel, 200 g, hexane / ethyl acetate = 100/1 to 20/1) to obtain the desired product (22), 1α, 3-bistrimethylsilyloxy-22-[(1R, 4S)-. 1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten-4-yl] -3-deoxy-23,24,25,26,27-pentanor-vitamin D₃Was obtained in an amount of 58.8 mg (46% yield).
[0083]
¹H-NMR (CDCl₃  δ ppm)
6.27 (dlike 1H) 6.04 (dlike 1H) 5.50 to 5.60 (m2H) 5.20 (s1H)
4.90 (brs 1H) 4.30 to 4.40 (m1H) 4.10 to 4.20 (m1H) 1.10 to 3.00 (m22H)
1.32 (s3H) 0.94 (d3HJ = 6.3 Hz) 0.55 (s3H) 0.00 to 0.20 (m18H)
[0084]
[Example 11]
1α-hydroxy-22-[(1R, 4S) -1-hydroxy-1-methyl-2-cyclopenten-4-yl] -23,24,25,26,27-pentanor-vitamin D₃Manufacturing of
[0085]
Embedded image

[0086]
Compound (22), 1α, 3-bistrimethylsilyloxy-22-[(1R, 4S) -1-trimethylsilyloxy-1-methyl-2-cyclopenten-4-yl] -3-deoxy-23, was placed in a 25 ml eggplant flask. 24, 25, 26, 27-pentanor-vitamin D₃Then, 58.8 mg of dried THF was added and the mixture was stirred, and 0.5 ml of a 1M tetrabutylammonium fluoride in THF solution was added under ice-cooling, followed by stirring for 3 hours under ice-cooling. The reaction solution was poured into 50 ml of ethyl acetate-10 ml of a saturated aqueous potassium hydrogen sulfate solution and extracted. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was separated by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by a silica gel column (IR-60 Merck gel, 250 g, hexane / ethyl acetate = 1/1 to 1/3) to obtain the desired product. (23) 1α-hydroxy-22-[(1R, 4S) -1-hydroxy-1-methyl-2-cyclopenten-4-yl] -23,24,25,26,27-pentanor-vitamin D₃Was obtained in an amount of 22.1 mg (57% yield).
[0087]
¹H-NMR (CDCl₃  δ ppm)
6.38 (d 1H J = 11.2 Hz) 6.01 (d 1H J = 11.2 Hz) 5.64 (s 2H) 5.33 (s 1H)
5.00 (s1H) 4.40 to 4.50 (m1H) 4.15 to 4.30 (m1H)
1.20 to 2.90 (m25H) 1.32 (s3H) 0.96 (d3HJ = 6.3 Hz) 0.55 (s3H)
[0088]
[Example 12]
1α, 25-dihydroxyvitamin D in the cytoplasm of chicken intestinal mucosa ₃ Binding Affinity of Compounds of the Invention for Receptors (VDR)
1α, 25-dihydroxyvitamin D in the cytoplasm of chicken intestinal mucosa₃Isolation of the receptor and measurement of the receptor binding affinity were performed by a known method [Steroids, 37, 33-43 (1981)]. That is, 20 pg of [26,27-methyl-³H] 1α, 25-dihydroxyvitamin D₃(158 Ci / mmol, 16800 dpm) and a test compound dissolved in 50 μl of ethanol were added, and 1 ml of phosphate buffer (pH 7.4) and 1α, 25-dihydroxyvitamin D in the cytoplasm of chicken intestinal mucosa were added thereto.₃A solution prepared by dissolving 0.2 mg of receptor protein and 1 mg of gelatin was added, and reacted at 25 ° C. for 1 hour. After the reaction, 1 ml of a 40% polyethylene glycol 6000 solution was added to each tube, and the mixture was vigorously stirred and centrifuged at 4 ° C. and 2260 × g for 60 minutes. The tube at the settling portion was cut off with a cutter knife, placed in a vial for liquid scintillation, 10 ml of dioxane scintillator was added, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. The results are shown in the table below. It turns out that the compound of the present invention hardly binds to this receptor.
[0089]
Example 13
Binding Affinity of the Compound of the Invention for Vitamin D Binding Protein in Fetal Bovine Serum
25-Hydroxyvitamin D against vitamin D binding protein in fetal calf serum₃ The binding affinity of the compound of the present invention was determined by the method described in Journal Steroid Biochemistry Molecular Biology (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41, 109-112 (1992)). That is, 200 pg of [26,27-methyl-³H] 25-hydroxyvitamin D₃(28 Ci / mmol, 31000 dpm) in which a 0.01% Triton X-100 solution and a test compound were dissolved in 10 μl of ethanol and added. To this was added 0.2 ml of a solution obtained by diluting fetal bovine serum 2500-fold with a phosphate buffer solution (pH 7.0) containing 0.9% sodium chloride, and after reacting at 4 ° C. for 24 hours, 0.5 ml of 0.5% 0.5% Charcoal, 0.075% dextran and 0.5% bovine serum albumin solution were added. After reaction at 4 ° C. for 15 minutes, the mixture was centrifuged at 2260 × g for 10 minutes, and 0.5 ml of the supernatant was placed in a liquid scintillation vial, and bound to the vitamin D binding protein with a liquid scintillation counter [26,27-methyl]. −³H] 25-hydroxyvitamin D₃Was measured for radioactivity. The results are shown below together with the results of Example 12. It turns out that the compound of the present invention easily binds to vitamin D binding protein. This suggests a long half-life in blood.
[0090]
[Table 1]

[0091]
[Example 14]
Collagen synthesis and non-collagen protein synthesis in osteoblasts
A mouse osteoblast cell line (MCJT cell) was dispersed in an α-MEM medium containing 10% fetal calf serum (FCS) (1 × 10⁴cells / ml medium), and inoculated in a volume of 2 ml each in a 35 mm culture petri dish at 37 ° C. and 5% CO 2.₂Cultured underneath. Four days later, after reaching confluence, the medium was replaced with the same culture solution, and then an ethanol solution of the test compound (1 × 10^-4M and 1 × 10^-5M) was added in 2 μl portions. To the control group, 2 μl of ethanol alone was added. These are treated at 37 ° C with 5% CO₂Cultured underneath. After 45 hours of culture, the medium was replaced with an α-MEM medium containing 0.1% bovine serum albumin (BSA), 0.1 mM ascorbic acid, and 0.5 mM fumaric acid-β-aminopropionitrile, and the test compound ethanol again After culturing for 30 minutes after adding the same amount of solution or ethanol as before, 4 μCi [³[H] proline was added to each dish and allowed to be taken up into osteoblasts for 3 hours.
[0092]
The amount of synthesized collagen and the amount of non-collagen protein were measured by a method such as Perterkovsky [Biochemistry 10, 988-994 (1971)]. The results are shown in the following table.
[0093]
[Table 2]

[0094]
【The invention's effect】
Vitamin D of the present invention₃The derivative is used as a drug such as an osteogenesis promoter, an immunosuppressant, a tumor cell growth inhibitor, and a hypercalcemic agent. The cyclopentene derivative of the present invention is used as an intermediate for its synthesis, and the method of the present invention provides a method for its synthesis.

Claims (4)

下記式（１）

で表されるビタミンＤ_３誘導体。The following equation (1)

Vitamin _{D 3} derivative represented by in. 上記式（１）のシクロペンテン環のＣ−１位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置である請求項１記載のビタミンＤ_３誘導体。C-1 position asymmetric centers are the (R) configuration, vitamin D ₃ derivative according to claim 1, wherein the asymmetric center of the C-4 position is the (S) configuration of the cyclopentene ring of the formula (1). 上記式（１）のシクロペンテン環のＣ−１位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−４位の不斉中心が（Ｓ）配置である請求項１記載のビタミンＤ_３誘導体。C-1 position asymmetric centers are the (S) configuration, vitamin D ₃ derivative according to claim 1, wherein the asymmetric center of the C-4 position is the (S) configuration of the cyclopentene ring of the formula (1). 下記式（２）

（式中、Ｒ^１は水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表し、Ｘは臭素原子または沃素原子を表す。）
で表されるシクロペンテン誘導体と、下記式（３）

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７アシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表す。）
で表される化合物とをパラジウム触媒の存在下に反応させて、下記式（４）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は上記定義に同じ。）
で表されるビタミンＤ_３誘導体を生成させ、次にＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３がいずれも水素原子であるときを除いて脱保護反応させることを特徴とする上記式（１）で表されるビタミンＤ_３誘導体の製造法。The following equation (2)

(Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, a tri (C1 to C7 hydrocarbon) silyl group, a C2 to C7 acyl group, or a group that forms an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group, and X represents a bromine atom or an iodine atom. Represents.)
A cyclopentene derivative represented by the following formula (3):

(In the formula, R ² and R ³ are the same or different and represent a hydrogen atom, a tri (C1 to C7 hydrocarbon) silyl group, a C2 to C7 acyl group, or a group that forms an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group.)
With a compound represented by the following formula (4):

(Wherein, R ¹ , R ² , and R ³ are the same as defined above.)
A vitamin D ₃ derivative represented by the following formula (1), and then performing a deprotection reaction except when all of R ¹ , R ² , and R ³ are hydrogen atoms. Of producing vitamin D ₃ derivatives.