JP4791770B2 - 心筋障害又は心不全の治療もしくは予防組成物 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明はミッドカインを有効成分として含有する、心筋障害を治療するための薬剤組成物を提供する。また、本発明はミッドカインを有効成分として含有する、心筋障害を予防するための薬剤組成物を提供する。さらに、本発明はミッドカインを有効成分として含有する、心不全を治療するための薬剤組成物を提供する。また、本発明はミッドカインを有効成分として含有する、心不全を予防するための薬剤組成物を提供する。
さらに、本発明はミッドカインを投与する工程を含む、心筋障害の治療方法を提供する。また、本発明はミッドカインを投与する工程を含む、心筋障害の予防方法を提供する。また、本発明はミッドカインを投与する工程を含む、心不全の治療方法を提供する。また、本発明はミッドカインを投与する工程を含む、心不全の予防方法を提供する。
さらに、本発明は心筋障害を治療するための薬剤の製造におけるミッドカインの使用を提供する。また、本発明は心筋障害を予防するための薬剤の製造におけるミッドカインの使用を提供する。また、本発明は心不全を治療するための薬剤の製造におけるミッドカインの使用を提供する。また、本発明は心不全を予防するための薬剤の製造におけるミッドカインの使用を提供する。
薬剤組成物に有効成分として含有されるMKは、好ましくは、配列番号:1に記載のDNAがコードするMKポリペプチドを挙げることができるが、これに限定されるものではなく、配列番号:1に記載のDNAがコードするMKポリペプチドのアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付加されたアミノ酸配列からなり、心筋障害又は心不全に対して治療もしくは予防効果を示すポリペプチドが含まれる。
ポリペプチドが心筋障害又は心不全に対して治療もしくは予防効果を示すかどうかは、たとえば<虚血性リスク領域と梗塞部の大きさの評価>や<免疫組織化学的方法>などを行うことで、当業者には容易に確認できる。
<モデル動物(マウス)の作製>
遺伝子的にMKを作れないマウス(Mdk-/-マウス)は、Nakamuraら(Genes Cells 3:811-822,1998)により育種されたものを用いた。野生型マウス(Mdk+/+マウス)もMKを作れないMdk-/-マウスも共にC57BL/6の遺伝背景を持ち、また試験には同年齢のマウスを用いた。これらマウスには、通常のげっ歯動物用食餌を与えた。マウスをペントバルビタール(100mg/kg、i.p.)で麻酔し、人工呼吸用装置(モデルSN-480-7)で維持した。開胸手術の後、左前降下冠状動脈(LAD)をPE-10チューブで結紮した。心筋の虚血は、左心室(LV)の白化によって確認した。結紮から1時間後に、結紮を取り除いて血流を回復させた。
急性期モデルについては、再灌流時に心筋内に直接MKタンパク質を注入した。注入するMKタンパク質の量は特に限定されないが、通常は0.01〜1μg、望ましくは0.05〜0.8μg、より望ましくは0.1〜0.5μgである。ここでは生理食塩水に溶かした20μlのMKタンパク質溶液(10μg/ml)を、ミクロシリンジに取り付けた30G針を用いて前の左心室壁に直接注射した。再灌流の24時間後に心臓超音波(心エコー)にて心機能を評価し、さらに傷害面積、病理組織学的変化、傷害に関連する各種タンパク質の発現などを比較検討した。
慢性期モデルについては、再灌流後2週間の経過観察を行った。このときMdk-/-マウスをさらに2群に分け、片方の群についてはMKタンパク質を持続投与した。MKタンパク質を持続投与する方法としては、虚血/再灌流時にMKタンパク質を注入した徐放カプセルを皮下に埋め込む方法や、再灌流時にMK遺伝子を搭載したアデノウイルスを冠血管に流入するように投与する方法などが考えられるが、ここでは浸透圧ポンプを用いてMKタンパク質を直接注入した。具体的には、90μlのMKタンパク質溶液(0.8mg/ml)が注入されたALZET micro-osmotic pump(Model 1002)を腹部皮下に植え込み、浸透圧によりタンパク質を持続投与した。マウスへ投与する際のMKタンパク至適量について比較検討した明確なデータはないが、過去に発明者らにより開示された方法(Horiba,M. et al: J.Clin.Invest. 105:489-495 ,2000)に準じて行った。経過観察中は心臓超音波(心エコー)にて経時的に心機能及び壁厚、内腔径などの形態変化を観察した。経過観察後は急性期モデルと同様に、傷害面積、病理組織学的変化、傷害に関連する各種タンパク質の発現などを比較検討した。
上で述べたようにマウスを麻酔し、開胸手術を行った。左前降下冠状動脈(LAD)の再閉塞に続いて、対比染色のための5%エバンスブルーを左心室の空隙部に0.2ml注射した。左心室を5つの薄片にスライスし、左心室の虚血性リスク領域をトリフェニルテトラゾリウムクロライド(TTC)を用いて染色した。梗塞部(淡い色)、リスク領域(青くない部分)及び左心室全体の各々の面積を、コンピュータを用いて測定した。血清中CPKの測定は外部(SRL)へ依頼した。
心エコー検査はNemio 20(東芝)を用いて行った。マウスをエーテルで軽く麻酔し、温パッド上に仰向けにした。左心室の機能の測定は、目覚め状態で行った。12MHzの変換器を左半胸部に繋ぎ、心臓のMモード映像を記録した。データは、マウスの遺伝タイプを知らされていない観察者が分析した。
ヒトMKのopen reading frameを含むcDNA断片がpHIL-D4に挿入された酵母(Pichia pastoris GS115)用発現ベクターは、既に構築されている。酵母にこの発現ベクターを感染させた後に、ヒスチジンとG418による選択を行った。ヒトMKタンパク質は、陰イオン交換クロマトグラフィー及びヘパリンカラム上でアフィニティークロマトグラフィーを行って酵母より精製した。精製品は、L細胞から得られたマウスMKタンパク質と同程度の神経栄養活性を有していた。バクテリアが産生したマウスMKに対する抗体は、ラビットに精製タンパク質を注射して飼育し、プロテインAとMKとを組み合わせたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。得られた抗体はMKに特異的で、PTN/HB-GAMとは反応しない。
マウスの心臓から抽出したタンパク質の10mg相当量を15%SDS-PAGEで分離した。MKタンパク質はECLキット(アマシャム社)を用いて、抗マウスMK抗体により検出した。バンドの強度は、デンシトメトリーで分析した。In vitro実験では、培養心筋細胞をSDSサンプルバッファーで溶解し、細胞溶解液を12%SDS-PAGEで分離した後、上述の方法と同様にウェスタンブロッティングとバンド分析を行った。ただし、抗Bcl-2抗体(Santa Cruz Biotechnology)又は抗ERK1/2抗体及び抗二リン酸化ERK1/2抗体(シグマ)を使用した。
マウスの心臓を4%パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィンで包埋し、5μmの厚みにスライスした。この5μm厚パラフィン切片にヘマトキシリン・エオジン染色を施し、病変の評価を行った。
<免疫組織化学的方法>
上記と同法にて得られた5μm厚パラフィン切片について、Biochem Biophys Res Commun,192:246-251,1993に記載の方法に従って免疫染色を行った。二次抗体としての非標識のヒツジ抗ラットIgG(Jackson Laboratory)とのインキュベーションに加えて、ビオチニル化チラミド及びストレプトアビジン−(西洋ワサビ由来)パーオキシダーゼ(NEN Life Science Products)を加え、反応を増幅させた。
マウス新生児の心室から得た心筋細胞の一次培養は、Neonatal Cardiomyocyte Isolation System(米国)のマニュアルに従って、1日齢のICRマウスから調製した。すなわち、心室の切片を、Ca++,Mg++不含で100U/mlのコラゲナーゼを含むハンクス均衡化塩溶液とともに撹拌しながら37℃で15分間インキュベートし、細胞懸濁液を集めた。分離した細胞を、10%牛胎児血清、5μMシトシンアラビノシド、50U/mlペニシリン及び50μg/mlストレプトマイシンを含有するM199培地(GIBCO BRL)を用いて、湿潤な炭酸ガスインキュベータ中にて37℃で培養した。
アポトーシス死に対する抵抗性を調べるために、5%炭酸ガス、95%窒素ガスの嫌気的雰囲気下において、心筋細胞を37℃で6時間インキュベートし、低酸素状態を作り出した。次いで、培地をMKタンパク質不含又は100ng/ml含有の0.5%牛胎児血清含有培地に交換し、再酸素供給を開始した。再酸素供給から18時間後に細胞を集めた。ERKの分析には、心筋細胞を24時間血清飢餓させ、その後100ng/mlのMKタンパク質を加え30分間処理した。
アポトーシスはTUNELによって検出した。脱パラフィンした薄片又はPBS中にて4%パラフォルムアルデヒドで固定した培養心筋細胞を、プロテナーゼとともにインキュベートし、DNA断片をフルオレセイン結合dUTPでTdT(Roche Diagnostics)を用いて標識した。核の濃度はHoechst 33342で染色した核の数をマニュアルで(40×の倍率で、5つの視野にて)測定することにより求め、Hoechst 33342染色核に対するTUNEL陽性細胞の比率を計算した。
また、アポトーシスの検出は、培養心筋細胞のDNA断片について細胞死検出ELISAキット(Roche Diagnostics)を用い、細胞質ゾルのオリゴヌクレオソーム結合DNAを定量することによっても行った。すなわち、心筋細胞の細胞質ゾルのフラクションをサンドイッチ式ELISA(マイクロタイタープレートに結合させた抗ヒストン抗体を一次抗体とし、パーオキシダーゼに結合させた抗DNA抗体を二次抗体としたもの)の抗原として用いた。
全ての値は、平均値±標準偏差として表した。グループ間の統計分析には、Studentのt検定を用いた。P値が0.05未満である場合に「有意差がある」とした。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
(実施例1)野生型マウス心臓におけるMKタンパク質の発現パターン
図1に、虚血/再灌流後の野生型マウス心臓におけるMK発現のタイムコースを示す。図1(a)はMdk+/+マウス心臓から抽出したタンパク質10mgを15%SDS-PAGEで分離し、ウェスタンブロッティングした電気泳動図であり、(b)は得られたバンドの強さをデンシトメトリーで定量したグラフである。対照においてMKの弱い発現が見られること、また虚血/再灌流後は時間が経過するにつれてMKの発現が強くなり、24時間後に最も強くなり、強発現は48時間後まで続くことがわかる。
Mdk+/+マウス心臓の対照の心臓切片と、虚血/再灌流後24時間における心臓切片について、MKの局在を免疫組織化学的に分析した(顕微鏡写真は示さず)。対照の心臓切片ではMKタンパク質は広がって薄く見られたが、虚血/再灌流後24時間における心臓切片ではMKタンパク質は梗塞部の周辺に強く見られた。また、写真を拡大したところ、MKタンパク質は梗塞部と梗塞周縁部の境界で明らかに異なって見られ、MKタンパク質は主として梗塞周縁部の心筋細胞の膜に発現していた(拡大写真は示さず)。
Mdk+/+マウスとMdk-/-マウスの急性期モデルを用いて、虚血/再灌流後の心筋損傷を比較した。左心室の切片においてエバンスブルーにより青く染まった組織は非リスク領域を示し、リスク領域内でTTCにより赤く染まった部分はまだ生きている組織を示す(写真は示さず)。エバンスブルーでもTTCでも染まらなかった部分は白っぽく見え、これは梗塞部である。
図2(左側)に、虚血性左心室リスク領域(AAR)に対する左心室(LV)梗塞部の百分率を示し、図2(右側)に、AAR内の梗塞部(白く壊死した部分)の大きさ(百分率)を示した。Mdk+/+マウスとMdk-/-マウスとを比較すると、リスク領域(AAR)はMdk+/+マウスとMdk-/-マウスとで類似しているにもかかわらず、Mdk-/-マウスではAAR内の梗塞部の大きさはMdk+/+マウスよりも有意に大きかった。
Mdk+/+マウスとMdk-/-マウスの間で、対照(手術前)では有意な差は見られなかった(図3の最上段)。虚血/再灌流の直後には、左心室が拡大してLVFSは減少したが、両者に著しい差は見られなかった(図3の中段)。虚血/再灌流の24時間後の段階では、Mdk-/-マウスのLVFSはMdk+/+マウスに比べて有意に小さかった(図3の最下段、図4)。また、偽手術における血清CPK値は、Mdk+/+マウスとMdk-/-マウスの間で有意な差は見られなかったが、虚血/再灌流の24時間後には、Mdk-/-マウスのほうがMdk+/+マウスよりも高い血清CPK値を示した(図5)。
また、虚血/再灌流後24時間以内に40%のMdk-/-マウスは死亡したが、Mdk+/+マウスはこの期間に90%生存していた(データは示さず)。また、検死結果では、虚血/再灌流後24時間以内に死亡したMdk-/-マウス(8匹中の3匹)には、重大なアポトーシスに起因する心筋層での形態が見られた。
培養心筋細胞は、低酸素/再酸素供給(H/R)によってアポトーピックな細胞死を受けることが知られているため、MKの細胞保護作用の評価にこの手法を用いた。図7及び図8に、培養心筋細胞をH/R処理したときの、MKタンパク質による心臓保護効果を示した。ここで、図7(a)はELISAによるDNA断片化の定量データであり、(b)は核の数に対するTUNEL陽性細胞数である。また、図8(上段)は心筋細胞におけるBcl-2発現の変化をウェスタンブロッティングで検出したもので、レーン1は対照、レーン2はH/R処理(MK無添加)、レーン3はH/R処理(100ng/mlのMKタンパク質で処理)したものである。
H/R処理後は、ELISAによるDNA断片化の量もTUNEL陽性細胞数も共に、100ng/mlのMKの存在下で有意に減少している(図7)。酸素再供給後の心筋のBcl-2発現は、対照とH/R処理(MK無添加)との間に有意差はないが、100ng/mlのMK処理で増強された(図8上段)。
ERKの活性化は心筋細胞の保護と関連しているとの報告があるため、次に培養心筋細胞におけるERK-1/2活性化を調べた。図8(下段)は培養心筋細胞におけるMKによるERK-1/2の活性化を示す電気泳動図で、抗ホスフォERK-1/2抗体を用いて検出した(上側のバンド)。血清飢餓の条件では、ERK-1/2のリン酸化は低いレベルであるが、100ng/mlのMK添加によりリン酸化されたERK-1/2が有意に増大した。なお、ERK-1/2タンパク質の総量は2つのグループで類似している(下側のバンド)。
急性期モデルマウスを用いて、虚血/再灌流の損傷に対するMKの治療効果をin vivoで調べた。Mdk-/-マウスの冠状動脈を結紮し、再灌流の直後に20μlのMKタンパク質溶液(10μg/ml)を心臓左心室壁の筋肉中に直接注射した。対照は、MKを含まない媒体(生理食塩水)を同様に注射した。図9は、Mdk-/-マウスの左心室にMKタンパク質を注入したときと、注入しないときの左心室の梗塞サイズを、虚血性リスク領域(AAR)に対する梗塞部の百分率として表したグラフである。再灌流から24時間後、MKタンパク質を投与したマウスの梗塞部の大きさは、MKタンパク質を投与しなかった対照マウスの梗塞部の大きさに比べて有意に小さいことがわかる。
慢性期モデルマウスを用いて、虚血/再灌流の損傷に対するMKの治療効果をin vivoで調べた。Mdk+/+マウスもしくはMdk-/-マウスの冠状動脈を結紮し、再灌流後2週間の経過観察を行った。このときMdk-/-マウスをさらに2群に分け、片方の群については90μlのMKタンパク質溶液(0.8mg/ml)が注入されたALZET micro-osmotic pump(Model 1002)を腹部皮下に植え込み、浸透圧ポンプによりMKタンパク質を持続投与した。図10は、慢性期モデルにおける死亡率及び心臓/体重・重量比を示している。Mdk+/+マウス(上段)に比して、Mdk-/-マウス(中段)では死亡率が有意に増加したが、MKタンパク質を持続投与(下段)することにより、死亡率はMdk+/+マウスと同程度に改善された。また、心不全指標の一つである心臓/体重・重量比に関しても、Mdk-/-マウス(中段)ではMdk+/+マウス(上段)より増加する傾向が認められたが、MKタンパク質の持続投与(下段)により、心臓/体重・重量比もMdk+/+マウスと同程度に改善された。
心エコー検査の結果、Mdk+/+マウスに比してMdk-/-マウスでは心機能が有意に低下していたが、MKタンパク質を持続投与することにより、心機能に著明な改善が認められた(図11〜12)。
Claims (9)
- 虚血または再灌流後の心臓の慢性期損傷を治療するための薬剤組成物であって、ミッドカインを有効成分として含有する、前記薬剤組成物。
- 虚血または再灌流後の心臓の慢性期損傷を予防するための薬剤組成物であって、ミッドカインを有効成分として含有する、前記薬剤組成物。
- 慢性期損傷が心筋の線維化を含む、請求項1または2に記載の薬剤組成物。
- 慢性期損傷が、減少した左室径短縮率(LVFS)を含む、請求項1または2に記載の薬剤組成物。
- 慢性期損傷が、減少した左室駆出率(LVEF)を含む、請求項1または2に記載の薬剤組成物。
- 虚血または再灌流後の心臓の慢性期損傷の治療または予防のための医薬の調製におけるミッドカインの使用。
- 慢性期損傷が心筋の線維化を含む、請求項6に記載の使用
- 慢性期損傷が、減少した左室径短縮率(LVFS)を含む、請求項6に記載の使用。
- 慢性期損傷が、減少した左室駆出率(LVEF)を含む、請求項6に記載の使用。
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