MXPA06007619A - Derivados de diaza-espiropiperidina - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I);donde A-B es -CH2-CH-2, -CH2-O-ó-O-CH2-;X es hidrógeno o hidroxilo;R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos, seleccionados del grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, ciano, CF3-, -OCF3, alcoxilo inferior, alquilo inferior-SO2 o heteroarilo, R2 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos, seleccionados del grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxilo inferior;R3 es hidrógeno o alquilo inferior, n tiene un valor de 0, 1ó2;y sus sales farmacéuticamente activas. Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse en el tratamiento contra trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.

Description

DERIVADOS D? DIAZA-ESPIROPIPERIDINA Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula : donde: A-B es -CH-CH2, -CH2-0- ó -0-CH2-; X es hidrógeno o hidroxilo; R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos, seleccionados del grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, ciano, -CF3, -0CF3, alcoxilo inferior, alquilo inferior-S0 o heteroarilo, R2 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos, seleccionados del grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 0 , 1 ó 2 ; y sus sales farmacéuticamente activas . La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general I, con una composición farmacéutica que los contiene y con su uso en el tratamiento contra trastornos Ref.:173803 neurológicos y neuropsiquiátricos . Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador 1 de glicina (GlyT-1) y que tienen una buena selectividad para los inhibidores del transportador 2 de glicina (GlyT-2) . La esquizofrenia es una enfermedad neurológica progresiva y devastadora caracterizada por síntomas episódicos positivos como delirios, alucinaciones, trastornos del pensamiento y psicosis y síntomas negativos persistentes como incapacidad de afecto, disminución de la atención y retraimiento social además de deterioro cognitivo (Lewis DA y Lieberman JA, Neuron, 2000, 28: 325-33) . Durante décadas, la investigación se ha enfocado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que conlleva a intervenciones terapéuticas que implican el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vanderberg RJ y Aubrey KR. , Exp . Opin . Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A. y Okuyama, S., et al., 2000, Exp. Opin . Ther. Patents, 10(1): 75-98). Este enfoque farmacológico atiende muy poco los síntomas negativos y cognitivos que son los mejores pronosticadores del desenlace funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174 (suplemento 28) : 44-51) . Durante mediados de la década del 60, se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basado en la acción psicomimética basado por el bloqueo del sistema glutamatérgico mediante compuestos como la fenciclidina (PCP) y agentes relacionados (ketamina) que son antagonistas no competitivos del receptor NMDA. De manera interesante, en voluntarios sanos, la acción psicomimética inducida por PCP incorpora síntomas - positivos y negativos así como la disfunción cognitiva asemejándose bastante a la esquizofrenia en pacientes (Javitt DC et al., 1999 , Biol . Psychiatry, 45: 668-679 y referencias aquí) . Más aún, los ratones transgénicos que expresan a niveles reducidos de la subunidad NMDARl muestran anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia farmacológicamente inducida, que apoya un modelo en donde la utilidad reducida para el receptor NMDA da como resultado un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn AR et al., 1999. Cell , 98: 427-236) . La neurotransmisión del glutamato particularmente la actividad del receptor NMDA, tiene una función crítica en la plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria, de manera que al parecer los receptores para NMDA sirven como un interruptor escalonado para abrir y cerrar el umbral de la plasticidad sináptica y formación de la memoria (Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV y Collingridge GL; 1993, Nature, 361: 31-39). Los ratones transgénicos que sobre expresan para la subunidad NMDA NR2B muestran una plasticidad sináptica potenciada y habilidad superior para el aprendizaje y memoria (Tang JP et al., 1999, Nature : 401-63-69) . Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de esquizofrenia, que potencializa la transmisión del glutamato, particularmente por medio de la activación del receptor NMDA, podría producir efectos tanto antisicóticos como potencializadores de los procesos cognitivos . Se sabe que el aminoácido glicina tiene al menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibitorio, uniéndose a los receptores de glicina sensibles a estricnina y también influye la actividad excitatoria, actuando como un agonista esencial con glutamato para la función receptora de N-metil-D-aspartato (NMDA) . Aunque el glutamato es liberado en manera dependiente de la actividad a partir de las terminales sinápticas, aparentemente la glicina está presente a un nivel más constante y parece regular/controlar el receptor para su respuesta al glutamato. Una de las formas más efectivas para controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor es influir en su reabsorción en las sinapsis . Los transportadores de neurotransmisores al retirar los neurotransmisores del espacio celular, pueden controlar su tiempo de vida extracelular y con ello regular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov RR et al., 2002, Trends in Pharm. Sci., 23 (8) : 367-373) . Los transportadores de glicina, que forman parte de la familia de cloro y sodio de los transportadores de neurotransmisores, tienen una importante función en la terminación de las acciones glicinérgicas postsinápticas y el mantenimiento de una baja concentración de glicina de reabsorber la glicina en las terminales nerviosas presinápticas y los procesos guales circundantes. Se han clonado dos distintos genes transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) del cerebro de mamíferos que dan lugar a dos transportadores con una homología del -50% de la secuencia de aminoácidos. GlyT-1 presenta cuatro isoformas resultantes del uso alternativo del promotor y eliminación de intrones alternativa (la, Ib, le y Id) . Solo se han descubierto dos de estas isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-la y GlyT-lb) . GlyT-2 también presenta cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado en los cerebros de roedores dos isoformas de GlyT-2 (2a y 2b) . GlyT-1 se sabe que está ubicado en el SNC y los tejidos periféricos, mientras que GlyT-2 es específico para el SNC. GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y no solo se encuentra en áreas correspondientes a los receptores sensibles a estricnina pero también fuera de estas áreas, donde se ha postulado que está involucrado en la regulación de la función del receptor NMDA (Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol . Mem. Biol . , 18: 13-20). Por lo tanto, una estrategia para potenciar la actividad del recetor NMDA es generar la concentración de glicina en el microambiente local de los receptores NMDA sinápticos mediante la inhibición del transportador GlyT-1 (Bergereon R. et al., 1998, Proc. Nati . Acad. Sci . , USA, 95: 15730-15734; Chen L. et al., 2003, J. Neurophysiol . , 89(2): 691-703). Los inhibidores de los transportadores de glicina son adecuados para el tratamiento contra trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos . La mayoría de los estados de enfermedad implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer RE y Miller DJ, 2001, Exp . Opin . Ther. Patents, 11(4): 563-572), trastornos psicóticos del humor y severos trastornos depresivos principales, trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos como depresión o manía aguda asociados con trastornos bipolares y trastornos del humor asociados con esquizofrenia (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol . , 67: 173-202), trastornos autísticos (Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535), trastornos cognitivos como demencia, incluyendo demencia senil y demencia relacionada con la edad o tipo Alzheimer, trastornos de memoria en mamíferos incluyendo humanos, trastornos de déficit de atención y dolor (Armer RE y Miller DJ, 2001, Exp . Opin . Ther. Patents, 11 (4) : 563-572) .

Por lo tanto, el aumento de la activación de receptores de NMDA por medio de la inhibición de GlyT-1 conlleva a los agentes para el tratamiento contra psicosis, esquizofrenia, demencia y . otras enfermedades en donde se disminuyen los procesos cognitivos como los trastornos y déficit de atención en enfermedad de Alzheimer. Los objetivos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, el uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento contra enfermedades relacionadas con la activación de receptores NMDA por medio de la inhibición de GlyT-1, su elaboración, medicamentos basados en un compuesto de conformidad con la invención y su producción así como el uso de un compuesto de la fórmula I en el . control o prevención de enfermedades como psicosis, disfunción de la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades donde los procesos cognitivos están disminuidos como los trastornos del déficit de atención de enfermedad de Alzheimer. Las indicaciones preferidas utilizando los compuestos de la presente invención son esquizofrenia, disminución cognitiva y enfermedad de Alzheimer. Más aún, la invención incluye todas las mezclas racémicas, y todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes .

Como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo catenario saturado recto o ramificado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y lo similar. Los grupos alquilo preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono. El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo. El término "arilo" denota un radical de hidrocarburo cíclico y aromático que comprende uno o más anillos fusionados en donde al menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo fenilo o naftilo. El término "heteroarilo" denota un radical de hidrocarburo cíclico o aromático, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que comprende oxígeno, azufre o nitrógeno, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo o isoxazolilo. El término "sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos orgánicos e inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y lo similar.

Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos de la fórmula donde : A-B es -CH2-CH2 ó -CH2-0-; X es hidrógeno o hidroxilo; R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos, seleccionados del grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, ciano, -CF3, -OCF3, alcoxilo inferior, alquilo inferior-S02 o heteroarilo, R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos seleccionados de grupo que comprende halógeno o alcoxilo inferior, R3 es hidrógeno ; n es 1 ; y sus sales farmacéuticamente activas . Se prefieren más los compuestos donde n es 1 y A-B es - CH2-CH2- . Los compuestos especialmente preferidos de este grupo son aquellos donde R1 y R2 son ambos fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halógeno o CF3, por ejemplo los siguientes compuestos: cis-rac-4-fenil-8- (2-fenil-ciclohexil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona, cis-rac-4-fenil-8- (2-p-tolil-ciclohexil) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decañ-1-ona, cis-rac-8- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4-fenil-2 , 8-diaza-espiro [ .5] decan-1-ona, cis-rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro[4.5] decan-1-ona, cis-rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (4-trifluorometil-fenil) -ciclohexil] -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona, 8- [2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-ciclohexil] -4-fenil-2 , 8-diaza-espiro [ .5]decan-l-ona, 4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-ciclohexil] -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona, 4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (2-fluoro-fenil) -2-hidroxi-ciclohexil] -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona, 8- [2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-ciclohexil] -4- (4-fluoro-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona o 4- (4-fluoro-fenil) -8-trans- (4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona. Se prefieren otros compuestos donde X es hidrógeno . La invención también se relaciona con compuestos, donde X es hidroxilo . Los objetivos de la presente invención son otros compuestos en donde n es 1 y A-B es -CH2-0- .

Los compuestos de la presente de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante los procesos descritos a continuación, que comprenden: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para obtener un compuesto de la fórmula I para X = hidrógeno, donde los sustitutos son como se definen anteriormente, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula RxBr es 8 Para obtener un compuesto de la fórmula I para X = hidroxilo donde los sustitutos son como se definen anteriormente, o c) si se desea, separar las formas racémicas obtenidas en sus enantiómeros correspondientes, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables . Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de conformidad con los procesos variantes a) , b) o c) y con los siguientes Esquemas de Reacción 1, 2 y 3. Se han utilizado las siguientes abreviaturas: LDA = diisopropilamida de litio TFA = ácido trifluoroacético DCM = diclorometano THF = tetrahidrofurano PMHS = polimetilhidrosiloxano DMSO =dimetilsulfóxido Iniciando con el apropiadamente l-protegido-piperidin-4-alquilcarboxilato 2, el tratamiento con una base apropiada, normalmente LDA, seguido con el tratamiento con un nitroalqueno 3 apropiadamente sustituido, resulta en la formación de. un nitroalcano 4. La reducción del grupo amino facilitada por Raney-Ni e hidrógeno, normalmente a una presión de 60 bar y una temperatura de 55°C en EtOH como solvente, resulta en la formación de 5. La subsiguiente ciclización mediante calentamiento en tolueno con reflujo proporciona la amida 6. El retiro del grupo protector mediante condiciones convencionales (tratamiento con TFA en DCM para R = Boc; o hidrogenólisis con Pd/C en DCM, MeOH para R = Bn) proporciona las diazaespiropiperidinas 7 (Esquema de Reacción 1) . Esquema de Reacción 1 Paso l Paso 2 Una reacción adicional de compuestos de la fórmula 7 con los compuestos correspondientes de la fórmula 11 (que se pueden preparar mediante la reacción de arilhaluros de la fórmula 8 con BuLi y la reacción subsiguiente con epóxido de la fórmula 9 para proporcionar los alcoholes de la fórmula 10, que se oxidan en las cetonas correspondientes de la fórmula 11 con Periodinano de Dess-Martin) en presencia de Ti(0Pr-i)4 y NaBH (OAc)3 proporcionan compuestos de la fórmula I (Esquema de Reacción 2) . Alter ativamente, la reacción de los compuestos de las fórmulas 7 y 11 en presencia de Ti(OPr-i) y NaBH (OAc)3 (con o sin la presencia de PMHS) también proporcionan productos de la fórmula I. Una estrategia alternativa donde la aminación reductiva general de las cetonas de la fórmula 11 con compuestos de la fórmula 12 en una trampa Dean-Stark produce una enamina intermedia que puede reducirse en el sitio en el compuesto de la fórmula 13. El seguimiento de los pasos 1-3 como se describen en el Esquema de Reacción 1 producen los compuestos de la fórmula I.

Esquema de Reacción 2 Los compuestos de la fórmula I para X = OH se preparan al hacer reaccionar los compuestos de la fórmula 7 con un óxido de la fórmula 9 en etanol con reflujo. El ß-aminoalcohol resultante de la fórmula 14 puede oxidarse en cetona, de preferencia un complejo con piridina S03 en presencia de trietilamina en DMSO para producir compuestos de la fórmula 15, que luego se someten a tratamiento con reactivos de arilitio formados con un intercambio halógeno-metal) para proporcionar acceso a los productos deseados de la fórmula I (Esquema de Reacción 3) .

Esquema de Reacción 3 Todos los compuestos de las fórmulas 1, 4, 5, 6, 7, 11, 10, 13, 14, 15 normalmente se forman durante la secuencia de las reaccionas en una mezcla igual de enantiómeros (R,R,S)-, (S,S,R)-, (R,R,R)- y (S,S,S)- (formas racémicas), siguiendo los procedimientos descritos a continuación. Se pueden separar en enantiómeros quirales no racémicos mediante cromatografía en fase líquida de alta eficacia (HPLC preparativa) ya sea una columna Chiralpak OD o AD (5 x 50 cm) a temperatura ambiente usando una fase móvil de etanol:heptano con una detección de rayos UV a 220 nM.

Las sales acidas de adición de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse a las bases libres correspondientes mediante tratamiento con al menos un equivalente estoiquiométrico de una base adecuada como el hidróxido de sodio o potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco y lo similar. Los compuestos de la fórmula I y sus sales acidas de adición farmacéuticamente utilizables tienen propiedades farmacológicas de valor. Específicamente, se encuentra que los compuestos de la presente invención del transportador I de glicina (GlyT-1) . Los compuestos fueron investigados según la prueba proporcionada a continuación.

Soluciones y Materiales Medio completo DMEM: Mezcla nutritiva F-12 (Gibco Life- technologies ) , suero fetal de bovino (FBS) 5%, (Gibco Life- technologies ) , Penicilina/Estreptomicina 1% (Gibco life technologies), higromicina 0.6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamina 1 mM (Gibco life technologies) . Amortiguador de absorción (UB) : 150 mM NaCl, 10 M Hepes-Tris, pH 7.4 , 1 mM CaCl2, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgS04, 10 M (+ ) D-glucos .

Flp-in™-CHO (Invitrogen número de catálogo R758-07) células transfectadas de manera estable con mGlyTlb ADNc . Análisis de inhibición de la absorción de glicina (mGlyT-lb) En el día 1, las células de mamífero (Flp-in™-CHO), transfectadas con mGlyT-lb ADNc, se colocan en placas a una densidad de 40,000 células /pocilio en un medio completo F-12, sin higromicina en placas de cultivo de 96 pocilios. En el día 2, el medio se aspira y las células se lavan dos veces con un amortiguador de absorción (UB) . Luego las células se incuban durante 20 minutos a 22°C ya sea (i) sin competidor potencial, (ii) 10 mM glicina no radiactiva, (iii) una concentración de inhibidor de potencial . Un rango de inhibición de las concentraciones del potencial para generar datos para calcular la concentración del inhibidor dando como resultado un 50% del efecto (por ejemplo, IC50, la concentración del competidor que inhibe la absorción de glicina en un 50%) . Luego se agrega inmediatamente una solución que contiene [3H] -glicina 60 nM (11-16 Ci-mmol) y 25 µM de glicina no radiactiva. Las placas se incubaron con una nueva agitación y la reacción finalizó mediante la aspiración de la mezcla y lavado ( 3 veces ) con UB helado . Las células se li saron con un líquido de centelleo , se agitaron durante 3 horas y se contó la radiactividad de las células utili zando un contador de centelleos . La actividad con el inhibidor de transportador I de glicina (GlyT-1) es dependiente en su forma racémica o enantiomérica . Los compuestos preferidos mostraron un IC5o (nM) a GlyT-1 < 100.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables de las composiciones de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, por ej emplo en forma de preparaciones farmacéuticas . Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, trociscos, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables . Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con portadores farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas . Por ejemplo, se puede utilizar lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales y lo similar a manera de portadores para tabletas, tabletas recubiertas, trociscos y cápsulas de gelatina. Los portadores adecuados para cápsulas de gelatina pueden ser, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y lo similar. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, normalmente no se requiere un portador en caso de cápsulas de gelatina suave. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y lo similar. Por ejemplo, los portadores adecuados para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas polioles semilíquidos o líquidos y lo similar.

Más aún, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascaradores o enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias de valor terapéutico . Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador terapéuticamente inerte también es un objeto de la presente invención como también un proceso para su producción, que comprende convertir uno o más de los compuestos de la fórmula I y/o una de sus sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma galénica de administración junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes . Las indicaciones más preferidas de conformidad con la presente invención son aquellas que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o producción de esquizofrenia, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer. La dosis puede variar dentro de amplios límites y ciertamente, deberá ser ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg diarios de la composición de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una de sus sales farmacéuticamente. La dosis diaria puede administrarse en una sola dosis o en dosis diluidas y además, el límite superior puede excederse cuando esto sea lo indicado. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se proporcionan en grados Celsius. Preparación de Bloques Estructurales 11 Rac-2- (4-fluoro-fenil) -ciciohexanona rac-2- (4-fluoro-fenil) ciclohexanol a) A una solución de l-bromo-4-fluorobenceno (12.5 ml, 114 mmol) en dietiléter (250 ml) a -78°C se le agrega BuLi (1.6M, 68 ml, 109 mmol) en una atmósfera de argón. Luego de un período de 5 minutos a esta temperatura, se agrega ciclohexenóxido (11.0 ml, 109 mmol) seguido de la adición de borotrifluoruro-detileterato (13.8 ml, 109 mmol) con lo cual la temperatura se aumenta a aproximadamente a -50°C. Luego de un período de 4 horas a esta temperatura, la reacción se extingue mediante la adición de cloruro de amonio (saturado, 200 ml) y se diluye con agua (50 ml) . El producto luego se extrae con dietiléter (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación producen el compuesto de titulo, (11.9 g, 56%) en forma de cristales color blanco después de triturarse del hexano. MS m/e = 194.1 (M) . rac-2- (4-fluoro-fenil) -ciciohexanona bi) A una solución de rac-2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexanol (3.8 g, 20 mmol) en DCM (320 ml) se agrega periodinano de Dess-Martin [1, 1, 1-tris (acetiloxi) -1, 1-dihidro-1, 2-benziodoxol-3- (1H) -ona] (10 g, 24 mmol) a temperatura ambiente y luego de un período de dos horas la mezcla de la reacción se lava con hidrogenocarbonato de sodio (10%, 150 ml ) . Luego la fase orgánica se separa y se lava con tiosulfito de sodio (10%, 150 ml ) y se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La purificación mediante cromatografía en pared de gel de sílice, eluyéndose con acetato etílico : hexano (1:4) produce el compuesto de título (3.4 g, 89%) como cristales color blanco. MS : m/e = 192.1 (M) . rac-2- (4-fluoro-fenil) -ciciohexanona bii) Alternativamente, a una solución de rac-2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexanol (7.5 g, 39 mmol) en DMSO seco (67 ml ) se le agrega trietilamina (27 ml , 190 mmol) en una atmósfera de argón y la mezcla resultante se enfría a 0°C y luego se agrega gota a gota durante un período de 15 minutos una solución de un complejo de piridina y trióxido de azufre (18.4 g, 116 mol) en DMSO seco (98 ml) . Después de una hora, la mezcla se diluye con agua (200 ml) y el producto se extrae con DCM (2 x 100 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, seguido de filtración y evaporación. La purificación mediante filtración a través de gel de sílice, eluyéndose con acetato etílico : hexano (1:4) proporciona el compuesto de título (7.1 g, 95%) como cristales color blanco. MS : m/e = 192.1 (M) . Rac-2-p-tolil-cislohexanona Rac-2-p-tolil-ciclohexanol a) A una solución de p-tolilbromuro (17.1 g, 100 mmol) en THF (100 ml) se le agrega magnesio (2.43 g, 100 mmol) y luego la mezcla resultante se enfría a -20°C y se agrega complejo (CuBr - complejo dimetilsulfuro (2.0 g, 10 mmol) y la mezcla se agita a -20°C durante un período de 10 minutos . Luego se agrega gota a gota una solución de óxido de ciclohexeno (10 ml, 100 mmol) en THF (10 ml) y la reacción se calienta a 0 °C cuyo momento inicial la reacción exotérmica. Manteniéndose con un baño helado, la temperatura puede mantenerse por debajo de 25°C. La mezcla de la reacción se agita a una temperatura de 0-5°C durante un período adicional de dos horas, luego se extingue con una solución de cloruro de amonio (saturado, 30 ml, ) y el producto se extrae con metiléter de ter-butilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan. La recristalización de hexano proporciona el compuesto de título (9.9g, 52%) en forma de cristales color blanco. MS : m/e = 190.1 (M) . rac-2-p-tolil-ciclohexanona b) Como se describe para el paso bi) del Bloque Estructural 11, rac-2-p-tolil-cilohexanol (4.86 g, 26 mmol) se convierte en el compuesto de título que se obtiene a manera de cristales color blanco. MS : m/e = 188.1 (M) . rac-2- (4-trifluorometil-fenil) -ciclohexanol rac-2- (4-trifluorometil-fenil) ciclohexanol a) Como se describe para el paso a) del Bloque Estructural 11, se convierte 4-bromo-benzotrifluoruro (10.0 g, 44 mmol) al compuesto de título (5.64 g, 52%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 244.1 (M) . rac-2- (4-trifluorometil-fenil) -ciciohexanona b) Como se describe para el paso bi) , del Bloque Estructural 11, rac-2- (4-trifluorometil-fenil) -ciclohexanol (5.5 g, 23 mmol) se convierte en el compuesto de título (5.26 g, 96%) que se obtiene a manera de un aceite color amarillo claro. MS: m/e = 242.1 (M) . rac-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -ciciohexanona rac-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -ciclohexanol a) Como se describe para el paso a) del Bloque Estructural 11, l-bromo-4- (trifluorometoxi) benceno (10.3 g, 43 mmol) se convierte en el compuesto de título (6.7 g, 60%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 260.1 (M) . rac-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -ciciohexanona b) Como se describe para el paso bi) del Bloque Estructural 11, rac-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -ciclohexanol (6.6 g, 25 mmol) se convierte en el compuesto de título (5.36 g, 82%) que se obtiene como un sólido de color blanco. MS : m/e = 258.2 (M) . rac-2- (3-fluoro-fenil) -ciciohexanona rac-2- (3-fluoro-fenil) -ciclohexanol a) Como se describe para el paso a) del Bloque Estructural 11, l-bromo-3-fluorobenceno (10.0 g, 57 mmol) se convierte en el compuesto de título (5.1 g, 46%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 194.1 (M) . rac-2- (3-fluoro-fenil) -ciciohexanona Como se describe para el paso bi) del Bloque Estructural 11, rac-2- (3-fluoro-fenil) -ciclohexanol (5.0 g, 26 mmol) se convierte en el compuesto de título (3.9 g, 80%) que se obtiene a manera de un sólido color blanco. MS: m/e = 192.1 (M) . rac-2- (3-trifluorometil-fenil) -cislohexanona rac-2- (3-trifluorometil-fenil) -ciclohexanol a) Como se describe para el paso a) del Bloque Estructural 11, 3-bromobenzotrifluoruro (10.0 g, 44 mmol) se convierte en el compuesto de título (4.87 g, 45%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 244.1 (M) . rac-2- (3-trifluorometil-fenil ) -ciciohexanona b) Como se describe para el paso bi ) del Bloque Estructural 11, rac-2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -ciclohexanol (4.7 g, 19 mmol) se convierte en el compuesto de título (4.34 g, 93%) que se obtiene como un aceite color amarillo claro. MS : m/e = 242.1 (M) . rac-2- (3-fluoro-4-metil-fenil) -ciciohexanona rac-2- (3-fluoro-4-metil-fenil) -ciclohexanol a) Como se describe para el paso a) del Bloque Estructural 11, 4-bromo-2-fluorotolueno (10.0 g, 53 mmol) se convierte en el compuesto de título (6.33 g, 58%) que se obtiene a manera de un sólido color blanco. MS: m/e = 208.3 (M) . rac-2- (3-fluoro-4-metil-fenil) -ciciohexanona b) Como se describe para el paso bi) del Bloque Estructural 11, rac-2- ( 3-fluoro-4-metil-fenil) ciclohexanol (6.2 g, 30 mmol) se convierte en el compuesto de título (5.53 g, 91%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 206.1 (M) . rac-2- (4-metil-3-trifluorome il-fenil) -cislohexanona rac-2- (4-metil-3-trifluorometil-fenil) -ciclohexanol a) Como se describe para el paso a) del Bloque Estructural 11, 4-metil-3- (trifluorometil)bromobenceno (4.2 g, 18 mmol) se convierte en el compuesto de título (1.95 g, 43%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 258.2 (M) . rac-2- (4-metil-3-trifluorometil-fenil) -ciciohexanona b) Como se describe para el paso bi) del Bloque Estructural 11, rac-2- (4-metil-3-trifluorometil-fenil) -ciclohexanol (1.91 g, 7 mmol) se convierte en el compuesto de título (1.8 g, 95 %) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 256.1 (M) . rac-2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -ciciohexanona rac-2- ( -fluoro-3-metil-fenil) -ciclohexanol a) Como se describe para el paso a) del Bloque estructural 11, 5-bromo-2-fluorotolueno (10.0 g, 53 mmol) se convierte en el compuesto de título (5.47 g, 50%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 208.2 (M) . rac-2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -ciciohexanona b) Como se describe para el paso bi del Bloque Estructural 11, rac-2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -ciclohexanol (5.4 g, 26 mmol) se convierte en el compuesto de título (14.7 g, 88%) que se obtiene como un aceite color amarillo claro.

MS: m/e = 206.1 (M) . rac-2- (4-sloro-3-trifluorometil-fenil) -ciciohexanona rac-2- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -ciciohexanona a) Como se describe para el paso a) del Bloque Estructural 11, 5-bromo-2-clorobenzotrifluoruro (8.32 g, 30 mmol) se convierte en el compuesto de título (4.4 g, 52%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 278.1 (M) . rac-2- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -ciciohexanona b) Como se describe para el paso bi) del Bloque Estructural 11, rac-2-'(4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -ciclohexanol (4.3 g, 15 mmol) se convierte en el compuesto de título (4.13 g, 97%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 276.1 (M) .

Preparación de Bloques Estructurales 7 Rac-4-fenil-2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona éster etílico del ácido rac-l-bencil-4- (2-nitro-l-fenil-etil) -piperidin-4-carboxílico a) Se prepara una solución LDA .(14 mmol) mediante el tratamiento de diisopropilamina (1.37 g, 14 mmol) con BuLi (1.6 M, 8.5 ml, 14 mmol) a una temperatura de -78°C en THF seco (10 ml) en una atmósfera de argón y se le permite calentarse a -20°C. Se enfría esta solución a -60°C y se agrega a una solución de l-bencil-piperidin-4-etilcarboxilato (3.05 g, 12 mmol) en THF (8 ml) a una temperatura de -60°C y se calienta a -40°C durante un período de una hora con lo cual se agrega gota a gota una solución de trans-beta-nitroestireno (1.93 g, 13 mmol) en THF (8 ml) . La mezcla de la reacción se calienta a temperatura ambiente durante una hora y luego se extingue con cloruro de amonio (saturado, 40 ml) y el producto se extrae con acetato etílico (2 x 40 ml) . Luego, los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con DCM:MeOH (9:1) proporciona el compuesto de título (4.1 g, 84%) a manera de una goma color amarillo claro. MS: m/e = 397.4 (M+H) . éster etílico del ácido rac-4- (2-amino-l-fenil-etil) -1-bencil-piperidin-4-carboxílico b) Se hidrogena una solución de éster etílico del ácido rac-l-bencil-4- (2-nitro-l-f enil-etil) -piperidin-4-carboxílico (3 .18 g, 8 mmol) en EtOH seco (240 ml) en presencia de Ra-Ni (3 g) a 60 bar a una temperatura de 55°C durante un período de tiempo de 3 horas . Luego de enfriarse y descompresionar el vaso de reacción, la mezcla se filtra sobre celite y el filtrado se evapora para dejar el compuesto de título (2 .9 g, 99%) a manera de un aceite traslúcido . MS : m/e = 367 .4 (M+H) . rac-8-bencil-4-f enil-2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona c) Se calienta en refluj o durante un período de 4 horas una solución de éster etílico del ácido rac-4- (2-amino-l-f enil-etil) -l-bencil-piperidin-4-carboxílico (2.9 g, 8 mmol) en tolueno (30 ml) . Luego enfriarse a temperatura ambiente y evaporarse, la mezcla se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con DCM: MeOH :NH4?H (95 :4.5 : 0.5) para producir el compuesto de título (1.47 g, 58%) en forma de un sólido color blanco. MS: m/e = 321.4 (M+H) . rac-4-fenil-2, 8-diaza-espiro [ .5] decan-1-ona d) Se hidrogena una suspensión de rac-8-bencil-4-fenil-2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (28.8 g, 90 mmol) en MeOH:DCM (4:1,500 ml) en presencia de Pd (10% sobre C, 14 g, 132 mmol) a 2 bar durante 48 horas a temperatura ambiente.

Luego de filtrarse sobre celite, la mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en NaOH (2 N, 200 ml) . El producto se extrae con DCM (3 x 150 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación proporcionan el compuesto de título (13.1 g, 63%) como un sólido color blanco después de triturarse con dietiléter. MS: m/e = 231.4 (M+H).

Esquema de Reacción I, Paso 1: Derivado-F* del grupo protector Boc Rac-4- (4-fluoro-fenil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]desan-l-ona éster-1-ter-butílico del ácido piperidin-1, 4-dicarboxílico y éster 4-etílico a) A una solución de isonipecotato etílico (20 g, 127 mmol) en dioxano: agua (1:1, 120 ml) se le agrega trietilamina (12.87 g, 127 mmol) a 0°C seguido de dicarbonato di-ter-butílico (35.2 g, 161 mmol) y la mezcla resultante se mantiene a esta temperatura durante un período de dos horas.

Luego el producto se extrae con acetato etílico (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con HCl (1N, 100 ml) , salmuera (100 ml) , se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan. La purificación mediante destilación de Kugelrohr proporciona el compuesto de título (29.0 g, 89%) a manera de un líquido incoloro, bp 140°C a 0.13 mbar. MS : m/e = 275.2 (M+NH ) . éster 1-ter-butílico del ácido rac-4- [1- (4-fluoro-fenil) -2-nitro-etil] -piperidin-1, 4-dicarboxílico y éster 4-etílico b) Se prepara una solución LDA mediante el tratamiento de diisopropilamina (6.98 g, 69 mmol) con BuLi (1.6 M, 41.3 ml, 66 mmol) a una temperatura de -78°C en THF seco (45 ml) en una atmósfera de argón y se calienta a -20°C. Luego la solución se enfría a -60°C y se agrega a una solución de éster-1-butílico del ácido piperidin-1, -dicarboxílico y éster-4-etílico (15.44 g, 60 mmol) en THF seco (45 ml) a -60°C y se calienta a -40°C durante un período de una hora con lo cual se agrega gota a gota una solución de 4-fluoro- trans-beta-nitroestireno (10.02 g, 60 mmol) en THF seco (40 ml) . La mezcla de la reacción se calienta a temperatura ambiente durante un período de una hora y luego se extingue con cloruro de amonio (saturado, 250 ml) y el producto se extrae con dietiléter (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan para producir el compuesto de título (26.7 g, 99%) como una goma color amarillo claro. MS : m/e = 442.4 (M+NH4) . éster etílico del ácido rac-4- (2-amino-l-fenil-etil) -1-ter-butil-piperidin-1, -dicarboxílico c) Se hidrogena una solución de éster-1-ter-butílico 'del ácido rac-4- [1- (4-fluoro-fenil) 2-nitro-etil] -piperidin-1, 4- dicarboxílico y éster 4-etílico (26.6 g, 60 mmol) en EtOH seco (600 ml) en presencia de Ra-Ni (25 g) a 50 bar a una temperatura de 50°C durante un período de 20 horas. Luego de enfriarse y descompresionar el vaso de reacción, la mezcla se filtra sobre celite y el producto filtrado se evapora para dejar el compuesto de título (23.4 g, 99%) a manera de un aceite translúcido que se utiliza directamente en el siguiente paso . éster ter-butílico del ácido rac-4- (4-fluoro-fenil) -l-oxo-2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-8-carboxílico d) Se calienta en reflujo durante un período de 18 horas una solución de éster etílico del ácido 4- (2-amino-l-fenil-etil)-I-ter-butil-piperidin-l,4-dicarboxílico (23.4 g, 60 mmol) en tolueno (200 ml) . Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la evaporación produce el compuesto de título (17.17 g, 83%) como un sólido color blanco después de triturarse el pentano caliente. MS : m/e = 349.3 (M+H). rac-4- (4-fluoro-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona e) Se agita vigorosamente a una temperatura de 0°C durante un período de tiempo de 15 minutos una solución de éster ter-butílico del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -l-oxo-2, 8-diaza-espiro[4.5] decan-8-carboxílico (46.0 g, 132 mmol) en DCM (260 ml) que contiene TFA (150 ml, 1.32 mol). La mezcla de reacción se vierte sobre NaOH (3 N; 200 ml) y el producto se extrae con DCM (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y luego, se secan sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación producen el compuesto de título (22.14 g, 68%) como un sólido color blanco después triturarse el acetato etílico. MS: m/e = 249.2 (M+H). Ejemplo 1 Cis-rac-4-fenil-8- (2-fenil-ciclohexil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] ecan-1-ona éster etílico del ácido cis-rac-1- (2-fenil-ciclohexil) -piperidin-4-carboxílico a) Se calienta hasta reflujo con una trampa Dean-Stark durante un período de 13 horas una solución de isonipecotato etílico (3.7 g, 24 mmol), 2-fenilciclohexanona (5.0 g, 29 mmol) en tolueno (50 ml) que contiene ácido para-toluensulfónico (446 mg, 2 mmol) . Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se evapora para dejar aproximadamente 15 ml de solución y luego se diluye con 1,2-dicloroetano (120 ml) y luego ácido acético (0.95 ml) se agrega seguido de la adición en porciones de triacetoxiborohidruro sódico (7.3 g, 33 mmol) . Luego de un período de 3.5 horas, la mezcla se extingue con NaOH (3 N, 50 ml) , se diluye con agua (50 ml) y se separa la capa orgánica. Luego se evapora y se seca la capa orgánica para dejar un residuo que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con heptano : acetato etílico (9:1) a (4:1) a (3:2) para proporcionar el compuesto de título como un aceite color amarillo claro (5.5 g, 75%). MS: m/e = 316.2 (M+H). éster etílico del ácido cis-rac-4- (2-nitro-l-fenil-etil) -1- (2-fenil-ciclohexil) -piperidin-4-carboxílico b) Como se describe para el paso a) del Bloque Estructural 7, el éster etílico del ácido 1- (2-fenil-ciclohexil) -piperidin-4-carboxílico (1.0 g, 3 mmol) se convierte en el compuesto de título (1.1 g, 73%) que se obtiene como un sólido blanquecino. MS: m/e = 465.4 (M+H) . cis-rac-4-fenil-8- (2-fenil-ciclohexil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona c) Como se describe para el paso b) del Bloque Estructural 7, el éster etílico del ácido 4- (2-nitro-l-fenil-etil)-l- (2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-carboxílico (1.0 g, 2 ptnol) se convierte en el compuesto amino (810 mg, 87%) que se obtiene como un aceite color amarillo claro y se utiliza directamente en el siguiente paso. MS: m/e = 435.4 (M+H) . d) Como se describe para el paso c) del Bloque estructura 7, el compuesto amino (810 mg, 2 mmol) se convierte en el compuesto de título (607 mg, 93%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 389.4 (M+H) .

Ejemplo 2 Cis-ras-4-fenil-8- (2-p-tolil-ciclohexil) -2,8-diaza-espiro[4.5]desan-l-ona Se agita a temperatura ambiente durante un período de 3 horas una mezcla de rac-2-p-tolil-ciclohexanona (410 mg, 2 mmol), rac-4-fenil-2 , 8-diaza-espiro [ 4.5 ] decan-1-ona (502 mg , 2 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (810 uL, 3 mmol) . Luego la mezcla se diluye con THF (5 ml ) y luego se agrega una solución de polimetilhidroxisiloxano (261 mg, 4 mmol) en THF (5 ml ) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. A esta solución se le agrega Na(CN)BH3 (245 mg) y la mezcla resultante se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego se agrega NaOH (3M, 10 ml ) y la mezcla se agita durante un período de una hora. El precipitado resultante se filtra sobre celite y el producto filtrado se lava con salmuera, se seca y evapora para dejar una espuma color amarillo claro. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con DCM: MeOH: NH4OH (25%) (98:2:0.1 a 95:4.5:0.5) proporciona el compuesto de título (250 mg, 29%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 403.6 (M+H) .

Ejemplo 3 Cis-ras-4-(4-fluoro-fenil) -8- (2-p-tolil-siclohexil) -2,8-diaza-espiro[4.5]desan-1-ona éster etílico del ácido cis-rac-l-(2-p-tolil-ciclohexil)-piperidin-4-carboxílico a) Como se describe para el ejemplo la, rac-2-p-tolil-ciclohexanona (4.2 g, 22 mmol) se convierte en el compuesto de título (3.7 g, 48%) que se obtiene como un aceite color amarillo claro. MS: m/e = 330.4 (M+H) . éster etílico del ácido cis-rac-4- [1- (4-fluoro-fenil) -2-nitro-etil] -1- (2-p-tolil-ciclohexil)-piperidin-4-carboxílico b) Como se describe para el ejemplo Ib, el éster etílico del ácido cis-rac-l-(2-p^tolil-ciclohexil)-piperidin-4-carboxílico (700 mg, 2 mmol) se convierte en el compuesto de título (880 mg, 83%) que se obtiene como una goma amarilla. MS: m/e = 497.3 (M+H) . cis-rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- (2-p-tolil-ciclohexil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona c) Como se describe en el ejemplo le, éster etílico del ácido cis-rac-4- [1- (4-fluoro-fenil) -2-nitro-etil] -1- (2-p-tolil-ciclohexil) -piperidin-4-carboxílico (880 mg, 2 mmol) se convierte en el compuesto amino (670 mg, 81%) que se obtiene como una goma amarilla y se utiliza directamente en el siguiente paso. MS: m/e = 467.3 (M+H) . d) Como se describe para el ejemplo Id, el compuesto ainino (665 mg, 1 irmol) se convierte en el compuesto de título (130 mg, 22%) que se obtiene como un sólido color amarillo claro. MS: m/e = 421.2 (M+H) .

Ejemplo 4 Cis-ras-4- (3, 4-dicloro-f enil) -8- (2-p-tolil-cislohexil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona éster etílico del ácido cis-rac-4- [1- (3, -dicloro-f enil) -2 -nitro-etil] -1- (2-p-tolil-ciclohexil) -piperidin-4-carboxílico a) Como se describe para el ejemplo Ib, éster etílico del ácido rac-1- (2-p-tolil-ciclohexil) -piperidin-4-carboxílico (700 mg, 2 mmol) se convierte al compuesto de título (772 mg, 66%) que se obtiene como un sólido color amarillo . MS : m/e = 547.2 (M) . b) Como se describe para el ejemplo le, el éster etílico del ácido cis-rac-4- [1- (3 , 4-dicloro- fenil) -2-nitro-etil] -1- (2-p-tolil-ciclohexil) -piperidin-4-carboxílico (772 mg, 1 mmol) se convierte en el compuesto de título (43 mg, 6%) que se obtiene como una goma amarilla. MS: M/e = 471.3 (M) .

Ejemplo 5 cis-rac-4- (4-metoxi-f enil) -8- (2-p-tolil-ciclohexil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona éster etílico del ácido cis-rac-4- [ 1- (4-metoxi-f enil) -2-nitro-etil] -1- (2-p-tolil-ciclohexil) -piperidin-4-carboxílico a) Como se describe para el ej emplo Ib, el éster etílico del ácido rac-1- (2-p-tolil-ciclohexil) -piperidin-4- carboxílico (700 mg, 2 mmol) se convierte en el compuesto de título (620 mg, 57%) que se obtiene como una goma amarilla. MS: m/e = 509.4 (M+H) . cis-rac-4- (4-metoxi-fenil) -8- (2-p-tolil-ciclohexil) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona b) Como se describe para el ejemplo le, el éster etílico del ácido cis-rac-4- [1- (4-metoxi-fenil) -2-nitro-etil] -1- (2-p-tolil-ciclohexil) -piperidin-4-carboxílico (620 mg, 1 mmol) se convierte en el compuesto de título (410 mg, 70%) que se obtiene como una goma amarilla. MS : m/e = 433.5 (M+H) . Ejemplo 6 cis-rac-8- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4-fenil-2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona Como se describe para el Ejemplo 2, rac-2- (4-fluoro-fenil) -ciciohexanona (417 mg, 2 mmol) se convierte en el compuesto de título (150 mg, 17%) (utilizando 4-fenil-2,8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona en vez de 4- (4-fluoro-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 407.5 (M+H). Alternativamente cis-rac-8- [2- (4-fluoro-fenil) -cislohexil] -4-fenil-2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona éster etílico del ácido cis-rac-1- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4- (2-nitro-l-fenil-etil) -piperidin-4-carboxílico a) Como se describe para el ejemplo Ib, el éster etílico del ácido cis-rac-1- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -piperidin-4-carboxílico (800 mg, 2.4 mmol) se convierte en el compuesto de título (677 mg, 59%) que se obtiene como una goma color amarillo claro. MS : m/e = 483.3 (M) . cis-rac-8- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4-fenil-2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona b) Como se describe para el ejemplo le, el éster etílico del ácido 1- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4- (2-nitro-l-fenil-etil) -piperidin-4-carboxílico (627 mg, 1.3 mmol) se convierte en el compuesto amino (497 mg, 85%) que se obtiene como un aceite color amarillo claro y se utiliza directamente en el siguiente paso. MS: m/e = 453.6 (M) . c) Como se describe para el ejemplo Id, el compuesto amino (497 mg, 1.1 mmol) se convierte en el compuesto de título (197 mg, 4.4%) que se obtiene como un sólido blanquecino. MS : m/e = 407.3 (M+H).

Ejemplo 7 cis-rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro [4.5]desan-1-ona éster etílico del ácido cis-rac-1- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -piperidin-4-carboxílico a) Como se describe para el ejemplo la, rac-2- (4-fluoro-fenil) -ciciohexanona (7.0 g, 36 mmol) se convierte en el compuesto de título (4.5 g, 38%) que se obtiene como un aceite color amarillo claro. MS : m/e = 334.3 (M+H). éster etílico del ácido cis-rac-1- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4- [1- (4-fluoro-fenil) -2-nitro-etil] -piperidin-4-carboxílico b) Como se describe para el ejemplo Ib, el éster etílico del ácido cis-rac-1- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -piperidin-4-carboxílico (1.0 g, 3 mmol) (utilizando 4-fluoro- trans-beta-nitroestireno en vez de trans-beta-nitroestireno) se convierte en el compuesto de título (1.2 g, 77%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 501.4 (M+H). cis-rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona c) Como se describe para el ejemplo le, el éster etílico del ácido cis-rac-1- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4- [1- (4-fluoro-fenil) -2-nitro-etil] -piperidin-4-carboxílico (1.1 g, 2 mmol) se convierte en el compuesto amino (1.0 g, 99%) que se obtiene como un aceite color amarillo claro y se utiliza directamente en el siguiente paso. MS: m/e = 471.3 (M+H). d) Como se describe para el ejemplo Id, el compuesto amino (1.05 g, 2 mmol) se convierte en el compuesto de título (670 mg, 71%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 425.2 (M+H) . is-rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona e) Alternativamente, se agita a una temperatura de 60°C durante la noche una mezcla de rac-2- (4-fluoro-fenil) -ciciohexanona (775 mg, 3 mmol), rac-4- (4-fluoro-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (500 mg, 3 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (887 uL, 3 mmol) . Luego se enfría a temperatura ambiente la solución resultante y se agrega Na(CN)BH3 (245 mg, 4 mmol) y la mezcla resultante se agita a una temperatura de 50°C durante un período de tiempo de 3 horas. Luego se agrega NaOH (6M, 15 ml) y la mezcla se agita durante un período de una hora. La mezcla resultante se filtra sobre celite y el producto filtrado se lava con salmuera, se seca y evapora para dejar una espuma color amarillo claro. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con DCM:MeOH :NH4OH (25%) (98:2:0.1 a 95:4.5:0.5) proporciona el compuesto de título (212 mg, 20%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 425.2 (M+H). cis-rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona f) Alternativamente, como se describe para el ejemplo 2, rac-2- (4-fluoro-fenil) -ciciohexanona (500 mg, 3 mmol) se convierte en el compuesto de título (219 mg, 20%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 425.2 (M+H) .

Ejemplo 8 cis-rac-4- (3,4-dicloro-fenil) -8- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona éster etílico del ácido cis-rac-4- [1- (3, 4-dicloro-fenil) -2-nitro-etil] -1- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -piperidin-4-carboxílico a) Como se describe para el ejemplo Ib, el éster etílico del ácido cis-rac—1- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil]-píperídin-4-carboxílico (800 mg, 2.4 mmol) (utilizando 3 , 4-dicloro-omega-nitroestireno en vez de trans-beta-nitroestireno) se convierte en el compuesto de título (779 mg, 59%) que se obtiene como una espuma color amarillo claro. MS: m/e = 551.3 (M) . cis-rac-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -8- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -2 , 8-diaza-espiro [ .5] decan-1-ona b) Como se describe para el ejemplo le, el éster etílico del ácido cis-rac-4- [1- (3,4-dicloro-fenil) -2-nitro-etil] -1- [2- (4-fluoro-fenil-ciclohexil]-piperidin-4-carboxílico (729 mg, 1.3 mmol) se convierte en el compuesto amino (646 mg, 93%) que se obtiene como un aceite color amarillo claro y se utiliza directamente en el siguiente paso. c) Como se describe para el ejemplo Id, el compuesto amino (646 mg, 1.2 mmol) se convierte en el compuesto de título (270 mg, 46%) que se obtiene como un sólido blanquecino. MS: m/e = 475.2 (M) .

Ejemplo 9 cis-ras-8- [2- (4-fluoro-fenil) -siclohexil] -4- (4-metoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona éster etílico del ácido cis-rac-1- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4- [1- (4-metoxi-fenil) -2-nitro-etil] -piperidin-4-carboxílico a) Como se describe para el ejemplo Ib, el éster etílico del ácido cis-rac-1- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -piperidin-4-carboxílico (800 mg, 2.4 mmol) (utilizando 4-metoxi-beta-nitroestireno en vez de trans-beta-nitroestireno) se convierte en el compuesto de título (642 mg, 52%) que se obtiene como una espuma color amarillo claro. MS: m/e = 513.4 (M+H). cis-rac-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -8- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro[4.5] decan-1-ona b) Como se describe para el ejemplo le, el éster etílico del ácido cis-rac-1- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4- [1- (4-metoxi-fenil) -2-nitro-etil] -piperidin-4-carboxílico (601 mg, 1.2 mmol) se convierte en el compuesto amino (523 mg, 92%) que se obtiene como un aceite color amarillo claro y se utiliza directamente en el siguiente paso . MS : m/e = 483.5 (M+H) . c) Como se describe para el ejemplo Id, el compuesto amino (523 mg, 1.1 mmol) se convierte en el compuesto de título (216 mg, 46%) que se obtiene como una espuma blanca. MS: m/e = 437.3 (M+H) .

Ejemplo 10 cis-rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (4-trifluorometil-fenil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona éster etílico del ácido cis-rac-1- [2- (4-trifluorometil-fenil) -ciclohexil] -piperidin-4-carboxílico a) Como se describe para el ejemplo la, rac-2- (4-trifluorometil-fenil) -ciciohexanona (5.0 g, 21 mmol) se convierte en el compuesto de título (2.7 g, 34%) que se obtiene como un aceite color amarillo claro. MS : m/e = 384.2 (M+H) . éster etílico del ácido cis-rac-4- [1- (4-fluoro-fenil) -2-nitro-etil] -1- [2- (4-trifuorometil-fenil) -ciclohexil] -piperidin- -carboxílico b) Como se describe para el ejemplo Ib, el éster etílico del ácido 1- [2- (4-trifluorometil-fenil) -ciclohexil] -piperidin-4-carboxílico (1.0 g, 3 mmol) se convierte en el compuesto de título (610 mg, 43%) que se obtiene como un aceite color amarillo claro. MS: m/e = 551.3 (M+H) . cis-rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (4-trifluorometil-fenil) -ciclohexil] -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona c) Como se describe para el ejemplo le, el éster etílico del ácido 4- [1- (4-fluoro-fenil) -2-nitro-etil] -1- [2- (4-trifluorometil-fenil) -ciclohexil] -piperidin-4-carboxílico (610 mg, 1 mmol) se convierte en el compuesto amino (345 g, 60%) que se obtiene como un aceite color amarillo claro y se utiliza directamente en el siguiente paso. MS: m/e = 521.4 (M+H). d) Como se describe para el ejemplo Id, el compuesto amino (345 mg, 1 mmol) se convierte en el compuesto de título (268 mg, 85%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 475.4 (M+H).

Preparación de Bloques Estructurales 15 rac-8- (2-oxo-ciclohexil) -4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona rac-8- (2-hidroxi-ciclohexil) -4-fenil-2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona a) Se calienta en reflujo durante 3 días una suspensión de rac-4-fenil-2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (13.10 g, 56.9 mmol) y 7-oxa-biciclo [4.1.0] heptano (5.58 g, 56.9 mmol) en etanol (250 ml) . Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y el producto filtrado se evapora para proporcionar el compuesto de título (18.14 g, 97%) que se obtiene como un sólido blanquecino. MS : m/e = 329.3 (M+H) . rac-8- (2-oxo-ciclohexil) -4-fenil-2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona b) Como se describe para el paso bi del Bloque estructural 11, 8- (2-hidroxi-ciclohexil) -4-fenil-2, 8-diaza-espiro[ .5] decan-1-ona (18.10 g, 55.0 mmol) se convierte en el compuesto de título (15.26 g, 76%) que se obtiene como un sólido color amarillo claro después de triturarse a partir de dietiléter caliente. MS : m/e = 327.2 (M+H). rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil) -2,8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- (2-hidroxi-ciclohexil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona a) Como se describe para el paso a,l del Bloque Estructural 15, se convierte rac-4- (4-fluoro-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (8.45 g, 34.0 mmol) en el compuesto de título (11.63 g, 99%) que se obtiene como un sólido blanquecino. MS : m/e = 347.0 (M+H). rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona b) Como se describe para el paso b del Bloque Estructural 15, se convierte 4- (4-fluoro-fenil) -8- (2-hidroxi- ciclohexil) -2, 8-diaza-espiro [ .5] decan-1-ona (2.06 g, 6.0 mmol) en el compuesto de título (1.26 g, 59%) que se obtiene como un sólido color amarillo " claro luego de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con DCM:MeOH (95:5 a 85:15). MS: m/e = 345.2 (M+H).

Ejemplo 11 8- [2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-cislohexil] -4-fenil-2, 8-diaza-espiro [4.5]decan-1-ona A una solución de l-bromo-4-fluorobenceno (1.4 g, 8' mmol) en THF seco (5 ml) en argón a una temperatura de -78°C se le agrega BuLi (1.6 M en hexanos, 5 ml, 8 mmol) y la mezcla se mantiene a esta temperatura durante un período de una hora. A esta solución se le agrega una solución de 8- (2-oxo-ciclohexil) -4-fenil-2, 8-diaza-espiro [ .5] decan-1-ona (687 mg, 2 mmol) en THF seco (15 ml) y la mezcla de la reacción se calienta a -20°C durante de un período de 2 horas antes de agregarse cloruro de amonio (saturado. 20 ml) . La mezcla resultante se evapora y se agrega agua (20 ml) . El producto se extrae con acetato etílico (3 x 15 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (10 ml) , se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan para dejar un sólido color café claro. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose- con DCM:MeOH-NH4OH- (0.5%) (95:5 a 4:1) proporciona el compuesto de título (380 mg, 45%) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 423.5 (M+H).

Ejemplo 12 8- [2- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-ciclohexil] -4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-l-ona Como se describe para el ejemplo 11, se convierte 8- (2-oxo-ciclohexil) -4-fenil-2, 8-diaza-espiro [4.5]decan-l-ona (500 mg, 1.53 mmol) en el compuesto de título (348 mg, 50%) (usando 3-bromo-fluorobenceno en vez de l-bromo-4-fluorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 423.4 (M+H) .

Ejemplo 13 8-[2- droxi-2-(4-metoxi-fenil) -ciclohexil] -4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona Como se describe para el ejemplo 11, se convierte en 8- (2-oxo-ciclohexil) -4-fenil-2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (500 mg, 1.53 mmol) en el compuesto de título (88 mg, 15%) (utilizando 4-bromoanisol en vez de l-bromo-4-fluorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 435.6 (M+H) .

Ejemplo 14 8- [2-hidroxi-2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexil] -4-fenil-2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona Como se describe para el ejemplo 11, se convierte 8- (2- oxo-ciclohexil) -4-fenil-2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (500 mg, 1.53 mmol) en el compuesto de título (411 mg, 69%) (utilizando 3-bromoanisol en vez de 1-bromo-4-fluorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 435.4 (M+H) .

Ejemplo 15 4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona Como se describe para el ejemplo 11, se convierte 4- (4-fluoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan- 1-ona (200 mg, 1 mmol) en el compuesto de título (195 mg, 76%) (utilizando l-bromo-3-fluorobenceno en vez de l-bromo-4-fluorobenceno) q e se obtiene como un sólido color blanco.

Ejemplo 16 4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (2-fluoro-fenil) -2-hidroxi-ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro [4.5]decan-1-ona Como se describe para el ejemplo 11, se convierte 4- (4-fluoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil) -2 , 8-diaza-espiro [ .5] decan-1-ona (200 mg, 1 mmol) en el compuesto de título (178 mg, 70%) (utilizando 2-bro ofluorobenceno en vez de l-bromo-4-fluorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco.MS: m/e = 441.2 (M+H) .

Ejemplo 17 8- [2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-ciclohexil] -4- (4-fluoro-fenil) - 2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona Como se describe para el. ejemplo 11, se convierte 4- (4-fluoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (200 mg, 1 mmol) en el compuesto de título (205 mg, 77%) (utilizando l-bromo-3-clorobenceno en vez de 1-bromo-4-fluorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 457.3 (M) .

Ejemplo 18 4- {2- [4- (4-fluoro-fenil) -l-oxo-2, 8-diaza-espiro[4.5]des-8-il] -1-hidroxi-cislohexil}-benzonitrilo Como se describe para el ejemplo 11, se convierte 4- (4-fluoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (200 mg, 1 mmol) en el compuesto de título (118 mg, 45%) (utilizando 4-bromobenzonitrilo en vez de l-bromo-4-fluorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 448.2 (M+H) .

Ejemplo 19 4- (4-fluoro-fenil) -8- [2-hidroxi-2- (4-trifluorometil-fenil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro [4.5]decan-l-ona Como se describe para el ejemplo 11, se convierte 4- (4-fluoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil) -2 , 8-diaza- espiro [4.5] decan-1-ona (200 mg, 1 mmol) en el compuesto de título (271 mg, 95%) (utilizando 4-bromobenzotrif luoruro en vez de l-bromo-4-f luorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 491.2 (M+H).

Ejemplo 20 4- (4-f luoro-fenil) -8- [2-hidroxi-2- (4-metanosulfonil-f enil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona Como se describe para el ejemplo 11, 4- (4-f luoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (200 mg, 1 mmol) se convierte en el compuesto de título (16 mg, 6%) (usando 4-bromofenilmetilsulf ona en vez de l-bromo-4-f luorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 501.5 (M+H) .

Ejemplo 21 4- (4-f luoro-fenil) -8- (2-hidroxi-2-p-tolil-ciclohexil) -2,8-diaz a- espiro [4.5] decan-1-ona Como se describe para el ejemplo 11, 4-(4-fluoro-fenil ) - 8- (2 -oxo-ciclohexil ) -2 , 8-diaza-espiro [ 4.5 ] decan-1-ona (200 mg, 1 mmol) se convierte en el compuesto de título (178 mg, 70%) (utilizando 4-bromotolueno en vez de l-bromo-4-f luorobenceno ) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 437.4 (M+H) .

Ejemplo 22 % 4- (4-f luoro-fenil) -8- (2-hidroxi-2-m-tolil-ciclohexil ) -2 , 8 -di za -espiro [4.5] decan-1-ona Como se describe para el ejemplo 11, 4-(4-fluoro-fenil) -8- ( 2-oxo-ciclohexil ) -2, 8-diaza-espiro [ 4.5 ] decan-1-ona (200 mg, 1 mmol) se convierte en el compuesto de título (229 mg, 90%) (utilizando 3-bromotolueno en vez de l-bromo-4-f luorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS . m/e = 437.3 (M+H) . Ejemplo 23 4- (4-f luoro-fenil) -8- (2-hidroxi-2-o-tolil-ciclohexil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-l-ona Como se describe para el ejemplo 11, 4-(4-fluoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (200 mg, 1 mmol) se convierte en el compuesto de título (158 mg, 62%) (utilizando 2 -bromo tolueno en vez de l-bromo-4-f luorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS : m/e = 437.4 (M+H).

Ejemplo 24 8- [2- (4-ter-butil-fenil) -2 -hidroxi -ciclohexil] -4- (4-f luoro-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4.5]decan-l-ona Como se describe en el ejemplo 11, 4- (4-f luoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (200 mg, 1 mmol) se convierte en el compuesto de título (192 mg, 69%) (utilizando l-bromo-4-ter-butilbenceno en vez de l-bromo-4-fluorobenceno) que se obtiene como un sólido color, blanco. MS : m/e = 479.6 (M+H).

Ejemplo 25 4- (4-fluoro-fenil) -8- [2-hidroxi-2- (2-trifluorometoxi-fenil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona Como se describe para el ejemplo 11, 4-(4-fluoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (216 mg, 0.63 mmol) se convierte en el compuesto de título (209 mg, 66%) (utilizando l-bromo-2- ( trifluorometoxi) benceno en vez de l-bromo-4-fluorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 507.3 (M+H).

Ejemplo 26 4- (4-fluoro-fenil) -8- [2-hidroxi-2- (4-imidazol-l-il-fenil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona Como se describe para el ejemplo 11, 4- (4-fluoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (344 mg, 1.0 mmol) se convierte en el compuesto de título (231 mg, 47%) (utilizando 1- (4-bromofenil) imidazol en vez de l-bromo-4-fluorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 489.3 (M+H).

Ejemplo 27 4- (4-fluoro-fenil) -8- [2-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona Como se describe para el ejemplo 11, 4- (4-fluoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (517 mg, 1.5 mmol) se convierte en el compuesto de título (568 mg, 84%) (utilizando 4-bromoanisol en vez de l-bromo-4-fluorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 453.3 (M+H) . Ejemplo 28 4- (4-fluoro-fenil) -8- [2-hidroxi-2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro [4.5]decan-1-ona Como se describe para el ejemplo 11, 4- (4-fluoro-fenil) -8- (2-oxo-ciclohexil)-2, 8-diaza-espiro[4.5] decan-1-ona (200 mg, 1 mmol) se convierte en el compuesto de título (199 mg, 76%) (utilizando 3-bromoanisol en vez de 1-bromo-4-fluorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 453.3 (M+H) .

Ejemplo 29 4- (4-fluoro-fenil) -8- rans- (4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il) -2, 8-diaza-espiro [4.5]decan-1-ona 4_ (4-fluoro-fenil) -8- rans- (4-hidroxi-tetrahidro-piran-3-il) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona a) Como se describe para el ejemplo 12a, se convierte (R) -4- (4-fluoro-fenil)-8- (2-oxo-ciclohexil) -2, 8-diaza- espiro [4.5]decan-l-ona (100 mg, 0.4 mmol) en el compuesto de título (57 mg, 41%) (usando 3 , 5-epoxitetrahidrofurano en vez de oxa-biciclo [4.1.0]heptano) que se obtiene como un sólido color blanco después de su purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con DCM:MeOH (9:1). MS: m/e = 349.2 (M+H) . 4- (4-fluoro-fenil) -8- (4-oxo-tetrahidro-piran-3-il) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona b) Como se describe para el paso bi) del Bloque Estructural 11, se convierte 4- (4-fluoro-fenil) -8- rans- (4-hidroxi-tetrahidro-piran-3-il) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (128 mg, 0.37 mmol) en el compuesto de título (100 mg, 79%) que se obtiene como un sólido color blanco después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndose con DCM:MeOH (9:1). MS : m/e = 347.4 (M+H). 4- (4-fluoro-fenil) -8- rans- (4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona c) Como se describe para el ejemplo 11, se convierte 4- (4-fluoro-fenil) -8- (4-oxo-tetrahidro-piran-3-il) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona (90 mg, 0.26 mmol) en el compuesto de título (65 mg, 59%) (utilizando fenilitio en vez de 1-bromo-4-fluorobenceno) que se obtiene como un sólido color blanco. MS: m/e = 425.4 (M+H).

Formulación de Tableta (Granulación en húmedo) Producto Ingredientes mg/tableta 5mg 25mg lO O g 500 g 1 Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2, Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3, Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa 30 30 30 150 microcristalina Estearato de magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de fabricación 1. Mezclar productos 1, 2, 3 y 4 y granularse con agua purificada. 2. Secar los granulos a una temperatura de 50°C. 3. Hacer pasar los granulos a través de un equipo adecuado de trituración. . Agregar el producto 5 y mezclar durante un período de tres minutos; comprimir en una prensadora adecuada.

Formulación de Cápsula Producto Ingredientes g/cáps? Lia 5 g 25mg lOOmg 500mg 1 . Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2 . Lactosa hidratada 159 123 148 3 . Almidón de maíz 25 35 40 70 4 . Talco 10 15 10 25 . Estearato de magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de fabricación 1. Mezclar productos 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante un período de 30 minutos. 2. Agregar los productos 4 y 5 y mezclar durante un período de 3 minutos. 3. Rellenar en una cápsula adecuada.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Los compuestos de la fórmula general caracterizados porque: A-B es -CH2-CH2-, -CH2-0- ó -0-CH2- ; X es hidrógeno o hidroxilo; R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos, seleccionados del grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, ciano, CF3-, -OCF3, alcoxilo inferior, alquilo inferior-S02 o heteroarilo;
2. R2 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos, seleccionados del grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; n tiene un valor de 0, 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente activas. 2. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque: A-B es -CH-CH2- o -CH2-0-; X es hidrógeno o hidroxilo; R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos, seleccionados del grupo que comprende halógeno, alquilo inferior, ciano, CF3, -0CF3, alcoxílo inferior, alquilo inferior-S02 o heteroarilo, R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustitutos, seleccionados a partir del grupo que comprende halógeno o alcoxilo inferior; R3 es hidrógeno; n es 1; y sus sales farmacéuticamente activas .
3. 3. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque A-B es -CH2-CH2- .
4. 4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R1 y R2 son ambos fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halógeno o CF3.
5. 5. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque los compuestos son cis-rac-4-fenil-8- (2-fenil-ciclohexil) -2, 8-diaza-espiro [ .5] decan-1-ona, cis-rac4-fenil-8- (2-p-tolil-ciclohexil) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona, cis-rac-8- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -4-fenil-2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona, cis-rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona, cis-rac-4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (4-trifluorometil-fenil) -ciclohexil] -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona, 8- [2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-ciclohexil] -4-fenil-2, 8-diaza-espiro [ .5] decan-1-ona, 4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-ciclohexil] -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona, 4- (4-fluoro-fenil) -8- [2- (2-fluoro-fenil) -2-hidroxi-ciclohexil] -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona, 8- [2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-ciclohexil] -4- (4-fluoro-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-1-ona, 4- (4-fluoro-fenil) -8- trans- (4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il) -2, 8-diaza-espiro [ .5] decan-1-ona,
6. 6. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es hidrógeno.
7. 7. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es hidroxilo.
8. 8. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque A-B es -CH-0- .
9. 9. Los procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque estos procesos comprenden: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para producir un compuesto de la fórmula I para X = hidrógeno donde los sustitutos son como se define anteriormente, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula on un compuesto de la fórmula R2Br 8 para producir un compuesto de la fórmula I para X = hidroxilo donde los sustitutos son como se define anteriormente, o c) si se desea, separar las formas racémicas obtenidas en sus enantiómeros correspondientes y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables.
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se prepara mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 9 o mediante un método equivalente .
11. 11. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables .
12. 12. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque es para el tratamiento contra enfermedades basadas en el inhibidor de la absorción de glicina.
13. 13. Un medicamento de conformidad con la reivindicaciones 11 y 12 caracterizado porque las enfermedades son psicosis, dolor, disfunción de la memoria de aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades donde se disminuyen los procesos cognitivos como trastornos de déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
14. 14. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento contra psicosis, dolor, disfunción neurodegenerativa en la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades donde se disminuyen los procesos cognitivos como los trastornos del déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.