JP4748919B2 - 携帯用フロー・サイトメータ - Google Patents
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Description
同時係属の関連出願の相互参照
本出願は、全て参照により本明細書に合体する、同時係属の、_____出願のCabuz他の米国特許出願第_____、「フロー・サイトメトリのための流体駆動システム(FLUID DRIVING SYSTEM FOR FLOW CYTOMETRY)」、_____出願のCabuz他の米国特許出願第_____、「フロー・サイトメトリのための光検出システム(OPTICAL DETECTION SYSTEM FOR FLOW CYTOMETRY)」、および1999年9月23日出願の米国特許出願第09/404,560号、「比例圧力または流量制御のためのアドレス指定可能バルブアレー(ADDRESSABLE VALVE ARRAYS FOR PROPORTIONAL PRESSURE OR FLOW CONTROL)」に関する。
【0002】
発明の分野
本発明は、一般に、フロー・サイトメータに関する。さらに詳細には、本発明は、フロー・ストリーム中の微視的生体粒子の光学的特性を感知する携帯用フロー・サイトメータに関する。
【0003】
発明の背景
フロー・サイトメトリーは、微視的生体粒子のいくつかの物理的かつ化学的特性を、粒子のいくつかの光学的特性を感知することによって決定するために用いられる技法である。このためには、シース液内での流体力学的集束を用いて、粒子を単一の列に配置する。次いで、この粒子を光ビームによって個々に照会する。各粒子は、光ビームを散乱し、散乱プロファイルを示す。この散乱プロファイルは、しばしば、異なる散乱角度で光の強さを測定することによって同定される。次いで、各粒子のいくつかの物理的および/または化学的特性が、散乱プロファイルから決定できる。
【0004】
現在、フロー・サイトメトリーは、血液学、免疫学、遺伝学、食品化学、薬理学、微生物学、寄生虫学、および腫瘍学などを含む広く様々な適用分野で用いられている。多くの市販のフロー・サイトメータ・システムは、中央検査室の環境に留まらざるを得ない、比較的大きな卓上装置である点に限界がある。したがって、こうしたフロー・サイトメータは、しばしば、遠隔地では、または連続血液モニタリングには利用することができない。
【0005】
発明の概要
本発明は、家庭や屋外などの遠隔地で使用できる携帯用または装着式のサイトメータを提供することによって、従来技術の欠点の多くを克服する。このようなフロー・サイトメータは、詳細な個人の血液検査評価をもたらし、統計的傾向を明らかにすることによって、患者の健康管理を向上させる助けとなる。早期に感染を発見することで、感染をより容易に治療できる。
【0006】
軍事の適用分野では、本発明の携帯用サイトメータは、生物兵器による感染の早期発見をもたらすことによって、命を救う働きをすることができる。生物科学における活動の拡大により、危険な生物剤に不慮に曝される危険性が増していることは知られている。こうした生物兵器が容易に製造できることも、テロリスト、局地勢力、または第三世界の発展途上国が生物兵器を使用する深刻な脅威をもたらしている。細菌戦争を非合法化する国際協定の保護の欠如、また、こうした協定が違反されている可能性があるという説得力のある証拠により、生物学的防衛の優れた能力の必要性が強まっている。湾岸戦争中、米軍は、生物学的環境で行動する用意ができていなかった。細菌戦争中の効果的な保護を保証するために、暴露前の病原体剤の発見ならびに暴露後の初期感染の発見を協力して用いなければならなかった。
【0007】
抗原に対する身体の自然防御の一環として、感染の発症時に白血球の数が増加する。好中球、リンパ球、単球、好酸球、および好塩基球を含む、いくつかのタイプの白血球がある。リンパ球は、侵入物を攻撃し、好中球およびマクロファージが侵入物を破壊するためにマークする抗体を作り出す。(結核や癌などの)慢性疾患のない個人では、全体の白血球数に対するリンパ球の割合の増加がウィルス感染を示す。一方、好中球の割合の増加は、バクテリア感染の進化を示す。好中球およびリンパ球の計数によって、ウィルスとバクテリアのどちらが原因であるかを区別して、明確な感染警告を出すことができる。
【0008】
炭疽菌など、いくつかのバクテリア・エージェントの感染の最初の臨床症状は、1日から6日後に現れる。この症例の99%では、炭疽菌の症状を示す患者が、治療不可能で死ぬ確率が非常に高い。しかし、最初の症状が現れる前に治療がなされると、ほとんどの患者をうまく治療することができる。したがって、症状が現れる前に、早期警告、および血液異常のための可能な治療介入をもたらすことが非常に望ましい。多くの症例では、こうした早期警告および治療は、多くの患者の転帰を大幅に改善させることができる。
【0009】
本発明の例示の実施形態で、血液サンプルなどの流体サンプル中の選択された粒子を同定および/またはカウントするための携帯用サイトメータを提供する。例示の携帯用サイトメータは、流体サンプルを受け取るための流体受器を備えている。1つまたは複数のリザーバが、溶解およびシース液などの支持液を保存するために設けられている。多くの市販のフロー・サイトメータ・システム用に、流体に正確な圧力をかけるために、精密な流体駆動システムが提供されている。この手法には、精密流体駆動システムが大型で、複雑で、かなりの電力を要することがあるという制約がある。
【0010】
こうした制約の多くを回避するために、例示の実施形態では、閉ループ・フィードバック経路によって制御される非精密流体ドライバを使用する。この非精密流体ドライバは、流体受器および様々な支持液リザーバに結合され、サンプル液および支持液に別々の圧力を加える。サンプル液および支持液の速度を制御するために、1つまたは複数の弁が流体ドライバに結合されている。弁を使用して、非精密流体ドライバによってサンプル液および支持液に加えられる非精密圧力を調整する。
【0011】
フィードバック・ループを完成するために、フロー・センサが、流体ドライバの下流に設けられ、サンプル液および支持液の流体速度を測定する。制御装置または処理装置が、フロー・センサからの信号を受け取り、サンプル液および支持液の所望の流体速度をもたらすように適当な弁を調整する。フロー・センサは、熱風速計タイプのフロー・センサであることが好ましい。
【0012】
一実施形態では、非精密流体ドライバは、手動で動力を与えられる。手動式流体ドライバは、たとえば、逆止め弁またはプランジャを有するバルブを備えることができる。どちらの場合も、手動でもたらされる圧力は、第1の圧力チャンバにもたらされるのが、好ましい。この場合、第1の圧力チャンバ内の圧力を第2の圧力チャンバへ制御可能に逃がすために第1の弁が設けられる。第2の弁は、第2の圧力チャンバ内の圧力を制御可能に排出するために、第2の圧力チャンバ内に設けられる。制御装置は、下流の流体流中の流体流量が第1の所定値より低くなる場合に、第1の弁を開け、下流の流体流中の流体流量が第2の所定値を超える場合に、第2の弁を開ける。各弁は、好ましくは、個々にアドレス可能かつ制御可能な、静電作動式マイクロバルブのアレイである。
【0013】
制御されたサンプル液および支持液は、流体回路に供給される。この流体回路は、流体力学的集束をもたらし、それによって、所望の粒子が、シース液に囲まれたコア・ストリームに沿って一列に落下する。1つまたは複数の光源が、フロー・ストリームを透過する光をもたらし、1つまたは複数の光検出器が、フロー・ストリーム中の粒子の散乱プロファイルを検出する。処理ブロックは、光検出器からの出力信号を用いて、コア・ストリーム中の選択された粒子を同定および/またはカウントする。
【0014】
この携帯用サイトメータは、「装着可能」であるように十分小さいハウジング内に設けることができる。一実施形態では、このハウジングは腕時計と同様のサイズである。装着式ハウジングは、たとえば、ベース、カバー、およびベースをカバーに固定するためのヒンジを備えることができる。非精密流体ドライバおよび調整弁は、カバー内に組み込むことができ、流体リザーバ、フロー・センサ、および流体回路は、ハウジング内に挿入される取外し可能なカートリッジ内に組み込むことができる。好ましくは、この流体回路は、血液サンプルを希釈し、赤血球溶解を行い、フローおよびコア・ストリームの形成のための流体力学的集束をもたらす。好ましくは、光源は、ベースおよびカバーのどちらにも配置され、取外し可能なカートリッジのフロー・ストリームと位置合せされる。光検出器は、好ましくは、通常、光源の反対側に設けられる。処理装置および電池は、ハウジングのベースおよびカバーのどちらにも設けられる。
【0015】
光源は、第1の光源軸に沿った第1の光源の直線アレイを含むことができる。第1の光源軸は、好ましくは、フロー・ストリームの中心軸に対して回転する。各光源に隣接してレンズを設けて、コア・ストリーム中の粒子に光を集束することができる。次いで、第1組の光検出器を、各光源に整列して配置することができる。こうした配置は、たとえば、フロー・ストリーム中のコア・ストリームの位置合せおよび幅を決定するために用いることができる。粒子のコア・ストリームが適切に位置合せされていない場合、制御装置が、サンプル液、または支持液の1つの流体速度を調整して、コア・ストリームを位置合わせする。第1組の光検出器は、各粒子の速度およびサイズ、ならびに粒子数を検出するために用いることもできる。
【0016】
第2組の光源を、第2の光源軸に沿って設けることができる。レンズを各光源に隣接して設けて、コア・ストリーム中の粒子に光を集束することができる。次いで、フロー・ストリーム中の選択された粒子によってもたらされる小角散乱(SALS)を測定するため、第2組の光検出器を、各光源の整列位置のどちら側にも配置することもできる。
【0017】
この第2組の光源は、第1組の光源と共に用いて、フロー・ストリーム中の粒子の飛行時間または速度を決定することもできる。粒子の速度を知ることによって、流体ドライバによって生じる流量の小さな変化を制御装置によって最小限に抑えまたは回避することができる。
【0018】
第3組の光源を第3の光源軸に沿って設けることができる。レンズを各光源に隣接して設けてフロー・ストリームに平行な光をもたらすことができる。次いで、フロー・ストリーム中の選択された粒子によってもたらされる前方散乱(FALS)を測定するために、好ましくは、環状の光検出器を、光源の反対側に配置する。各第1組、第2組、第3組の光源は、好ましくは、共通基板上に作成された垂直空洞面発光レーザ(Vertical Cavity Surface Emitting Lasers)(VCSEL)などのレーザ・アレイを備える。各第1組、第2組、第3組の光検出器は、好ましくは、p−i−n型フォトダイオード、FET集積回路を備えたGaAsフォトダイオード、共振空洞型フォト・ディテクタ(Resonant Cavity Photo Detector)(RCPD)、または他の適当な光検出器など、フォト・ディテクタ・アレイを備える。
【0019】
選択された粒子は、好ましくは、好中球および/またはリンパ球白血球である。各粒子の散乱プロファイルを検査することによって、本発明の携帯用サイトメータは、好ましくは、血液サンプル中の好中球およびリンパ球を同定しカウントして、ウィルスかバクテリアのどちらが原因であるかを示す明確な感染警告をもたらす。
【0020】
本発明の他の目的および本発明に伴う利点の多くは、全ての図で同じ参照番号が同じ部品を示す添付の図面と共に検討すると、下記の詳細な説明を参照して、よりよく理解され、容易に評価されるであろう。
【0021】
好ましい実施形態の詳細な説明
図1は、本発明による携帯用サイトメータの例の斜視図である。この携帯用サイトメータは、全般的に10で示され、ハウジング12および取外し可能なまたは交換可能なカートリッジ14を備える。例示のハウジング12は、ベース16、カバー18、およびベース16をカバー18に取り付けるヒンジ20を備える。ベース16は、光源22のアレイ、関連する光学系およびサイトメータの操作のために必要な電子装置を備える。カバー12は、手動式加圧要素、制御マイクロバルブ付の圧力チャンバ、関連する光学系を含む光検出器24を備える。
【0022】
取外し可能なカートリッジ14は、好ましくは、サンプル・コレクタ・ポート32を介してサンプル液を受け取る。キャップ38は、取外し可能なカートリッジ14を使用していない場合、サンプル・コレクタ・ポート32を保護するために使用することができる。取外し可能なカートリッジ14は、好ましくは、血液の希釈、赤血球溶解、およびコアの形成のための流体力学的集束をもたらす。取外し可能なカートリッジ14は、Micronics Technologiesから入手可能な流体回路と同様の構造であってもよい。そのいくつかは、エッチングされたチャンネルを備える積層構造を用いて製造されている。
【0023】
取外し可能なカートリッジ14は、カバー18が開位置にある場合にハウジング内に挿入される。取外し可能なカートリッジ14は、ベース16内でレジストレーション・ピン28aおよび28bを受けるための穴26aおよび26bを備えることができ、ベース16は、装置の異なる部分間の位置合せおよび結合をもたらす助けをする。取外し可能なカートリッジ14は、好ましくは、透明フロー・ストリーム窓30を備えることもでき、この窓は、光源22および光検出器24のアレイと位置合せしている。カバーが閉位置に移動し、システムに圧力を加える場合、カバー18は、それぞれ圧力供給ポート36a、36bおよび36cを介して、取外し可能なカートリッジ14内の受圧ポート34a、34bおよび34cに制御した圧力を加える。
【0024】
検査を開始するには、カバー18を持ち上げ、新しいカートリッジ14をベース16上に配置し見当合せする。血液サンプルを、サンプル・コレクタ・ポート32内に導入する。カバー18を閉じ、システムを手で加圧する。加圧後、装置は、白血球サイトメトリー測定を行う。取外し可能なカートリッジ14が、血液の希釈、赤血球溶解、およびコアの形成のための流体力学的集束をもたらす。光源22、光検出器24、および関連する制御および処理電子装置は、光散乱信号に基づく白血球の区別およびカウントを行う。ハウジング12用にヒンジ式構造を用いず、スライド式カートリッジ・スロットまたは他のいずれかの適した構造を用いることもできることを考慮されたい。
【0025】
図2は、図1の携帯用サイトメータの例の概略図である。上記のように、ベース16は、光源22アレイ、関連する光学系、およびサイトメータの操作に必要な制御装置または処理装置40を備えることができる。ベース16は、サイトメータに電力を与えるための電池42を備えることもできる。図では、カバー12は、手動式加圧要素44、制御マイクロバルブを備える圧力チャンバ46a、46bおよび46c、および関連する光学系を備える光検出器24アレイを有する。
【0026】
取外し可能なカートリッジ14は、サンプル・コレクタ・ポート32を介してサンプル液を受けることができる。カバー18によって加圧されると、取外し可能なカートリッジ14は、血液を希釈し、赤血球を溶解し、好ましい実施形態内でのコア形成のための流体力学的集束をもたらす。形成後、コアは、フロー・ストリーム経路50の下流に設けられ、フロー・ストリーム経路50は、図1のフロー・ストリーム窓30を通る。ベース内の光源22アレイおよび関連光学系は、フロー・ストリーム窓30を介してコア・ストリームを透過する光をもたらす。光検出器アレイおよび関連光学系も、フロー・ストリーム窓30を介して、コアからの散乱光および非散乱光を受ける。制御または処理装置40は、検出器アレイから出力信号を受け取り、コア・ストリーム中に存在する選択された白血球を区別し、カウントする。
【0027】
取外し可能なカートリッジ14は、各流体の速度の制御を助けるため、流体制御ブロック48を備えることもできることを考慮されたい。例示の実施形態では、この流体制御ブロック48は、様々な流体の速度を感知し、この速度を制御装置または処理装置40に知らせるためのフロー・センサを備えている。制御装置または処理装置40は、次いで、圧力チャンバ46a、46bおよび46cに関連してマイクロバルブを調整し、所望の圧力をもたらし、それによってサイトメータの適切な操作のための所望の流体速度をもたらす。
【0028】
血液および他の生物学的廃棄物は、病気を蔓延させる可能性があるため、好ましくは、取外し可能なカートリッジ14は、フロー・ストリーム窓30の下流に廃棄物リザーバ52を有する。廃棄物リザーバ52は、取外し可能なカートリッジ14中のフロー・ストリームの流体を受け取り、保存する。検査が完了した場合、取外し可能なカートリッジを取外し、好ましくは生物学的廃棄物に適合性のある容器内に廃棄することができる。
【0029】
図3は、カバー18を押し下げていない、図2の携帯用サイトメータを示すより詳細な概略図である。図4は、カバーを押し下げた、図2の携帯用サイトメータを示すより詳細な概略図である。カバー18は、図では、手動式加圧要素44、圧力チャンバ46a、46bおよび46c、および全般的に60で示す制御マイクロバルブを有する。光源および光検出器のアレイは、これらの図には示されていない。
【0030】
3つの圧力チャンバ46a、46bおよび46cがあり、それぞれ加圧すべき各流体用である。例示の実施形態では、圧力チャンバ46aは、血液サンプル・リザーバ62に圧力を加え、圧力チャンバ46bは、溶解液リザーバ64に圧力を加え、圧力チャンバ46cは、シース液リザーバ66に圧力を加える。各圧力チャンバ46a、46bおよび46cのサイズおよび形は、対応する流体に特徴付けられた所望の圧力を加えるようにあつらえることができる。
【0031】
圧力チャンバ46aは、第1の圧力チャンバ70および第2の圧力チャンバ72を備える。第1の弁74は、第1の圧力チャンバ70内の圧力を第2の圧力チャンバ72へ制御可能に逃がすために、第1の圧力チャンバ70と第2の圧力チャンバ72の間に設けられる。第2の圧力チャンバ72と流体連通する第2の弁76は、第2の圧力チャンバ72内の圧力を制御可能に排出する。各弁は、好ましくは、たとえば、参照のため本明細書に合体する、同時係属の米国許出願第09/404,560号、「比例圧力または流量制御用のアドレス指定可能バルブアレイ(ADDRESSABLE VALVE ARRAYS FOR ROPORTIONAL PRESSURE OR FLOW CONTROL)」に記載されているような、個々にアドレス可能かつ制御可能な静電作動式マイクロバルブのアレイである。圧力チャンバ46bおよび46cは、同様の弁を備えて、それぞれ溶解液リザーバ64およびシース液リザーバ66に加えられた圧力を制御する。あるいは、各弁が、制御された「有効な」流れまたは漏れ率をもたらすように、制御可能なデューティー・サイクルでパルス変調された静電作動式マイクロバルブのアレイであってもよい。
【0032】
取外し可能なカートリッジ14は、カバー18から制御された圧力を受けるための受圧ポート34a、34bおよび34cを有する。制御された圧力は、図に示すように、血液リザーバ62、溶解液リザーバ64、およびシース液リザーバ66に加えられる。溶解液リザーバ64およびシース液リザーバ66は、好ましくは、取外し可能なカートリッジ14が使用のために輸送される前に充填され、血液リザーバ62は、サンプル・コレクタ・ポート32から充填される。血液サンプルは、サンプル・コレクタ・ポート32に供給され、毛管作用によって、血液サンプルは、血液リザーバ62中に吸引される。血液サンプルを血液リザーバ62中に入れた後、カバー18を閉じ、システムを加圧することができる。
【0033】
フロー・センサは、流体力学的集束以前に各流体と整列して設けられる。各フロー・センサ80、100および102は、対応する流体の速度を測定する。このフロー・センサは、好ましくは、熱風速計タイプのフロー・センサであり、さらに好ましくは、マイクロブリッジ(microbridge)タイプのフロー・センサである。マイクロブリッジ・フロー・センサは、たとえば、参照のため全てを本明細書に合体する、米国特許第4,478,076号、米国特許第4,478,077号、米国特許第4,501,144号、米国特許第4,651,564号、米国特許第4,683,159号および米国特許第5,050429号に記載されている。各フロー・センサ80、100および102からの出力信号は、制御装置または処理装置40に送られる。
【0034】
血液サンプルの速度が第1の所定値よりも下がる場合は、制御装置または処理装置40が第1の弁74を開け、血液サンプルの速度が第2の所定値よりも上がる場合は、第2の弁76を開ける。弁84、86、94および96は、同様に溶解液およびシース液の速度を制御する。
【0035】
操作中、またシステムを加圧するために、手動式加圧要素44を押し下げる。図に示した例では、手動式加圧要素44は、3つのプランジャを備え、各プランジャは、第1の圧力チャンバのうちの対応する1つ内で受けられる。このプランジャは、第1の圧力チャンバ中に比較的高い非精密圧力をもたらす第2のチャンバ内に制御可能な漏れをもたらす第1の弁70、84および94を開けることによって、より低い、制御された圧力が、第2のチャンバ中にもたらされる。2つの大きな圧力が、第2の圧力チャンバ中にもたらされる場合は、対応する通気弁76、86および96を開けて、圧力を逃がす。
【0036】
カバー18を閉じる場合は、通常、第1の弁74、84および94を閉じ、通気弁76、86および96を開ける。所定の圧力Pが、第1の圧力チャンバ中にもたらされた場合、通気弁76、86および96を閉じ、第1の弁74、84および94を開けて、第2の圧力チャンバ中により低い圧力P’をもたらす。第2の圧力チャンバ中の制御された圧力は、血液、溶解液およびシース液用の流体流をもたらすための取外し可能なカートリッジ14の流体回路に必要な圧力をもたらす。次いで、流体流の速度を下流のフロー・センサ80、100および102によって測定する。各フロー・センサは、制御装置または処理装置40が、対応する第1の弁および通気弁の操作を制御して、各流体に所望の一定の流れをもたらすようにするために使用する出力信号を提供する。
【0037】
全般的に110で示されている下流の弁を提供することもできる。制御装置または処理装置40は、システムが加圧されるまで、下流の弁110を閉じることができる。これは、血液、溶解液、シース液が、回路が加圧される前に流体回路内に流れ込むのを防ぐ助けをする。他の実施形態では、下流の弁110は、カバーを閉じた場合、機械的作用によって開けられる。
【0038】
図5は、バルブ100および逆止め弁102を有する手動式流体ドライバの例を示す概略図である。逆止め弁102は、好ましくは、空気を第1の圧力チャンバ104内へ入れるが、そこから外には出さない一方向の弁である。バルブ100が押し下げられると、バルブ100の内部106内の空気が逆止め弁102を通って第1の圧力チャンバ104内へ入るように押される。好ましくは、大気からの空気をバルブ100の内部106内へ入れるが、そこから外には出さないもう1つの一方向の通気弁105を設ける。したがって、バルブが開放されると、一方向の通気弁105は、代わりの空気をバルブ100内へ流れ込むようにさせる。
【0039】
手動操作式流体ドライバを使用せずに、たとえば、静電作動式メソ・ポンプ(meso−pump)を備える、比較的小さい圧力源を使用することもできることも考えられる。このようなメソ・ポンプの1つが、たとえば、参照により本明細書に合体するCabuzの米国特許第5,836,750号に記載されている。
【0040】
図6は、マイクロバルブのアドレス可能な8×7アレイがもたらす比例圧力制御を示すグラフである。図7に示したグラフを作成するために、6.5psiを第1の圧力チャンバ120に加えた。第2の圧力チャンバ122に小さい開口を設けた。マイクロバルブは、124で示されており、第2の圧力チャンバ122中に圧力を逃がす。閉じるべきアドレス可能なマイクロバルブの数を変えることによって、第2の圧力チャンバ中の圧力を変化させ、制御することができる。図に示したグラフでは、第2の圧力チャンバ122中の圧力は、マイクロバルブの8×7アレイのゼロを閉じる場合は、約0.6psiから変え、マイクロバルブのすべての8×7アレイを閉じる場合は、約6.5psiに変えることができる。こうした低電力の微細加工されたシリコン・マイクロバルブは、10psi以上の圧力を制御するために使用できる。
【0041】
図7は、図3の流体力学的集束ブロック88によるフロー・ストリームおよびコアの形成を示す概略図である。この流体力学的集束ブロック88は、流体ドライバから制御された速度で血液、溶解液、シース液を受け取る。血液は、赤血球が取り除かれるように、溶解液と混合される。これは、しばしば、赤血球溶解と呼ばれる。残った白血球は、シース液に覆われてフロー・ストリーム50をもたらす中心管腔150を下るように供給される。フロー・ストリーム50は、シース液152に覆われたコア・ストリーム160を含む。白血球154および156が、一列になるように、チャンネルの寸法は、図に示すように小さくされる。シース液の速度は、好ましくは、コア・ストリーム160の速度の約9倍である。しかし、シース液およびコア・ストリーム160の速度は、フロー・チャンネル内に層流を維持するように十分低く維持される。
【0042】
光エミッタ22および関連光学系は、好ましくは、フロー・ストリーム50の一側面に隣接して設けられる。光検出器24および関連光学系は、フロー・ストリーム50を介して光エミッタ22からの光を受けるために、フロー・ストリーム50のもう一方の側に設けられる。光検出器24からの出力信号は、制御装置または処理装置40に送られ、コア・ストリーム160中の選択された白血球を同定および/またはカウントするために分析される。
【0043】
図8は、図7のコア・ストリーム160の分析のための光源のアレイおよび光検出器のアレイを示す概略図である。光源は、符号「+」で示され、検出器はボックスで示されている。図に示した実施形態では、光源のアレイは、フロー・ストリーム50の一方の側に隣接して配置され、光検出器のアレイは、フロー・ストリームのもう一方の側に隣接して配置されている。各光検出器は、好ましくは、光源のうちの対応する1つと位置合せされる。光源のアレイおよび光検出器のアレイは、図では、フロー・ストリーム50の軸202に対して僅かに回転した光源軸200に沿って配置されている。
【0044】
好ましくは、光源のアレイは、共通基盤上に作製された垂直空洞面発光レーザ(VCSEL)などのレーザ・アレイである。垂直放出のため、VCSELは、携帯用サイトメータなど小型装置の包装に理想的には適している。VCSELは、好ましくは、従来の850nm未満、さらに好ましくは、670nm〜780nmの範囲の波長で操作される「赤色(Red)」VCSELである。赤色VCSELは、散乱測定に理想的に適した波長、パワーおよび分極を有する。
【0045】
いくつかの従来技術のサイトメータ・ベンチ・モデルは、波長650nmの単一9mWのエッジ発光レーザを用いている。ビームは、10×100ミクロンの細長い形に集束され、コア・ストリームの位置合せのずれおよび幅による粒子の位置の不確定性をカバーする。それに対し、670nmで操作する本発明の赤VCSELの出力は、通常、10×10ミクロン・エミッタ用の約1mWおよび100ミクロン間隔である。したがって、10個の赤VCSELの直線アレイからの光の合計強度は、いくつかの従来技術のベンチ・モデルのものと本質的に同じである。
【0046】
流れの軸202に対してある角度で向けられるレーザの直線アレイを使用することによって、従来技術の単一光源の構成に対し、いくつかの重要な利点を提供する。たとえば、レーザの直線アレイを、コア・ストリーム中の粒子の経路の横の位置合せを決定するために使用できる。粒子流の位置合せの不確実性の一原因は、コア・フローの幅であり、この幅が、粒子の経路の位置に統計的変動をもたらす。こうした変動は、検出データの分析から決定することができ、制御装置または処理装置40がこの変動を用いて、流体ドライバの弁を調整して、サンプル液および支持液に加えられる相対圧力を変えて、フロー・ストリーム中の選択された粒子の位置合せを変えることができる。
【0047】
フロー・ストリーム50中の細胞の横の位置合せを決定するために、細胞は、VCSELの直線アレイがもたらすいくつかの集束点を通る。細胞は、対応する整列した基準検出器内の信号に1つの滴を作る。信号の相対強度は、制御装置または処理装置40が粒子経路の中心および粒子幅の測定値を決定するために使用される。
【0048】
粒子経路およびサイズを決定するために、レーザは、好ましくは、コア・フローの平面内の(強度約1000W/cm2の)一連のガウス・スポットに集束する。好ましくは、このスポットは、白血球(10〜12um)とほぼ同じサイズである。ガウス・スポットの例は、図9に示されている。検出器のアレイおよびその集束光学系は、流体流の反対側に設けられている。かなり大きい数F個のレンズが、取外し可能なカートリッジのサイトメータ部分用に数百ミクロンの作用場所を設けるために使用されている。
【0049】
単一レーザの構成ではなくレーザの直線アレイを使用する他の利点は、各細胞の速度を決定できることである。粒子速度は、光の散乱信号から粒子のサイズを推定する重要なパラメータにできる。従来のサイトメータでは、粒子速度は、ポンプの流量から推定される。この手法では、ポンプが非常に精密であり、サイトメータのフロー・チャンバの許容範囲が厳密に制御され、漏れなど流体の不具合が起こる可能性がなく、微小の気泡など障害物が導入されて流れやコアの形成が妨げられる可能性をなくすという点に限界がある。
【0050】
各細胞の速度を決定するため、システムは、各細胞が2つの隣接する点または連続する点の間を通るのに要する時間を測定することができる。たとえば、図8を参照すると、細胞が検出器208、次いで検出器210を通過している。細胞が検出器208から検出器210へ移動するのに要する時間を測定し、検出器208から検出器210までの距離を知ることによって、制御装置または処理装置40が、その細胞の速度を計算することができる。これは、近似の速度測定値である。これは、しばしば、飛行時間測定値と呼ばれる。速度が分かると、粒子が心合わせされる点を通る移動時間(数マイクロ秒)は、粒子の長さおよびサイズの測定値をもたらすことができる。
【0051】
この粒子速度は、流体ドライバの制御を助けるために用いることもできることを考慮されたい。本発明のサイズ、コストおよび複雑さを減らすには、図1の取替え可能なカートリッジをプラスチック積層品または成形部品から製造することができる。こうした製造技術は、安価な部品を提供するが、通常、それらは、非対称的形状を有し、断面の公差がより大きく、寸法が正確でなく、繰り返し使用できない。こうしたより大きい公差により、特にカートリッジからカートリッジへの粒子速度の変化がもたらされる。こうしたより大きな公差の補償を助けるため、コア・ストリーム中の粒子が比較的一定した速度を有するように、制御装置または処理装置40が、血液、溶解液、シース液の流体流に加えられる制御された圧力を調整するために、上記に論じた飛行時間の測定値を用いることができる。
【0052】
細胞のサイズをさらに査定するため、レーザ・ビームを細胞の経路に沿って、かつ細胞経路を横切って集束することができることを考慮されたい。さらに、細胞の全域にわたる多数のサンプルを、組織(texture)の特徴について分析し、形態的特長を他の細胞のタイプに関連づけることができる。これにより、細胞のタイプを互いに区別する助けとなる細胞のサイズについての多数のパラメータがもたらされる。
【0053】
単一層の構成ではなく、レーザの直線アレイを使用する他の利点は、比較的一定の光の照明がフロー・チャンネルを横切ってもたらされることができることである。これは、図9に示したように、隣接するVCSELからのガウスのビームを重ね合わせることによって、実行される。従来技術の単一のレーザ・システムでは、フロー・チャンネルを横切る光の照明は、通常、チャンネルを横切って変化する。したがって、粒子がフロー・チャンネルの中心にない場合、後続の測定の正確性が損なわれる。
【0054】
上記の測定を行うには、図8の各検出器は一列に整列した検出器であってもよい。しかし、FALSおよびSALS散乱を測定するには、各検出器は、図10に示されているように、整列した検出器の周りに配置された2つの環状検出器をさらに備えることができる。図10を参照すると、VCSEL 218が、上向き方向に光を提供している。光は、コア・フローの平面内のガウスの点に光を集束するレンズ220を通って提供される。レンズ220は、VCSEL218とは別の、または一体型のマイクロレンズまたは同様のものであってもよい。光は、コア・フローを透過し、回折光学要素(diffractive optical element)など、別のレンズ222で受け取られる。レンズ222は、整列した検出器226および環状検出器228および230に光をもたらす。整列した検出器226は、コア・ストリーム中の粒子によって著しく散乱されない光を検出する。環状検出器228は、前方散乱(FALS)光を検出し、かつ環状検出器230は、小角散乱(SALS)光を検出する。
【0055】
図11は、3つの別々のアレイの光源および光検出器を備える、本発明の実施形態の他の例を示す。光源および光検出器の各アレイは、フロー・ストリームの中心の流れの軸に対して僅かに回転した異なる光源軸に沿って配置されている。3つのアレイを使用することによって、各アレイに関連する光学系を特定の適用分野または機能用に最適化することができる。小角散乱(SALS)を検出するには、コア・フローの平面上に良好に集束されるレーザ光が望ましい。前方散乱光(FALS)を検出するには、平行な光が望ましい。
【0056】
特に図11を参照すると、光源および光検出器の第1のアレイが、300で示されている。光源および光検出器は、第1の光源軸に沿った直線アレイに配置されている。第1の光源軸は、フロー・ストリームの流れの軸に対して回転している。光源および光検出器は、図8に関して上記に記載したものと同様にすることができ、好ましくは、たとえば、フロー・ストリーム中の細胞の横の位置合せ、粒子サイズ、および粒子速度を測定するために用いられる。
【0057】
図12は、図11に示した第1のアレイ300の1対の光源および光検出器の例を示す概略図である。VCSEL 302は、図では、上向き方向に光を提供している。光は、コア・フローの平面上のガウスの点に光を集束するレンズ304を透過して提供される。光は、コア・フローを透過し、もう1つのレンズ306に受けられる。レンズ306は、光を整列した検出器308にもたらす。整列した検出器308は、コア・ストリーム中の粒子によって著しく散乱されない光を検出する。
【0058】
光源および光検出器の第2のアレイは、310で示されている。この光源は、フロー・ストリームの流れの軸に対して回転した第2の光源軸に沿った直線アレイに配置されている。光検出器は、光検出器の3つの直線アレイを備える。光検出器の1つのアレイは、光源の直線アレイに整列して配置される。光検出器の他の2つの直線アレイは、光検出器の整列アレイの両側に配置され、フロー・ストリーム中の選択された粒子がもたらす小角散乱(SALS)を測定するために用いられる。
【0059】
図13は、光源、および図11に示した対応する光検出器の第2アレイの例を示す概略図である。図では、VCSEL 320は、上向き方向に光をもたらしている。光は、コア・フローの平面内のガウスの点に光を集束するレンズ322を通ってもたらされる。光は、コア・フローを透過し、回折光学要素(DOE)324など、他のレンズ324に受けられる。レンズ324は、整列した検出器326、およびこの整列した検出器326の両側に配置された2つの対応する光検出器328および330に光をもたらす。
【0060】
この整列した検出器326は、コア・ストリーム中の粒子によって著しく散乱されない光を検出するために用いることができる。したがって、この第2アレイ302の光検出器の整列直線アレイを使用して、第1アレイ300の直線アレイの検出器と同じ測定を行うことができる。双方の整列アレイの検出器の測定値を比較し、または組み合わせてさらに正確な結果を得ることができる。あるいは、またはさらに、第2のアレイ302の整列した検出器は、サイトメータの信頼性を向上するための重複する1組の検出器として使用することもできる。
【0061】
第2のアレイ302の整列した検出器を、第1のアレイ300の整列した検出器と共に使用して、フロー・ストリーム中の粒子の飛行時間または速度をさらに正確に決定することもできることを考慮されたい。この測定値は、検出器の間の距離がより大きいため、さらに正確である。上記に示したように、粒子の速度を知ることによって、流体ドライバによって生じる流量の小さい変動を制御装置で最小限に抑え、または回避することができる。
【0062】
図13の光検出器328および330は、フロー・ストリーム中の選択された粒子がもたらす小角散乱(SALS)を測定するために使用される。したがって、光検出器328および330は、好ましくは、フロー・ストリーム中の選択された粒子がもたらす小角散乱(SALS)を遮るため、整列した検出器326と十分に間隔を置く。
【0063】
図11に戻ると、光源および光検出器の第3のアレイ350が、好ましくは、フロー・ストリーム中の選択された粒子がもたらす前方散乱(FALS)を測定するために設けられる。光源は、フロー・ストリームの流れの軸に対して回転した第3の光源軸に沿った直線アレイに配置されている。各光源は、好ましくは、対応する光検出器を有し、各光検出器は、好ましくは、中央に非感知領域(non−sensitive region)または別の整列した検出器を中心に備える環状の形である。この環状の光検出器は、好ましくは、フロー・ストリーム中の選択された粒子がもたらす前方散乱(FALS)を遮り、検出するサイズである。
【0064】
図14は、図11に示した光源および光検出器の第3のアレイ350の1対の光源および光検出器の例を示す概略図である。図では、VCSEL 360は、上向き方向に光をもたらしている。この光は、実質的に平行な光をコア・フローにもたらす平行レンズなど、レンズ362を透過するようにもたらされる。上記に示したように、平行な光は、前方散乱(FALS)光を検出するために望ましい。この光は、コア・フローを透過し、他のレンズ364に受けられる。レンズ364は、受けた光を環状の検出器368にもたらす。
【0065】
好ましくは、環状の検出器378は、フロー・ストリーム中の選択された粒子がもたらす前方散乱(FALS)を遮り、検出するサイズである。非感知領域または別の整列した検出器370を環状の検出器368の中心に設けることができる。別の整列した検出器370を設ける場合、整列した検出器370は、第1のアレイ300および/または第2のアレイ302の整列した検出器と同じ測定を行うために使用することができる。このように整列した検出器370が設けられる場合、第1のアレイ300、第2のアレイ302、および第3のアレイ350の3つの整列アレイの検出器からの測定値を比較し、または組み合わせて、さらに一層正確な結果を得ることができる。第3のアレイ302の整列した検出器は、サイトメータの信頼性を向上させるための他のレベルまたは重複として使用することもできる。
【0066】
第3のアレイ350の整列した検出器を、第1のアレイ300および/または第2のアレイ302の整列した検出器と共に使用して、フロー・ストリーム中の粒子の飛行時間または速度をさらに正確に決定することもできることを考慮されたい。この測定値は、検出器の間の距離がより大きいため、さらに正確である。上記に示したように、粒子の速度を知ることによって、流体ドライバによって生じる流量の小さい変動を、制御装置で最小に抑え、または回避することができる。
【0067】
光源および光検出器の3つの別々のアレイを使用することによって、各アレイに関連する光学系を所望の適用分野に最適化できる。上記から分かるように、第1のアレイ300に関連する光学系は、コア・フローの平面上に良好に集束するレーザ光を提供するように設計されている。このことは、第1のアレイ300によってなされる位置合せ、サイズおよび粒子速度の測定値に対する解決法をもたらす助けとなる。同様に、第2のアレイ302に関連する光学系は、コア・フローの平面上にレーザ光を提供するように設計されている。良好に集束する光は、フロー・ストリーム中の選択された粒子がもたらす小角散乱(SALS)を測定する場合に望ましい。最後に、第3のアレイ350に関連する光学系は、コア・フローに平行な光をもたらすように設計されている。上記に示したように、平行な光は、フロー・ストリーム中の選択された粒子がもたらす前方散乱(FALS)を測定する場合に、望ましい。
【0068】
図15は、手首の周りに装着するように適合された、本発明の携帯用サイトメータの実施形態の例の斜視図である。この携帯用サイトメータは、400で示され、図1に示したものと同様である。バンド402が、携帯用サイトメータ400を利用者の手首に固定する。
【0069】
上記に示したように、利用者は、取外し可能なカートリッジを手に入れ、取外し可能なカートリッジのサンプル・コレクタ・ポート32(図1を参照)に血液サンプルを提供する。この血液サンプルは、たとえば、指の刺通によって収集することができる。利用者は、次いで、取外し可能なカートリッジをハウジング内へ挿入し、手動でシステムを加圧する。次いで、この携帯用サイトメータは、利用者が医療処置を受けなければならないかどうかを示す示読を提供する。この示読は、可視的示読、可聴音、または他の全ての適した示読であってもよい。
【0070】
指の刺通などによって血液サンプルを得ずに、カテーテル404または同様のものを利用者の静脈内へ挿入し、サンプル・コレクタ・ポート32に取り付けることもできることを考慮されたい。これによって、示読が望まれる場合はいつでも、システムが自動的に利用者から血液サンプルを収集できるようになる。別法として、サンプル・コレクタ・ポート32を適当な血液サンプルに接続した状態で、携帯用サイトメータを利用者に埋め込むこともできることを考慮されたい。
【0071】
本発明の好ましい実施形態について説明してきたが、当業者は、本明細書に見られる教示が、頭記の特許請求の範囲内で他の実施形態にも適用できることを容易に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明による携帯用サイトメータの例の斜視図である。
【図2】 図1の携帯用サイトメータの例の概略図である。
【図3】 カバーを押し下げていない、図2の携帯用サイトメータを示すさらに詳細な概略図である。
【図4】 カバーを押し下げた、図2の携帯用サイトメータを示すさらに詳細な概略図である。
【図5】 バルブおよび逆止め弁を有する手動式流体ドライバの例を示す概略図である。
【図6】 アドレス指定可能なマイクロバルブ・アレイの比例圧力制御を示すグラフである。
【図7】 図3の流体力学的集束88によるフロー・ストリームの形成を示す概略図である。
【図8】 図7のコア・ストリーム160の分析のための光源アレイおよび光検出器アレイを示す概略図である。
【図9】 図8の光源軸に沿ってもたらされる光の強さを示す図グラフである。
【図10】 図8の1対の光源および検出器の例を示す概略図である。
【図11】 それぞれ図7のフロー・ストリームの中心流の軸に対してわずかに回転した、異なる光源軸に沿って配置された、3つの別の光源および検出器アレイを示す概略図である。
【図12】 図11に示した第1アレイの1対の光源および検出器の例を示す概略図である。
【図13】 図11に示した第2アレイの1対の光源および検出器の例を示す概略図である。
【図14】 図11に示した第3アレイの1対の光源および検出器の例を示す概略図である。
【図15】 手首の周りに装着するように適合された本発明の携帯用サイトメータの例示の実施形態の斜視図である。
Claims (8)
- サンプル液中の選択された粒子を同定および/またはカウントするための携帯用サイトメータ(10)であって、
前記サンプル液を受けるための流体受器(32)と、
1つまたは複数の支持液を保存するための少なくとも1つのリザーバ(64)と、
前記サンプル液および前記1つまたは複数の支持液に別々の圧力をかけて、それぞれ前記サンプル液および前記1つまたは複数の支持液に流体速度をもたらすため、前記流体受器(32)および前記少なくとも1つのリザーバ(64)に結合される非精密流体ドライバと、
前記サンプル液および前記1つまたは複数の支持液に加えられる前記別々の圧力を調整するための前記流体ドライバに結合される弁手段(74)と、
前記流体ドライバによってもたらされる前記サンプル液および前記1つまたは複数の支持液の前記流体速度を測定するための、少なくとも1つのフロー・センサ(80)と、
前記サンプル液および各前記1つまたは複数の支持液の前記流体速度が所望のレベルになるように、前記弁手段(74)を制御するため、前記弁手段(74)および前記少なくとも1つのフロー・センサ(80)に結合される制御手段(40)と、
前記流体ドライバから前記サンプル液および前記1つまたは複数の支持液を受け、フロー・ストリーム(50)を形成するための流体回路(88)と、
前記フロー・ストリーム(50)を通して光を供給するための光供給手段(22)と、
前記フロー・ストリーム(50)からの光を受け、それに対応する少なくとも1つの信号を提供するための受光手段(24)と、
前記受光手段(24)からの前記少なくとも1つの信号を受け取り、その中の選択された粒子を同定および/またはカウントするための処理手段(40)とを備える、携帯用サイトメータ。 - 前記非精密流体ドライバは手動で動力を与えられる、請求項1に記載の携帯用サイトメータ(10)。
- 前記非精密流体ドライバは、圧力チャンバ(70)内で受けられる少なくとも1つのプランジャを備え、前記プランジャが前記圧力チャンバ(70)内へ手動で押し下げられる、請求項2に記載の携帯用サイトメータ(10)。
- 前記非精密流体ドライバは、静電式メソ・ポンプを備える、請求項1に記載の携帯用サイトメータ(10)。
- 前記処理手段(40)は、前記フロー・ストリーム(50)中の選択された粒子の速度を同定する、請求項1に記載の携帯用サイトメータ(10)。
- 前記処理手段(40)は、前記フロー・ストリーム(50)中の選択された粒子のサイズを同定する、請求項1に記載の携帯用サイトメータ(10)。
- 前記処理手段(40)は、前記フロー・ストリーム(50)中の選択された粒子の位置合せを同定する、請求項1に記載の携帯用サイトメータ(10)。
- 前記処理手段(40)は、前記サンプル液および前記1つまたは複数の支持液に加える相対圧力を変えて、前記フロー・ストリーム(50)中の選択された粒子の位置合せを変えるために、前記弁手段(72)を調整するために使用する1つまたは複数の信号を提供する、請求項7に記載の携帯用サイトメータ(10)。
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