JP4737583B2 - 薬学的塩 - Google Patents
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Description
XはOH、F、Cl、HまたはOCOR6基であり、
R1はC1−4−アルキル基であり、
R2はHまたはC1−4−アルキル基であり、R3はHまたは直鎖のC1−4−アルキル基であり、あるいは、基R2および基R3は一緒にC4−7−シクロアルキル基を形成し、
R5がHである場合には、R4はメタ−O−Z〔ここで、ZはH、C1−3−アルキル、PO(O−C1−4−アルキル)2、CO(OC1−5−アルキル)、CONH−C6H4−(C1−3−アルキル)、または、CO−C6H4−R7〔ここで、R7はオルト−OCOC1−3−アルキルまたはメタ−もしくはパラ−のCH2N(R8)2〔ここで、R8はC1−4−アルキルまたは4−モルホリノ〕〕〕であり、または、R4はメタ−S−C1−3−アルキル、メタ−Cl、メタ−F、メタ−CR9R10R11〔ここで、R9、R10およびR11はHまたはF〕、オルト−OH、オルト−O−C2−3−アルキル、パラ−Fまたはパラ−CR9R10R11〔ここで、R9、R10およびR11はHまたはF〕であり、あるいは、R5がパラ−Cl、−F、−OHまたは−O−C1−3−アルキルの場合には、R4はメタ−Cl、−F、−OHまたは−O−C1−3−アルキルであり、あるいは、R4およびR5は一緒に3,4−OCH=CH−または3,4−OCH=CHO−であり、R6はC1−3−アルキルである]
で表され、ラセミ体もしくはジアステレオマー的に純粋な鏡像異性体として可能な立体異性体の状態で、または、各鏡像異性体が非等モル量で存在する鏡像異性体混合物の状態である1−フェニル−3−ジメチルアミノプロパン化合物の塩形成性の化合物である。
R1’はH、OH、ClまたはF、好ましくはH、OHまたはFであり、
R2’およびR3’は同一または異なり、H、C1−4−アルキル、ベンジル、CF3、OH、OCH2−C6H5、O−C1−4−アルキル、ClまたはF―但し、基R2’または基R3’の少なくとも一つはHである―であり、
R4’はH、CH3、PO(O−C1−4−アルキル)2、CO(OC1−5−アルキル)、CO−NH−C6H4−C1−3−アルキル、CO−C6H4−R5’、CO−C1−5−アルキル、CO−CHR6’−NHR7’、または、非置換もしくは置換のピリジル基、チエニル基、チアゾイル基もしくはフェニル基であり、
R5’はオルト位のOC(O)C1−3−アルキルまたはメタ位もしくはパラ位のCH2N(R8’)2〔ここで、R8’はC1−4−アルキルであるか、または、両方の基R8’はNと一緒に4−モルホリノ基である〕であり、
R6’およびR7’は同一または異なり、HまたはC1−6−アルキルであり、
但し、R2’およびR3’の両方の基がHである場合には、R1’がH、OHまたはClであるときにR4’はCH3ではなく、あるいは、R1’がOHのときにR4’はHではない]
で表され、ラセミ体もしくはジアステレオマー的に純粋な鏡像異性体として可能な立体異性体の状態で、または、各鏡像異性体が非等モル量で存在する鏡像異性体混合物の状態である6−ジメチルアミノメチル−1−フェニルシクロヘキサン化合物の塩形成性の化合物である。
の立体配置で存在するものが好ましい。
AはOまたはSであり、
R1’’はH、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C5−7−シクロアルキルまたはハロゲン化C1−6−アルキルであり、基:
であり、
R2’’はC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C5−7−シクロアルキルメチル、置換もしくは非置換のフェニル、または、置換もしくは非置換のベンジルである]
で表され、ラセミ体もしくはジアステレオマー的に純粋な鏡像異性体として可能な立体異性体の状態で、または、各鏡像異性体が非等モル量で存在する鏡像異性体混合物の状態である1−フェニル−2−ジメチルアミノメチルシクロヘキサン−1−オール化合物の塩形成性の化合物である。
R1’’は、H、C1−4−アルキル、2’−メチル−2’−プロペニル、シクロペンチルまたはフルオロエチル―但し、AがSである場合には、R1’’はC1−4−アルキルである―であり、
R2’’は、C1−4−アルキル、C2−4−アルケニル、シクロペンチルメチル、フェニル、C1−4−アルコキシフェニル、ベンジル、C1−4−アルキルベンジル、モノ−もしくはジハロゲン化フェニルまたはモノ−もしくはジハロゲン化ベンジルであるものが好ましい。
R1’’は、H、メチル、エチル、イソプロピル、2’−メチル−2’−プロペニル、シクロペンチルまたはフルオロエチル―但し、AがSである場合には、R1’’はメチルである―であり、
R2’’は、メチル、プロピル、2’−メチルプロピル、アリル、2’−メチル−2’−プロペニル、シクロペンチルメチル、フェニル、3−メトキシフェニル、ベンジル、4−tert−ブチルベンジル、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジルまたは3,4−ジクロロベンジルであるものが特に好ましい。
の立体配置で存在するものが非常に特に好ましい。
R3’’’はHまたはC1−5−アルキルであり、
R4’’’はH、OH、C1−4−アルキル、O−C1−4−アルキル、O−ベンジル、CF3、O−CF3、Cl、FまたはOR8’’’であり、
R5’’’はH、OH、C1−4−アルキル、O−C1−4−アルキル、O−ベンジル、CHF2、CF3、O−CF3、Cl、FまたはOR8’’’であり、
R6’’’はH、OH、C1−4−アルキル、O−C1−4−アルキル、O−ベンジル、CF3、O−CF3、Cl、FまたはOR8’’’―但し、基R4’’’、基R5’’’または基R6’’’の二つはHである―であり、あるいは、
R4’’’およびR5’’’は一緒に−CH=C(R9’’’)−O−または−CH=C(R9’’’)−S− ―但し、R6’’’はHである―であり、あるいは、
R5’’’およびR6’’’は一緒に−CH=CH−C(OR10’’’)=CH− ―但し、R4’’’はHである―であり、
R7’’’はC1−8−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C1−4−アルキル、O−ベンジル、CF3、ClまたはFであり、
R8’’’はCO−C1−5−アルキル、PO(O−C1−4−アルキル)2、CO−C6H4−R11’’’、CO(O−C1−5−アルキル)、CO−CHR12’’’−NHR13’’’、CO−NH−C6H3−(R14’’’)2または非置換もしくは置換のピリジル基、チエニル基、チアゾイル基もしくはフェニル基であり、
R9’’’はHまたはC1−4−アルキルであり、
R10’’’はHまたはC1−3−アルキルであり、
R11’’’はオルト位のOC(O)−C1−3−アルキルまたはメタ位もしくはパラ位のCH2−N−(R15’’’)2〔ここで、R15’’’はC1−4−アルキルであり、または、両方の基R15’’’はNと一緒に4−モルホリノ基を形成する〕であり、
R12’’’およびR13’’’は同一または異なり、H、C1−6−アルキルまたはC3−8−シクロアルキル、あるいは、R12’’’およびR13’’’は一緒に−(CH2)3−8−であり、
R14’’’はH、OH、C1−7−アルキル、O−C1−7−アルキル、フェニル、O−アリール、CF3、ClまたはF―但し、2つの基R14’’’は同一または異なる―である]
で表され、ラセミ体もしくはジアステレオマー的に純粋な鏡像異性体として可能な立体異性体の状態で、または、各鏡像異性体が非等モル量で存在する鏡像異性体混合物の状態であるジメチル−(3−アリールブト−3−エンイル)アミン化合物の塩形成性の化合物である。
R1’’’はC1−3−アルキルであり、R2’’’はHまたはC1−3−アルキルであり、あるいは、R1’’’およびR2’’’は一緒に−(CH2)2−4−または−(CH2)2−CHR7’’’であり、
R3’’’はHまたはC1−3−アルキルであり、
R4’’’はH、OH、CF3、Cl、FまたはOR8’’’であり、
R5’’’はH、OH、C1−4−アルキル、O−C1−4−アルキル、O−ベンジル、CHF2、CF3,Cl、FまたはOR8’’’であり、
R6’’’はH、OH、O−C1−4−アルキル、O−ベンジル、CF3、Cl、FまたはOR8’’’―但し、基R4’’’、基R5’’’または基R6’’’の二つはHである―であり、あるいは、
R4’’’およびR5’’’は一緒に−CH=C(R9’’’)−O−または−CH=C(R9’’’)−S− ―但し、R6’’’はHである―であり、あるいは、
R5’’’およびR6’’’は一緒に−CH=CH−C(OR10’’’)=CH− ―但し、R4’’’はHである―であり、
R7’’’はC1−4−アルキル、CF3、ClまたはF
であるものが好ましい。
R1’’’はCH3またはC3H7であり、R2’’’はH、CH3またはCH2CH3であり、あるいは、R1’’’およびR2’’’は一緒に−(CH2)2−3−または−(CH2)2−CHR7’’’であり、
R3’’’はH、CH3またはCH2CH3であり、
R4’’’はHまたはOHであり、R5はH、OH、OCH3、CHF2またはOR8’’’であり、R6はH、OHまたはCF3―但し、基R4’’’、基R5’’’または基R6’’’の二つはHである―であり、あるいは、
R4’’’およびR5’’’は一緒に−CH=C(CH3)−S− ―但し、R6’’’はHである―であり、あるいは、
R5’’’およびR6’’’は一緒に−CH=CH−C(OH)=CH− ―但し、R4’’’はHである―であり、
R8’’’はCO−C6H4−R11’’’〔ここで、R11’’’はオルト位のOC(O)−C1−3−アルキルである〕であるものが特に好ましい。
R1’’’はCH3であり、R2’’’はHまたはCH3であり、あるいは、R1’’’およびR2’’’は一緒に−(CH2)2−3−または−(CH2)2−CH(CH3)−であり、
R3’’’はHまたはCH3であり、
R4’’’はHであり、R5’’’はOHまたはOR8’’’であり、R6’’’はHであり、R8’’’はCO−C6H4−R11’’’〔ここで、R11’’’はオルト位のOC(O)−CH3である〕であるものが非常に特に好ましい。
例1:
調製およびそれに続いて光学的に純粋な化合物(+)−(1S,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)フェノールの分離は、DE-A-4426245により行った。当該開示の対応部分をここに参照として引用し、本開示の一部とみなす。
ジフェンヒドラミンサッカリン酸塩の調製のために、ジフェンヒドラミン塩酸塩5.0g(17.1mmol)と、サッカリンナトリウム二水和物4.13g(17.1mmol)を、それぞれ、できるだけ少量の水に、温めながら、完全に溶解した。次いで、両方の溶液をもう一方と攪拌しながら混合し、一晩、涼しい場所に放置した。析出したジフェンヒドラミンサッカリン酸塩を上澄み原液から分離し、エタノールで精製し、通常の方法により単離した。
ベラパミールサッカリン酸塩の調製のために、ベラパミール塩酸塩415mg(0.845mmol)と、サッカリンナトリウム二水和物204mg(0.845mmol)を、それぞれ、できるだけ少量の水に、温めながら、完全に溶解した。次いで、両方の溶液をもう一方と攪拌しながら混合し、一晩、涼しい場所に放置した。析出したベラパミールサッカリン酸塩を上澄み原液から分離し、エタノールで精製し、通常の方法により単離した。
モルヒネサッカリン酸塩の調製のために、モルヒネ塩酸塩三水和物285mg(0.76mmol)と、サッカリンナトリウム二水和物183mg(0.76mmol)を、それぞれ、できるだけ少量の水に、温めながら、完全に溶解した。次いで、両方の溶液をもう一方と攪拌しながら混合し、一晩、涼しい場所に放置した。析出したモルヒネサッカリン酸塩を上澄み原液から分離し、エタノールで精製し、通常の方法により単離した。
経口用ゲルの調製のために、メチルパラベン0.33gと、プロピルパラベン0.05gと、キシリトール75.0gとを初めに純水198.0gに80℃の温度で溶解し、次にその混合物を40℃に冷却した。次いで、初めに例2により得られたジフェンヒドラミンサッカリン酸塩0.94g、次にキサンタンガム2gを攪拌しながら添加し、攪拌を1時間継続し、蒸発した水を置換した。20〜25℃の温度に冷却した後、その混合物を攪拌しながら、Tutti-Frutti 9/008897(Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden)0.625gを用いて味付けした。
細分したチューインガムの塊(Popeye Amural Confections, Yorkville, Illinois, USA)5gをファンタ皿(Fanta dish)中で30〜40℃の温度に温めた。次いで、例2により得られたジフェンヒドラミンサッカリン酸塩187.9mgを前記粘性チューインガムの塊の中に乳棒を用いて導入した。次いで、その均一な塊を各々1g分となるようにテフロン化された鋳型に分配した。
水性ベースのジュース剤の調製のために、メチルパラベン0.33gと、プロピルパラベン0.05gと、キシリトール75.0gを、純水199.22g中に80℃の温度で溶解した。その混合物を40℃に冷却し、そして例1により得られた(+)−(1S,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)フェノールサッカリン酸塩78.5mgを攪拌しながら添加した。次いで、キサンタンガム0.25gを添加し、1時間攪拌を継続し、蒸発した水を置換した。20〜25℃の温度に冷却した後、オレンジ−マンダリンフレーバー10888-56(Givaudan Roure Flavors Ltd. CH 8600 Duebendorf)0.075gと共に攪拌しながら、その混合物に味付けした。
この例では、対応する活性化合物のある薬学的塩および従来の塩の水溶解度を、上述の方法により測定した。したがって、得られた水溶解度の値を下記の表1に示す。
これらの活性化合物の、本発明のある薬学的塩および対応する従来の塩の水溶解度である。各場合において使用した従来の塩を括弧内に示す。
Claims (12)
- (−)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)フェノールとサッカリンとの薬学的塩。
- (−)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)フェノールのサッカリン酸塩、および生理学的に許容される添加物を含有する薬剤。
- (−)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)フェノールのサッカリン酸塩を含有する痛みの抑制のための薬剤。
- 請求項2又は3に記載の薬剤であって、それがゲル剤、チューインガム、ジュース剤、スプレー剤、錠剤、咀嚼錠剤、コーティング錠剤、散剤、容易に還元可能な乾燥製剤の状態で調製されて存在することを特徴とする上記薬剤。
- 請求項2又は3に記載の薬剤であって、それが多粒子形態で調製されて存在することを特徴とする上記薬剤。
- 前記塩が少なくとも部分的には遅延放出形態で存在することを特徴とする請求項2〜5のいずれか1項に記載の薬剤。
- 請求項6に記載の薬剤であって、放出遅延化が放出遅延性コーティング、放出遅延性マトリックスへの埋め込み、イオン交換樹脂との結合、または、これらの方法の少なくとも二種の組み合わせにより行われることを特徴とする上記薬剤。
- 請求項7に記載の薬剤であって、前記放出遅延性コーティングが水不溶性の、天然もしくは合成のポリマーに基づくか、または、天然、半合成もしくは合成のワックスもしくは脂肪または脂肪アルコールまたはこれらの成分の少なくとも二種の混合物に基づくことを特徴とする上記薬剤。
- 請求項7に記載の薬剤であって、前記マトリックスが親水性マトリックス材料に基づくことを特徴とする上記薬剤。
- 請求項7に記載の薬剤であって、前記マトリックスが疎水性マトリックス材料に基づくことを特徴とする上記薬剤。
- 請求項2〜10のいずれか1項に記載の薬剤であって、それが保護コーティングを有することを特徴とする上記薬剤。
- 痛みを抑制するための薬剤の製造のための、(−)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)フェノールのサッカリン酸塩の使用。
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