JP4735260B2 - 三元ブロック共重合体、その製造法及び生体内適合材料 - Google Patents
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Description
ポリラクチドは、融点が173℃と高く機械的強度に優れている反面、結晶性が良いことから剛直な物性を示し(314Kpsi)柔軟性に欠け、吸水性も認められない。このため、主に骨等の医用接合材スクリューやプレート等に用途が限定されていた。そこで、これらの問題を解決するために、非特許文献1〜5等において、脂肪族ポリエステルと柔軟性を有するポリアルキレングリコールとのブロック共重合体が提案されている。しかし、ポリラクチドにポリデプシペプチドをランダム共重合させることについては検討がなされていない。
従来の研究において得られる、ポリエチレングリコール(PEG)とポリラクチドとのブロック共重合体を用いても、臨床的使用に耐えうる生体内適合材料は得られていない。充分な柔軟性と吸水性を得るためにはポリラクチドの重合度を下げる必要があり、その場合、機械的強度が維持できず用途が著しく限定される。ポリラクチドの重合度を上げると、共重合体の生体内吸収性は低下し、柔軟性と吸水性も期待できなくなり、生体内適合材料としての機能を十分に発揮できなくなる。
特許文献2には、PEGと脂肪族ポリエステルポリカプロラクトンの(A−B−A)型三元ブロック共重合体が生体内で分解可能で、注射可能な薬物運搬用ポリマーとして開示されている。しかし、この溶液は、水中で分散する溶液であり機械的な強度はそもそも期待できない。また、疎水性セグメントとしてのポリラクチド、ポリグルタミン酸及びポリアスパラギン酸との共重合体については開示されていない。
また、特許文献3には、アミド結合を有するポリ乳酸ブロック共重合体が開示されている。しかし、この共重合体は、その分子構造から生体内適合性材料として十分な吸収性及び柔軟性は期待できない。
一方、特許文献4〜6等には、PEGとポリラクチドとのブロック共重合体が逆熱的温度感受性を示すこと、及び薬剤徐放製剤等への各種応用が開示されている。しかし、これらの共重合体を構成するPEGは分子量が500〜10000であって、ゲルの力学的強度と保水性を同時に満たすことが困難である。またポリラクチドの組成比を高めて充分なゲルの強度を達成した場合は、ポリラクチドの結晶性により生分解性が低下するなどの問題があるため、生体内適合材料として使用することができない。
本発明の別の目的は、医療等の分野で多目的に用いられ、柔軟性があり、組織癒着防止能に優れ、更に必要により生体内吸収性をも示す、組織癒着防止材等として有用な生体内適合材料を提供することにある。
更にまた本発明によれば、前記(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体を主成分とする組織癒着防止材等の生体内適合材料が提供される。
また本発明の前記三元ブロック共重合体を用いた生体内適合材料は、柔軟性や組織癒着防止能等に優れ、更に必要により生体内吸収性をも示すので、特に組織癒着防止材等として有用である他、広範囲における医療分野での使用に好適である。
本発明のブロック共重合体は、(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体であって、セグメントBがポリエチレングリコールから構成され、セグメントA1及びA2が特定のデプシペプチド単位を有する重合体から構成される。ここで、セグメントA1及びA2は、組成及び分子量等が同一又は異なっていても良い。
シクロ(グリコール酸−アミノ酸)の環状エステルとしては、例えば、シクロ(グリコール酸-L-アラニン)(R=CH3-)、シクロ(グリコール酸-グリシン)(R=H)、シクロ(グリコール酸-L-ロイシン)(R=(CH3)2CHCH2-)、シクロ(グリコール酸-L-イソロイシン)(R=CH3CH2CH(CH3)-)、シクロ(グリコール酸-L-バリン)(R=(CH3)2CH-)、シクロ(グリコール酸-L-フェニルアラニン)(R=C6H5CH2-)、シクロ(グリコール酸-L-アスパラギン酸ベンジルエステル(R=C6H5CH2O(C=O)CH2-)、シクロ(グリコール酸-L-グルタミン酸ベンジルエステル)(R=C6H5CH2O(C=O)CH2CH2-)、シクロ(グリコール酸-L-リジンベンジルオキシカルボニルエステル)(R=C6H5CH2O(C=O)NH(CH2)4-)、シクロ(グリコール酸-L-スレオニンフェニルカルボニルエステル)(R=C6H5(C=O)OC(CH3)H-)、シクロ(グリコール酸−メトキシベンジル-S-システイン)(R=CH3O-C6H4-CH-SCH2-)、シクロ(グリコール酸-アルキルジスルフィド-システイン)(R=CH3(CH2)t-1-S-SCH2-)が合成の点で入手し易いので好ましい。
式(1)において、Rは水素原子、CH3−、CH3CH2−、(CH3)2CH−、(CH3)2CHCH2−、CH3CH2CH(CH3)−、C6H5CH2−、C6H5CH2O(C=O)CH2−、C6H5CH2O(C=O)CH2CH2−、CH65CH2O(C=O)NH(CH2)4−、C6H5(C=O)OCH2−、C6H5(C=O)OC(CH3)H−、CH3O−C6H4−CH−SCH2−又はCH3(CH2)t−1S−SCH2−を示す。ここで、tは正の整数を示す。好ましくは1〜20の整数である。x及びyは、前記A1セグメント又はA2セグメント中の繰返し単位数である。xはラクチドの繰返し単位であり、0以上の数を示し、yはデプシペプチドの繰返し単位であり、1以上の数を示し、且つx及びyは、0.04≦(y/(x+y))≦1を充足する。(y/(x+y))の下限値は通常0.05、特に0.1が好ましく、その上限値は0.2が好ましい。特に、後述する生体適合材料として、生体内吸収性を有する組織癒着防止材等に用いる場合には、0.04≦(y/(x+y))≦0.2が好ましい。
mはA1セグメント又はA2セグメントの重合度であって1以上の整数を示し、nは前記セグメントBの重合度であって100〜1200の整数を示す。また、[ ]内の結合は、ランダム又はブロックのいずれでも良い。また、後述する生体適合材料として、生体内吸収性を有する組織癒着防止材等に用いる場合には、前記nが250〜455であることが好ましい。
前記式(1)中のm、n、x、yの範囲は、より好ましくは、nが200〜1100であり、且つmx+my=5〜80を充足する範囲である。
中でも、得られる重合体の柔軟性を向上させ、セグメントA1及びA2中のラクチドの結晶性を低下させる目的からのRとしては、CH3−、CH3CH2−、(CH3)2CH−、(CH3)2CHCH2−、CH3CH2CH(CH3)−で示される有機基が好ましく選択できる。更に、結晶性をより低下させるために、立体的な効果からのRとしては、(CH3)2CH−、(CH3)2CHCH2−で示される有機基が好ましく選択できる。また、反応性の官能基を導入する目的からのRとしては、C6H5CH2O(C=O)CH2−、C6H5CH2O(C=O)CH2CH2−、C6H5CH2O(C=O)NH(CH2)4−、C6H5(C=O)OCH2−、C6H5(C=O)OC(CH3)H−、CH3O−C6H4−CH−SCH2−、CH3(CH2)t−1S−SCH2−で示される有機基が好ましく選択できる。特に、CH3O−C6H4−CH−SCH2−又はCH3(CH2)t−1S−SCH2−は、酸化還元反応により遊離のチオール基が得られ、隣接するチオール基を有する共重合体間或いはマレイミド型架橋試薬等を用いることで容易に架橋体が得られる点で好ましい。
前記製造法に用いる開環重合用金属系触媒は特に限定されず、一般に環状エステル類の開環重合用金属系触媒として用いられるものであれば良く、例えば、スズ、亜鉛、鉛、チタン、ビスマス、ジルコニウム、ゲルマニウム、アンチモン、アルミニウム等の金属及び、その誘導体、例えば、2−エチルヘキサン酸スズを用いることができる。更にこれらの中でも、分子量制御等が容易な点から、スズ化合物の使用が好ましい。
前記ポリエチレングリコール、デプシペプチド、ラクチド、開環重合用金属系触媒の好ましい仕込み量は、数平均分子量が8000〜500000である三元ブロック共重合体を製造する為には、例えば、PEG1gに対してデプシペプチド2mg〜20g、好ましくは2mg〜5g、ラクチド0〜25g、好ましくは0〜5g、開環重合用金属系触媒0.5〜5mgであり、特に数平均分子量が12000〜30000である三元ブロック共重合体を製造する為には、PEG1gに対して、デプシペプチド40mg〜10g、好ましくは0.02〜10g、ラクチド0〜10g、好ましくは0.2〜1g、開環重合用金属系触媒1〜3mgである。このような好ましい仕込み量とすることにより得られる材料の強度と生体内吸収性を良好に両立させることができる。
本発明の生体内適合材料に用いる三元ブロック共重合体は、分子内に結晶性が低いセグメントBと疎水性のセグメントA1及びA2を有するので、該セグメントA1及びA2が分子間でハイドロフォービックな作用点を形成し、エラストマー的な柔軟性と機械強度を有する物理特性を発揮する。そのため、本発明の生体内適合材料は、生体内に適用した場合、迅速に保水し生体適合性の良好なハイドロゲルを形成する。
更に本発明の生体内適合材料に用いる前記式(1)で示される三元ブロック共重合体は、生体内でセグメントA1及びA2が加水分解あるいは酵素分解を受けることにより低分子量となり、体液に溶解し吸収される特性を持つ。即ち、本発明の生体内適合材料は、外科処置等で再び摘出する必要がなく、患者への負担を著しく軽減できる。
本発明の生体内適合材料を組織癒着防止材として用いる場合には、例えば、前記三元ブロック共重合体を単独で、もしくは天然由来のポリマー又は合成ポリマーとのブレンド物を生体内適合材料として用いることで、臨床的要求に合致したハンドリング性能及び生体内での吸収速度を有する組織癒着防止材を実現することができる。
前記ブレンド物は、三元ブロック共重合体と、ブレンドしたい天然由来のポリマー又は合成ポリマーと混和可能な共通溶媒で溶解混合後、溶媒を除去するか、三元ブロック共重合体の融点以上で加温しながら撹拌練和する方法等により行なうことができる。
本発明の組織癒着防止材に用いる前記三元ブロック共重合体は、上述の本発明の三元ブロック共重合体であれば、いずれであっても好ましく用いられるが、セグメントBのポリエチレングリコールが数平均分子量8000〜50000である三元ブロック共重合体の使用が好ましい。この際、PEGの数平均分子量が8000未満では、充分な強度が期待できず、50000を著しく上回ると生体内からの***が期待できない場合がある。
<1H−NMR測定法>
機種:日本電子(株)社製、JNM EX−270(JEOL)、溶媒:CDCl3、測定温度:25℃、内部標準:CHCl3
<GPCによる分子量測定>
機種:東ソー(株)製、システムSC−8020、カラム:TSKgel G3000Hhr−G4000Hhr、溶離液:DMF、流速:0.8ml/min,検出:RI、標準物質:PEG。
得られたフィルムの柔軟性を確認するため、乾燥状態でフィルムを屈曲させ、破損せずに屈曲が可能かどうか、触診にて判定した。
<生体内吸収性試験法>
生体内での材料の吸収性の評価は、まず、予めネンブタールで麻酔した8週齡の雌性ddyマウス埋入背部皮下にポケットを作成した。次いで、被験物質からなるフィルムを直径1cmの円形に裁断し、上記ポケット深部に挿入した。挿入に用いた切開創部を動物用医療用ステープラで縫合した。このような被験材料が埋入されたマウスを、術後自由摂水と摂食を許して飼育した。3日ごとに3匹ずつ屠殺して皮下を観察し、目視にて残存する材料の有無を確認した。
癒着防止能の評価は、まず、7週齢の雌性Wistarラット1群4匹をネンブタール麻酔下に下腹部を剃毛消毒後、約2cm正中切開した。左右の子宮管を露出させ、子宮周囲脂肪織を切除後、ヨードチンキを含浸した脱脂綿で10回擦過した。空気中で左右の子宮管を3分暴露し、表面を風乾した。被験物質からなるフィルムを一辺が約2cmとなるよう裁断し、子宮管擦過創部に貼付被覆後、腹腔内に戻して腹膜、外皮を縫合閉腹した。術後15日目に再開腹し、子宮表面と周囲組織との癒着の程度を評価した。
評価は、癒着なしを0点、子宮管表面の癒着を剥灘した際に出血を伴わない場合を1点、出血を伴う軽度の癒着を2点、出血と炎症を伴う重度の癒着を3点と判定し、その点数の平均値をもって行った。
また、癒着防止試験と平行して、被験物質を用いない以外は、癒着防止試験と同様の手順で手術を行う試験を実施、評価し、試験の妥当性を判断するためのコントロール試験とした。
<引張試験>
得られたフィルムを、そのまま或いは蒸留水に30分間浸漬後、膜厚を測定し、更に長さ20mm、幅2mmに裁断した。それぞれを商品名レオメータ RE3305(YAMADEN社製)を用いて引張試験に供し、応力−歪み曲線及び最大伸張(%)を測定した。
乾燥不活性ガス雰囲気下、両末端に水酸基を有する、予め凍結乾燥した数平均分子量11000のPEG1g,L−ラクチド0.580g及びデプシペプチドとしてのシクロ(グリコール酸−ロイシン)0.076gを重合管に入れ、少量のTHFに溶解した2−エチルヘキサン酸スズ(II)1.8mgを加えた。脱気、不活性ガス置換、脱気を3回繰返した。
THFを完全に除去後、150℃油浴中で2分間、115℃油浴中で24時間反応を行った。反応物をクロロホルムに溶解後、水冷したジエチルエーテルに滴下し、白色の固形物を沈析させた。固形分を吸引ろ過後、クロロホルムに溶解し、ジエチルエーテルから晶析操作を繰り返した。減圧乾燥後にポリ[ラクチド−r−(グリコール酸−アミノ酸)]−PEG−ポリ[ラクチド−r−(グリコール酸−アミノ酸)](ここで、−r−はランダム重合を示す記号である)構造の(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体を得た。
1H−NMRの測定結果より、δ(ppm)=0.96(d,CH 3CHCH 3),1.58(d,CHCH 3),1.67(m,CH2CH),
1.75(m,CHCH 2 ),3.66(s,−OCH 2 CH 2 O−),4.29(t,−OCH2CH 2 OCO−),4.35(m,CH(CH3)OH),4.6(m,CHNH),4.71(m,−OCH 2 CO−),5.15(q,CHCH3)が帰属された。ポリラクチドのメチン基プロトン(5.15ppm)とデプシペプチドのメチル基プロトン(0.98ppm)との積分比からデプシペプチドの導入率z(%)を算出した。ポリラクチドのメチン基プロトン(5.15ppm)と末端メチン基のプロトン(4.35ppm)との積分比から、ラクチドとPEGのモル比を算出した。更に上記デプシペプチド導入率z(前記式(1)中の(y/(x+y))に相当)からデプシペプチドとラクチドとのモル比が算出されることから、PEGに対するセグメントA1及びA2中のモノマーの算出平均重合度を求めた。また、三元ブロック共重合体の数平均分子量を測定した。更に、GPC測定より、分子量分散比Mw/Mnを求めた。これらの結果を表1に示す。
尚、表1中のセグメントA1及びA2の平均重合度(m)は、便宜的にセグメントA1=A2として示す。即ち、表1中のセグメントA1及びA2の平均重合度とは、m=(セグメントA1の平均重合度+セグメントA2の平均重合度)/2として得られる数である。
PEGとして数平均分子量20000のPEG1gを用い、L−ラクチドの仕込み量を0.285gとし、シクロ(グリコール酸−ロイシン)の仕込み量を0.037gとした以外は、実施例1−1と同様にして(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体を得、各測定を行なった。結果を表1に示す。
L−ラクチドの仕込み量を0.435gとし、シクロ(グリコール酸−ロイシン)の仕込み量を0.057gとした以外は、実施例1−1と同様にして(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体を得、各測定を行なった。結果を表1に示す。
L−ラクチドの仕込み量を0.212gとし、シクロ(グリコール酸−ロイシン)の仕込み量を0.028gとした以外は、実施例1−2と同様にして(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体を得、各測定を行なった。結果を表1に示す。
L−ラクチドの仕込み量を0.373gとし、シクロ(グリコール酸−ロイシン)の仕込み量を0.111gとした以外は、実施例1−2と同様にして(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体を得、各測定を行なった。結果を表1に示す。
デプシペプチドとしてのシクロ(グリコール酸−ロイシン)0.037gを、シクロ(グリコール酸−メトキシベンジル−S−システイン)0.035gとした以外は、実施例1−2と同様にして(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体を収率87%で得、各測定を行なった。結果を表1に示す。
得られた共重合体のGPCを測定したところ、材料として用いたPEGのピークは消失し、単峰性のピークが高分子側にシフトしていた。1H−NMRの測定結果より、−OCH2CH2O−に由来する3.6ppmのシグナル以外に、1.2ppmに(t,SH)と2.9ppmに(s,CHCH2S)に特徴的なシグナルが検出され、(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体が得られたことが確認された。
L−ラクチドの仕込み量を0.415gとし、シクロ(グリコール酸−ロイシン)の仕込み量を0.055gとした以外は、実施例1−2と同様にして(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体を得、各測定を行なった。結果を表1に示す。
L−ラクチドの仕込み量を0.837gとし、シクロ(グリコール酸−ロイシン)の仕込み量を0.110gとした以外は、実施例1−2と同様にして(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体を得、各測定を行なった。結果を表1に示す。
L−ラクチドの仕込み量を0.615gとし、シクロ(グリコール酸−ロイシン)の仕込み量を0.333gとした以外は、実施例1−2と同様にして(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体を得、各測定を行なった。結果を表1に示す。
L-ラクチドの仕込み量を0.805gとし、デプシペプチドを用いなかった以外は、実施例1−1と同様にして、ポリラクチド−PEG−ポリラクチド(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体を得、各測定を行なった。結果を表1に示す。
実施例1−1で製造した三元ブロック共重合体について、クロロホルムに溶解して4重量%溶液を調製し、直径50cmのテフロン(登録商標)製シャーレに注ぎ、25℃で一夜乾燥させて生体内適合材料である組織癒着防止フィルムを作成した。得られたフィルムを超純水に浸漬し、経時的にフィルムを秤量し、吸水性を測定した。その結果から元の重量に対する浸漬後の重量を算出した。経時的な含水量の変化を示すグラフを図3に示す。図3より、得られた三元ブロック共重合体は、吸水速度、吸水量ともに良好であった。
また、得られたフィルムについて、前述の屈曲試験及び生体内吸収性試験を行なった。結果を表2に示す。更に前述の癒着防止試験及び引張試験も行なった。結果を表3に示す。
参考例1−1で製造した三元ブロック共重合体を用いて、実施例2−1と同様にフィルムを作成し、経時的な含水量を測定した。結果を図3に示す。また、得られたフィルムについて、前述の屈曲試験及び生体内吸収性試験を行なった。結果を表2に示す。更に前述の癒着防止試験も行なった。結果を表3に示す。
実施例1−2で製造した三元ブロック共重合体を用いた以外は実施例2−1と同様に組織付着防止フィルムを作成し、屈曲試験、生体内吸収性試験、癒着防止試験及び引張試験を行った。結果を表2及び表3に示す。
フィルムの代わりに、ヒアルロン酸ナトリウムとカルボキシメチルセルロース(CMC)とを2:1で含有する市販の合成癒着防止シート(Genzyme社製)を用いた以外は、実施例2−1と同様に組織付着防止フィルムを作成し、屈曲試験、生体内吸収性試験及び癒着防止試験を行った。結果を表2及び表3に示す。
実施例1−7で製造した三元ブロック共重合体を用いた以外は実施例2−1と同様に組織付着防止フィルムを作成し、屈曲試験、生体内吸収性試験、癒着防止試験及び引張試験を行った。結果を表2及び表3に示す。また、乾燥フィルムにおける引張試験の結果を図4に、湿潤フィルムにおける引張試験の結果を図5にそれぞれ示す。
実施例1−8で製造した三元ブロック共重合体を用いた以外は実施例2−1と同様に組織付着防止フィルムを作成し、屈曲試験、生体内吸収性試験及び癒着防止試験を行った。結果を表2及び表3に示す。また、乾燥フィルムにおける引張試験の結果を図4に、湿潤フィルムにおける引張試験の結果を図5にそれぞれ示す。
実施例1−9で製造した三元ブロック共重合体を用いた以外は実施例2−1と同様に組織付着防止フィルムを作成し、屈曲試験、生体内吸収性試験、癒着防止試験及び引張試験を行った。結果を表2及び表3に示す。
Claims (6)
- デプシペプチド単位を有する重合体から構成されるセグメントA1及びセグメントA2と、ポリエチレングリコールから構成されるセグメントBとからなり、数平均分子量が8000〜500000である、式(1)で示される(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体。
- 式(1)中、Rが水素原子、CH 3 -、CH 3 CH 2 -、(CH 3 ) 2 CH-、(CH 3 ) 2 CHCH 2 -、CH 3 CH 2 CH(CH 3 )-又はCH 3 O-C 6 H 4 -CH-SCH 2 -を示す、請求項1記載の三元ブロック共重合体。
- 重合度100〜1200のポリエチレングリコールの両末端の水酸基に、デプシペプチドとラクチドとを、開環重合用金属系触媒存在下に無溶媒で開環重合させる請求項1記載の三元ブロック共重合体の製造法。
- 請求項1又は2記載の(A1−B−A2)型三元ブロック共重合体を主成分とする生体内適合材料。
- 前記式(1)で示される共重合体において、x及びyが、0.04≦(y/(x+y)≦0.2を充足し、nが250〜455の整数である請求項4記載の生体内適合材料。
- 生体内適合材料が組織癒着防止材である請求項4又は5記載の生体適合性材料。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JP2014221736A (ja) * | 2013-05-13 | 2014-11-27 | 学校法人 関西大学 | 癒着防止材及びその製造方法 |
JP2015021038A (ja) * | 2013-07-17 | 2015-02-02 | 日油株式会社 | ホスホリルコリン基含有重合体及びその製造方法 |
JP2017127747A (ja) * | 2017-05-02 | 2017-07-27 | 川澄化学工業株式会社 | 癒着防止材及びその製造方法 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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DE102006023365B4 (de) * | 2006-05-15 | 2008-07-24 | Gkss-Forschungszentrum Geesthacht Gmbh | Multiblockcopolymere mit Formgedächtniseigenschaften |
CN102058909A (zh) * | 2011-01-18 | 2011-05-18 | 复旦大学 | 聚乙二醇-共聚酯嵌段共聚物防粘连材料及其制备方法与应用 |
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KR101579614B1 (ko) | 2012-12-04 | 2015-12-22 | 주식회사 엘지화학 | 연신 필름 |
FR3024455B1 (fr) | 2014-08-04 | 2018-03-02 | Ecole Nationale Superieure De Chimie De Montpellier | Composition de copolymeres diblocs et triblocs et son utilisation dans la prevention des adherences tissulaires |
US10584306B2 (en) | 2017-08-11 | 2020-03-10 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Surfactant microemulsions |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001031762A (ja) * | 1999-07-21 | 2001-02-06 | Sharp Corp | 乳酸系生分解性重合体 |
WO2001082970A1 (en) * | 2000-04-27 | 2001-11-08 | Macromed, Inc. | Mixtures of triblock polyesterpolyethylene glycol copolymers |
JP2002234934A (ja) * | 2001-02-13 | 2002-08-23 | Japan Science & Technology Corp | 反応性置換基を有する生分解性重合体 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5399665A (en) | 1992-11-05 | 1995-03-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable polymers for cell transplantation |
JPH08176016A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Univ Miami | 生分解可能で注射可能な薬物運搬ポリマー |
AU4402396A (en) | 1994-12-21 | 1996-07-10 | Universiteit Twente | Catalytic ring opening polymerization of lactones, carbonates, ethers, morpholine-2,5-diones and anhydrides and catalyst therefor |
JP3391133B2 (ja) | 1995-01-27 | 2003-03-31 | 株式会社島津製作所 | 可塑化されたポリ乳酸及びその成型品 |
DE69829204T2 (de) | 1997-10-03 | 2005-12-15 | Macromed Inc., Salt Lake City | Biologisch abbaubare triblock-poly(lactide-co-glycolide)-polyethylenglycol-copolymere mit umgekehrter thermischer gelierung |
US6201072B1 (en) * | 1997-10-03 | 2001-03-13 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
JPH11302374A (ja) * | 1998-04-27 | 1999-11-02 | Sharp Corp | アミド結合を有するポリ乳酸ブロック共重合体 |
WO2000000222A1 (en) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Amgen Inc. | Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of biologically active agents |
US6245740B1 (en) * | 1998-12-23 | 2001-06-12 | Amgen Inc. | Polyol:oil suspensions for the sustained release of proteins |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001031762A (ja) * | 1999-07-21 | 2001-02-06 | Sharp Corp | 乳酸系生分解性重合体 |
WO2001082970A1 (en) * | 2000-04-27 | 2001-11-08 | Macromed, Inc. | Mixtures of triblock polyesterpolyethylene glycol copolymers |
JP2002234934A (ja) * | 2001-02-13 | 2002-08-23 | Japan Science & Technology Corp | 反応性置換基を有する生分解性重合体 |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013146999A1 (ja) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | 東レ株式会社 | 生分解性材料及び生分解性材料の製造方法 |
WO2013146998A1 (ja) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | 東レ株式会社 | 生分解性材料及び生分解性材料の製造方法 |
US9393340B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-07-19 | Toray Industries, Inc. | Biodegradable material and method of producing biodegradable material |
US9504768B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-11-29 | Toray Industries, Inc. | Biodegradable material and method of producing biodegradable material |
JP2014221736A (ja) * | 2013-05-13 | 2014-11-27 | 学校法人 関西大学 | 癒着防止材及びその製造方法 |
JP2015021038A (ja) * | 2013-07-17 | 2015-02-02 | 日油株式会社 | ホスホリルコリン基含有重合体及びその製造方法 |
JP2017127747A (ja) * | 2017-05-02 | 2017-07-27 | 川澄化学工業株式会社 | 癒着防止材及びその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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