JP4733129B2 - テルビナフィンおよびその誘導体を合成するための方法 - Google Patents
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Description
Mは、鉄、アルミニウム、亜鉛、スズ、ホウ素、およびチタンから選択される。好ましくは、Mは、鉄またはアルミニウムであり、さらにより好ましくは、Mは鉄である。]
上記のルイス酸は、塩素系溶媒、特に塩化メチレンおよび1,2,4−トリクロロベンゼン、またはニトロ有機化合物、特にニトロベンゼンもしくはその混合物のいずれかから選択される溶媒と共に、触媒量で使用される。
テルビナフィンの合成のために現在最もよく使用されている方法を、スキーム1に示す。この合成プロセスは、簡潔かつ実施するのが容易で、良い収率を与えるが、いずれも非常に高価な化合物であるtert−ブチルアセチレンおよびパラジウム触媒を使用する。これはすべて、薬物の最終価格に影響を及ぼし、社会的結果は明らかである。本発明は、より経済的かつ産業的用途により適した方法で、テルビナフィンおよびその誘導体の獲得を可能にする2つの関連した等しく有効な合成経路を提供する。
(実施例1:1,1−ジクロロ−3,3−ジメチルブテン)
不活性雰囲気中の反応器中に、FeCl3 50.0g(0.3mol)および塩化メチレン350mlを導入する。この懸濁液に、塩化tert−ブチル478ml(407g;4.39mol)および塩化ビニリデン380ml(426g;4.39mol)からなる混合物を、20〜25℃の温度で3時間かけて滴加する。溶液添加の途中で、FeCl3 20g(0.123mol)を添加し、最後にさらに5g(0.07mol)を添加する。次いで、この反応混合物を2時間攪拌し続け、水500mlを入れた反応器中にこの懸濁液を注ぐ。相を分離させ、水250ml、続いて、5%(w/w)のNaHCO3水溶液250mlで有機相を洗浄する。
不活性雰囲気中の反応器中に、FeCl3 50.0g(0.3mol)および1,2,4−トリクロロベンゼン350mlを導入する。この懸濁液に、塩化tert−ブチル478ml(407g;4.39mol)および塩化ビニリデン380ml(426g;4.39mol)からなる溶液を、20〜25℃の温度で4時間かけて滴加し、かつ、この混合物を16時間攪拌し続ける。次いで、水500mlを入れた反応器中にこの懸濁液を注ぐ。相を分離させ、水250ml、続いて、5%(w/w)のNaHCO3水溶液250mlで有機相を洗浄する。
不活性雰囲気下の反応器中に、FeCl3 25.0g(0.15mol)およびニトロベンゼン175mlを導入する。
KOHペレット180g(3.2mol)およびジエチレングリコール300mlを反応器中に導入する。この反応混合物を90℃まで加熱し、前記温度に達した後、1,1−ジクロロ−3,3−ジメチルブテン110g(0.719mol)を1時間かけて添加する。この混合物を90℃で3時間攪拌し、次いで、大気圧下、95℃の反応器内部温度でこの生成物を蒸留し、それによって、生成物と、反応副生成物として形成される水の混合物を得、次いでこれを分離させる。この生成物を、無水Na2SO4上で乾燥させ、純度98.8%(GC(A%))を有する無色の液体として所望の化合物70.0g(収率84%)を得る。
N−メチル−1−ナフタレンメタンアミン30g(0.175mol)、MEK100ml、および炭酸カリウム29g(0.210mol、1.2当量)を反応器中に導入し、この混合物を50℃に加熱し、(1E)−1,3−ジクロロ−1−プロペン22.4g(0.202mol、1.1当量)を滴加する。
1,1−ジクロロ−3,3−ジメチルブテン50.0g(0.321mol)およびトルエン250mlを反応器中に導入する。得られる溶液を80℃で加熱し、次いで、ヘプタンに溶かした25%n−ブチルリチウム溶液242.5ml(2.1当量)を、80〜90℃で、45分間かけて添加する。添加の完了後、得られる白色懸濁液を、80℃で2時間攪拌する。その後に続いて、トルエン、ヘプタン、および反応副生成物のクロロブタンの混合物を大気圧下、窒素流下で蒸留し、同時に、最初の体積を一定に保つためにトルエンを添加する。
1,1−ジクロロ−3,3−ジメチルブテン10.0g(0.06mol)およびトルエン50mlを反応器中に導入する。得られる溶液を80℃で加熱し、次いで、ヘプタンに溶かした25%n−ブチルリチウム溶液45.5ml(2.1当量)を、30分間かけて添加する。添加の完了後、得られる白色懸濁液を、80℃で2時間攪拌する。その後に続いて、トルエン、および反応副生成物のクロロブタンの混合物を大気圧下、窒素流下で蒸留し、同時に、最初の体積を一定に保つためにトルエンを添加する。
PdCl2(PPh3)(1.4mol%)421mgを触媒として使用して、実施例6で説明した反応を繰り返す。この反応混合物を90°〜95℃で4時間加熱し、続いて、20〜25℃に冷却する。実施例6で説明した後処理に従って、81.7%(HPLC A%)の純度を有する粗製テルビナフィン14.2g(理論上の収率を上回る)が得られる。
tert−ブチル−2−クロロ−アセチレン10.0g(0.0858mol)およびトルエン50mlを反応器中に導入する。得られる溶液を80℃で加熱し、次いで、ヘプタンに溶かした25%n−ブチルリチウム溶液35.5ml(1.15当量)を、30分間かけて添加する。
PdCl2(PPh3)600mg(1.4モルパーセント)を触媒として使用して、実施例9で説明した反応を繰り返す。この反応混合物を90°〜95℃で1時間加熱し、続いて、20〜25℃に冷却する。実施例8で説明した後処理に従って、80.4%(HPLC A%)の純度を有するテルビナフィン塩基19.2g(理論上の収率を上回る)が得られる。
NiCl277mg(0.7%mol)およびトリフェニルホスフィン300mgの混合物を触媒として使用して、実施例9で説明した反応を繰り返す。この反応混合物を90°〜95℃で1時間加熱する。
不活性雰囲気中の反応器中に、リチウム顆粒1.58g(0.228mol)およびテトラヒドロフラン40mlを導入する。この懸濁液を50℃で加熱し、続いて、1,1−ジクロロ−3,3−ジメチルブテン5 10g(0.065mol)およびTHF10mlからなる溶液を、40分かけて滴加する。
リチウム顆粒1.5g(0.216mol)を、次いでテトラヒドロフラン40mlで保護し(covered)、化学的に反応しない(inertised)反応容器中に導入する。この懸濁液を50℃に加熱し、続いて、tert−ブチル−2−クロロアセチレン10g(0.085mol)およびTHF10mlからなる溶液を、40分かけて滴加する。反応物が完全に消費されるまで、この反応混合物を2時間還流させる。
リチウム顆粒1.5g(0.216mol)を、次いでテトラヒドロフラン40mlで保護し、化学的に反応しない反応容器中に導入する。この懸濁液を50℃まで加熱し、続いて、tert−ブチル−2−クロロアセチレン10g(0.085mol)およびTHF10mlからなる溶液を、40分かけて滴加する。反応物が完全に消費されるまで、この反応混合物を2時間還流させる。
粗製テルビナフィン14.1g(理論上39.9mmol、実施例6)をメチルエチルケトン(MEK)94ml中に溶解させ、次いで、32%塩酸水溶液3.9ml(0.0399mol)を滴加する。得られる懸濁液を30分間攪拌し、次いで、共沸蒸留によって水を除去するためのロータベーパー(rotavapor)を用いて、少量に濃縮する。冷却したMEKで最初の体積に戻す。20℃で2時間攪拌した後、沈殿物をろ過し、MEK11mlで2回洗浄し、一定の重量になるまで加熱ランプ下で乾燥させる。テルビナフィン−HCl 8.7g(収率66.4%)が、99.3%(HPLC A%)の純度を有する白色固体として得られる。
粗製テルビナフィン塩基14.2g(理論上40.0mmol、実施例6)をイソプロパノール24ml中に溶解させ、次いで、イソプロパノールに溶かした9.35%塩酸17.2g(1.1当量)を滴加する。
粗製テルビナフィン塩基19.2g(理論上57.2mmol、実施例6)をアセトン83ml中に溶解させ、次いで、32%塩酸水溶液6.2ml(0.0631mol)を滴加する。得られる懸濁液を20℃で30分間攪拌し、次いで、−5°/−10℃に冷却し、さらに2.5時間攪拌する。沈殿物をろ過し、冷アセトン16mlで洗浄し、40℃の真空オーブン中で一定の重量になるまで乾燥させる。テルビナフィン−HCl 10.8g(収率57.5%)が、99.8%(HPLC A%)を超える純度を有する白色固体として得られる。
粗製テルビナフィン塩基17.6g(理論上56.6mmol、実施例13)をアセトン80ml(4.5体積量)中に溶解させ、32%塩酸水溶液6.8ml(1.1当量)を添加する。
40%メチルアミン水溶液700ml(7.9mol、8.8当量)を2リットルの反応器中に導入し、20〜25℃で、ヘプタン75ml中に溶解させた1,3−ジクロロプロペン(E異性体)の溶液100g(0.9mol)を滴加する。この懸濁液を3時間攪拌し続け、次いで、2つの相を分離する。水相をヘプタン25mlで洗浄し、合わせた有機相をNH4Clの5%水溶液50mlで抽出する。
不活性な窒素雰囲気下の反応器中に、トランス−1−メチルアミノ−3−クロロ−2−プロペン塩酸塩80g(0.56mol)、トルエン400ml、25%NaOH160mlを導入し、この混合物を20〜25℃で20分間攪拌する。有機相を分離し、かつ、トルエン100mlで水相を抽出する。合わせた有機相にトリエチルアミン150ml(1.07mol、1.9当量)を添加し、かつ、20/25℃で、トリメチルクロロシラン98ml(0.77mol、1.4当量)を1時間かけて滴加する。添加の完了後、このようにして得られるた懸濁液を、20°/25℃で2時間攪拌する。これらの塩を不活性な窒素雰囲気中でろ過し、それらをトルエン160mlで洗浄する。次いで、この有機溶液を減圧下で少量に濃縮し、後続のステップにおいてそれを使用する。
1,1−ジクロロ−3,3−ジメチルブテン113.0g(0.738mol)およびトルエン565mlを反応器中に導入する。得られる溶液を80℃まで加熱し、次いで、前記温度に達した後、ヘプタンに溶かした25%n−ブチルリチウム溶液557ml(2.1当量)を、1.5時間かけて添加する。
上記の粗製6,6−ジメチル−N−メチル−N−トリメチルシリル−トランス−ヘプタ−2−エン−4−インアミンのトルエン溶液(0.420mol、実施例21)を、30%炭酸ナトリウム(soda)59.0ml(0.588mol、1.4当量)および臭化テトラブチルアンモニウム2.6g(4重量%)と共に反応器中に導入する。この混合物を50℃まで加熱し、1−クロロメチルナフタレン89g(0.504mol、1.2当量)をトルエン20ml中で希釈し、30分かけて滴加する。添加の完了後、この混合物を90℃で加熱し、5時間後に20/25℃まで冷却し、かつ、水245mlを添加する。これらの相を分離し、トルエン184mlで抽出し、かつ、合わせた有機相を、水184mlで洗浄する。活性炭3.1g(2.5重量%)をこの有機相に添加し、この懸濁液を20℃で30分間攪拌し、次いで、ろ過し、かつトルエン61mlで2回洗浄する。最後に、トルエン相を濃縮して残渣とし、粗製テルビナフィン169.9g(理論上の収率を上回る)を得る。純度(HPLC A%)80.6%。
粗製テルビナフィン169.9g(理論上0.420mol)(実施例22)を20/25℃でメチルエチルケトン(MEK)306ml中に溶解し、次いで、32%HCl水溶液41.3ml(1当量)を20/30℃で滴加する。添加の最中に、生成物の晶出が起こる。懸濁液を15分間攪拌し、次いで、存在する水を共沸によって除去するために40℃、減圧下で濃縮して少量にし、続いて、MEKを加えて2倍にし、再び、40℃、減圧下で濃縮して少量にし、最後に、MEKで希釈して最初の体積に戻す。次いで、この懸濁液を−10℃に冷却し、3時間攪拌する。沈殿物をろ過し、冷MEK69mlで2回洗浄し、40℃、減圧下で、一定の重量になるまで乾燥させる。テルビナフィン塩酸塩103.3g(0.317mol、収率75%)が、純度99.8%(HPLC A%)および融点207℃〜208℃の白色結晶固体として得られる。
Claims (35)
- 式(8):
金属触媒の存在下で、式(6):
式(7):
[式中、R1は、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜10)アルキル;直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜10 )アルケニル;直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜10 )アルキニル;(C3〜7)シクロアルキル;(C4〜7)シクロアルケニル;直鎖状もしくは分枝状の(C1〜6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルキニル,(C1〜6)アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、第3級アミノ基によって、任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール(C0〜4)アルキルであり;あるいは、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルキニル、(C1〜6)アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、第3級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないナフチル(C0〜4)アルキルであり;あるいは、置換されていないピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソキサゾールから選択される複素環である。
R2は、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜10)アルキル;直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜10 )アルケニル;直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜10 )アルキニル;(C3〜7)シクロアルキル;(C4〜7)シクロアルケニル;直鎖状もしくは分枝状の(C1〜6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルキニル、(C1〜6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第3級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール(C0〜4)アルキルから選択され、あるいは、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルキニル、(C1〜6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第3級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないナフチル(C0〜4)アルキルであり;あるいは、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルキニル、(C1〜6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第3級アミノ基によって置換されたもしくは置換されていないピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾールから選択される複素環であり;
R3は、水素、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜10)アルキル;直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜10 )アルケニル;直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜10 )アルキニル;(C3〜7)シクロアルキル;(C4〜7)シクロアルケニル;直鎖状もしくは分枝状の(C1〜6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルキニル、(C1〜6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第3級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール(C0〜4)アルキルから選択され;あるいは、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルキニル、(C1〜6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第3級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないナフチル(C0〜4)アルキルであり;あるいは、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の不飽和(C 2〜6 )脂肪族基、(C1〜6)アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、第3級アミノ基によって置換されたもしくは置換されていないピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾールから選択される複素環であり;あるいは、Si(R4)3基(R4は、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜5)アルキル基または置換されていないアリール(C0〜4)アルキル基である)であり;
Xはハロゲンである]。 - R1が、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜10)アルキル;直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜10 )アルケニル;直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜10 )アルキニル;(C3〜7)シクロアルキル;(C4〜7)シクロアルケニル;直鎖状もしくは分枝状の(C1〜6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルキニル、(C1〜6)アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、または第3級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール(C0〜4)アルキルである、請求項1に記載の方法。
- R1が、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜10)アルキル基である、請求項1または2に記載の方法。
- R2が、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜10)アルキル;直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜10 )アルケニル;直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜10 )アルキニル;(C3〜7)シクロアルキル;(C4〜7)シクロアルケニル;直鎖状もしくは分枝状の(C1〜6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルキニル、(C1〜6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、または第3級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール(C0〜4)アルキルである、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- R2が、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜10)アルキル基である、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- R3が、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の(C 2〜6 )アルキニル、(C1〜6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第3級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないナフチル(C0〜4)アルキルから選択され、あるいは、Si(R4)3基(R4は、直鎖状もしくは分枝状の(C1〜5)アルキル基である)である、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- R3が、置換されていないナフチル(C0〜4)アルキル基であり、または、Si(R4)3基(R4は、直鎖状の(C1〜5)アルキル基である)である、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 前記Xが、塩素または臭素である、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
- 前記Xが塩素である、請求項8に記載の方法。
- 一般式(8)で表される生成物が、テルビナフィンまたはその塩およびそれらの溶媒和物である、請求項1から9のいずれかに記載の方法。
- 前記金属触媒が、Ni、Pd、Cu、Fe、Sn、Zn、およびTiの塩または錯体から選択される、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 前記金属触媒が、Ni錯体もしくはNi塩、またはそれらの混合物である、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
- 前記Ni錯体がジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)であり、前記塩が塩化ニッケルである、請求項12に記載の方法。
- i)式MXn(n=2、3、4、Xはハロゲンであり、Mは、鉄、アルミニウム、亜鉛、スズ、ホウ素、およびチタンから選択される)で表されるルイス酸の存在下で、
式(11):
ii)生成物(13)を無機塩基で処理して生成物(14):
iii)生成物(14)を、式R5Li(式中、R5は、メチル、n−ブチル、sec−ブチル、n−ヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、tert−ブチルである。)で表される有機リチウム塩基と、または金属リチウムと反応させて、式
(6)の化合物を得るステップ
を含む、請求項1から13のいずれかに記載の方法。 - 前記R 5 がnーブチルである、請求項14に記載の方法。
- 前記生成物(13)を、有機リチウム塩基R5Li(R 5 は、請求項14に記載したとおりである。)と、または金属リチウムと反応させて生成物(6)を生成させる、請求項14に記載の方法。
- 前記ステップi)において、前記Xが塩素または臭素である、請求項14〜16のいずれかに記載の方法。
- 前記Xが塩素である、請求項17に記載の方法。
- 前記ステップi)において、Mが鉄またはアルミニウムである、請求項14〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記Mが鉄である、請求項19に記載の方法。
- 前記反応が、トリエチルアミン、トリメチルアミン、N−エチル−ジイソプロピルアミン、ジアザビシクロノナン(DBN)、ジアザビシクロウンデセン(DBU)から選択される有機塩基の存在下で起こる、請求項21に記載の方法。
- 前記有機塩基がトリエチルアミンである、請求項22に記載の方法。
- 前記反応が、0°〜100℃、0.5〜5時間、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、メシチレンなど非極性の有機溶媒の存在下で、モル過剰で、水溶性アミン混合物(16)に化合物(15)を添加することによって実施される、請求項24に記載の方法。
- 前記有機溶媒がヘプタンである、請求項25に記載の方法。
- 前記温度が15〜25℃である、請求項25に記載の方法。
- 前記反応の時間が1〜3時間である、請求項25に記載の方法。
- 化合物(8a)を化合物(19)と直接反応させて化合物(8)を生成させる、請求項29に記載の方法。
- 前記反応が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウムから選択される無機塩基の存在下で起こる、請求項30に記載の方法。
- 前記無機塩基が水酸化ナトリウムである、請求項31に記載の方法。
- 前記反応が、水−有機二相系において、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、または塩化セチルトリメチルアンモニウムから選択される相間移動触媒の存在下で起こる、請求項30または31に記載の方法。
- 式(1)
a)1,3−ジクロロプロペンとメチルアミンとを反応させてトランス−1−メチルアミン−3−クロロ−2−プロペンを得るステップと、
を含む方法。
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