JP4709378B2 - 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法 - Google Patents
水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4709378B2 JP4709378B2 JP2000540812A JP2000540812A JP4709378B2 JP 4709378 B2 JP4709378 B2 JP 4709378B2 JP 2000540812 A JP2000540812 A JP 2000540812A JP 2000540812 A JP2000540812 A JP 2000540812A JP 4709378 B2 JP4709378 B2 JP 4709378B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- particles
- block copolymer
- phospholipid
- micron
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
【０００１】
本出願は、１９９８年３月３０日に提出された仮出願第60/079,809号の利益を主張する。本出願の開示は、ここに、レファレンスによって挿入される。
【０００２】
本発明は、サブミクロン及びミクロンサイズの安定な粒子を、水−不溶性又は貧溶性の薬剤又はその他の産業的に有用な不溶性化合物から生成する組成物及び手法に関する。本発明の組成物は、天然の又は合成の燐脂質、帯電した表面改質剤（例えば、高純度帯電燐脂質）、及び水不溶性化合物の粒子の表面上に被覆又は接着されたブロックコポリマーの組み合わせを含む。帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーの組み合わせは、サブミクロン及びミクロンサイズの化合物粒子の形成及び安定化を可能にする。この粒子は、帯電した燐脂質表面改質剤によって安定化され、静電的な安定化を付与され、また、ブロックコポリマーによって立体的安定化を付与される。従って、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーの組み合わせは、これら粒子が、粒子成長、集合化又は凝集するのを防ぐ。
【０００３】
発明の背景
薬剤及び他の生物学に基づく産業において、水−不溶性又は貧溶性の物質を、経口の、注射用の、吸入用の、及び眼病用の、投与経路のために処方することについて、臨界的な必要性が生じている。水不溶性化合物は、生理学的ｐＨ（６．５〜７．４）で、５ｍｇ／ｍｌ未満の貧しい水溶性を有する。好ましくは、これらの水溶性は１ｍｇ／ｍｌ未満であり、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｍｌ未満である。薬剤は、水中で分散体として安定であることが好ましく、その一方、凍結乾燥又は噴霧乾燥された固体の形も、好ましい。
【０００４】
ここで使用するように、「マイクロ」は、ナノメーターからマイクロメーターの直径を有する粒子について適用する。マイクロ粒子は、ここで使用するように、不定形、非球形又は球形の固体粒子について適用する。これらマイクロ粒子を含む処方は、未処方の非マイクロ化薬剤粒子を超えるいくつかの特別な利点を与える。このような利点は、ＧＩ系から吸収されにくい薬剤の改善された経口の生理的有効性；現在のところ経口投与の形でしか入手できない処方についての注射投与の開発；現在のところ有機溶媒で調製される処方についてのより低い毒性の注射投与；現在のところ毎日の注射又は不断の注射を通じて投与される薬剤についての筋肉注射可能な薬剤の徐放性；及び鼻又は眼用に処方できなかった薬剤の、吸入剤、眼病薬としての処方の調製；を含む。
【０００５】
不溶性の薬剤をデリバリーする現在の技術は、米国特許第5,091,188号、第5,091,187号及び第4,725,442号に記載されているように、以下の点の何れか一方に着目している。
（ａ）天然の又は合成の燐脂質で小さな薬剤粒子を被覆すること。
（ｂ）薬剤を適切な脂肪親和性の担体中に溶解し、天然の又は半合成の燐脂質で安定化されたエマルジョンを形成すること。
これら処方の欠点の一つは、懸濁液中のある種の薬剤粒子は、過度に成長する傾向があり、その理由は、「オストワルト熟成」として知られる溶解及び再析出現象にある。この現象は、溶媒が溶質で飽和したときの粒子の成長であり、より大きな粒子が成長し、更に大きくなることである（Luckham,Pestic.Sci.(1999)25,25-34）。
【０００６】
一連の特許に記載されているように、別のアプローチでは、曇点改質剤が使用されている。米国特許第5,298,262号、第5,326,552号、第5,336,507号、第5,304,564号及び第5,470,583号には、貧溶解性の薬剤又は診断剤が、曇点改質剤及び非架橋非イオン性界面活性剤の両者を、その表面に吸着させてしまっている。曇点改質剤の役割は、界面活性剤の曇点を増大させて、得られるナノ粒子が１２１℃での加熱殺菌において粒子サイズ成長するのを防止することである。
【０００７】
発明の説明
本発明は、サブミクロンからミクロンサイズの粒子を、少なくとも１つの帯電した表面改質剤及び少なくとも１つのブロックコポリマーを使用した静電的及び立体的な安定化の組み合わせを使用して、天然の燐脂質で被覆された粒子を伴って、調製することに着目している。このようにして、粒子サイズの成長、及び保存安定性、が静電的及び立体的な安定化材料の組み合わせを加えることにより制御される。
【０００８】
天然の燐脂質に加えて静電的及び立体的な安定剤のこの特別の組み合わせを使用することは、より小さな体積重量平均粒子サイズ値を生じるという性能で特徴付けられる。このサイズ値は、同じエネルギー入力で、界面活性剤を使用することなく、燐脂質のみを使用して達成されるサイズ値よりも小さい。また、上記の組み合わせを使用することは、保存中に粒子サイズ成長に耐性のある組成物を与える。本発明の利点を達成するためには、天然の燐脂質及び全ての安定剤が、粒子サイズ減少又は析出の際に存在していることが必要である。
【０００９】
本発明の別の面は、貧溶性又は不溶性薬剤物質（例えば、シクロスポリン）の自由流動性粉末並びにこれらの粉末の固体投与形（例えば、圧縮された錠剤などの形）を含む。驚くべき事に、マイクロ粒子処方は以下のデータ中に示されているように増大された安定性を呈することを我々は見出した。
【００１０】
我々は、いずれの特別な理論によっても拘束されることを望まないが、これら表面改質剤（即ち、燐脂質及び一以上の界面活性剤）は一般に薬剤粒子表面に吸着し、（ａ）増大された立体的障害／安定性で脂肪親和性表面を親水性表面に変換し、（ｂ）より大きな電荷反発安定性で表面のゼータ電位をおそらく変化させることが明らかである。ここに記載する製法で使用する表面改質剤の濃度は、通常、上記の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）であり、粒子が再集合するのを防止するように小粒子を安定化することによって、サブミクロンからミクロン粒子の形成を容易にする。
【００１１】
燐脂質及び表面改質剤は、薬剤粒子の成長を阻止するのに十分な量で、薬剤粒子の表面に吸着され、当業界で周知の方法（例えば、音波処理、均質化、ミリング、マイクロ流体化、析出又は再結晶又は超臨界流体からの析出）の１つ又は組み合わせによって、薬剤の平均粒子サイズ５〜１００μをサブミクロン及びミクロンサイズの粒子に減少させ、サスペンジョン又は固体投与形として、連続保存においてサブミクロン及びミクロンサイズ粒子を維持する。
【００１２】
本発明によって調製される処方は、例えば、凍結乾燥、流動又は噴霧乾燥などによって粉末に乾燥されてもよい。この粉末は、再懸濁又はカプセルに充填又は錠剤形成技術において知られるバインダー及び他の賦形剤の添加により粒剤又は錠剤に変換されることができる。
【００１３】
産業的に有用な不溶性又は貧溶性化合物によって、我々は、生物学的に有用な化合物、結像剤、薬学的に有用な化合物及び特に人体及び獣医の医薬のための薬剤を含める。水不溶性化合物は、水に対して貧溶解性を有し、その溶解性は、ほぼ天然のｐH5〜8で５ｍｇ／ｍｌ未満である。しかし、その水溶性は、1ｍｇ／ｍｌ未満、更に、０．１ｍｇ／ｍｌ未満でもよい。
【００１４】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）を含むシクロスポリン類；免疫活性剤；抗ウイルス剤又は抗菌剤；抗新生組織剤；鎮痛剤及び抗炎症剤；抗生物質；抗癲癇剤；麻酔剤；催眠剤；鎮静剤；精神病緩和剤；神経弛緩剤；抗鬱剤；不安緩解剤；抗麻痺剤；拮抗剤；ニューロンブロック剤；抗コリン作動剤及びコリン作動剤；抗ムスカリン剤及びムスカリン剤；抗アドレナリン作用剤；抗不整脈剤；抗高血圧剤；ホルモン剤；並びに栄養剤を含む。これら及び他の適切な薬剤の詳細な説明は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１８版、1990年、Mack Publishing社、フィラデルフィア、ペンシルバニア、中に見出すことができる。
【００１５】
燐脂質は、いずれの天然に発生する燐脂質又は燐脂質類の混合物でもよく、ときには、本明細書において「市販の」燐脂質として言及され、例えば、卵又は大豆の燐脂質又はこれらの組み合わせをあげることができる。燐脂質は、塩の形の又は脱塩された、又は水素化された又は部分的に水素化された又は天然の、半合成の又は合成のものでもよい。市販の入手可能な燐脂質の例は、これに限定されないが、卵燐脂質Ｐ１２３（Pfanstiehl）、ＬｉｐｏｉｄＥ８０（Lipoid）、及び水素化大豆燐脂質Phospholipon90H及び100H（Natterman）及び99％純粋卵及び大豆フォスファチジルコリン（Avanti Polar Lipids）を含む。組成物中に存在する燐脂質の量は、０．０１％〜５０％、好ましくは０．０５％〜２０％の範囲である。
【００１６】
本発明で使用されるブロックコポリマーは、ブラシ状界面コンホメーション及び粒子に対して可能な立体的安定性を示す。適切なブロックコポリマーは、ポラクソマー（例えば、Pluronic（商標）F68、F108及びF127；BASFから入手できるエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロックコポリマー）及びポロクサミン（例えば、Tetronic（商標）908（T908、T707、T909、T1107及びT1307）；BASFから入手できるエチレンジアミンにエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドを連続付加させることにより誘導される四官能性のブロックコポリマー）を含む。本発明の好適な面において、自由流動性処方が望ましいとき、ブロックコポリマー自体粉末となる。ブロックコポリマーの量は、０．０１％〜２０％、好ましくは０．１％〜１０％である。
【００１７】
本発明で使用する帯電した表面改質剤は、天然産物から単離されるかまたは合成的に調製された高純度燐脂質である。例えば、市販の入手可能なフォスファチジルコリンは、帯電した燐脂質（例えば、フォスファチジルグリセロール、フォスファチジルイノサイト、フォスファチジルセリン、及びフォスファチジン酸及びその塩）の少ないパーセントを含む。他の帯電した燐脂質は、パルミトイル−オレイル−フォスファチジル−グリセロール（POPG）及びジミリストイルフォスファチジルグリセロールナトリウム塩（DMPG）を含む。帯電した燐脂質類の組み合わせを使用してもよい。これらの材料は、比較的少量で存在し、より小さな粒子の形成及び集合を防止することに寄与する。帯電した燐脂質の量は、０．０１％〜５．０％、好ましくは０．０５％〜１．０％の範囲である。
【００１８】
本発明に関して、表面改質剤の組み合わせのいくつかの機能は、（ａ）オストワルト熟成のプロセスを抑制して粒子サイズを維持すること、（ｂ）保存安定性を増大させ、凝集及び沈殿を最小化し、凍結乾燥及び再組成の間に粒子成長を減少させること、（ｃ）水不溶性薬剤粒子の表面に強固に接着又は被覆し、得られる処方中の粒子及び液体間の界面を変性すること、（ｄ）水不溶性薬剤粒子と液体間の界面適合性を増大させること、（ｅ）おそらくそれら自身を、水溶液中に付着する親水性部分及び水不溶性薬剤粒子の表面で強く吸着される脂肪親和性部分で、好適に適合させること、（ｆ）サイズ減少装置又は析出を使用してそれらが形成されるときに、小さな粒子が集合してより大きな粒子に戻ることを防ぐこと、であると考えられる。
【００１９】
これら小粒子の表面性質が異なるときは、選択される薬剤又は活性剤に応じて帯電した表面改質剤及び特にブロックコポリマーの同一性及び種類についてかなりのバリエーションが期待されるべきである。不溶性薬剤のために最も有利な剤は、必要な粒子サイズ及び超過保存期間における粒子サイズの安定性を与える系／組み合わせを特定するための以下の経験的試験から明らかである。
【００２０】
これら安定なサブミクロン及びミクロンサイズの粒子を製造するために、様々な方法を使用することができ、例えば、不溶性の物質を帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーと混合し、その後、音波処理、ミリング、均質化、マイクロ流体化する、又は抗溶媒を使用して物質の溶液から析出する、及び燐脂質及び界面活性剤の存在下で溶媒析出すること等が挙げられる。最終の処方を等張に調整するとともに、乾燥の間安定助剤として作用するように、マンニトール及び他のジサッカライド及び他の剤を加えてもよい。
【００２１】
他で特定しない限り、ここで報告される全ての部及び％は、重量／単位体積（ｗ/ｖ）である。ここで、分母の体積は、系の総体積を表す。寸法の直径は、ミリメーター（ｍｍ＝１０-3メートル）、マイクロメートル（μｍ＝１０-6メートル）、ナノメートル（ｎｍ＝１０-9メートル）又はオングストローム単位（０．１ｎｍ）で与えられる。体積は、リットル（Ｌ）、ミリリットル（ｍＬ＝１０-3Ｌ）及びマイクロリットル（μＬ＝１０-6Ｌ）で与えられる。希釈度は、体積基準である。全ての温度は、セルシウス度で報告される。本発明の組成物は、示された材料を含む、から本質的になる、又はからなることができ、プロセス又は方法は、そのような材料で示される工程をを含む、から本質的になる、又はからなることができる。
【００２２】
本発明は更に以下の好適な態様を参照することにより説明される。以下の一般的方法が、特に注記される場合を除き、実施例で使用された。
予備混合物の調製：
ハンドミキサーを使用して、市販の燐脂質、マンニトール、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーを最初に水と混合した。薬剤は、その後、この混合物に加え、室温で１０分〜３０分間混合した。シクロスポリンの場合、ｐＨは、１ＮのＮａＯＨを使用して７．５〜８．０に調整し、予備混合物は、アイスバスを使用して１２℃に冷却した。シクロスポリンのためのバッチサイズは、２００ｇであり、ウルソジオールでは５０ｇ、フェノフィブレートでは２００ｇであった。
【００２３】
処理条件：
予備混合物は、一定温度で処理され、処方に対してせん断、キャビテーション、衝撃及び摩擦を付加する高圧器機手段を使用して、即ち、マイクロフルイダイザー又はホモジナイザーのいずれかの中で、圧力をかけられた。
【００２４】
【表１】
【００２５】
「通過」は、処理機の異なる要素を通じた処方の１周期として定義した。各機器の「通過」又は周期は、以下のとおりである：
Avestin C-50及びC-5：
処方は、入口貯蔵器に配置され、その後、均質化バルブ、次に、熱交換器を通過し、その後、入口貯蔵器に戻された。処方に対してせん断、キャビテーション、衝撃及び摩擦をかけるのは、均質化バルブである。
【００２６】
M110H：
処方は、最初に、バイパスループを２０回通過する。このバイパスループは、次のとおり定義される：入口貯蔵器から予備処理モジュールから熱交換器へ、その後、入口貯蔵器に戻る。得られた処方は、その後、相互作用チャンバーループを通過する。このループは、次のとおり定義される：入口貯蔵器から予備処理モジュールから相互作用チャンバーから熱交換器へ、その後、入口貯蔵器に戻る。処方に対してせん断、キャビテーション、衝撃及び摩擦をかけるのは、相互作用チャンバーである。上記処理の後、各処方は、集められて、安定性試験のためにガラスビンに入れられた。「MP」は、０．０５〜１０ミクロンの範囲内のマイクロ粒子を表する。
【００２７】
５つの異なる種類の安定性試験は、以下のとおりである。
【００２８】
【表２】
【００２９】
実施例１
粒子サイズ減少についての立体的及び帯電した表面改質剤の効果。これらの実験は、燐脂質の存在下、立体的及び帯電した安定剤の組み合わせ効果が、各々単独で使用するよりもより小さな最終粒子サイズを与えることを示している。すべての場合において、表面改質剤（市販の燐脂質、ブロックコポリマー、帯電した表面改質剤）の合計重量％は一定に保たれる。
【００３０】
【表３】
【００３１】
シクロスポリン、ウルソジオール及びフェノフィブレートのデータは、粒子サイズの減少が、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーの存在下で燐脂質で被覆されたマイクロ粒子において最大であることを示している。
【００３２】
実施例２
粒子サイズ減少の速度についての立体的及び帯電した安定剤の存在の効果。処方物がホモジナイザーを通過するとき、処方粒子の平均直径の大きさが減少する。平均直径と通過数とに関する経験的な関係が見いだされている：
平均直径＝Ｋ／（通過数）a
上記式も、どれくらい通過させれば平均直径を１ミクロンに減少させることになるか決定することに使用できる：
１ミクロンに達するまでの通過数＝（Ｋ）1/a
これらデータは、立体的及び帯電した安定剤が粒子形成速度を改善することを立証する。
【００３３】
【表４】
【００３４】
ウルソジオール及びフェノフィブレートのデータは、粒子サイズの減少速度が、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーの存在下で燐脂質で被覆されたマイクロ粒子の製造において最大であることを示している。
【００３５】
実施例３
粒子の安定性についての立体的及び帯電した表面改質剤の効果。これらデータは、帯電した燐脂質及びブロックコポリマーの組み合わせが、処方における、粒子のオストワルト熟成及び集合に対する安定性を与えることを立証する。
【００３６】
【表５】
【００３７】
【表６】
【００３８】
【表７】
【００３９】
【表８】
【００４０】
【表９】
【００４１】
帯電した立体的表面改質剤の組み合わせで調製したサンプル（実施例４）は、全ての条件下で良好な安定性を示した。
ミクロンからサブミクロンにサイズされた燐脂質で被覆されたマイクロ粒子の処方の間の帯電した立体的表面改質剤の存在は、最小にサイズされた粒子の高い製造速度を与える。また、立体的及び静電的安定剤の効果の組み合わせは、最良の安定性を与え、オストワルト熟成及び粒子集合による粒子成長を防止し最小化する。更に、帯電した表面改質剤は、粒子サイズ減少に最も寄与すると考えられる。その一方、立体的改質剤は、安定性に最も寄与する。
【００４２】
上記のデータは、ミクロンからサブミクロンにサイズされた燐脂質で被覆されたマイクロ粒子の処方の間の帯電した及び立体的表面改質剤の存在が、最小にサイズされた粒子の高い製造速度を与えることを立証している。
【００４３】
以下の材料を上記の実施例で使用した。
【００４４】
【表１０】
【００４５】
【表１１】
本出願は、１９９８年３月３０日に提出された仮出願第60/079,809号の利益を主張する。本出願の開示は、ここに、レファレンスによって挿入される。
【０００２】
本発明は、サブミクロン及びミクロンサイズの安定な粒子を、水−不溶性又は貧溶性の薬剤又はその他の産業的に有用な不溶性化合物から生成する組成物及び手法に関する。本発明の組成物は、天然の又は合成の燐脂質、帯電した表面改質剤（例えば、高純度帯電燐脂質）、及び水不溶性化合物の粒子の表面上に被覆又は接着されたブロックコポリマーの組み合わせを含む。帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーの組み合わせは、サブミクロン及びミクロンサイズの化合物粒子の形成及び安定化を可能にする。この粒子は、帯電した燐脂質表面改質剤によって安定化され、静電的な安定化を付与され、また、ブロックコポリマーによって立体的安定化を付与される。従って、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーの組み合わせは、これら粒子が、粒子成長、集合化又は凝集するのを防ぐ。
【０００３】
発明の背景
薬剤及び他の生物学に基づく産業において、水−不溶性又は貧溶性の物質を、経口の、注射用の、吸入用の、及び眼病用の、投与経路のために処方することについて、臨界的な必要性が生じている。水不溶性化合物は、生理学的ｐＨ（６．５〜７．４）で、５ｍｇ／ｍｌ未満の貧しい水溶性を有する。好ましくは、これらの水溶性は１ｍｇ／ｍｌ未満であり、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｍｌ未満である。薬剤は、水中で分散体として安定であることが好ましく、その一方、凍結乾燥又は噴霧乾燥された固体の形も、好ましい。
【０００４】
ここで使用するように、「マイクロ」は、ナノメーターからマイクロメーターの直径を有する粒子について適用する。マイクロ粒子は、ここで使用するように、不定形、非球形又は球形の固体粒子について適用する。これらマイクロ粒子を含む処方は、未処方の非マイクロ化薬剤粒子を超えるいくつかの特別な利点を与える。このような利点は、ＧＩ系から吸収されにくい薬剤の改善された経口の生理的有効性；現在のところ経口投与の形でしか入手できない処方についての注射投与の開発；現在のところ有機溶媒で調製される処方についてのより低い毒性の注射投与；現在のところ毎日の注射又は不断の注射を通じて投与される薬剤についての筋肉注射可能な薬剤の徐放性；及び鼻又は眼用に処方できなかった薬剤の、吸入剤、眼病薬としての処方の調製；を含む。
【０００５】
不溶性の薬剤をデリバリーする現在の技術は、米国特許第5,091,188号、第5,091,187号及び第4,725,442号に記載されているように、以下の点の何れか一方に着目している。
（ａ）天然の又は合成の燐脂質で小さな薬剤粒子を被覆すること。
（ｂ）薬剤を適切な脂肪親和性の担体中に溶解し、天然の又は半合成の燐脂質で安定化されたエマルジョンを形成すること。
これら処方の欠点の一つは、懸濁液中のある種の薬剤粒子は、過度に成長する傾向があり、その理由は、「オストワルト熟成」として知られる溶解及び再析出現象にある。この現象は、溶媒が溶質で飽和したときの粒子の成長であり、より大きな粒子が成長し、更に大きくなることである（Luckham,Pestic.Sci.(1999)25,25-34）。
【０００６】
一連の特許に記載されているように、別のアプローチでは、曇点改質剤が使用されている。米国特許第5,298,262号、第5,326,552号、第5,336,507号、第5,304,564号及び第5,470,583号には、貧溶解性の薬剤又は診断剤が、曇点改質剤及び非架橋非イオン性界面活性剤の両者を、その表面に吸着させてしまっている。曇点改質剤の役割は、界面活性剤の曇点を増大させて、得られるナノ粒子が１２１℃での加熱殺菌において粒子サイズ成長するのを防止することである。
【０００７】
発明の説明
本発明は、サブミクロンからミクロンサイズの粒子を、少なくとも１つの帯電した表面改質剤及び少なくとも１つのブロックコポリマーを使用した静電的及び立体的な安定化の組み合わせを使用して、天然の燐脂質で被覆された粒子を伴って、調製することに着目している。このようにして、粒子サイズの成長、及び保存安定性、が静電的及び立体的な安定化材料の組み合わせを加えることにより制御される。
【０００８】
天然の燐脂質に加えて静電的及び立体的な安定剤のこの特別の組み合わせを使用することは、より小さな体積重量平均粒子サイズ値を生じるという性能で特徴付けられる。このサイズ値は、同じエネルギー入力で、界面活性剤を使用することなく、燐脂質のみを使用して達成されるサイズ値よりも小さい。また、上記の組み合わせを使用することは、保存中に粒子サイズ成長に耐性のある組成物を与える。本発明の利点を達成するためには、天然の燐脂質及び全ての安定剤が、粒子サイズ減少又は析出の際に存在していることが必要である。
【０００９】
本発明の別の面は、貧溶性又は不溶性薬剤物質（例えば、シクロスポリン）の自由流動性粉末並びにこれらの粉末の固体投与形（例えば、圧縮された錠剤などの形）を含む。驚くべき事に、マイクロ粒子処方は以下のデータ中に示されているように増大された安定性を呈することを我々は見出した。
【００１０】
我々は、いずれの特別な理論によっても拘束されることを望まないが、これら表面改質剤（即ち、燐脂質及び一以上の界面活性剤）は一般に薬剤粒子表面に吸着し、（ａ）増大された立体的障害／安定性で脂肪親和性表面を親水性表面に変換し、（ｂ）より大きな電荷反発安定性で表面のゼータ電位をおそらく変化させることが明らかである。ここに記載する製法で使用する表面改質剤の濃度は、通常、上記の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）であり、粒子が再集合するのを防止するように小粒子を安定化することによって、サブミクロンからミクロン粒子の形成を容易にする。
【００１１】
燐脂質及び表面改質剤は、薬剤粒子の成長を阻止するのに十分な量で、薬剤粒子の表面に吸着され、当業界で周知の方法（例えば、音波処理、均質化、ミリング、マイクロ流体化、析出又は再結晶又は超臨界流体からの析出）の１つ又は組み合わせによって、薬剤の平均粒子サイズ５〜１００μをサブミクロン及びミクロンサイズの粒子に減少させ、サスペンジョン又は固体投与形として、連続保存においてサブミクロン及びミクロンサイズ粒子を維持する。
【００１２】
本発明によって調製される処方は、例えば、凍結乾燥、流動又は噴霧乾燥などによって粉末に乾燥されてもよい。この粉末は、再懸濁又はカプセルに充填又は錠剤形成技術において知られるバインダー及び他の賦形剤の添加により粒剤又は錠剤に変換されることができる。
【００１３】
産業的に有用な不溶性又は貧溶性化合物によって、我々は、生物学的に有用な化合物、結像剤、薬学的に有用な化合物及び特に人体及び獣医の医薬のための薬剤を含める。水不溶性化合物は、水に対して貧溶解性を有し、その溶解性は、ほぼ天然のｐH5〜8で５ｍｇ／ｍｌ未満である。しかし、その水溶性は、1ｍｇ／ｍｌ未満、更に、０．１ｍｇ／ｍｌ未満でもよい。
【００１４】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）を含むシクロスポリン類；免疫活性剤；抗ウイルス剤又は抗菌剤；抗新生組織剤；鎮痛剤及び抗炎症剤；抗生物質；抗癲癇剤；麻酔剤；催眠剤；鎮静剤；精神病緩和剤；神経弛緩剤；抗鬱剤；不安緩解剤；抗麻痺剤；拮抗剤；ニューロンブロック剤；抗コリン作動剤及びコリン作動剤；抗ムスカリン剤及びムスカリン剤；抗アドレナリン作用剤；抗不整脈剤；抗高血圧剤；ホルモン剤；並びに栄養剤を含む。これら及び他の適切な薬剤の詳細な説明は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１８版、1990年、Mack Publishing社、フィラデルフィア、ペンシルバニア、中に見出すことができる。
【００１５】
燐脂質は、いずれの天然に発生する燐脂質又は燐脂質類の混合物でもよく、ときには、本明細書において「市販の」燐脂質として言及され、例えば、卵又は大豆の燐脂質又はこれらの組み合わせをあげることができる。燐脂質は、塩の形の又は脱塩された、又は水素化された又は部分的に水素化された又は天然の、半合成の又は合成のものでもよい。市販の入手可能な燐脂質の例は、これに限定されないが、卵燐脂質Ｐ１２３（Pfanstiehl）、ＬｉｐｏｉｄＥ８０（Lipoid）、及び水素化大豆燐脂質Phospholipon90H及び100H（Natterman）及び99％純粋卵及び大豆フォスファチジルコリン（Avanti Polar Lipids）を含む。組成物中に存在する燐脂質の量は、０．０１％〜５０％、好ましくは０．０５％〜２０％の範囲である。
【００１６】
本発明で使用されるブロックコポリマーは、ブラシ状界面コンホメーション及び粒子に対して可能な立体的安定性を示す。適切なブロックコポリマーは、ポラクソマー（例えば、Pluronic（商標）F68、F108及びF127；BASFから入手できるエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロックコポリマー）及びポロクサミン（例えば、Tetronic（商標）908（T908、T707、T909、T1107及びT1307）；BASFから入手できるエチレンジアミンにエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドを連続付加させることにより誘導される四官能性のブロックコポリマー）を含む。本発明の好適な面において、自由流動性処方が望ましいとき、ブロックコポリマー自体粉末となる。ブロックコポリマーの量は、０．０１％〜２０％、好ましくは０．１％〜１０％である。
【００１７】
本発明で使用する帯電した表面改質剤は、天然産物から単離されるかまたは合成的に調製された高純度燐脂質である。例えば、市販の入手可能なフォスファチジルコリンは、帯電した燐脂質（例えば、フォスファチジルグリセロール、フォスファチジルイノサイト、フォスファチジルセリン、及びフォスファチジン酸及びその塩）の少ないパーセントを含む。他の帯電した燐脂質は、パルミトイル−オレイル−フォスファチジル−グリセロール（POPG）及びジミリストイルフォスファチジルグリセロールナトリウム塩（DMPG）を含む。帯電した燐脂質類の組み合わせを使用してもよい。これらの材料は、比較的少量で存在し、より小さな粒子の形成及び集合を防止することに寄与する。帯電した燐脂質の量は、０．０１％〜５．０％、好ましくは０．０５％〜１．０％の範囲である。
【００１８】
本発明に関して、表面改質剤の組み合わせのいくつかの機能は、（ａ）オストワルト熟成のプロセスを抑制して粒子サイズを維持すること、（ｂ）保存安定性を増大させ、凝集及び沈殿を最小化し、凍結乾燥及び再組成の間に粒子成長を減少させること、（ｃ）水不溶性薬剤粒子の表面に強固に接着又は被覆し、得られる処方中の粒子及び液体間の界面を変性すること、（ｄ）水不溶性薬剤粒子と液体間の界面適合性を増大させること、（ｅ）おそらくそれら自身を、水溶液中に付着する親水性部分及び水不溶性薬剤粒子の表面で強く吸着される脂肪親和性部分で、好適に適合させること、（ｆ）サイズ減少装置又は析出を使用してそれらが形成されるときに、小さな粒子が集合してより大きな粒子に戻ることを防ぐこと、であると考えられる。
【００１９】
これら小粒子の表面性質が異なるときは、選択される薬剤又は活性剤に応じて帯電した表面改質剤及び特にブロックコポリマーの同一性及び種類についてかなりのバリエーションが期待されるべきである。不溶性薬剤のために最も有利な剤は、必要な粒子サイズ及び超過保存期間における粒子サイズの安定性を与える系／組み合わせを特定するための以下の経験的試験から明らかである。
【００２０】
これら安定なサブミクロン及びミクロンサイズの粒子を製造するために、様々な方法を使用することができ、例えば、不溶性の物質を帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーと混合し、その後、音波処理、ミリング、均質化、マイクロ流体化する、又は抗溶媒を使用して物質の溶液から析出する、及び燐脂質及び界面活性剤の存在下で溶媒析出すること等が挙げられる。最終の処方を等張に調整するとともに、乾燥の間安定助剤として作用するように、マンニトール及び他のジサッカライド及び他の剤を加えてもよい。
【００２１】
他で特定しない限り、ここで報告される全ての部及び％は、重量／単位体積（ｗ/ｖ）である。ここで、分母の体積は、系の総体積を表す。寸法の直径は、ミリメーター（ｍｍ＝１０-3メートル）、マイクロメートル（μｍ＝１０-6メートル）、ナノメートル（ｎｍ＝１０-9メートル）又はオングストローム単位（０．１ｎｍ）で与えられる。体積は、リットル（Ｌ）、ミリリットル（ｍＬ＝１０-3Ｌ）及びマイクロリットル（μＬ＝１０-6Ｌ）で与えられる。希釈度は、体積基準である。全ての温度は、セルシウス度で報告される。本発明の組成物は、示された材料を含む、から本質的になる、又はからなることができ、プロセス又は方法は、そのような材料で示される工程をを含む、から本質的になる、又はからなることができる。
【００２２】
本発明は更に以下の好適な態様を参照することにより説明される。以下の一般的方法が、特に注記される場合を除き、実施例で使用された。
予備混合物の調製：
ハンドミキサーを使用して、市販の燐脂質、マンニトール、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーを最初に水と混合した。薬剤は、その後、この混合物に加え、室温で１０分〜３０分間混合した。シクロスポリンの場合、ｐＨは、１ＮのＮａＯＨを使用して７．５〜８．０に調整し、予備混合物は、アイスバスを使用して１２℃に冷却した。シクロスポリンのためのバッチサイズは、２００ｇであり、ウルソジオールでは５０ｇ、フェノフィブレートでは２００ｇであった。
【００２３】
処理条件：
予備混合物は、一定温度で処理され、処方に対してせん断、キャビテーション、衝撃及び摩擦を付加する高圧器機手段を使用して、即ち、マイクロフルイダイザー又はホモジナイザーのいずれかの中で、圧力をかけられた。
【００２４】
【表１】
「通過」は、処理機の異なる要素を通じた処方の１周期として定義した。各機器の「通過」又は周期は、以下のとおりである：
Avestin C-50及びC-5：
処方は、入口貯蔵器に配置され、その後、均質化バルブ、次に、熱交換器を通過し、その後、入口貯蔵器に戻された。処方に対してせん断、キャビテーション、衝撃及び摩擦をかけるのは、均質化バルブである。
【００２６】
M110H：
処方は、最初に、バイパスループを２０回通過する。このバイパスループは、次のとおり定義される：入口貯蔵器から予備処理モジュールから熱交換器へ、その後、入口貯蔵器に戻る。得られた処方は、その後、相互作用チャンバーループを通過する。このループは、次のとおり定義される：入口貯蔵器から予備処理モジュールから相互作用チャンバーから熱交換器へ、その後、入口貯蔵器に戻る。処方に対してせん断、キャビテーション、衝撃及び摩擦をかけるのは、相互作用チャンバーである。上記処理の後、各処方は、集められて、安定性試験のためにガラスビンに入れられた。「MP」は、０．０５〜１０ミクロンの範囲内のマイクロ粒子を表する。
【００２７】
５つの異なる種類の安定性試験は、以下のとおりである。
【００２８】
【表２】
実施例１
粒子サイズ減少についての立体的及び帯電した表面改質剤の効果。これらの実験は、燐脂質の存在下、立体的及び帯電した安定剤の組み合わせ効果が、各々単独で使用するよりもより小さな最終粒子サイズを与えることを示している。すべての場合において、表面改質剤（市販の燐脂質、ブロックコポリマー、帯電した表面改質剤）の合計重量％は一定に保たれる。
【００３０】
【表３】
シクロスポリン、ウルソジオール及びフェノフィブレートのデータは、粒子サイズの減少が、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーの存在下で燐脂質で被覆されたマイクロ粒子において最大であることを示している。
【００３２】
実施例２
粒子サイズ減少の速度についての立体的及び帯電した安定剤の存在の効果。処方物がホモジナイザーを通過するとき、処方粒子の平均直径の大きさが減少する。平均直径と通過数とに関する経験的な関係が見いだされている：
平均直径＝Ｋ／（通過数）a
上記式も、どれくらい通過させれば平均直径を１ミクロンに減少させることになるか決定することに使用できる：
１ミクロンに達するまでの通過数＝（Ｋ）1/a
これらデータは、立体的及び帯電した安定剤が粒子形成速度を改善することを立証する。
【００３３】
【表４】
ウルソジオール及びフェノフィブレートのデータは、粒子サイズの減少速度が、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーの存在下で燐脂質で被覆されたマイクロ粒子の製造において最大であることを示している。
【００３５】
実施例３
粒子の安定性についての立体的及び帯電した表面改質剤の効果。これらデータは、帯電した燐脂質及びブロックコポリマーの組み合わせが、処方における、粒子のオストワルト熟成及び集合に対する安定性を与えることを立証する。
【００３６】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
帯電した立体的表面改質剤の組み合わせで調製したサンプル（実施例４）は、全ての条件下で良好な安定性を示した。
ミクロンからサブミクロンにサイズされた燐脂質で被覆されたマイクロ粒子の処方の間の帯電した立体的表面改質剤の存在は、最小にサイズされた粒子の高い製造速度を与える。また、立体的及び静電的安定剤の効果の組み合わせは、最良の安定性を与え、オストワルト熟成及び粒子集合による粒子成長を防止し最小化する。更に、帯電した表面改質剤は、粒子サイズ減少に最も寄与すると考えられる。その一方、立体的改質剤は、安定性に最も寄与する。
【００４２】
上記のデータは、ミクロンからサブミクロンにサイズされた燐脂質で被覆されたマイクロ粒子の処方の間の帯電した及び立体的表面改質剤の存在が、最小にサイズされた粒子の高い製造速度を与えることを立証している。
【００４３】
以下の材料を上記の実施例で使用した。
【００４４】
【表１０】
【表１１】
Claims (4)
- 0.05〜10ミクロンの直径を有する、水−不溶性又は貧溶性の薬剤の粒子を含む薬剤組成物であって、該粒子は、該薬剤組成物を基準として、
0.01重量％〜50重量％の燐脂質、
0.01重量％〜5.0重量％のジミリストイルホスファチジルグリセロールナトリウム塩ならびにジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンから選択される帯電した表面改質剤、及び
0.01重量％〜20重量％のブロックコポリマー
の混合物で被覆されていることを特徴とする、前記薬剤組成物。 - ブロックコポリマーがエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドから誘導されるか、又はエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのエチレンジアミンに対する連続付加から誘導された四官能性ブロックコポリマーであるか、又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
- 燐脂質が、卵又は植物由来の又は半合成又は合成の部分的又は完全に水素化された形の又は脱塩された又は塩の形にされた燐脂質である、請求項１に記載の組成物。
- 燐脂質が、薬剤組成物中に0.05重量％〜20重量％の量で存在する請求項１に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7980998P | 1998-03-30 | 1998-03-30 | |
| US60/079,809 | 1998-03-30 | ||
| PCT/US1999/006746 WO1999049846A2 (en) | 1998-03-30 | 1999-03-29 | Compositions containing microparticles of water-insoluble substances and method for their preparation |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010232130A Division JP5539839B2 (ja) | 1998-03-30 | 2010-10-15 | 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002509876A JP2002509876A (ja) | 2002-04-02 |
| JP2002509876A5 JP2002509876A5 (ja) | 2006-04-27 |
| JP4709378B2 true JP4709378B2 (ja) | 2011-06-22 |
Family
ID=22152962
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000540812A Expired - Fee Related JP4709378B2 (ja) | 1998-03-30 | 1999-03-29 | 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法 |
| JP2010232130A Expired - Fee Related JP5539839B2 (ja) | 1998-03-30 | 2010-10-15 | 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010232130A Expired - Fee Related JP5539839B2 (ja) | 1998-03-30 | 2010-10-15 | 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387409B1 (ja) |
| EP (1) | EP1067914B1 (ja) |
| JP (2) | JP4709378B2 (ja) |
| KR (1) | KR100628341B1 (ja) |
| CN (1) | CN1303278B (ja) |
| AT (1) | ATE318132T1 (ja) |
| AU (1) | AU761205B2 (ja) |
| CA (1) | CA2326456C (ja) |
| DE (1) | DE69929959T2 (ja) |
| ES (1) | ES2257041T3 (ja) |
| IL (3) | IL162023A0 (ja) |
| SE (1) | SE0003429L (ja) |
| TW (1) | TWI267383B (ja) |
| WO (1) | WO1999049846A2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011037889A (ja) * | 1998-03-30 | 2011-02-24 | Oban Energy Ltd | 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法 |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US8415329B1 (en) | 1998-05-29 | 2013-04-09 | Jagotec Ag | Thermoprotected compositions and process for terminal steam sterilization of microparticle preparations |
| KR20010073232A (ko) | 1998-11-20 | 2001-07-31 | 추후제출 | 분산성 인지질로 안정화된 마이크로입자 |
| KR20010075713A (ko) * | 1998-11-20 | 2001-08-09 | 추후제출 | 불용성 마이크로입자의 안정된 현탁액의 제조방법 |
| WO2001021154A2 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Rtp Pharma Inc. | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
| US20080241070A1 (en) * | 2000-09-21 | 2008-10-02 | Elan Pharma International Ltd. | Fenofibrate dosage forms |
| US20030224058A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| US7276249B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
| CA2461349C (en) | 2001-09-26 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| PT1492511E (pt) | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
| US20070264348A1 (en) * | 2002-05-24 | 2007-11-15 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| FR2842735B1 (fr) | 2002-07-26 | 2006-01-06 | Flamel Tech Sa | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os |
| FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
| CN1243538C (zh) * | 2002-11-21 | 2006-03-01 | 武汉利元亨药物技术有限公司 | 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法 |
| GB0302672D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| US6931888B2 (en) * | 2003-02-07 | 2005-08-23 | Ferro Corporation | Lyophilization method and apparatus for producing particles |
| US20040178135A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-16 | Beplate Douglas K. | Filtering device incorporating nanoparticles |
| US20050244503A1 (en) * | 2003-05-19 | 2005-11-03 | Rabinow Barrett E | Small-particle pharmaceutical formulations of antiseizure and antidementia agents and immunosuppressive agents |
| CA2541445A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nanoparticles for drug delivery |
| US20070224278A1 (en) * | 2003-11-12 | 2007-09-27 | Lyons Robert T | Low immunogenicity corticosteroid compositions |
| US20050101582A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |
| US20060141049A1 (en) * | 2003-11-12 | 2006-06-29 | Allergan, Inc. | Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions |
| BRPI0506983A (pt) | 2004-01-20 | 2007-07-03 | Allergan Inc | composições para terapia localizada dos olhos, compreendendo preferencialmente acetonida de triancinolona e ácido hialurÈnico |
| US20050170063A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-04 | Lalit Chordia | Production of powder and viscous material |
| US8119154B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
| US8147865B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| BRPI0513243B8 (pt) * | 2004-07-12 | 2021-05-25 | Allergan Inc | composições oftálmicas e respectivos usos |
| WO2006043965A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Allergan, Inc. | Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods |
| WO2006057429A1 (ja) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Nanocarrier Co., Ltd. | ブロックコポリマーのモーフォロジ－の変化方法 |
| KR20080027340A (ko) * | 2005-06-14 | 2008-03-26 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 제형 |
| WO2007008697A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | University Of Chicago | Compositions and methods for refolding of denatured proteins |
| WO2007059515A2 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Baxter International, Inc. | Compositions of lipoxygenase inhibitors |
| WO2008080047A2 (en) * | 2006-12-23 | 2008-07-03 | Baxter International Inc. | Magnetic separation of fine particles from compositions |
| US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| BRPI0815382A2 (pt) | 2007-07-31 | 2015-02-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Métodos para a produção de suspensão de aripiprazol e formulação de secagem por congelamento |
| EP2200613B1 (en) | 2007-09-21 | 2018-09-05 | The Johns Hopkins University | Phenazine derivatives and uses thereof |
| CN103228266B (zh) | 2010-10-29 | 2017-11-14 | 健康科学西部大学 | 三元混合物制剂 |
| US20140000540A1 (en) * | 2012-06-27 | 2014-01-02 | Shell Oil Company | Fuel and engine oil composition and its use |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998007414A1 (en) * | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5091187A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| MX9201782A (es) | 1991-04-19 | 1992-10-01 | Sandoz Ag | Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene. |
| US5298262A (en) | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5340564A (en) | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
| US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5326552A (en) | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
| DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| US5569448A (en) | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
| EP0808154B1 (en) * | 1995-02-06 | 2000-12-20 | Elan Pharma International Limited | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US6576264B1 (en) * | 1995-10-17 | 2003-06-10 | Skyepharma Canada Inc. | Insoluble drug delivery |
| US5686133A (en) | 1996-01-31 | 1997-11-11 | Port Systems, L.L.C. | Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals |
| WO1999029300A1 (en) * | 1997-12-10 | 1999-06-17 | Rtp Pharma Inc. | Self-emulsifying fenofibrate formulations |
| IL162023A0 (en) * | 1998-03-30 | 2005-11-20 | Rtp Pharma Inc | Compositions containing microparticles of water-insoluble substances and method for their preparation |
| EP2733235B1 (en) * | 2011-09-30 | 2017-05-03 | JX Nippon Mining & Metals Corporation | Sputtering target and manufacturing method therefor |
-
1999
- 1999-03-29 IL IL16202399A patent/IL162023A0/xx unknown
- 1999-03-29 EP EP99912926A patent/EP1067914B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-29 ES ES99912926T patent/ES2257041T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-29 AT AT99912926T patent/ATE318132T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-29 DE DE69929959T patent/DE69929959T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-29 WO PCT/US1999/006746 patent/WO1999049846A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-29 CA CA002326456A patent/CA2326456C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-29 JP JP2000540812A patent/JP4709378B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-29 CN CN998067113A patent/CN1303278B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-29 AU AU31185/99A patent/AU761205B2/en not_active Ceased
- 1999-03-29 KR KR1020007010469A patent/KR100628341B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-29 IL IL13876599A patent/IL138765A0/xx active IP Right Grant
- 1999-05-14 TW TW088105042A patent/TWI267383B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-04 US US09/477,351 patent/US6387409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 SE SE0003429A patent/SE0003429L/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-28 IL IL138765A patent/IL138765A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-15 JP JP2010232130A patent/JP5539839B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998007414A1 (en) * | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same |
| JP2000516244A (ja) * | 1996-08-22 | 2000-12-05 | リサーチ・トライアングル・ファーマシューティカルズ | 水不溶性物質の微粒子を含む組成物およびその製造方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011037889A (ja) * | 1998-03-30 | 2011-02-24 | Oban Energy Ltd | 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU761205B2 (en) | 2003-05-29 |
| DE69929959D1 (de) | 2006-04-27 |
| TWI267383B (en) | 2006-12-01 |
| KR100628341B1 (ko) | 2006-09-27 |
| IL138765A0 (en) | 2001-10-31 |
| ATE318132T1 (de) | 2006-03-15 |
| KR20010042103A (ko) | 2001-05-25 |
| JP5539839B2 (ja) | 2014-07-02 |
| CA2326456C (en) | 2008-12-23 |
| EP1067914A2 (en) | 2001-01-17 |
| JP2002509876A (ja) | 2002-04-02 |
| IL138765A (en) | 2007-09-20 |
| US6387409B1 (en) | 2002-05-14 |
| ES2257041T3 (es) | 2006-07-16 |
| CN1303278A (zh) | 2001-07-11 |
| JP2011037889A (ja) | 2011-02-24 |
| WO1999049846A2 (en) | 1999-10-07 |
| EP1067914B1 (en) | 2006-02-22 |
| SE0003429D0 (sv) | 2000-09-26 |
| IL162023A0 (en) | 2005-11-20 |
| CN1303278B (zh) | 2010-06-23 |
| AU3118599A (en) | 1999-10-18 |
| SE0003429L (sv) | 2000-11-23 |
| DE69929959T2 (de) | 2006-11-02 |
| CA2326456A1 (en) | 1999-10-07 |
| WO1999049846A3 (en) | 1999-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4709378B2 (ja) | 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法 | |
| US6337092B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| US6228399B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| US8206746B2 (en) | Microparticles of water-insoluble substances | |
| JP4091658B2 (ja) | 無菌条件下にろ過可能な安定化されたナノ粒子 | |
| US20060073199A1 (en) | Surfactant systems for delivery of organic compounds | |
| JPH10508614A (ja) | 飽和溶解度と溶解速度を増大させた薬剤投与用ナノ懸濁液 | |
| CN1311666A (zh) | 热保护微粒组合物及其最终蒸汽灭菌的方法 | |
| AU743917B2 (en) | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances | |
| MXPA99001691A (es) | Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua, y metodo para su preparacion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060309 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060309 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090915 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091214 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091221 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100114 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100121 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100212 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100219 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100315 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100315 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100616 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101015 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20101109 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110221 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110318 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |