JPH10508614A - 飽和溶解度と溶解速度を増大させた薬剤投与用ナノ懸濁液 - Google Patents

飽和溶解度と溶解速度を増大させた薬剤投与用ナノ懸濁液

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JPH10508614A JP8515711A JP51571196A JPH10508614A JP H10508614 A JPH10508614 A JP H10508614A JP 8515711 A JP8515711 A JP 8515711A JP 51571196 A JP51571196 A JP 51571196A JP H10508614 A JPH10508614 A JP H10508614A
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Abstract

(57)【要約】 飽和溶解度(Ｃs)の著しく高い系は、薬剤のナノ懸濁液の調製によって得られる。従って、生体利用性の低い薬剤の飽和溶解度を高めることができる。飽和溶解度のこの付加的な増大によって、薬剤の表面積の単純増加により得られる溶解速度よりも高い溶解速度が得られる。非常に低濃度の界面活性剤と安定剤を用いることによって極めて安定なナノ懸濁液が得られる。界面活性を含有しないナノ懸濁液を調製してもよい。マイクロメーター範囲の粒径を有する粒子の含有量が非常に少ないナノ懸濁液をキャビテーション法を用いてその利点を損なうことなく大規模に製造できる。粉状薬剤粒子はほぼ２５μmの間隙を閉塞すると考えられているので、従来はキャビテーション法によるナノ懸濁液の調製は不可能とされていた。最適な安定性と界面活性剤不含製剤の観点から、流れ分散装置を用いる剪断作用または衝撃作用によってナノ懸濁液を調製してもよい。

Description

【発明の詳細な説明】 飽和溶解度と溶解速度を増大させた薬剤投与用ナノ懸濁液 １．発明の分野 この発明は高い飽和溶解度、高い溶解速度および物理的安定性(特に、非常に 低濃度の界面活性剤と安定剤の存在下での物理的安定性)を有する薬剤キャリヤ ー並びに平均粒径が１０〜１０００nmであって粒子母集団中の微粒子の濃度が静 脈内投与を含む種々の投与法に適用可能な程度に低い薬剤キャリヤーの製造を可 能にする該薬剤キャリヤーを製造するための方法とプロセスパロメーターに関す る。２．ナノ懸濁液の定義と利点 本発明に関係するナノ懸濁液の定義 液中固体もしくは半固体中固体、純粋な活性化合物もしくは活性化合物混合物 を含有する分散相を含む分散系。分散相の平均粒径は１０〜１０００nm(光子相 関分光分析による値)であり、母集団の分布は非常に狭い(即ち、粒子母集団中の マイクロ粒子の割合は非常に低い)。ナノ懸濁液は界面活性剤不含状態にするこ とができるが、界面活性剤および／または安定剤を含有していてもよい。ナノ懸 濁液は凍結乾燥または噴霧乾燥してもよく、また、ナノ懸濁液のナノ粒子は固体 状キャリヤーマトリックス中に組み入れることもできる。 ナノ懸濁液の利点 ナノメーター範囲の粒径を有する薬剤粒子を含有する製剤は製剤技術、生物薬 剤学、薬理学および医学の見地から多くの利点を有する。例えば次の１〜５の利 点が挙げられる。 １．ノイエス-ホワイトニーの法則により、粒子の表面積が増加するとその溶 解速度 は増大する。その結果、活性化合物の放出速度は高くなり、より早く最大 血漿濃度に達する(例えば、ナノ懸濁液を経口投与または静脈内投与する場合)。 従って、ナノ懸濁液製剤は溶解速度が生体利用性の決定因子となる全ての物質に 対して重要である。 ２．難溶性活性化合物の静脈内投与はナノ懸濁液によって可能となる。新たに 開発されている薬剤の溶解性、特に水と有機溶剤に対する溶解性は非常に低く、 ほとんど不溶性である。この低溶解度に起因して生体利用性が低いために経口投 与または筋肉内投与による薬理試験は不可能である。適当な溶剤混合物がないた めに静脈内投与は全く不可能である。活性化合物はナノ懸濁液として、毛細血管 の閉鎖をもたらすことなく静脈内投与することができる。注射液量(例えば、２ ０ml〜６リットル)に比べて多量の血液中においては、活性化合物は溶解する。 この場合、血液タンパク質がしばしば可溶化作用を示す。 ３．薬剤をナノ懸濁液として調製することにより、薬剤の注射量を低減させる ことができる。水に対する溶解度が低い場合、活性化合物を溶液として投与する ときには比較的多量の薬剤を投与しなければならない。これに対して、活性化合 物をナノ懸濁液として投与するときには、薬剤粒子が活性化合物の飽和溶液中に 分散されるので、その投与量を低減させることができる。従って、輸液を一回の 注射で置きかえることができる。 ４．ナノ懸濁液は薬剤の徐放投与に利用できる。経口投与後、胃腸管のＭ細胞 によって経口免疫化がもたらされ、また、胃腸管の吸収窓における選択的濃縮は 生体付着剤(bioadhesive)によってもたらされる。 ５．ナノ懸濁液は薬剤標的用輸送系となる。静脈内投与後、薬剤粒子は特定の 器官、例えば、肝臓、脾臓または骨髄中にこれらの表面特性の関数として特異的 に蓄積する[ミュラー、「薬剤の徐放投与と標的のためのコロイド状キャリヤー」 、ヴィッセンシャフトリッヒェ・フェアラークスゲゼルシャフト、ストゥットガ ルト、１９９１年]。非経口投与後、薬剤はリンパ系に蓄積する。標的となる作 用部位に活性化合物が蓄積することによって副作用が少なくなると共に治療効率 が高くなるので治療指数が高くなる。 ３．ナノ懸濁液と製剤技術の現状 ナノ懸濁液の利点は今だに利用されていないが、その理由は常套の微粉砕技術 (ボールミルを用いる乾式粉砕、エアジェット微粉砕)によって得られる粒径の範 囲が非常に限定されるからである。エアジェット微粉砕によって粒径が約２５〜 ５０μm以下の粒子が１００％の粉末が得られるが、これらの粉末はナノメータ ーの範囲の粒径を有する粒子を数％含むだけである。エアジェット中で粉砕し、 レーザー回折計(ＬＤ)を用いて測定した薬剤ＲＭＫＰ２２(４−[Ｎ−２−ヒドロ キシ−２−メチルプロピル]−エタノールアミン]−２,７−ビス(シス−２,６− ジメチル−モルホリン−４−イル)−６−フェニル−プテリジン)の粒径分布を図 １に例示する。粒子の１００％が粒径２５μm以下のものであるが、粒径が１０ ００nmよりも小さい粒子はわずかに８％である(即ち、粒子の９２％は粒径が１ μmよりも大きいものである)。従って、粒径がナノメーターの粒子を分別し、残 りの粒子をさらに粉砕処理に付して、ナノ粒子を得る方法が考えられる。しかし ながら、この方法には限度がある。何故ならば、粉砕過程の進行に伴って粉砕度 が高くなると、より完全な結晶が生じるからであり、このような結晶は達成可能 な最大粉砕力によってさらに微粉砕することはできない[リスト、「薬剤形態」、 ヴィッセンシャフトリッヒェ・フェァラークスゲゼルシャフト、ストゥットガル ト、１９７６年]。 要するに、常套の乾湿微粉砕法とその後の分別処理によって薬剤のナノ粒子を 得ることは可能であるが、約９０％よりも多くの活性化合物が失われるという大 きな欠点がある。従って、この方法は一般に利用価値がない。 別の微粉砕法としては、湿式微粉砕法が用いられている[ザンデル、「ガレノス 式薬剤調合の指針」、ゴビ−フェアラーク社、フランクフルト・アム・マイン、 １９６２年]。この方法では、例えば、プレミール(Ｐremier)ミル(ザンデルの前 記文献参照)またはボールミルもしくはパールミル(「ハガースの実用製剤ハンド ブック」、スプリンガー-フェアラーク、ベルリン、１９２５年)が使用される。 パールミルを用いるときには、主母集団として粒径がナノメーター範囲の微粒子 が得られるが、粒径が１μmよりも大きな粒子がかなり存在する。薬剤「ＲＭＫＰ ２２」の粒径分布から得られた５０％、９０％、９５％および９９％ＬＤ粒径を 図２に示す。ＲＭＫＰ２２はパールミル内において界面活性剤の不存在下(図２: Ａ)またはＴween８０を３％添加した状態(図２:Ａ＋界面活性剤)で粉砕した[デ ィスパーマート(Ｄispermat)]。界面活性剤不含試料の５０％粒径は約２μmであ る(即ち、粒子の５０％の粒径は２μmよりも大きい]。これらのマイクロメータ ー粒子の一部は凝集に起因するものである。次の文献に記載されているように、 懸濁液中の凝集は界面活性剤(Ｔween８０、Ｐluronic Ｆ６８)または一般的な 安定剤(例えば、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、Ｐluronic Ｆ６８)の添加に よって防止することができる:ザンデル、前記文献;リスト、「薬剤形態」ヴィッシ ェンシャフトリッヒェ・フェアラークスゲゼルシャフト社、ストゥットガルト、 １９７６年;ムンツェル、ビェキおよびシェルツ、「製剤技術」、ゲオルゲ・チー メ・フェアラーク、ストゥットガルト、１９７８年;ムンツェル、ビェキおよび シュルツ、「ガレノス式薬剤調合の実際」、ヴィッシェンシャフトリッヒェ・フェ アラークスゲゼルシャフト社、ストゥットガルト、１９５９年。凝集防止のため にＴween８０を添加することによって、容量分布における粒径はわずかに減少す るだけであり、このことは、パールミル自体が有効な微粉砕法でないことを示す (図２)。分散媒体の粘度を高くすることによってこの種のミルを用いて得られる 粒子の粒径をさらに小さくすることは可能であるが、この場合は回転速度を一定 にしなければならない[ホレイの博士論文、フリードリヒス大学(カールスルーエ )、１９８４年;ホレイ、「高圧、低圧、超音波およびその他の技法による均質化」 、ＡＰＶの第３５回年会の予稿集、ストラスブルグ、１９８９年]。一般に、こ の方法はミル(例えば、Ａ．パコフェンＡＧマシーネンファブリーク社製のダイ ノミル)を用いる製法において推奨されている。界面活性剤によって安定化され たマイクロ粒子に関する特許がある(米国特許第５,２４６,７０７号明細書参照) 。該マイクロ粒子内に鉄粒子を含有させることによって該マイクロ粒子を磁場に よって定置させることができる。 湿式微粉砕法によるナノ懸濁液の製法に関する特許(モトヤンナら、米国特許 第４,５４０,６０２号明細書参照)およびＰＶＰやＰluronic Ｆ６８のような添 加剤の存在下でのパールミルを用いる湿式微粉砕法に関する特許(リバーシッジ ら、米国特許第５,１４５,６８４号明細書参照)があるが、これらの方法には次 の１〜３のような欠点がある: １．工業的生産のためには小さすぎる大きさのバッチを用いるバッチ方式によ る製造のみが可能である。 ２．使用する粉砕ビーズ(二酸化ジルコニウム、ガラス)上で摩耗が発生する。 二酸化ジルコニウムおよび研磨ガラスは経口投与の場合には許容され得るが、非 経口投与や静脈内投与の場合には許容され難い。 ３．粒径が５μmよりも大きい粒子が比較的多量存在する。レーザー回折計よ りも高感度のマルチサイザーIIクールター計数器を用いて図２に関するバッチの 分析をおこなったところ、粒径が５μmよりも大きな粒子の数は５％薬剤懸濁液 １mlあたり５２,６７１,０００であった。 古くから知られている別の調製法は、活性化合物の溶液を非溶剤中に注ぐこと による沈澱法「ヴィア・フミダ・パラツム(via humida paratum)」である(「ハガ ースの実用製剤ハンドブック」参照)。該溶液を非溶剤中に注ぐと、オストワルド ーミーの範囲を急激に通過して非常に微細な沈澱物が析出する。沈澱した微粒子 のなかには粒径がマイクロメーターの範囲のものがかなり含まれる。ヴィア・フ ミダ・パラツムによって調製したＲＭＫＰ２２の懸濁液の粒径分布(レーザー回 折計、容積分布)を図３に示す。この薬剤をエタノールに溶解した３％溶液２０m lをＰluronic Ｆ６８の１．２％水溶液１００ml中に注いだ。測定範囲の限界値 は８０μmであり、粒径が約１８〜８０μmのフラクションが多量に検出された。 沈澱によるナノ懸濁液の調製に関する特許もある[ヨーロッパ特許ＥＰ ０ ２ ７５,７９６およびＥＰ ０ ４１８１５１ＡＩ(モデル薬剤:アムホテリシン)]。 しかしながら、沈澱法には次の様な欠点がある: １．生成物中に残存する溶剤の除去は非常に困難であるか、またはその完全な 除去はできない。 ２．沈澱中に薬剤の晶出遅延が発生する。 ３．粒径がマイクロメーターの範囲の粒子が極めて多量に含まれることが多い 。 ナノ懸濁液は液体中(ジェットストリーム)での高剪断力により粒子を相互に衝 突させることによっても調製することができる。高速(例えば、７００m／s)のジ ェットストリーム発生装置としては「マイクロ流動化装置」(マイクロフルイディ ックス社製)、「ナノジェット」(ナノジェットエンジニアリング社製)および改良 型マイクロ流動化装置が例示される。３．発明の説明 ナノ懸濁液を調製する場合の主要な難点は、就中、マイクロメーター範囲の粒 子(特に、静脈投与用懸濁液中の粒径が５μmよりも大きな粒子)の割合の低減化 並びに工業的な大量生産および毒物学的観点から認可当局(例えば、独国の連邦 保険庁および米国の食品医薬品局等)によって薬剤として認可され得る製品の製 造を可能にする方法の採用である。非経口栄養用脂肪エマルションの調製用分散 油を工業的に大量生産するためにはピストン−ギャップ高圧ホモジナイザーが多 年にわたって利用されている。この分散の原理はキャビテーション(cavitation) である。この操作においては、分散度の粗いプレエマルションを幅が約２５μm のギォップを強制的に通過させる。その結果、ベルヌーイ式によれば[ズッカー 、スパイザーおよびフクス、「製剤技術」、ゲオルゲ・ティーメ・フェアラーク、 ストゥットガルト、１９７８年]、液体に印加される静圧が高流速のために当該 温度での液体の蒸気圧よりも低下する。液体は沸騰し、気泡が発生するが、該気 泡は常圧下のギャップ出口で破壊する(キャビテーション)。強い爆縮力のために 、油滴は約２００〜５００nmの小滴に破砕される。従来からこの分散系は粗い懸 濁液の形態で供給される固体の粉砕には不適当であると考えられていた。この理 由は、粒径が５０μmまでの粉状粒子または比較的小さな粒子の凝集体によって ギャップが閉塞されることが予想されたからである。また、この種の爆縮力が欠 陥を有する結晶、即ち、非常に硬い結晶の粉砕化に十分であるかどうか不明であ った。 界面活性剤水溶液中でのエアジェットで粉砕された薬剤を含有する懸濁液を調 製した。薬剤の濃度は３％、９％および１５％であった。モデル薬剤としてはＲ ＭＫＰ２２を用いた。懸濁液は１５００barの条件下でピストン−ギャップホモ ジナイザーを用いる均質化処理に３回付した。得られたナノ粒子の粒径は第１サ イクルから第３サイクルにかけて低下した（実施例１〜３）。 主母集団の粒径および粒径がマイクロメーター範囲の粒子の割合を処理サイク ル数の関数として調べた。主母集団の粒径および粒径がマイクロメーター範囲の 粒子の割合はサイクル数と共に減少し、著しい減少は第３サイクルから第６サイ クルにかけてみられ、わずかな減少は第５サイクルもしくは第７サイクルから第 １０サイクルにかけてみられたが、第１０サイクル以後は、１５００barで得ら れる出力密度での散布度が限界に達するために変化はみられなかった(実施例４ および５)。 第１０サイクル後に得られたナノ懸濁液の単位体積中の粒径が１μmよりも大 きい粒子および５μmよりも大きい粒子の割合は市販の非経口栄養用脂肪エマル ションの場合よりも数倍少なかった(実施例６)。脂肪エマルションによって発生 する毛細血管の閉塞は該エマルションの代謝によって解除される。投与された脂 肪エマルションは約４時間後に内皮中のリパーゼによって分解される。ナノ懸濁 液の場合、閉塞はナノ粒子の溶解によって解除される。飽和溶解度の増大により (実施例７)、ナノ懸濁液が希釈されるとナノ粒子の溶解は迅速におこなわれる( 実施例８)。 懸濁液中の粒子の粒径を３．６４μm(Ｄm)から８００nm(Ｄn)に低減させるこ とによって飽和溶解度は著しく増大する。実験条件を小刻みに変化させることに より、マイクロ粒子状の「ＲＭＫＰ２２」を含有する懸濁液の飽和溶解度(Ｃsm)お よび「ＲＭＫＰ２２」のナノ懸濁液の飽和溶解度(Ｃsn)を決定したところ、それぞ れ１．９８mg／lおよび３．２９mg／lであった(実施例７)。 粒径の低減化による飽和溶解度の増大は予期されるところであったが、その効 果はこの程度にすぎない。粒径の低減化による飽和溶解度の増大はオストワルド −フロイントリッヒ式において仮定されているが[「製剤技術教本」、フェアラー ク・ヘミー、ベルリン、１９８４年]、この関係はマイクロメーター範囲の粒子 には適用しない(物質に固有のパラメーターとしての飽和溶解度は温度のみによ って左右される)。 (ＲＴ／Ｍ)ln(Ｃsm／Ｃsn)＝(４ｙ／σ)(１／Ｄn−１／Ｄm) Ｒ:普遍気体定数 Ｔ:絶対温度 Ｍ:分子量 Ｄm:マイクロ粒子の直径 Ｄn:ナノ粒子の直径 y:活性化合物の表面張力 Ｃsm:マイクロ粒子の飽和溶解度 Ｃsn:ナノ懸濁液の飽和溶解度 σ:密度 この程度の飽和溶解度の増大は比較的小さな粒径差によって説明することは困 難である。上式における可能な可変パラメーターは表面張力yのみである。オス トワルド・フロイントリッヒ式によれば、観測された飽和溶解度の増大は、均質 化過程においておこらなければならない表面張力の予想外の変化によってのみ説 明できる。均質過程中に供給されるエネルギーによってyが高くなり、これに伴 って飽和溶解度の増大がもたらされなければならない。従って、高エネルギープ ロセスによりマイクロ粒子をナノ粒子に変換させることによって、飽和溶解度が 著しく増大する程度まで表面張力を高くすることが可能となる。 飽和溶解度を高くする可能な原因としての多形はみとめられかった。マイクロ 粒子とナノ粒子との間にはＸ線回折図上での相違は認められなかった。別の可能 な理由は、常套の粉砕法によっては破壊することのできない理想結晶の崩壊に起 因する表面の疎水化である。破砕表面は欠陥において優先的に形成されず(リス トの前記文献参照)、結晶を貫通する。理想結晶から新たに形成される破砕表面 がより高い表面張力を有するならば、より高い飽和溶解度がもたらされる。除外 できない別の可能な効果は曲率半径の変化である。表面上での界面活性剤の充填 密度は幾何学的環境の変化のために最適なものとはならない(即ち、充填は粗密 となる)。この結果、ナノ粒子との界面における表面張力は増大する。 数週間にわたる貯蔵データによれば、この高濃度飽和溶液は安定であり、再結 晶による粒子の成長はみられなかった。 ノイエス−ホワイトニー式は溶解速度(dc／dt)を表わす[ストリッカー編、「物 理薬学」、ヴィッセンシャフトリッヒェ・フェアラークスゲゼルシャフト、スト ゥットガルト、１９３７年]。 dc／dt＝ＤＡ・(Ｃs−Ｃt)／dx dc／dt:溶解速度 Ｄ:拡散定数 Ａ:粒子の表面積 Ｃs:飽和濃度 Ｃt:時刻tにおける溶解媒体中の濃度 dx:粒子表面上の飽和層と濃度がＣtの部位との距離 理論的考察によれば、マイクロ粒子をナノ粒子に変換することによる溶解速度 の増大は表面積Ａが増大するときに予期され、例えば、３．６４μmの粒子を８ ００nmの粒子に変換することによって４．５５倍高くなる。表面張力yの予想外 に大きな変化に起因して飽和溶解度の驚くべき増大がもたらされるために、溶解 速度がさらに高くなる。このため、濃度がＣsmの溶液においてさえも粒子の迅速 な溶解がもたらされる(実施例８)。ナノ懸濁液を静脈内投与する場合、このこと は有用である。何故ならば、血液中で高希釈率(例えば、６リットル中に１０ml の割合)で希釈されるので、注射された物質の迅速な溶解がもたらされるからで ある。血液中のタンパク質は活性化合物の可溶化作用によって溶解をさらに促進 する。 ナノ懸濁液は高分散系であるために、その貯蔵中の不安定性は無視できない。 このため、ナノ懸濁液の長期安定性をＰＣＳとレーザー回折法によって調べた。 最適組成のナノ懸濁液を４〜８℃で８週間貯蔵したところ、粒子成長は認められ なかった(実施例９)。 滅菌性をオートクレーブ法およびガンマ滅菌法によって調べた。即ち、滅菌性 に対する次のパラメーターの影響を検討した: a．界面活性剤(例えば、レシチン、種々のリン脂質、エトキシル化安定剤(Ｔw een８０およびＰluronic)の化学的性質 b．２種またはそれ以上の界面活性剤の混合物 c．界面活性剤または安定剤の濃度 理論的考察に基づけば、界面活性剤または安定剤の濃度は吸着等温線のプラト ーに達する濃度よりも著しく高くすべきであり、これによって分散粒子の表面が 安定剤分子で密に被覆される。この表面被覆が不十分であると、疎水性の界面活 性剤粒子の相互作用に起因する架橋、係留または集合によって凝集体が形成され る[ミュラーおよびリスト、「薬剤形態」、印刷中]。滅菌安定剤(例えば、Ｐluron icのようなエトキシル化ブロックコポリマー)の場合には特にこのプラトー濃度 を越えることが重要である。何故ならば、これによって吸着層の厚さを最大にす ることができるからである[カイエスおよびロウリンス、「ポリスチレンラテック ス上への特定のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー の吸着特性」、Ｃoll．Ｐolym．Ｓci．、第２５７巻、第６２２頁〜第６２９頁( １９７９年)]・滅菌安定性は吸着層の厚さと共に増大し、完全な滅菌安定性を得 るためには１０nmよりも大きな厚さが必要である[バスカルおよびオッテウィル 、「ポリマーコロイド中のポリマーラテックスの安定性」、エルセヴィーア・アプ ライド・サイエンス・パブリッシャーズ、ロンドン、第１４１頁〜第２１７頁( １９８６年)]。プラトー濃度よりもかなり高い濃度が有利な場合が多いが、これ は変位による安定化が可能だからである[ミュラーおよびリスト、「薬剤形態」、 印刷中]。２つの粒子が相互に接近すると、界面活性剤は中間の間隙から変位し 、粒子間に界面活性剤の存在しない領域が形成される。このため、界面活性剤不 存在領域とこれを包囲する界面活性剤溶液との間に浸透圧差が生じ、界面活性剤 分子はこの圧力差に基づいて粒子の間を押しのけて進んで該粒子を分離させ、こ れに よって凝集が防止される。浸透圧差が大きいほど、即ち、分散液中の界面活性剤 の濃度が高いほどこの効果は大きくなる。上記の考察に基づき、界面活性剤の濃 度は１％〜数％とした。非経口的栄養補給用o／wエマルション中の標準的な界面 活性剤の濃度は１．２％レシチン(例えば、市販の「イントラリピド」、「リポフン ジン」、「エンドリピデ」および「リポベノース」等)である。０．６％よりも高濃度 のものがより安定性の高いものとして文献に記載されており、また、使用されて いる[メイヤー、ファンダー、シュールおよびウェブスター、Ｍetabolismo、第 ６巻、第５９１頁、１９５７年]。Ｐluronic型のエトキシル化界面活性剤(ポロ キサマー)の場合、吸着等温線のプラトーを得るためには該ポロキサマーの型に 応じて０．０５％〜０．１％の濃度が必要なことが知られている[カイエスおよ びロウリンスの前記文献;ヴェーゼメイヤーの博士論文、クリスチアン−アルブ レヒツ大学(キール)、１９９３年]。このため、ここでは安定化のために１％以 上の濃度を一般的に使用し、場合によっては１種または２種以上の他の共界面活 性剤を使用して界面活性剤の全濃度を５％まで増加させた[シュヴァルツ、メー ネルト、ルクスおよびミュラー、「薬剤の徐放投与用の固体状脂質ナノ粒子」、ジ ャーナル・オブ・コントロールド・レリーズ、１９９４年;ヴェステセンおよび ジークマン、「固体状脂質を基剤とするサブミクロンサイズの非経口キャリヤー システム」、ファーマシューティカル・アンド・ファーマコロジカル・レターズ 、スプリンガー・フェアラーク、１９９２年]。 しかしながら、驚くべきことには、種々の濃度の界面活性剤によって安定化さ れたナノ懸濁液の滅菌により、Ｔween８０の濃度が０．０３〜０．１％(吸着等 温線のプラトーもしくはこれよりも幾分低い値を得るための濃度)のときに最低 の粒子成長がもたらされた(実施例１２)。このことは、界面活性剤および安定剤 の濃度が非常に低いときに、ナノ懸濁液がオートクレーブ処理用の最適な出発懸 濁液になることを意味する。 毒学的観点からは界面活性剤の量は可能な限り少なくするのが望ましいので、 界面活性剤を含有しないナノ懸濁液も調製した(実施例１３)。活性化合物として ははカルバマゼピンを使用し、また、ホモジナイザーを通るポンプ輸送中の沈降 を少なくするためにナトリウムカルボキシメチルセルロースを添加して粘度を高 くした。 ジェットストリームが分散手段として適当かどうかについても検討したところ 、高質のナノ懸濁液が得られた(実施例１４)。この方法の難点は、製剤工業の製 造プラントにおいて今だにほとんど使用されていないことである。 分散中に得られる粒径は使用する出力密度、薬剤の硬度および分散媒体の粘度 の関数であり(分散相の流速が一定のときは粘度と共に出力密度は増大する)、ま た、該粒径は界面活性剤の特性(例えば、分散過程において新たに形成される粒 子表面への界面活性剤の移動速度、印加される高い運動エネルギーに基づく応力 に懸濁液がさらされる分散過程中での該表面上での界面活性剤の安定化作用)に よっても左右される。得られる粒径は調製パラメーターおよび配合組成の変更に よっても左右される。平均粒径が非常に小さなナノ懸濁液を得るための調製パラ メーターおよび配合組成を実施例１５に示す。 本発明による薬剤キャリヤーの利用分野は多様である。例えば、該キャリヤー は薬剤の非経口投与(特に、静脈内投与およびリンパ系への吸入)、経腸投与(特 に、粘液付着性薬剤)、肺および局所投与(鼻腔、皮膚、眼内)並びに体腔投与に 利用できる。 非経口投与としては次のものが例示される: １．静脈内投与[肝臓、脾臓、骨髄、肺臓および血球(例えば、リンパ球、単球 および顆粒球等)の標的化、活性化合物を血液コンパートメント内で連続的に溶 解させながら血液中を循環する粒子の生成)。 ２．リンパ管への注入閉鎖による薬剤キャリヤーのリンパ管吸入(リンパ節へ の細胞増殖抑制剤の標的化)。 ３．筋肉内投与(活性化合物、例えば、コルチノイド等を徐放させるデポー製 剤。組織内の液体量が少ないために、特に難溶性および実際上不溶性の活性化合 物の溶解が遅延する。)。 ４．関節内投与(例えば、抗リウマチ剤および関節炎用免疫抑制剤)。 ５．腔内投与(例えば、腹膜内および胸膜腔内の癌細胞増殖抑制剤)。 ６．皮下および皮膚内投与(例えば、皮膚癌細胞抑制剤用デポー製剤)。 経腸投与としては特に次の目的のための投与が例示される: １．粘膜上に徐々に蓄積して長期間残留する粘液付着性薬剤キャリヤー製剤の 吸入増大。 ２．薬剤キャリヤーと例えば、パイエル集腺のＭ細胞との相互作用による経口 免疫化。 ３．Ｍ細胞を経由する活性化合物の吸収。 ４．粘膜に非特異的に蓄積する親油性活性化合物、例えば親油性ビタミン類の 吸入増大。 ５．リンパ系への薬剤キャリヤーの吸入。 肺投与形態としては特に次のものが例示される: １．エーロゾル、計量エーロゾル(薬剤キャリヤーの水性分散液の噴霧)。 ２．エーロゾル、計量エーロゾル[ナノメーター範囲の薬剤キャリヤーをマイ クロメーター範囲のキャリヤー粒子(例えば、ラクトース)上に噴霧した粉末の噴 霧。ラクトースは肺臓の中で溶解して例えば、マクロファージによる吸入のため に薬剤キャリヤーを放出するか、あるいは、例えば肺臓の表面に残留し、また、 腹膜細胞ＩもしくはIIに対して標的基を有する活性化合物が溶解する)。 ３．拡散促進物質、例えば、リン脂質またはリン脂質結合タンパク質を添加し た分散液の点滴注入。 局所用途としては次のものが例示される: １．例えばコルチコイドや抗真菌剤等を投与するための皮膚科用薬剤。薬剤キ ャリヤーの飽和溶解度の増大に起因して、マイクロメーター範囲の活性化合物結 晶の場合よりも高濃度勾配がもたらされ、皮膚への吸入が促進される。さらに、 薬剤キャリヤーは粒径が小さいために、リポソームの場合と同様に、角膜層細胞 の中間間隙内へ侵入して皮膚への吸入を促進する。 ２．例えば、ピロカルピンまたはベータ受容体遮断剤を投与するための眼科用 の懸濁剤、ゲルまたはインサート。ナノポリマー粒子に関して既に説明したよう に、粒状構造に起因して滞留時間が延長される。溶解速度が遅いために、制御膜 を使用しなくても該インサートは徐放効果をもたらす。 ３．リポソーム製剤に類似した化粧品。 ４．活性化合物を鼻腔内に吸入させるための微粒子投与。 ナノ懸濁液の形態で加工される薬剤としては次のものが例示される(水に対して 難溶性の形態が適当な場合には、塩酸塩の形態ではなくて塩基の形態で使用すれ ばよい)。 １．鎮痛剤／抗リウマチ剤 例えば、モルフィン、コデイン、ピリトラミド、フェンタニル、レボメタドン 、トラマドール、ジクロフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロ キセンおよびピロキシカム等。 ２．抗アレルギー剤 例えば、フェニラミン、ジメチンデン、テルフェナジン、アステミゾール、ロ ラチジン、ドキシラミンおよびメクラジン等。 ３．抗生物質／化学療法剤 例えば、リファムピジン、エタムブトールおよびチアセタゾン等。 ４．抗てんかん剤 例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、メスキシミド、フェニトインおよび バルプロイン酸等。 ５．抗黴剤 (a)内部:例えば、ナタマイシン、アンホテリシンＢおよびミコナゾール等。 (b)外科:例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、ビ ホナゾール、ケトコナゾールおよびトルナフテート等。 ６．コルチコイド(内部製剤) 例えば、アルドステロン、フルドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾ ン、トリアムシノロン、フルオコルトロン、ヒドロキシコルチゾン、プレドニソ ロン、プレドニリデン、クロプレドノールおよびメチルプレドニゾロン等。 ７．皮膚炎剤 (a)抗生物質:例えば、テトラサイクリン、エリスロマイシン、フラマイセチン 、トリロスリシンおよびフシジン酸等。 (b)ウイルス抑制剤:例えば、前記のものおよびビタラビン等 (c)コルチコイド:例えば、前記のものおよびアムシノニド、フルプレドニデン 、アルクロメタゾン、クロベタゾール、ジフロラゾン、ハルシノニド、フルオシ ノロン、クロコルトロン、フルメタゾン、ジフルコルトロン、フルドロキシコル チド、ハロメタゾン、デソキシメタゾン、フルオシノリド、フルオコルチンブチ ル、フルプレドニデン、プレドニカルベートおよびデソニド等。 ８．催眠剤、鎮痛剤 例えば、シクロバルビタール、ペントバルビタール、メタクアロンおよびベン ゾジアゼピン類(フルラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ロルメタゼパム、 フルニトラゼパム、トリアゾラム、ブロチゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム) 等。 ９．免疫治療剤およびサイトキン 例えば、アゾチオプリンおよびシクロスポリン等。 １０．局所麻酔剤 (a)内部:例えば、ブタニリカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイ ン、リドカインおよびアルチカイン等。 (b)外部:オキシブプロカイン、テトラカインおよびベンゾカイン等。 １１．片頭痛剤 例えば、リスリド、メチルセルギド、ジヒドロエルゴタミンおよびエルゴタミ ン等。 １２．麻酔剤 例えば、メトヘキシタール、プロポホール、エトミデート、ケタミン、チオペ ンタール、ドロペリドールおよびフェンタニル等。 １３．副甲状腺ホルモン、カルシウム代謝調整剤 例えば、ジヒドロタキステロール等。 １４．眼炎剤 例えば、シクロドリン、シクロペントレート、ホマトロピン、トロピカミド、 ホレドリン、エドクスジン、アシクロヴィール、アセタゾールアミド、ジクロフ ェナミド、カルテオロール、メチプラノロール、ブタキソロール、ピンドロール 、ブプラノロール、レボブヌノールおよびカルバコール等。 １５．向精神剤 例えば、ベンゾジアゼピン類(ロラゼパム、ジアゼパム)およびクロメチアゾー ル等。 １６．性ホルモンおよびこれらの抑制剤 例えば、アナボリックステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ゲスタゲ ン、エストロゲンおよび抗エストロゲン等。 １７．細胞増殖抑制剤および転移抑制剤 (a)アルキル化剤、例えば、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、シク ロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、ブスル ファン、プレドニムスチンおよびチオテパ等。 (b)代謝拮抗剤、例えば、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプト プリンおよびチオグアニン等。 (c)アルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシ ン等。 (d)抗生物質、例えば、ダクチノマイシン等。 (e)タキソルおよびこれに関連する化合物もしくはこれに類似する化合物。 (f)ダカルバジン、エストラムスチンおよびエトポシド。４．実施例 本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明する。 実施例１:ＲＭＫＰ２２(４−[Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)− エタノールアミン]−２,７−ビス(シス−２,６−ジメチルモルホリ ン−４−イル)−６−フェニル−プテリジン)の３％＋１懸濁液の調 製 基本配合処方 ＲＭＫＰ２２ ３.０ Ｔween８０ ０.１ 蒸留水 全体が１００.０になる量 エアジェットで粒径が２５μm以上の粒子に粉砕した薬剤を界面活性剤の濃厚 溶液と粉砕皿内ですり合せて湿らせた後、残りの水を撹拌下で添加した。あるい は、薬剤粉末を撹拌下で界面活性剤溶液中に導入してもよい。この粗い分散懸濁 液を連続的に作動する「Ｍicron ＬＡＢ ４０」内を室温で通過させた。均質化 条件は１５００barで１〜４サイクルとした。レーザー回折計で測定した親懸濁 液(０サイクルのときの懸濁液)および得られたナノ懸濁液の平均粒径およびＰＩ (多分散性指数)(ＰＣＳ特性データ)は以下の通りである: 基本配合処方 ＲＭＫＰ２２ ３.０ Ｔween８０ １.０ 蒸留水 全体が１００.０になる量 上記の調製手順に準拠して得られたナノ懸濁液のＰＣＳ特性データは次の通り である: 実施例２:ＲＭＫＰ２２の９％ナノ懸濁液の調製 基本配合処方 ＲＭＫＰ２２ ９.０ Ｔween８０ ０.３ マンニトール １６.７ 蒸留水 全体で１００.０になる量 実施例１の調製手順に準拠して得られたナノ懸濁液のＰＣＳ特性データは次の 通りである: 実施例３:ＲＭＫＰ２２の１５％ナノ懸濁液の調製 基本配合処方 ＲＭＫＰ２２ １５.０ Ｔween８０ ０.５ マンニトール １６.７ 蒸留水 全体で１００.０になる量 実施例１の調製手順に準拠して得られたナノ懸濁液のＰＣＳ特性データは次の 通りである: 実施例４:ＲＭＫＰ２２／Ｔween８０の９％ナノ懸濁液の調製−サイクル数の 関数としてのナノ懸濁液の粒径 基本配合処方 ＲＭＫＰ２２ ９.０ グリセロール(８５％) １６.７ Ｔween８０ ０.３ 蒸留水 全体で１００.０になる量 懸濁液の調製とその後の均質化は実施例１の手順に準拠した。均質化パラメー ターは１５００barで１〜７サイクルとした。ナノ懸濁液プロットはＰＣＳによ って測定した。ＰＣＳによる粒径をサイクル数の関数としてプロットした(図４) 。ナノ懸濁液のほぼ最小の粒径(６１０nm)は約３サイクル後に得られた。 ナノ懸濁液の注射可能性を評価するために、懸濁液の単位体積あたりの粒子の 絶対数をクールター計数器を用いて測定した(実施例６参照)。 実施例５:ＲＭＫＰ２２／レシチンの９％ナノ懸濁液の調製−サイクル数の関 数としてのナノ懸濁液の粒径 基本配合処方 ＲＭＫＰ２２ ９.０ グリセロール(８５％) ２.５ ホスホリポン９０ ０.６ 蒸留水 全体で１００.０になる量 懸濁液の調製とその後の均質化は実施例１の手順に準拠した。均質化パラメー ターは１５００barで１〜１０サイクルとした。図５に示すサイクル数に対する 平均ＰＣＳ粒径のプロットにより、ナノ懸濁液のほぼ最小の粒径(７８０nm)は７ サイクル後に得られた。粒径１μm〜数μmの粒子のサイクル数の関数としての減 少を調べるために、試料をＬＤを用いて分析した。サイクル数に対して９９％粒 径をプロットすることによって結果を評価した(図６)。この場合も、ナノ懸濁液 のほぼ最小の粒径は約７サイクル後に得られた。９９％粒径は粒子の９９％がこ の値より小さいことを意味する(数分布ではなくて体積分布)。この粒径はマイク ロメーター粒子の割合を低減させる鋭敏な尺度である。１０サイクル後、分散性 の限界に達し、粒子の９９％は３.８７μm以下であり、１００％は５.２９μm以 下である。 調製中の分散と粉砕特性および得られた粒径はＴween８０とホスホリポン９０ の場合は類似した。 レーザー回折計によっては相対分布のみが得られる。ナノ懸濁液の注射可能性 を評価するために、懸濁液の単位体積あたりの粒子の絶対数をクールター計数器 を用いて測定した(図６参照)。 実施例６:ＲＭＫＰ２２／Ｔween８０の９％ナノ懸濁液の調製−マイクロメー ター範囲の粒子の割合と静脈内注射可能性の評価 レーザー回折計は相対分布をもたらすだけである。ナノ懸濁液の注射可能性を 評価するために、実施例４で調製したナノ懸濁液の単位体積あたりの粒子の絶対 数を「Ｍultisizer IIクールター計数器」を用いて測定した。特性パラメーター はナノ懸濁液１μlあたりの粒径が５μmよりも大きな粒子の数である。ナノ懸濁 液Ａ(９％ＲＭＫＰ２２、０.３％Ｔween８０、１６.７％マンニトールおよび全 体を１００重量％になる水)の元の試料(試料Ａ)１μlあたりの粒径が５μmより も大きい粒子の数および非経口栄養用脂肪エマルション[リポフンジン１０％(Ｌ ipo１０)およびイントラリピド２０％(Ｉntra ２０)]の１μlあたりの粒径が５ μmよりも大きい粒子の数を図７に比較して示す。５μmよりも大きな粒子の数を 遠心分離処理によって低減させた試料をさらに分析した。ナノ懸濁液Ｂを１５５ ９gでの遠心分離処理に３０分間付し、また、ナノ懸濁液Ｃは３０５６gでの遠心 分離処理に３０分間付した(図７における試料Ｂおよび試料Ｃ)。 静脈内注入が認められているエマルション(注入体積＞１＝５００mlp.d.)およ びナノ懸濁液Ａ(注射体積約１〜２０ml)に含まれるマイクロメーター範囲の粒子 の量は２.９〜３.３mg／mlである。遠心分離による５μmよりも大きな粒子の目 標沈澱量は、ナノ懸濁液ＢおよびＣの場合はエマルションの値よりも数倍低い値 (１.５mg／ml)に下げることができる(図７において試料ＢとＣおよび試料Ａは１ ５５９gおよび３０５６gで３０分間遠心分離処理に付した)。 実施例７:マイクロ粒子とナノ懸濁液の飽和溶解度の比較 エアジェット中で粉砕した(薬剤ＲＭＫＰ２２のマイクロ粒子(粒径３.６４μm )の飽和溶解度(Ｃsm)を水中および０.３％Ｔween８０／１６.７％マンニトール 水溶液中で７日間振盪させることによって測定した。７日後に溶解度プラトーに 達した。両方の媒体に対して同じ溶解度が得られた。このことは活性化合物に対 する可溶化効果がないことを示す。粒径が８００nmおよび３００nmのＲＭＫＰ２ ２の２種のナノ懸濁液の飽和溶解度(Ｃsm)を、固相を遠心分離で除去した分散媒 体(Ｔween８０／マンニトール溶液)中で測定した。エアジェット中で粉砕したＲ ＭＫＰ２２のマイクロ粒子(試料ＭＰ、粒径２.４０μm)の飽和濃度および粒径が ８００nmと３００nmのＲＭＫＰ２２の２種のナノ懸濁液(試料ＮＳ８００nmおよ び試料ＮＳ３００nm)の飽和濃度を図８に比較して示す。マイクロ粒子の飽和溶 解度(Ｃsm)は１.９７mg／lであって、３日間振盪後にこの値に達した。このこと は該薬剤が非常にゆっくり溶解することを意味する。この２種の粉末の飽和溶解 度の間に著しい相違はみられなかった。調製から７日後のナノ懸濁液の飽和溶解 度を同様にして測定したところ、３.２９mg／lおよび３.５２mg／lであった。オ ストワルド−フロイントリッヒ式によれば飽和溶解度の値は粒径の低減に伴って 増大するが、この値は表面積の増大のみに起因するものではない。 実施例８:マイクロ粒子と比べたナノ懸濁液の溶解特性 ナノ懸濁液の基本配合処方 ＲＭＫＰ２２ ９.０ Ｔween８０ ０.３ マンニトール １６.７ 蒸留水 全体で１００になる量 粒子の溶解はクールター計数器を用いて測定した。可溶性物質の場合、粒子懸 濁液数μlを測定試料１００ml中に加えた後、粒子の溶解挙動を連続的に３回測 定したところ、体積分布曲線は第１回目の測定から第３回目の測定にかけて低下 した。この種の物質の場合、溶解プロセスを防止するために、測定は該物質を飽 和させたＮaＣl溶液中でおこなった。 薬剤の飽和溶液を調製するために、エアジェット中で粉砕した過剰の薬剤を０ .９％ＮaＣl溶液に添加し、振盪によってマイクロ粒子の飽和溶解度(Ｃsm)を得 た。飽和薬剤溶液は粗大な結晶性薬剤ではなく、マイクロ粒子状薬剤を用いて調 製したので、オスワルド−フロイント式に従って、この微細な分散系に関する飽 和溶解度はより高い飽和濃度から得られる。 エアジェット中で粉砕したＲＭＫＰ２２薬剤粒子(即ち、粒径が３.６４μmの 粒子)を薬剤で飽和させた０.９％ＮaＣl溶液に添加しても約１０分間の測定時間 (１００秒の間隔で１５０秒間の測定を３回繰り返す)においては溶解現象はおこ らず、連続的に得られた３本の測定曲線は一致した(図９)。第１回目の測定中、 第２回目の測定中および第３回目の測定中の試料の全粒子体積はそれぞれ３９３ ,０００μm3、３９１,４００μm3および３８６,５００μm3であった(図９)。粒 子の全体積は測定時間中は一定に維持された。 薬剤で飽和させた０.９％ＮaＣl溶液の代わりにナノメーターサイズの粒子を 含有するナノ懸濁液についての測定を約１０分間おこなったところ、粒子の６５ ％が溶解した。クールター計数器を用いて３回の連続的測定(測定時間:Ｔ＝０秒 、Ｔ＝４５０秒、Ｔ＝１０００秒;測定間隔:１５０秒間)におけるナノ懸濁液の 体積分布を測定したところ、第１回目の測定中、第２回目の測定中および第３回 目の測定中の全粒子体積はそれぞれ１２１,０００μm3、８３,７６２μm3および ４２,０３８μm3であった(図１０)。体積分布曲線下の減少領域はナノ懸濁液の 溶解の尺度である。 クールター計数器を用いる測定サイクル中に観察された試料の全粒子体積の減 少は、選択した測定媒体中でのナノ粒子の溶解特性を証明するものであり、また 、 同じ測定媒体中におけるマイクロ粒子が一定に維持されることを示すものである 。 実施例９:ナノ懸濁液の長期安定性 基本配合処方 Ａ:９％ＲＭＫＰ２２、０.３％Ｔween８０、１６.７％マンニトールおよび全 体で１００％になる量の蒸留水 Ｂ:９％ＲＭＫＰ２２、１％Ｔween８０、１６.７％マンニトールおよび全体で １００％になる量の蒸留水 Ｃ:９％ＲＭＫＰ２２、０.６％ホスホリポン(９０％)および全体で１００％に なる量の蒸留水 これらの配合組成物の調製は実施例１の手順に準拠しておこなった。均質化パ ラメーターは１５００barで１０サイクルとした。主要粒径はＰＣＳによって分 析し、９９％粒径と９５％粒径はレーザー回折計を用いて分析した。 貯蔵したナノ懸濁液のＰＣＳ粒径と多分散性指数は次の通りである: 貯蔵期間中に粒径分布に著しい変化がないことをこれらの粒径とＰＩは示す。 ナノ懸濁液Ａ、ＢおよびＣの９９％ＬＤ粒径(図１１)および９５％ＬＤ粒径(図 １２)は、８週間(w８)の貯蔵期間経過後においても、調製日(d０)の粒径に比べ て一定に維持された。 実施例１０:滅菌中(オートクレーブ処理Ａ１２１)のナノ懸濁液の安定性 親懸濁液Ａの組成:３％ＲＭＫＰ２２、０.３％Ｔween８０、１６.７％マンニ トール、全体で１００重量％になる量の蒸留水。 滅菌処理のために、親懸濁液Ａを薬剤使用濃度まで蒸留水を用いて希釈し、界 面活性剤の濃度を１％(図１３:Ａ１＋２)および０.３％(図１３:Ａ１＋９)とし た。滅菌はドイツ薬局方(第１０版)に従い、オートクレーブ中で加圧蒸気を用い ておこなった(２barで１２１℃の条件下で１５分間)。粒子をクールター計数器 およびＰＣＳによって分析した。 図１３に親懸濁液Ａ、滅菌前のナノ懸濁液Ａ１＋２およびＡ１＋９[図１３:Ａ １＋２／９(滅菌前)]および滅菌後のナノ懸濁液[図１３:Ａ１＋２／＋９(オート クレーブ処理後)]についてのクールター計数器を用いた測定結果を示す。リポフ ンジン１０％の１μlあたりの粒径が５μmよりも大きな粒子の数(図１３:リポフ ンジン１０％)を比較のために用いた。ＰＣＳデータは親懸濁液Ａの主要な粒径 およびオートクレーブ処理後のナノ懸濁液Ａ１＋２およびＡ１＋９の主要な粒径 [図１４:Ａ１＋２／＋９(オートクレーブ処理後)]を示す。 粒径が５μmよりも大きな粒子の数はナノ懸濁液を熱処理に付すことによって 凝集体の形成に起因して増加した。水２部で希釈したナノ懸濁液Ａ１＋２に含ま れる５μmよりも大きな粒子の数は、より高濃度の非滅菌親懸濁液Ａの場合より は増加したが、脂肪エマルションの場合よりは依然として著しく少なかった。水 ９部で希釈する場合には粒子濃度の低下に起因して粒子間の衝突確率が著しく小 さくなるので、滅菌処理による該粒子の著しい増加はみられなかった。オートク レーブ処理による９８nmおよび９１nmの粒径増加(Ａ１＋２／Ａ１＋９)は静脈注 射の可能性を損なう(図１４)。 実施例１１:滅菌処理(ガンマ滅菌法)中のナノ懸濁液の安定性 ナノ懸濁液Ａ:２％ＲＭＫＰ、０.３％Ｔween８０、１６.７％マンニトール、 全体で１００重量％になる量の蒸留水 ナノ懸濁液Ｂ:３％ＲＭＫＰ、０.３％Ｔween８０、１６.７％マンニトール、 全体で１００重量％になる量の蒸留水 ナノ懸濁液ＡおよびＢをコバルト−６０照射源[２.５Ｍrad(２５(kＧray)]を 用いて滅菌処理した。分析はマルチサイザーIIクールター計数器およびＰＣＳに よっておこなった。 滅菌処理の前後におけるナノ懸濁液ＡおよびＢの１μlあたりの５μmよりも大 きな粒子数[図１５:ＮsＡ、ＮsＢ／ＮsＡ(ガンマ滅菌)、ＮsＢ(ガンマ滅菌)]を クールター計数器を用いて記録した(図１５)。リポフンジン１０％およびイント ラリピド２０％に含まれる５μmよりも大きな粒子の数(エマルション１μlあた り１２,１７６および２２,５２５)を比較として用いた。 ナノ懸濁液ＡおよびＢの滅菌前のＰＣＳ粒子径(ＮＳ Ａ／ＮＳ Ｂ)および滅菌 後のＰＣＳ粒子径[ＮＳ Ａ(ガンマ滅菌)／ＮＳ Ｂ(ガンマ滅菌)]を図１６に示す 。 この滅菌処理によって５μmよりも大きな粒子の数はある程度増加したが(即ち 、ナノ懸濁液Ａの場合は８９０から１２２２に増加し、ナノ懸濁液Ｂの場合は６ ０から１６５に増加した)、上記脂肪エマルションの滅菌処理後の値の比べて依 然として著しく小さい値である。ＰＣＳ粒径はナノ懸濁液Ａの場合は増加しなか ったが(滅菌前は３０３nmであり、滅菌後は２９９nmであった)、ナノ懸濁液Ｂの 場合は３０６nmから３６７nmへとわずかに増加した。非経口投与用脂肪エマルシ ョンの粒径は約２００nmから４００nmへ変化した。 実施例１２:界面活性剤の濃度の関数としてのナノ懸濁液の滅菌処理中の安定 性 種々の濃度のＴween８０で安定化させたＲＭＫＰのナノ懸濁液をＡ１２１を用 いて滅菌処理し、レーザー回折計を用いて粒子の成長を分析した(図１７)。 ナノ懸濁液Ａ:１.０％Ｔween、９％ＲＭＫＰ、１６.７％マンニトール、全体 が１００％重量％になる量の蒸留水 ナノ懸濁液Ｂ:０.３０％Ｔween、９％ＲＭＫＰ、１６.７％マンニトール、全 体が１００重量％になる量の蒸留水 ナノ懸濁液Ｃ:０.１０％Ｔween、０.９％ＲＭＫＰ、１６.７％マンニトール、 全体が１００重量％になる量の蒸留水 ナノ懸濁液Ｄ:０.０３％Ｔween、０.９％ＲＭＫＰ、１６.７％マンニトール、 全体が１００重量％になる量の蒸留水 ナノ懸濁液ＣおよびＤは親懸濁液Ｂの使用濃度に希釈することによって調製し た。Ｔween８０は希釈後のナノ懸濁液Ｃに添加してその濃度を０.１０％に調整 した。 オートクレーブ処理の前後における異なった濃度のＴween８０を含有するナノ 懸濁液の９９％ＬＤ粒径および９０％ＬＤ粒径を粒子成長に関する特性パラメー ターとした(図１７:n.ac.／ac.)。ナノ懸濁液Ｂに関するデータ(図１７:Ｂ、０. ３％Ｔween８０n.ac.)をオートクレーブ処理前のナノ懸濁液ＣおよびＤに対する 出発値とした(図１７)。 Ｔween８０を１％含有するナノ懸濁液の場合はオートクレーブ処理後に顕微鏡 で確認できる凝集体が形成されたので、レーザー回折計を用いる分析はおこなわ なかった。驚くべきことには、界面活性剤濃度の低下に伴ってナノ懸濁液の安定 性はより高くなった。 実施例１３:カルバマゼピンを含有する界面活性剤不含ナノ懸濁液 基本配合処方 カルバマゼピン １.０ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０.１ 蒸留水 全体が１００.０になる量 ナトリウムカルボキシメチルセルロースを蒸留水に溶解させ、粉砕皿内で粉末 状活性化合物とこの溶液をすり合わせた。このバッチを「ウルトラターラックス( Ｕltraturrax)」を用いて２分間分散させた。得られた粗いプレ分散液を１５００ barで均質化を５サイクルおこなった。 得られたナノ懸濁液の粒径は４３６nmであり、ＰＩは０.２６３であった。 実施例１４:剪断と衝撃分散(ジェットストリーム)によって調製したテトラカ インのナノ懸濁液 基本配合処方 テトラカイン塩基 １.０ レシチンＳ７５ ０.３ Ｐluronic Ｆ６８ ２.２ グリセロール(８５％) ２.２ 蒸留水 全体が１００.０になる量 テトラカイン塩基をＰluronic溶液とすり合せた後、１１０−Ｙ型マイクロフ ルイダイザー(マイクロフルイディックス社製)を６００barの圧力下で５サイク ル通過させた。この分散手段を用いて有られたナノ懸濁液の粒径は３７９nmであ り、ＰＩは０.５２９であった。 実施例１５:キャビテーションによって調製した１００nmよりも小さなテトラ カインのナノ懸濁液 基本配合処方 テトラカイン塩基 １.０ Ｐluronic Ｆ６８ ２.２ レシチンＳ７５ ０.３ グリセロール(８５％) ２.２ 蒸留水 全体が１００.０になる量 実施例１の手順に準拠して上記組成を有するナノ懸濁液を調製した。均質化は １５００barで１０サイクルおこない、分析はＰＣＳによっておこなった。得ら れたナノ懸濁液の粒径は９１nmであり、ＰＩは０.４８９であった。 この懸濁液は特別な組成(分散相の濃度が低い)を有するので、粒径が１００nm 以下のナノ懸濁液が得られた。この種の懸濁液は、例えば、毛細血管の内皮細胞 を標的化するのに有効である(ピノシトーシスにより内皮細胞によって吸収され る粒子は１５０nm以下に限定される)。 実施例１６:キャビテーションによって調製した１００nmよりも小さなプレド ニソロンのナノ懸濁液 基本配合処方 プレドニソロン １.０ Ｐluronic Ｆ６８ ２.２ レシチンＳ７５ ０.３ グリセロール(８５％) ２.２ 蒸留水 全体が１００.０になる量 実施例１の手順に準拠して上記組成を有するナノ懸濁液を調製した。均質化は １５００barで１０サイクルおこなった。分析はＰＣＳおよびレーザー回折計(Ｌ Ｄ)によっておこなった。 得られたナノ懸濁液の特性は次の通りである: 粒径 ８９７nm ＰＩ ０.０４０ ９５％粒径(ＬＤ) ３.８０ ９９％粒径(ＬＤ) ４.７４μm
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 クルス，ベルント ドイツ連邦共和国デー−88454ホッホドル フ、ビルケンヴェーク６番 (72)発明者 ペテルス，カルティン ドイツ連邦共和国デー−10559ベルリン、 ローテンオヴァーシュトラーセ22番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．水に不溶性もしくは難溶性の純粋な活性化合物の粒子、または室温で固体 状の２種もしくはそれ以上の活性成分の混合物であって平均粒径[光子相関分光 分析(ＰＣＳ)による値]が１０〜１０００nmでありかつ平均粒径が５μmよりも大 きな粒子の全母集団中の割合(クールター計数器によって測定する数分布)が０． １％よりも少ない粒子を含有する薬剤キャリヤー。 ２．水または水性液体中に導入したときに、薬剤の飽和溶解度と溶解速度が粉 状形態の場合に比べて増大する請求項１記載のキャリヤー。 ３．主母集団の粒子が４０〜１０００nm(特に、１００〜８００nm)の平均粒径 、適当に選択されたプロセスパラメーターおよび４０〜１００nmの助剤を有する 請求項１記載のキャリヤー。 ４．キャビテーション(例えば、ピストンギャップホモジナイザー)によって調 製される請求項１記載のキャリヤー。 ５．剪断力および衝撃力(即ち、ジェットストリーム原理)によって調製される 請求項１記載のキャリヤー。 ６．界面活性剤の不存在下または０.００１〜３０％、特に１.０％以下、就中 、０.５％以下の合成、半合成もしくは天然の界面活性剤[例えば、レシチンもし くは分別精製レシチンまたはこれらの混合物]あるいは１種もしくは２種以上の 安定剤と混合した界面活性剤を用いて調製される請求項１記載のキャリヤー。 ７．有機溶剤を使用しないで調製される請求項１記載のキャリヤー。 ８．超音波プローブ、ボールミルまたはパールミルを使用しないで調製される 請求項１記載のキャリヤー。 ９．内部相もしくは薬剤相の含有量(基本処方成分に基づく値)が０.１〜３０w t％、特に１〜２０wt％である請求項１から８いずれかに記載のキャリヤー。 10．薬剤キャリヤーが水もしくは水性溶液に微溶性もしくは不溶性の活性化合 物を１種もしくは２種以上含有する請求項１から９いずれかに記載のキャリヤー 。 11．薬剤キャリヤーが有機溶剤に微溶性もしくは不溶性の活性化合物を１種も しくは２種以上含有する請求項１から９いずれかに記載のキャリヤー。 12．薬剤キャリヤーが水もしくは水性溶液および有機溶剤に微溶性もしくは不 溶性の活性成分を１種もしくは２種以上含有する請求項１から９いずれかに記載 のキャリヤー。 13．薬剤キャリヤーが水もしくは水性溶液および／または有機溶剤に対して適 度な溶解性を示す活性化合物を１種もしくは２種以上含有する請求項１から８い ずれかに記載のキャリヤー。 14．分散安定剤を１種もしくは２種以上含有する請求項１から１３いずれかに 記載のキャリヤー。 15．分散安定剤の含有量(基本処方成分に基づく値)が０.００１〜２０wt％、 特に０.０１〜５wt％である請求項１４記載のキャリヤー。 16．分散安定剤が下記の群から選択される１種もしくは２種以上の混合物であ る請求項１４または１５記載のキャリヤー:ポロキサマー、ポロキサン、エトキ シル化モノ−もしくはジグリセリド、エトキシル化脂質およびリポイド、エトキ シル化脂肪アルコールおよびアルキルフェノール、エトキシル化脂肪酸エステル 、ポリグリセロールエーテルおよびエステル、レシチン、脂肪酸もしくは脂肪ア ルコールと糖もしくは糖アルコールとのエステルおよびエーテル、ホスホリピド およびスフィンゴリピド、ステロールおよびそのエステルもしくはエーテル。 17．分散安定剤が卵レシチン、大豆レシチンもしくは水素化レシチン、これら の混合物、これらレシチンの一方もしくは両方と１種もしくは２種以上ホスホリ ピド化合物、コレステロール、コレステロールパルミテート、スチグマステロー ルもしくは他のステロイドとの混合物である請求１４、１５または１６記載のキ ャリヤー。 18．電荷安定剤を含有する請求項１から１７いずれかに記載のキャリヤー。 19．電荷安定剤の含有量(基本処方成分に基づく値)が０.０１〜２０wt％、特 に０.０１〜２wt％である請求項１８記載のキャリヤー。 20．電荷安定剤がジセチルホスフェート、ホスファチジルグリセロール、飽和 もしくは不飽和脂肪酸、コール酸ナトリウム、抗凝集剤またはアミノ酸を含有す る請求項１８または１９記載のキャリヤー。 21．１種または２種以上の粘度上昇剤を含有する請求項１から１３いずれかに 記載のキャリヤー。 22．粘度上昇剤の含有量(基本処方成分に基づく値)が０.１〜２０wt％、特に ０.５〜５wt％である請求項２１記載のキャリヤー。 23．粘度上昇剤がセルロースエーテルおよびエステル、ポリビニル誘導体、ポ リビニルアルコール、アルギネート、キサンタン、ペクチン、ポリアクリレート 、ポロキサマーおよびポロキサミンを含有する請求項２１または２２記載のキャ リヤー。 24．糖または糖アルコール、特にグルコース、マンノース、トレハロース、マ ンニトールおよびソルビトールを含有する請求項２１から２３いずれかに記載の キャリヤー。 25．電荷キャリヤーを含有する請求項２１から２４いずれかに記載のキャリヤ ー。 26．粒子を蒸留水、水性媒体、または電解質、モノ−もしくはジサッカリド、 ポリオールもしくはこれらの混合物を添加した水性媒体に分散させた請求項１か ら２５いずれかに記載のキャリヤー。 27．添加剤が塩化ナトリウム、マンノース、グルコース、フルクトース、キシ ロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびグリセロールを含有 する請求項２６記載のキャリヤー。 28．粒子が凍結乾燥または噴霧乾燥された請求項１から２７いずれかに記載の キャリヤー。 29．１種もしくは数種の活性化合物を含有する請求項１から２８いずれかに記 載のキャリヤー。 30．数種の活性化合物を含有する場合、１種もしくは数種の活性化合物を１種 もしくは数種の他の活性化合物に溶解(固溶体)もしくは分散させるか(固体分散 体)、あるいはこれらの表面上に吸着させるか、または粒子中に分散させる請求 項２９記載のキャリヤー。 31．非水媒体中に分散された請求項１から２５いずれかに記載のキャリヤー。 32．液体、半固体または固体媒体中に分散された請求項３１記載のキャリヤー 。 33．液状油性媒体、例えばヒマシ油、アメリカホドイモ油、オリーブ油、中性 油(ミグリオール８１２)、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、アーモンド油、中 鎖トリグリセリドまたはその他の油中に分散された請求項３２記載のキャリヤー 。 34．媒体が脂質もしくはリポイドまたはこれらの混合物を含有する請求項３２ 記載のキャリヤー。 35．媒体がモノ−、ジ−もしくはトリグリセリド(例えば、ワイテプソール、 ソフチサン)、ワックス、脂肪アルコール、脂肪アルコールエステル、蜜ろう、 オレイルオレエート、イソプロピルミリステート、羊毛脂またはこれらの混合物 を含有する請求項３４記載のキャリヤー。 36．媒体が長鎖有機分子もしくはポリマー、液状、半固体状もしくは固体状ポ リエチレングリコール、ポロキサマー、ポロキサミンまたはこれらの混合物を含 有する請求項３２記載のキャリヤー。 37．下記の工程(i)〜(iii)を含む請求項１から４および６〜３６いずれかに記 載の薬剤キャリヤーの製造法: (i)単一の薬剤または薬剤混合物を粉末に粉砕し、 (ii)該粉末を分散剤(水または水性媒体)中に分散させ、 (iii)該分散液をキャビテーション発生装置、例えば、ピストンギャップホモ ジナイザー(例えば、ＡＰＶゴーリン社(リューベック、ドイツ)製装置)またはフ レンチプレス[ＳＬＭインストゥルメンツ社(アーバナ、イリノイ、米国)製]を用 いてギャップ間を加圧下で強制通過させる。 38．下記の工程(i)〜(iii)を含む請求項１〜３および５〜３６いずれかに記載 の薬剤キャリヤーの製造法: (i)単一の薬剤または薬剤混合物を粉末に粉砕し、 (ii)該粉末の分散剤(水または水性媒体)中に分散させ、 (iii)該分散液を例えばミクロ流動化装置(ミクロフルイディックス社(ニュー トン、マサーチューセッツ、米国)製)またはナノジェット(ナノジェット・エン ジニアリング社(４４３３９ドルトムント、独国)製)を用いて湿潤状態、即ちジ ェットストリーム状態で粉砕する。 39．請求項１から３８いずれかに記載の薬剤キャリヤーを医薬活性化合物の投 与のために使用する方法。
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