JP4707393B2 - 抗癌化合物 - Google Patents
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Description
ポドフィロトキシンは、植物のマンドレークから抽出される、天然に存在する化合物である。ポドフィロトキシンの誘導体(例えば、エトポシドやテニポシド)のいくつかは、癌の化学療法に用いるために研究されている(例えば、Jardine (1980) Anticancer Agents Based on Natural Products Models; Academic Press: New York, p 319; Issell (1982) Cancer Chemother. Pharmacol. 7: 73;および、Lee et al. (1995) Food and Drug Analysis. 3:209を参照)。これらの誘導体は、DNAが切断されてトポイソメラーゼIIに共有結合したままのトポイソメラーゼII−DNA複合体を安定化することによって、トポイソメラーゼIIを阻害する。かような阻害により、細胞は死滅する。例えば、Osheroff et al. (1991) BioEssays 13: 269; Alton & Harris (1993) Br. J. Haematol. 85: 241−245, Cho et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 1383; MacDonald et al. (1991) DNA Topoisomerase in Cancer; Oxford University Press: New Yorkを参照。上述したポドフィロトキシン誘導体には、薬剤耐性の進行、骨髄抑制および低い経口バイオアベイラビリティなどのいくつかの制限が存在することが知られている。よって、同様にトポイソメラーゼIIを標的とする新規な化合物をの同定は、癌または癌に関連する症状を治療または予防するための新規な治療法につながる。
本発明は、部分的には、抗癌活性を有する新規なポドフィロトキシン誘導体の発見に基づくものである。
を有する化合物を特徴とする。
上記のポドフィロトキシン誘導体は、本技術分野において周知の方法により、および本明細書に開示の合成経路により、調製されうる。例えば、Wang et al. (1992) Yaoxue Xuebao 27: 656; Lee et al. (1989) J. Nat. Prod. 52: 606;および、Chen et al. (2000) Chinese Chemical Letters 11: 505を参照。例えば、下記のスキームに示すように、出発物質としてポドフィロトキシンを用いてもよい。ポドフィロトキシンを臭素化することにより、中間体である4’−O−デメチル−4β−ブロモ−4−デスオキシポドフィロトキシンが得られる(Kuhn, et al. (1969) Helv. Chim. Acta 52: 944)。当該中間体は、下記のスキームに示すように、弱塩基(例えば、炭酸バリウム)の存在下でアミノ置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリル側鎖と反応し、本発明のポドフィロトキシン誘導体を生成する(スキーム中のYは、概要の欄で定義した通りである)。前記アミノ置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、環化反応後にその置換基で修飾することにより合成されうる。
本明細書中で用いられる場合の融点は、フィッシャー−ジョン(Fisher−John)融点装置によって決定され、校正されていないものである。プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルについては、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として、ヴァリアン(Varian)300またはブルッカー(Bruker)400(明示の場合)スペクトロメーターによって測定した。化学シフトはδ(ppm)として報告される。質量スペクトル(MS)については、API3000 LC/MS/MSスペクトロメーターによって得た。フラッシュカラムクロマトグラフィについては、シリカゲル(100〜200メッシュ)を用いて行った。HPFCは、バイオテージ ホライズン システム(Biotage Horizon System)を用いて行った。薄層クロマトグラフィ(TLC)分析には、予め被覆されたシリカゲルプレート(キーセルゲル(Kieselgel)60 F254、0.25mm)を用いた。
これらの化合物については、下記のスキーム1に示すように、ポドフィロトキシンから出発して合成した。ポドフィロトキシンを臭素化することにより、中間体である4’−O−デメチル−4β−ブロモ−4−デスオキシポドフィロトキシン(以下、「DBD」とも称する)を得た。2N HClのTHF溶液を用いて化合物7中のメチルエステルを加水分解することにより、化合物9を得た。アニソールの存在下で、トリフルオロ酢酸(TFA)を用いて化合物22、25および29中のtert−ブチル基およびBoc基を除去することにより、化合物20、23および29aをそれぞれ得た。より詳細には、以下のように、4β−N−結合−(置換ヘテロアリール)−4’−O−デメチル−4−エピポドフィロトキシンを合成した。適当な溶媒混合物(例えば、THF、および1,2−ジクロロエタン(DCE)(1:1)/またはアセトニトリル(1:1))中のDBDの溶液に、アミノ置換へテロアリール(1.2当量)およびBaCO3(1.5当量)を添加した。この混合物を、TLCまたはLC−MSでモニタリングしながら窒素雰囲気下で加熱して還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、固体を形成させ、濾過した。こうして得られた濾液を濃縮し、粗生成物を得た。CH2Cl2:EtOAc:アセトン、EtOAc:ヘキサン:MeOH、またはCH2Cl2:MeOHを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、この粗生成物を精製した。2つの化合物についての分析データを以下に示す。
以下のように、化合物36および37をそれぞれ合成した。メタノールおよびベンゼンの溶媒中で、アミノ置換へテロアリールを(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液)と反応させることにより、中間体を得た。DBDのC−4位で当該中間体を置換することにより、所望の生成物を得た。下記のスキーム2を参照。
これらの化合物については、以下のスキーム3に示すように合成した。化合物14についての分析データを以下に示す。
化合物27および28については、スキーム4に示すように合成した。クロロギ酸イソブチルおよびN−メチルモルホリンの存在下で、1−(3−アミノプロピル)−イミダゾールまたは4−(3−アミノプロピル)−モルホリンをアミノ置換へテロアリールと反応させることによって、アミド化合物を得た。当該アミド化合物をDBDとさらに反応させて、所望の生成物を得た。
これらの化合物については、炭酸バリウムの存在下で、アミノ置換またはヒドロキシル置換されたヘテロアリールをDBDと反応させることにより、合成した。
以下のように、これらの2つの化合物をそれぞれ合成した。スキーム5に示すように、エーテルおよびテトラヒドロフラン(3:1)の溶媒中で、アミノ置換へテロアリールカルボキシレートを還元剤(例えば、水素化リチウムアルミニウム(1.3〜2.0当量))と反応させることによって、アルコールを得た。次いで、得られたアルコールをDBDと反応させることによって、所望の化合物を得た。
スキーム6に示すように、化合物107および148をそれぞれ合成した。四塩化炭素中で、クロロおよびニトロ置換へテロアリールを置換アミン(2当量)で処理した。この反応溶液を24時間加熱還流させた。黄色の結晶として得られた化合物を、鉄粉末の存在下、10%氷酢酸を含むメタノールおよび水の混合物中で1〜2時間さらに還流させて、アミノ置換へテロアリール中間体を得た。当該中間体をDBDと反応させることにより、所望の生成物を得た。
スキーム7に示すように、化合物159を合成した。5%氷酢酸のベンゼン溶液(5mL)中、10℃にて5−アミノ−3−メチルイソチアゾール塩酸塩(2ミリモル)を臭素(2ミリモル)と反応させることによって、臭化水素酸塩として固体状の生成物を得た。この固体状の生成物を、2N炭酸ナトリウムとともに撹拌することにより、遊離塩基生成物へと変換した(D. Buttimore et al. (1963) JACS 2032−2039)。得られた化合物をN2下で還流しながらDBDと反応させることにより、所望の化合物を得た。
スキーム8に示すように、化合物200を合成した。乾燥アセトン(8mL)中で、α,γ−ジクロロアセトン(15.9ミリモル)をチオ尿素(15.9ミリモル)と反応させることにより、白色固体を得た。当該白色固体を回収し、無水エタノール中で撹拌して、不溶性のイソチオ尿素を除去した。このエタノール濾液に、25〜30mLのヘキサンを撹拌しながら添加して、白色の結晶固体として2−アミノ−4−クロロメチルチアゾール塩酸塩を得た。得られた化合物を、エタノール中でN,N−ジエチルアミンとさらに反応させ、20%水酸化ナトリウムを用いて中和して、中間体を得た。当該中間体をDBDと反応させることにより、所望の生成物を得た。
以下のように、これらの化合物をそれぞれ合成した。ポドフィロトキシン誘導体の反応を、オキシ塩化リン(化合物207〜209については2当量、化合物210については4当量)を用い、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(それぞれ、5当量および10当量)の存在下、−20〜−15℃にて処理した。得られた生成物を、ピリジンの存在下、水中で−5〜0℃にて加水分解して、所望の生成物を得た。
本発明の多くの化合物について、鼻咽頭癌細胞であるKB細胞に対する細胞毒性を評価した。また、当該化合物については、エトポシドをポジティブコントロールとして用いて、細胞でのタンパク質結合DNA切断(PLDB)の刺激をも試験した。エトポシドは、広く用いられている抗癌剤であり、例えば、Zhang et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 446を参照。
本明細書に開示した全ての特徴は、任意に組み合わせて用いられうる。本明細書に開示したそれぞれの特徴は、同一の、均等な、または類似の目的を達成する他の特徴により置換されうる。よって、そうでないと明確に特記しない限り、開示したそれぞれの特徴は、均等な、または類似の一連の一般的な特徴の単なる例に過ぎない。
Claims (16)
- 式(I):
R4およびR6は、それぞれ独立して、アルキルであり;
R5は、水素原子またはP(O)(ORa)2であり、この際Raは、水素原子またはアルキルであり;
Tは、水素原子であり;
Xは、NRb(この際Rbは水素原子である)であり;かつ、
Yは、
上記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、置換体および非置換体の双方を含み、前記置換体は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルクスルファニル、アリールスルファニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルカルボキシル、アリールカルボキシル、ヘテロアリールカルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルバミド、アリールカルバミド、ヘテロカルバミド、アルキルカルバミル、アリールカルバミル、およびヘテロカルバミルからなる群から選択される置換基により置換され、前記置換基としてのアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルは、それぞれ必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボキシル、アリールカルボキシル、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルにより置換されていてもよい、
の化合物。 - 前記R1、前記R2、前記R3および前記R7が、それぞれ水素原子である、請求項1に記載の化合物。
- 前記R5が水素原子である、請求項2に記載の化合物。
- 前記R5がP(O)(OH)2である、請求項2に記載の化合物。
- 前記R4および前記R6がそれぞれメチルである、請求項2に記載の化合物。
- 前記R5が水素原子である、請求項5に記載の化合物。
- 前記mが1である、請求項10に記載の化合物。
- 前記nが0である、請求項11に記載の化合物。
- 前記nが1である、請求項11に記載の化合物。
- 前記R9がC(O)ORdである、請求項13に記載の化合物。
- 前記mが0である、請求項10に記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の有効量、および製薬上許容しうる担体を含む、薬剤組成物。
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