JP4699373B2 - コルヒチン誘導体 - Google Patents
コルヒチン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4699373B2 JP4699373B2 JP2006532413A JP2006532413A JP4699373B2 JP 4699373 B2 JP4699373 B2 JP 4699373B2 JP 2006532413 A JP2006532413 A JP 2006532413A JP 2006532413 A JP2006532413 A JP 2006532413A JP 4699373 B2 JP4699373 B2 JP 4699373B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- deacetyl
- methoxy
- thiocolchicine
- methylthio
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 title description 142
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 title description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 403
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 292
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 229
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 195
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 155
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 104
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 41
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004561 phenothiazin-10-yl group Chemical group C1=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3N(C12)* 0.000 claims description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical group C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003294 thymin-1-yl group Chemical group [H]N1C(=O)N(*)C([H])=C(C1=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical group C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- LJJQENSFXLXPIV-UHFFFAOYSA-N fluorenylidene Chemical group C1=CC=C2[C]C3=CC=CC=C3C2=C1 LJJQENSFXLXPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 claims 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 252
- NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N (7s)-7-amino-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-9-one Chemical compound C1([C@@H](N)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 181
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 132
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- HFPMXDMZJUJZBX-AWEZNQCLSA-N Deacetylcolchicine Chemical compound C1([C@@H](N)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC HFPMXDMZJUJZBX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 91
- HFPMXDMZJUJZBX-UHFFFAOYSA-N N-deacetylcolchicine Natural products C1CC(N)C2=CC(=O)C(OC)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC HFPMXDMZJUJZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 50
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 47
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 43
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 43
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 43
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 43
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 42
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 41
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 39
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 35
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 13
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 10
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 10
- CMEGANPVAXDBPL-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl)acetamide Chemical compound C1CC(NC(C)=O)C2=CC(=O)C(SC)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC CMEGANPVAXDBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- BHFSBJHPPFJCOS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenoxy)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 BHFSBJHPPFJCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 3
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQGPIHRUIEFQF-UHFFFAOYSA-N 1,7-dimethyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C1=NC(C)=CC=2 FIQGPIHRUIEFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMXPFEBIAASLOR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F SMXPFEBIAASLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJCYCGLURRRRLS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichloro-5-methylphenyl)ethanethioic s-acid Chemical compound CC1=CC(CC(O)=S)=C(Cl)C=C1Cl BJCYCGLURRRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRTZHWXWLUGOAT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(OCC(O)=O)C(C)=C1 XRTZHWXWLUGOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHDPQRIYMMZJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenoxy)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1 AHDPQRIYMMZJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAUHNCHOZRUXRI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 HAUHNCHOZRUXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZEBGAQWWSUOHT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Br)C=C1 SZEBGAQWWSUOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPKLXLYGMAWXDO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=C(Cl)C=C1 YPKLXLYGMAWXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGPZLQOBADOSPH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyano-2,6-diiodophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=C(I)C=C(C#N)C=C1I BGPZLQOBADOSPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJLOBMJAAAJSB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyano-3-fluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 VRJLOBMJAAAJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBIULCVFFJJYTN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(F)C=C1 ZBIULCVFFJJYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYNIIKHNXNPSAG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 OYNIIKHNXNPSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKORKXFKXYYHAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(I)C=C1 RKORKXFKXYYHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZDMCKHDYUDRMB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CN(CC(O)=O)C(=O)NC1=O TZDMCKHDYUDRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NN=N1 GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQTMHRXULFJFOC-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4,5,7-tetranitrofluoren-9-ylidene)amino]oxypropanoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1C(=NOC(C)C(O)=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C12 MQTMHRXULFJFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAICZTCYXNZHMU-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LAICZTCYXNZHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHSBEEUEIRDHCD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 QHSBEEUEIRDHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAUJGXGQAQZDOW-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-chlorobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(Cl)C=CC=C1C(O)=O DAUJGXGQAQZDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGUPJAPHYIEKLT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=NC=C1 PGUPJAPHYIEKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSSWQWTVYDDKER-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-4-yloxyacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(=O)O)=CC=NC2=C1 GSSWQWTVYDDKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXXHRZUOTPMGEH-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCC(=O)O)C(=O)C2=C1 DXXHRZUOTPMGEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-pyridinyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CN=C1 WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBXCMGPWVGKNRS-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O HBXCMGPWVGKNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LABJFIBQJFPXHZ-UHFFFAOYSA-N 4-(carboxymethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LABJFIBQJFPXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKBDXTNCBPZMFX-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GKBDXTNCBPZMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVDLFIONKHGQAP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AVDLFIONKHGQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-benzopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPAPQRFSPBUJAU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4h-pyrazol-4-yl)methylidene]-2-phenylpyrazol-3-one Chemical compound CC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1C=C(C1=O)C(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QPAPQRFSPBUJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 2
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- MJRIZSDRKPPHTK-UHFFFAOYSA-N phenothiazine-10-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)Cl)C3=CC=CC=C3SC2=C1 MJRIZSDRKPPHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 2
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GLTUAFVYAYAIHW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(C)C(O)=O)=C1 GLTUAFVYAYAIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMMDNTXLWDHKSS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 FMMDNTXLWDHKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPPTKXNHNSDEC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C=C1C(F)(F)F QOPPTKXNHNSDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- IUTPJBLLJJNPAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O IUTPJBLLJJNPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLUPHLAHUCATCA-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=NCCC1 ZLUPHLAHUCATCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMRLRFCLKDMTG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylpiperazin-1-ium-1-yl)propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCN1CC1=CC=CC=C1 OKMRLRFCLKDMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJQZRZXMTDCLRM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl)propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 OJQZRZXMTDCLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTWPPUYGIHSOJR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyclohexylpiperazin-1-ium-1-yl)propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCN1C1CCCCC1 YTWPPUYGIHSOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFIFJPUSDQJBR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethylpiperazin-1-ium-1-yl)propanoate Chemical compound CCN1CCN(CCC(O)=O)CC1 IIFIFJPUSDQJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYVIALAPRVLCB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-formylpiperazin-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1CCN(C=O)CC1 KYYVIALAPRVLCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUXGOBSASOVDKO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylpiperazin-1-ium-1-yl)propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCN1C1=CC=CC=C1 JUXGOBSASOVDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YITKIMIVXHDPLW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-ium-1-yl)propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCN1C1=NC=CC=N1 YITKIMIVXHDPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQLXMZWDPOTWEC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1CCNCC1CC1=CC=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C1 YQLXMZWDPOTWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHSPKWAKVYQLP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCN1C1=CC=C(OCO2)C2=C1 UFHSPKWAKVYQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKAIJCQHPHQFV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-ium-1-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CCC(O)=O)CC2)=C1C OAKAIJCQHPHQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHTCICYNHHCUFK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-ium-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCN1C1=CC=CC=C1Cl BHTCICYNHHCUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSKJPAKEWVJCNA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(O)=O)CC1 OSKJPAKEWVJCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIYLVQSMGFJCMP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NIYLVQSMGFJCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQUTRDUXKPESF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-ium-1-yl]propanoate Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CCC(O)=O)CC2)=C1 VJQUTRDUXKPESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHOUSXWICJCPBA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-acetylphenyl)piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCN(CCC(O)=O)CC1 JHOUSXWICJCPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRUXIRJSPAZGFS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-chlorophenyl)piperidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 DRUXIRJSPAZGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJEVCLMHRBHIKC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-ium-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 OJEVCLMHRBHIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPEXVEVOZJTVAG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-ium-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FPEXVEVOZJTVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEMLSPUDWDXPZ-QPJJXVBHSA-N 3-[4-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 XTEMLSPUDWDXPZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- GDTCVEVTIDTQKL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GDTCVEVTIDTQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZODFRCZNTXLDDW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZODFRCZNTXLDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAGUYBPATATYOM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KAGUYBPATATYOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- LZJBNPBAFYYDIK-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]pentanoic acid Chemical compound C1CN(CCCCC(=O)O)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LZJBNPBAFYYDIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IODMEDPPCXSFLD-UHFFFAOYSA-N 5-nitrofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IODMEDPPCXSFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APBIDAXJCGEEIS-UHFFFAOYSA-N 6-bromobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=CC=CC3=C2C1=CC=C3Br APBIDAXJCGEEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUMNWHADVMZBJV-UHFFFAOYSA-N 6-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=CC=CC3=C2C1=CC=C3[N+](=O)[O-] IUMNWHADVMZBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 CCC(c(cc1)ccc1OCC)=C(C*)C1C=CC(OCI)=CC1 Chemical compound CCC(c(cc1)ccc1OCC)=C(C*)C1C=CC(OCI)=CC1 0.000 description 1
- PDYAAXQCSCVAOU-GHVJWSGMSA-N CCCc(cc1)ccc1/C(/CC#N)=C(\CCN)/c(cc1)ccc1OCC Chemical compound CCCc(cc1)ccc1/C(/CC#N)=C(\CCN)/c(cc1)ccc1OCC PDYAAXQCSCVAOU-GHVJWSGMSA-N 0.000 description 1
- WSWPHHNIHLTAHB-UHFFFAOYSA-N CCOc1ccc(C)cc1 Chemical compound CCOc1ccc(C)cc1 WSWPHHNIHLTAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000234280 Liliaceae Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical class N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010293 colony formation assay Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032297 kinesis Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005922 tert-pentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
- C07C2603/34—Benzoheptalenes; Hydrogenated benzoheptalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
本発明についての仕事は、Department of Defense, U.S. Medical and Materiel Command、補助金番号3106−01−00からの補助金により少なくとも一部資金援助を受けた。
を有する既知化合物である。
該環は、A(1、2および3においてメトキシ基を示すフェニル環)、B(7においてアミド基を持つ7員環)、ならびにC(第3の環)と呼ぶ。
本化合物は、痛風を処置するために使用されており、かつまた抗腫瘍活性を示す。
本発明の一つの態様は、式
により表される化合物であって、
式中、RはC(O)−(CHR4)m−A−R1であって、そこでは
mは1〜10であり、
AはS、O、Nもしくは共有結合であり、
R1は置換フェニルもしくは置換ベンゾイルであり;
Bはメトキシもしくはメチルチオであり;
R2はメトキシ、ヒドロキシ、もしくはR3と一体となったときメチレンジオキシであり;
R3はメトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはR2と一体となったときメチレンジオキシであり;そして
R4は、Hであるか、またはmが1であるときHもしくはメチルである。
により表される化合物であって、
式中、RはC(O)−(CHR4)m−A−R1であって、そこでは
mは1〜10であり、
Aは酸素、硫黄、窒素もしくは共有結合であり、
R1は、1個〜5個の置換基(置換基は、ハロ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換された5もしくは6員環の複素環式環、イミド環、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノから選択される)で置換されたフェニル、3〜7個の炭素の任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたイミド環、任意に置換された5もしくは6員環の複素環(環の中に少なくとも一つのN、S、もしくはOを持つ)、または任意に置換された縮合複素環式のもしくは縮合炭素環式(carboxyclic)の環系であり;
Bはメトキシもしくはメチルチオであり;
R2はメトキシ、ヒドロキシ、もしくはR3と一体となったときメチレンジオキシであり;
R3はメトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはR2と一体となったときメチレンジオキシであり;そして
R4は、Hであるか、またはmが1であるときHもしくはメチルである。
により表される化合物であって、
式中、
Bはメトキシもしくはメチルチオであり;
R2は、メトキシ、ヒドロキシ、もしくはR3と一体となったときメチレンジオキシであり;
R3は、メトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはR2と一体となったときメチレンジオキシであり;そして
Xは連結基である。
(あらまし)
一般に、本発明の化合物はコルヒチンの誘導体として見られ得る。本発明の新規な化合物は、マウスの中の腫瘍に対して活性であって、一般的に良く耐容される。それらは、種々の型のがんを処置するために有用であり、そして例えば経口の、局所の、もしくは注射の投与のための、医薬製剤を調製するために調剤され得る。
用語“アルキル”とは、指示された数の炭素原子を有する一価の、飽和脂肪族炭化水素遊離基を指す。例えば、“C1〜6アルキル”もしくは“1〜6個の炭素のアルキル”または“アルキ1〜6”とは、構造の中に一つ〜六つの炭素を含有する任意のアルキル基を指すであろう。“C1〜20アルキル”とは、一つ〜二十の炭素を有する任意のアルキル基を指す。アルキルは、直鎖の(即ち線状の)もしくは枝分かれ鎖であり得る。低級アルキルとは、1〜6個の炭素のアルキルを指す。低級アルキル遊離基の代表的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチル等が含まれる。高級アルキルとは、七つの炭素およびそれ以上のアルキルを指す。これらには、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ドデシル、n−テトラデシル、n−ヘキサデシル、n−オクタデシル、n−エイコシル、等が、それらの枝分かれした変異体と一緒に含まれる。遊離基は、本発明の範囲内にある化合物の作製を著しく邪魔しないところのそして化合物の有効性を著しく減少しないところの位置において置換基で任意に置換され得る。アルキルは、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノからなる群より独立して選択される1個〜5個の置換基で任意に置換され得る。
本発明の一つの態様は、式
の化合物であって、
式中、RはC(O)−(CHR4)m−A−R1であって、そこでは
mは1〜10であり、
AはS、O、Nもしくは共有結合であり、
R1は置換フェニルもしくは置換ベンゾイルであり;
Bはメトキシもしくはメチルチオであり;
R2はメトキシ、ヒドロキシ、もしくはR3と一体となったときメチレンジオキシであり;
R3は、メトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはR2と一体となったときメチレンジオキシであり;そして
R4は、HであるかまたはHもしくは、mが1であるとき、メチルである。
好ましくは、化合物は、R2がメトキシであり、R3がグルコシルおよびガラクトシジルから選ばれる単糖類の遊離基であり、そしてBがメチルチオである、上式により表される。これに代えて、Bがメチルチオであり、R2がヒドロキシもしくはメトキシであり、R3がヒドロキシもしくはメトキシであり、そして好ましくは、特にmが1もしくは2であって、AがSもしくはOである場合には、R2およびR3それぞれがメトキシである。例えば、有用な化合物には、mが1であり、AがOであり、そしてR1が2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニルである、またはmが1でありそしてR1が、ハロ、メチル、メトキシ、NO2、トリフルオロメチル、シアノ、およびイミド環から選ばれる1、2、もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであるものが含まれる。後者のグループの中では、特別な興味のあるものは、R1が、AがOである場合には、1個もしくは2個のハロ置換基で置換されたフェニルである、または1もしくは2個のメチル置換基でまたは1もしくは2個のメトキシ置換基で置換されたフェニルである、化合物を含む。もう一つの例は、R1がハロで置換されたベンゾイルであり、mが1もしくは2であり、Bがメチルチオであり、そしてAが共有結合である、化合物である。
により表される化合物であって、
式中、RはC(O)−(CHR4)m−A−R1であって、そこでは
mは0〜10であり、
Aは酸素、硫黄、窒素、もしくは共有結合であり、
R1は、1個〜5個の置換基(ハロ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換された5もしくは6員環の複素環式環、イミド環、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノから選択される)で置換されたフェニル、3〜7個の炭素の任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたイミド環、環の中に少なくとも一つのN、S、もしくはOを持つ、任意に置換された5もしくは6員環の複素環、または任意に置換された縮合複素環式のもしくは縮合炭素環式の環系であり;
Bはメトキシもしくはメチルチオであり;
R2は、メトキシ、ヒドロキシ、もしくはR3と一体となったときメチレンジオキシであり;
R3は、メトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはR2と一体となったときメチレンジオキシであり;そして
R4は、HであるかまたはHもしくは、mが1であるとき、メチルである。
好ましいのは、Bがメチルチオであり、R4がHであり、R2およびR3それぞれがメトキシであり;mが0、1もしくは2であり;そしてAが酸素、硫黄、もしくは共有結合である、化合物である。模範的なものは、R1が、環の中に一つ、二つもしくは三つの窒素を持つ、任意に置換された5員環の複素環である、例えば、R1が、1H−テトラゾール−1−イルもしくは1−t−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−イルである、化合物である。もう一つの模範的な化合物は、mが0であり、Aが共有結合であり、そしてR1が、任意に置換されたフラン−2−イル、例えば、5−ニトロフラン−2−イルである、ものである。他の好ましい化合物は、AがOである、またはmが0であり、Aが共有結合であり、そしてR1が、任意に置換されたイミド環もしくはアルキル−カルボニルアミノで置換されたフェニルである、例えば、R1が4−フタルイミドフェニルもしくは3−クロロアセチルアミノフェニルである、ものである。他の化合物は、R1が、環の中に一つもしくは二つの窒素を持つ、任意に置換された6員環の複素環である、特にAが共有結合でありそして6員環の複素環が、ピリジン−3−イル、チミン−1−イルもしくはピペラジン−1−イル、例えば、ピリジン−3−イル、4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルもしくは4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルである、ものを含む。
他の化合物は、Aが共有結合であり、そしてR1が、任意に置換されたイミド環、例えばフタルイミドである、ものを含む。他の化合物は、R1が例えば、mが0であり、Aが共有結合であり、そしてR1が、任意に置換されたキノリン−4−イル、任意に置換されたフェノチアジン−10−イル、もしくは任意に置換されたナフチリド−4−オン−3−イル(例えば、R1が、2−フェニルキノリン−4−イル、フェノチアジン−10−イル、もしくは1,7−ジメチル−ナフチリジン−4−オン−3−イル)である、縮合複素環式環系であるかまたは縮合複素環式系がクロモン−2−イルである、(特に、mが0でありそしてAが共有結合である)ものを含む。他の化合物は、R1が縮合炭素環式環系である、例えば、mが0であり、Aが共有結合でありそしてR1がアントラキノン−1−イルである、またはmが1であり、Aが酸素であり、そしてR1が2,3,4,7−テトラニトロ−9−フルオレニリデンアミノである、ものである。さらにもう一つの例は、mが1であり、Aが酸素であり、そしてR1がキノリン−4−イルである、化合物である。
により表される化合物であって、
式中、
Bはメトキシもしくはメチルチオであり;
R2は、メトキシ、ヒドロキシ、もしくはR3と一体となったときメチレンジオキシであり;
R3は、メトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基、もしくはR2と一体となったときメチレンジオキシであり;そして
Xは連結基である。
好ましい化合物は、R2およびR3それぞれがメトキシであって、BがメチルチオでありそしてXが4−フェノキシメチルであるかもしくはXが3,4−ジ(メトキシフェニル) −3,4−ヘキセンであるものである。
本発明のこの態様は、温血動物でがんを処置するために有用な医薬組成物であって、その組成物は、薬学的に許容される添加物と組合せて本明細書中で定義されるような本発明の化合物を含む。組成物は既知の調剤技法にしたがい調製されて、経口の、局所の、経皮の、直腸の、吸入による、注射の(静脈の、筋肉内の、もしくは腹腔内の)投与、等に適する組成物を提供する。本発明の組成物を調製するための詳細な手引きは、the Mack Publishing Co., Easton, PA 18040により発行された、Remington's Pharmaceutical Scienceの18版もしくは19版を引用することにより見出される。関係する部分は出典明示により本明細書の一部とする。
本発明のもう一つの態様は、温血動物でがんを処置するための方法であって、その方法は、本明細書中で定義されるような本発明の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む。本発明で有用な化合物は、これらの化合物を必要とする適切な対象へ、経口の、注射の(例えば、筋肉内の、静脈の、皮下の、腹腔内の)、経皮の、直腸の、吸入による等のような投与の、医学的に許容される経路により、治療的に有効な用量で投与される。
本発明のもう一つの態様は、N−デアセチルコルヒチンもしくはN−デアセチルチオコルヒチンを式XC(O)(CHR4)mAR1(式中、m、A、R1およびR4は本明細書中で定義の通りであり、Xは例えばブロミド、クロリド、ヒドロキシ、もしくはアルコキシである)の化合物と反応させることにより本発明の化合物を作製するための製造法である。好ましくは、XはOHである。XC(O)(CHR4)mAR1として示される化合物は、置換アルカン酸もしくは置換アルカン酸誘導体として引用され得る、例えば、mが1である場合には、それは置換酢酸もしくはその誘導体であり、mが2である場合には、それは置換プロピオン酸もしくはその誘導体である、等である。そのようなアルカン酸が得られるところの一つの方式は、適切なR1AH化合物をオメガ−ハロ置換アルカン酸エステル(例えば3−ハロプロピオン酸エステルもしくは3−ハロ酢酸エステル)と反応させて、次いで、エステルを加水分解して、酸を形成することにより得られる。好ましいハロ酢酸もしくはハロプロピオン酸のエステルの例には、2もしくは3−ブロモ酸、3−クロロ酸、または2もしくは3−ヨード酸が含まれる。他の相当するアルキルエステル(例えば、メチル、プロピル等)は有用であるが、エチルが好ましい。或る場合には、相当するアルカン酸から酸ハロゲン化物を作製することが有用であり得る。酸ハロゲン化物は、相当する酸をハロゲン化剤(SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、PBr3等のような)と反応させることにより得られる。酸塩化物が好ましい。一旦酸もしくはその誘導体が作製されると、それを適切なN−デアセチルコルヒチンもしくはN−デアセチルチオ−コルヒチンと反応させて、本発明の化合物を形成する。この反応配列は以下のように一般化され得る:
反応式の中で、COLNH2は、N−デアセチルコルヒチン、N−デアセチルチオコルヒチン、もしくは本明細書中で示される2−および3−位置において置換基を有するそれの修飾体を表し;Xはヒドロキシ、ハロ、もしくはアルコキシであり;mは0〜10の整数であり;Aは酸素、硫黄、窒素、もしくは共有結合であり;そしてR1およびR4は本明細書中で定義の通りである。
1. Dumont el al., J. Med. Chem. 1987, 30, 732-735。
2. Muzzaffar et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 567-571。
3. Sun et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 544-551。
4. Bombardelli、米国特許5,777,136。
5. Bombardelli、米国特許6,080,739。
6. Shiau et al., J. Pharm. Sci. 1978, 67(3), 394-397。
7. Roesner et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 257-261。
8. Gelmi et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 5272-5276。
N−デアセチルコルヒチン(8);
N−デアセチルチオコルヒチン(8);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである)(2);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである)(2);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである)(1);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである)(1);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである)(2、3、4);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである)(2、3、4);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである)(5、6、7);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである)(5、6、7);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである)(5、6、7);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである)(5、6、7);
等。
4−フルオロフェノキシ酢酸;
2,4−ジメチルフェノキシ酢酸;
4−メトキシフェノキシ酢酸;
4−ホルミルフェノキシ酢酸;
2−ニトロフェノキシ酢酸;
5−ニトロ−2−フロン酸;
3−クロロアセタミノ安息香酸;
(4−ピリジルチオ)酢酸;
クロモン−2−カルボン酸;
塩化アントラキノン−2−カルボニル;
1H−テトラゾール−1−酢酸;
(4−クロロフェニルチオ)酢酸;
キノリン−4−オキシ酢酸;
4−ニトロフェノキシ酢酸;
3,5−ジトリフルオロメチルフェノキシ酢酸;
4−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸;
4−ブロモフェノキシ酢酸;
4−ヨードフェノキシ酢酸;
フェノキシ酢酸;
2,4−ジクロロ−5−メチルフェニルチオ酢酸;
2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシ酢酸;
3−フルオロ−4−シアノフェノキシ酢酸;
3−トリフルオロメチル−4−ニトロフェノキシ酢酸;
4−フタルイミド安息香酸;
3−クロロ−4−ブロモフェノキシ酢酸;
2,6−ジヨード−4−シアノフェノキシ酢酸;
4−(2−フェニル)キノリンカルボン酸;
フェノチアジン−10−イルカルボニルクロリド;
1,7−ジメチル−ナフチリジン−4−オン−3−カルボン酸;
3−ピリジンプロピオン酸;
4−クロロフェノキシ酢酸;
3−メトキシフェノキシ酢酸;
チミン−1−酢酸;
(+)−2−(2,4,5,7−テトラニトロ−9−フルオレニリデンアミノオキシ)プロピオン酸;
3−フタルイミドプロピオン酸;
3−マレイミドプロピオン酸;
3−(3−ニトロ−1,8−ナフタルイミド)プロピオン酸;
3−(4−ニトロ−1,8−ナフタルイミド)プロピオン酸;
3−(4−ブロモ−1,8−ナフタルイミド)プロピオン酸;
3−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−ピペラジニル]−プロピオン酸;
3−[(4−ベンジル)−1−ピペラジニル]プロピオン酸;
3−[4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]プロピオン酸;
3−[4−(4−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]プロピオン酸;
3−(4−フェニル−1−ピペラジニル)プロピオン酸;
3−[4−(2−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]プロピオン酸;
3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]プロピオン酸;
3−(1−ピペリジノ)プロピオン酸;
3−[1−(4−ベンジル)ピペリジノ]プロピオン酸;
3−[4−(4−アセチルフェニル)−1−ピペラジニル]プロピオン酸;
3−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]プロピオン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−1−ピペラジニル]プロピオン酸;
3−[4−(4−クロロフェニル)−1−ピペリジニル]プロピオン酸;
3−(4−ホルミル−1−ピペラジニル)プロピオン酸;
3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロピオン酸;
3−[4−(4−クロロフェニル)フェニルメチル−1−ピペラジニル]プロピオン酸;
3−(4−シアノ−4−フェニル−1−ピペリジニル)プロピオン酸;
3−(トランス−4−シンナミル−1−ピペラジニル)プロピオン酸;
3−[4−(2−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]プロピオン酸;
3−[4−(2,3−ジメチルフェニル)−1−ピペラジニル]プロピオン酸;
3−[4−(1−ピペリジノ)−1−ピペリジノ]プロピオン酸;
3−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]プロピオン酸;
3−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)プロピオン酸;
3−[4−(α−(2−ピリジル)ベンジル−1−ピペラジニル]プロピオン酸;
3−(4−モルホリノ)プロピオン酸;
3−(1−ピロリニル)プロピオン酸;
4−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−ピペラジニル]酪酸;
5−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−ピペラジニル]吉草酸;等。
以下の実施例および作製は、本発明の部分として含まれる代表的な化合物を作成するための方法を提供するために示される。実施例はまた、化合物の有用性を決定するのを助けるためのインビトロおよびインビボのアッセイの説明を提供する。実施例を通して、化学式を使用して、適宜化合物を命名する(例えばNaHCO3は重炭酸ナトリウムである)であろう。化合物を命名するには、化合物はN−置換N−デアセチルチオコルヒチンとして引用される。名前の後の括弧の中に示される番号は、実施例40に示される試験結果に相当するところのコード番号である。
作製1:チオコルヒチンの合成
コルヒチン(1.0g、2.5mmol)、NaSCH3(443mg、6.2mmol)および水(50ml)の混合液を室温で72時間攪拌し、次いで、それをクロロホルムで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥した。溶媒の除去後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、705mgのチオコルヒチン、融点180〜182℃を得た。
チオコルヒチン(705mg、1.7mmol)、メタノール(20ml)および2N塩酸(20ml)の反応混合液を24時間還流した。冷却後に、混合液を真空で濃縮した。水層を水酸化ナトリウム溶液でpH10に酸性化した後に、それをクロロホルムで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥した。溶媒の除去後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよびエタノール)により分離して、320mgのN−デアセチルチオコルヒチン、融点168〜170℃を得た。
作製2でチオコルヒチンの代わりにコルヒチンを使うことにより、N−デアセチルコルヒチンを得る。
N−デアセチルチオコルヒチン(24mg、0.053mmol)、4−フルオロフェノキシ酢酸(25.5mg、0.15mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で10時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、21mgのN−デアセチル−N−(4−フルオロフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点200〜203℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(22mg、0.06mmol)、2,4−ジメチルフェノキシ酢酸(25mg、0.13mmol)、DMAP (2mg、0.2mmol)DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で10時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、26.3mgのN−デアセチル−N−(2,4−ジメチルフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点85〜87℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、4−メトキシフェノキシ酢酸(14.5mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、12mgのN−デアセチル−N−(4−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点110〜112℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、4−ホルミルフェノキシ酢酸(12mg、0.067mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、13.5mgのN−デアセチル−N−(4−ホルミルフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点78〜80℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、2−ニトロフェノキシ酢酸(15.8mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、13mgのN−デアセチル−N−(2−ニトロフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点242〜244℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、5−ニトロ−2−フロン酸(12.5mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、14mgのN−デアセチル−N−(5−ニトロ−2−フランカルボニル)チオコルヒチン、融点168〜170℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、3−クロロアセタミノ安息香酸(17mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、14mgのN−デアセチル−N−(3−クロロアセタミノベンゾイル)チオコルヒチン、融点138〜140℃を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、(4−ピリジルチオ)酢酸(13.5mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、14.5mgのN−デアセチル−N−(4−ピリジルチオアセチル)チオコルヒチン、融点185〜190℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、クロモン−2−カルボン酸(15mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、14.2mgのN−デアセチル−N−(クロモン−2−カルボニル)チオコルヒチン、融点200〜202℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、塩化アントラキノン−2−カルボニル(21.6mg、0.08mmol)、トリエチルアミン(40mg、0.04mmol)およびジクロロメタン(5ml)の反応混合液を室温で2時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、18mgのN−デアセチル−N−(アントラキノン−2−カルボニル)チオコルヒチン、融点140〜142℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、1H−テトラゾール−1−酢酸(10mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、12.1mgのN−デアセチル−N−(1H−テトラゾール−1−アセチル)チオコルヒチン、融点113〜115℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、(4−クロロフェニルチオ)酢酸(16mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、16.2mgのN−デアセチル−N−[(4−クロロフェニルチオ)アセチル]チオコルヒチン、融点95〜97℃を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、キノリン−4−オキシ酢酸(16mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、14.3mgのN−デアセチル−N−(キノリン−4−オキシアセチル)チオコルヒチン、融点188〜190℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、4−ニトロフェノキシ酢酸(15mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、20.7mgのN−デアセチル−N−(4−ニトロフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点135〜138℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、3,5−ジトリフルオロメチルフェノキシ酢酸(17mg、0.06mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、12.5mgのN−デアセチル−N−(3,5−ジトリフルオロメチルフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点108〜110℃を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、4−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸(18mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.02mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、17.9mgのN−デアセチル−N−(4−トリフルオロメトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点90〜92℃を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、3−ピリジンプロピオン酸(12mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.02mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、15.0mgのN−デアセチル−N−(3−ピリジンプロピオニル)チオコルヒチン、融点88〜90℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(24mg、0.06mmol)、4−クロロフェノキシ酢酸(25mg、0.13mmol)、EDCI(29mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.02mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、24.3mgのN−デアセチル−N−(4−クロロフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点88〜90℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、3−メトキシフェノキシ酢酸(14mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.02mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、16.0mgのN−デアセチル−N−(3−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点182〜18)を得た、16.0mgのN−デアセチル−N−(3−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点182〜184℃を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、チミン−1−酢酸(15mg、0.067mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.02mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、24mgのN−デアセチル−N−(チミン−1−アセチル)チオコルヒチン、融点195〜197℃を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、(+)−2−(2,4,5,7−テトラニトロ−9−フルオレニリデンアミノオキシ)プロピオン酸(26mg、0.06mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、18.4mgのN−デアセチル−N−[(+)−2−(2,4,5,7−テトラニトロ−9−フルオレニリデンアミノオキシ)プロピオニル]チオコルヒチン、融点205〜208℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(24mg、0.053mmol)、4−ブロモフェノキシ酢酸(34.6mg、0.15mmol)、EDCI(29mg)、DMAP(3mg)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で23時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、30mgのN−デアセチル−N−(4−ブロモフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点108〜110℃を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(24mg、0.064mmol)、4−ヨードフェノキシ酢酸(41mg、0.15mmol)、EDCI(29mg)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−(4−ヨードフェノキシアセチル)チオコルヒチン35mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(17mg、0.045mmol)、4−メトキシフェノキシ酢酸(10.6mg、0.022mmol)、EDCI(16mg、0.088mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−(4−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン12mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、2,4−ジクロロ−5−メチルフェニルチオ酢酸(20mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニルチオアセチル)チオコルヒチン21mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシ)酢酸(19mg、0.08mmol)、EDCI(20mg)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシアセチル)チオコルヒチン13mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、1−t−ブトキシカルボニル−2−ピロリジンカルボン酸(17mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−(1−t−ブトキシカルボニル−2−ピロリジンカルボニル)チオコルヒチン21.4mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、3−フタルイミドプロピオン酸(175mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、17.6mgのN−デアセチル−N−(3−フタルイミドプロピオニル)チオコルヒチン、融点138〜140℃を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、3−(4−ブロモベンゾイル)−プロピオン酸(20mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−3−[4−ブロモベンゾイル]プロピオニル)チオコルヒチン21.8mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、3−フルオロ−4−シアノフェノキシ酢酸(15.6mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−(3−フルオロ−4−シアノフェノキシアセチル)チオコルヒチン17.7mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、3−トリフルオロメチル−4−ニトロフェノキシアセチルクロリド(21.6mg、0.08mmol)、トリエチルアミン(40mg、0.04mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、18mgのN−デアセチル−N−(3−トリフルオロメチル−4−ニトロフェノキシアセチル)チオコルヒチン、融点140〜142℃(分解)を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、4−フタルイミド安息香酸(21mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−(4−フタルイミドベンゾイル)チオコルヒチン11.6mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、(3−クロロ−4−ブロモフェノキシ)酢酸(20mg、0.08mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−(3−クロロ−4−ブロモフェノキシアセチル)チオコルヒチン16.4mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、4−[3−メトキシフェニル]−ピペラジニルプロピオン酸(15mg、0.056mmol)、EDCI(27mg)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で12時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、20mgのN−デアセチル−N−(4−[3−メトキシフェニル]−ピペラジニルプロピオニル)チオコルヒチン、融点70〜72℃を得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、3−[4−(3−トリフルオロメチル]ピペラジニル)プロピオン酸(18mg、0.06mmol)、EDCI(27mg)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−(3−(4−[3−トリフルオロメチル]ピペラジニル)プロピオニル)チオコルヒチン18.4mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、2,6−ジヨード−4−シアノフェノキシ酢酸(25mg、0.06mmol)、EDCI(25mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−(2,6−ジヨード−4−シアノフェノキシアセチル)チオコルヒチン21.4mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、4−[2−フェニル]キノリンカルボン酸(23mg)、EDCI(21mg)、DMAP(2mg、0.02mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で、反応が完了するまで、攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−(4−[2−フェニル]キノリンカルボニル)チオコルヒチン17.9mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、フェノチアジン−10−イルカルボニルクロリド(12mg、0.045mmol)、DMAP(4mg、0.02mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で48時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−(フェノチアジン−10−イルカルボニル)チオコルヒチン12mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
N−デアセチルチオコルヒチン(24mg、0.06mmol)、1,7−ジメチルナフチリジン−4−オン−3−カルボン酸(25mg、0.13mmol)、EDCI(29mg、0.13mmol)、DMAP(2mg、0.02mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチル−N−(1,7−ジメチルナフチリジン−4−オン−3−カルボキシ)チオコルヒチン24.3mgを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
四百個の細胞(HCT116、PC−3)もしくは五百個の細胞(VM46)を、10%胎児ウシ血清ならびに100単位/mlのペニシリンおよび100単位/mlのステレプトマイシンを含有する培地(修飾したMcCoyの5a倍体)2.7mlを含有する60mmのぺトリ皿の中で平板培養した。細胞を、ぺトリ皿の底への付着のためにCO2インキュベーターの中で37℃で5時間インキュベートした。薬物を最終濃度の十倍で培地の中で新しく作成して、次いで、この原液0.3mlを皿の中の培地2.7mlに加えた。次いで、細胞を薬物と共に72時間37℃でインキュベートした。インキュベーションの終わりに、薬物を含有する培地をデカントして、皿をHanks平衡塩溶液(HBSS)4mlですすぎ洗いし、新鮮な培地5mlを加えて、皿をコロニー形成のためにインキュベーターへ戻した。細胞コロニーをコロニーカウンターを用いて、7日間のインキュベーション後にHCT116細胞およびPC−3細胞についてならびに8日間でVM46細胞について、それぞれ、計数した。細胞の生存(%)を、HCT116細胞について表1に示されるように、計算した。
この実施例は、如何に二酸を用いてN−デアセチルチオコルヒチンの二量体を作成するかを教示する。N−デアセチルチオコルヒチン(15mg、0.04mmol)、4−カルボキシフェノキシ酢酸(4.0mg、0.02mmol)、EDCI(20mg)、DMAP(2mg、0.2mmol)、DMF(2ml)およびジクロロメタン(2ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、N−デアセチルチオコルヒチンの二量体、即ち、4−カルボキシフェノキシ酢酸のジアミドを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
この実施例は、如何に二酸を用いてN−デアセチルチオコルヒチンのもう一つの二量体を作成するかを教示する。N−デアセチルチオコルヒチン(20mg、0.0536mmol)、3,4−ジ−(4−カルボキシメトキシフェニル)−3,4−ヘキセン(10mg、0.026mmol)、EDCI(25mg)、DMAP(2mg、0.2mmol)およびジクロロメタン(3ml)の反応混合液を室温で20時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層をH2O、5%Na2CO3および食塩水で洗浄して、次いで、MgSO4の上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルおよび石油エーテル)により分離して、15mgのN−デアセチルチオコルヒチンの二量体、即ち3,4−ジ−(4−カルボキシメトキシフェニル)−3,4−ヘキセンのジアミドを得た。
B.同様に、この実施例のA部分の手順に従うがN−デアセチルチオコルヒチンの代わりに下に列挙される他のN−デアセチルチオコルヒチンもしくはN−デアセチルコルヒチンを用いることにより、他の同様な本発明の化合物が得られる:
N−デアセチルコルヒチン;
N−デアセチルチオコルヒチン;
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−メチレンジオキシチオコルヒチン(R2およびR3は一緒にメチレンジオキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメトキシである);
N−デアセチル−2,3−ジヒドロキシチオコルヒチン(R2=R3=OH、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はヒドロキシである);
N−デアセチル−3−ヒドロキシチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はヒドロキシであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−グルコシルコルヒチン(R2=B=メトキシ、R3はグルコシルである);
N−デアセチル−3−グルコシルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はグルコシルであり、Bはメチルチオである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメトキシである);
N−デアセチル−3−ガラクトシジルチオコルヒチン(R2はメトキシであり、R3はガラクトシジルであり、Bはメチルチオである);等。
Claims (47)
- 式
式中、RはC(O)−(CHR4)m−A−R1であって、そこでは
mは0、1または2であり、
AはS、O、NHもしくは共有結合であり、
mが1または2であるとき、R1は
置換フェニル[そこでは、フェニルはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ならびに低級アルキルカルボニルアミノからなる群より独立して選択される1個〜5個の置換基で置換されている]、または
置換ベンゾイル[そこでは、ベンゾイルはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノからなる群より独立して選択される1個〜5個の置換基で置換されている]
であり;
mが0、1または2であるとき、R1は
マレイミド、1,8−ナフタルイミドおよびフタルイミドからなる群から選択されるイミド環(このイミド環は、ブロモおよびニトロからなる群から選択される置換基で置換されていることもある)、
環の中に少なくとも一つのN、S、もしくはOを持つ、置換されていることもある5もしくは6員環の複素環(この5もしくは6員環の複素環は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノからなる群より選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていることもある)、
置換されていることもある縮合複素環式の環系(この縮合複素環式の環系は、複素環、シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される一つまたは二つの他の環に縮合した複素環であり;この縮合複素環式の環系は、低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノおよびヒドロキシ低級アルキルからなる群から独立して置換された1個または2個の置換基を有することもある)、
フルオレニリデンおよびアントラキノンからなる群から選択される縮合炭素環式の環系(これは、1個ないし4個のニトロ基により置換されていることもある)、
であり;
Bはメトキシもしくはメチルチオであり;
R2はメトキシ、ヒドロキシ、もしくはR3と一体となったときメチレンジオキシであり;そして
R3はメトキシ、ヒドロキシ、単糖類の遊離基(これは、グルコシルおよびガラクトシジルからなる群から選択される)、もしくはR2と一体となったときメチレンジオキシであり;そして
R4はHであるか、またはmが1であるときHもしくはメチルである、
化合物。 - R4が水素でありそしてR1がハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、置換されていることもある5もしくは6員環の複素環式環、イミド環、低級アルコキシカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノから独立して選択される1個〜5個の置換基で置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がメトキシであり、R3がグルコシルおよびガラクトシジルから選ばれる単糖類の遊離基であり、そしてBがメチルチオである、請求項2に記載の化合物。
- Bがメチルチオであり、R2がヒドロキシもしくはメトキシであり、そしてR3がヒドロキシもしくはメトキシである、請求項2に記載の化合物。
- R2およびR3それぞれがメトキシである、請求項4に記載の化合物。
- mが1もしくは2でありそしてAがSもしくはOである、請求項5に記載の化合物。
- mが1であり、AがOであり、そしてR1が2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニルである、請求項6に記載の化合物。
- mが1でありそしてR1がハロ、メチル、メトキシ、NO2、トリフルオロメチルおよびシアノから選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項6に記載の化合物。
- R1が一つもしくは二つのハロ置換基で置換されたフェニルである、請求項8に記載の化合物。
- AがOである、請求項9に記載の化合物。
- R1が1もしくは2個のメチル置換基で置換されたフェニルである、請求項8に記載の化合物。
- R1が1もしくは2個のメトキシ置換基で置換されたフェニルである、請求項8に記載の化合物。
- R1がハロで置換されたベンゾイルであり、Bがメチルチオであり、そしてAが共有結合である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、
N−デアセチル−N−(4−フルオロフェノキシアセチル)チオコルヒチン(000811);
N−デアセチル−N−(2,5−ジメチルフェノキシアセチル)チオコルヒチン(000817);
N−デアセチル−N−(4−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン(000825);
N−デアセチル−N−(4−ホルミルフェノキシアセチル)チオコルヒチン(000829);
N−デアセチル−N−(2−ニトロフェノキシアセチル)チオコルヒチン(000830);
N−デアセチル−N−[(4−クロロフェニルチオ)アセチル]チオコルヒチン(000921);
N−デアセチル−N−(4−ニトロフェノキシアセチル)チオコルヒチン(001127);
N−デアセチル−N−(3,5−ジ−トリフルオロメチルフェノキシアセチル)チオコルヒチン(001207);
N−デアセチル−N−(4−トリフルオロメトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン(001213);
N−デアセチル−N−(4−クロロフェノキシアセチル)チオコルヒチン(000814);
N−デアセチル−N−(3−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン(001024);
N−デアセチル−N−(4−ブロモフェノキシアセチル)チオコルヒチン(000815);
N−デアセチル−N−(4−ヨードフェノキシアセチル)チオコルヒチン(000816);
N−デアセチル−N−(4−メトキシフェノキシアセチル)チオコルヒチン(000818);
N−デアセチル−N−(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニルチオアセチル)チオコルヒチン(000831);
N−デアセチル−N−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシアセチル)チオコルヒチン(000912);
N−デアセチル−N−(3−[4−ブロモベンゾイル]プロピオニル)チオコルヒチン(000926);
N−デアセチル−N−(3−フルオロ−4−シアノフェノキシアセチル)チオコルヒチン(001106);
N−デアセチル−N−(3−トリフルオロメチル−4−ニトロフェノキシアセチル)チオコルヒチン(001107);
N−デアセチル−N−(3−クロロ4−ブロモフェノキシアセチル)チオコルヒチン(001130);および
N−デアセチル−N−(2,6−ジヨード−4−シアノフェノキシアセチル)チオコルヒチン(001229)
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 化合物が、
N−デアセチル−N−(5−ニトロ−2−フランカルボニル)チオコルヒチン(000906);
N−デアセチル−N−(4−ピリジルチオアセチル)チオコルヒチン(000922);
N−デアセチル−N−(クロモン−2−カルボニル)チオコルヒチン(000914);
N−デアセチル−N−(アントラキノン−2−カルボニル)チオコルヒチン(000908);
N−デアセチル−N−(1H−テトラゾール−1−アセチル)チオコルヒチン(000918);
N−デアセチル−N−(キノリン−4−オキシアセチル)チオコルヒチン(001201);
N−デアセチル−N−(3−ピリジンプロピオニル)チオコルヒチン(000901);
N−デアセチル−N−(チミン−1−アセチル)チオコルヒチン(000905);
N−デアセチル−N−[(+)−2−(2,4,5,7−テトラニトロ−9−フルオレニリデンアミノオキシ)プロピオニル]チオコルヒチン(000913);
N−デアセチル−N−(1−t−ブトキシカルボニル−2−ピロリジンカルボニル)チオコルヒチン(000915);
N−デアセチル−N−(3−フタルイミドプロピオニル)チオコルヒチン(000925);
N−デアセチル−N−(4−[3−メトキシフェニル]−ピペラジニルプロピオニル)チオコルヒチン(001225);
N−デアセチル−N−(3−(4−[3−トリフルオロメチルフェニル]ピペラジニル)プロピオニル)チオコルヒチン(001227);
N−デアセチル−N−4−[2−フェニル]キノリンカルボニル)チオコルヒチン(001213);
N−デアセチル−N−フェノチアジン−10−イルカルボニル)チオコルヒチン(000928);および
N−デアセチル−N−(1,7−ジメチルナフチリジン−4−オン−3−カルボキシ)チオコルヒチン(000920)
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 化合物が、N−デアセチル−N−(クロモン−2−カルボニル)チオコルヒチン(000914)である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシからなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換されているフェニル;環の中に少なくとも一つのN、S、もしくはOを持つ置換されていることもある5もしくは6員環の複素環;または、置換されていることもある縮合複素環式もしくは縮合炭素環式の環系である、請求項1に記載の化合物。
- Bがメチルチオであり、R4がHであり、R2およびR3それぞれがメトキシであり;そしてAが酸素、硫黄、もしくは共有結合である、請求項17に記載の化合物。
- R1が環の中に1個、2個、もしくは3個の窒素を持つ置換されていることもある5員環の複素環である、請求項18に記載の化合物。
- R1が1H−テトラゾール−1−イル、1−t−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−イルである、請求項19に記載の化合物。
- mが0であり、Aが共有結合であり、そしてR1が置換されていることもあるフラン−2−イルである、請求項18に記載の化合物。
- R1が5−ニトロフラン−2−イルである、請求項21に記載の化合物。
- AがOである、請求項18に記載の化合物。
- R1が環の中に1個もしくは2個の窒素を持つ置換されていることもある6員環の複素環である、請求項18に記載の化合物。
- Aが共有結合でありそして6員環の複素環がピリジン−3−イル、チミン−1−イル、もしくはピペラジン−1−イルである、請求項24に記載の化合物。
- R1がピリジン−3−イル、チミン−1−イル、4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、もしくは4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルである、請求項25に記載の化合物。
- Aが共有結合でありそしてR1がイミド環である、請求項18に記載の化合物。
- R1がフタルイミドである、請求項27に記載の化合物。
- R1が縮合複素環式の環系である、請求項18に記載の化合物。
- mが0であり、Aが共有結合であり、そしてR1が置換されていることもあるキノリン−4−イル、置換されていることもあるフェノチアジン−10−イル、もしくは置換されていることもあるナフチリド−4−オン−3−イルである、請求項29に記載の化合物。
- R1が2−フェニルキノリン−4−イル、フェノチアジン−10−イル、もしくは1,7−ジメチル−ナフチリジン−4−オン−3−イルである、請求項30に記載の化合物。
- 縮合複素環式の環系がクロモン−2−イルである、請求項29に記載の化合物。
- mが0でありそしてAが共有結合である、請求項32に記載の化合物。
- R1が縮合炭素環式の環系である、請求項18に記載の化合物。
- mが0であり、Aが共有結合でありそしてR1がアントラキノン−1−イルである、請求項34に記載の化合物。
- mが1であり、Aが酸素でありそしてR1が2,3,4,7−テトラニトロ−9−フルオレニリデンアミノである、請求項34に記載の化合物。
- mが1であり、Aが酸素であり、そしてR1がキノリン−4−イルである、請求項18に記載の化合物。
- 請求項1ないし37のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
- リポソーム製剤の剤型にある、請求項38に記載の医薬組成物。
- がんを処置するための、請求項1ないし37のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- R2およびR3それぞれがメトキシである、請求項41に記載の化合物。
- BがメチルチオでありでありそしてXが4−フェノキシメチルである、請求項42に記載の化合物。
- BがメチルチオでありそしてXが3,4−ジ(メトキシフェニル)−3,4−ヘキセンである、請求項42に記載の化合物。
- 請求項41に記載の化合物および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
- リポソーム組成物の剤型にある、請求項45に記載の医薬組成物。
- がんを処置するための、請求項41に記載の化合物を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/414,076 | 2003-04-14 | ||
US10/414,076 US6825236B2 (en) | 2003-04-14 | 2003-04-14 | Colchicine derivatives |
PCT/US2004/011593 WO2005007076A2 (en) | 2003-04-14 | 2004-04-14 | Colchicine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007503459A JP2007503459A (ja) | 2007-02-22 |
JP4699373B2 true JP4699373B2 (ja) | 2011-06-08 |
Family
ID=33131448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006532413A Expired - Fee Related JP4699373B2 (ja) | 2003-04-14 | 2004-04-14 | コルヒチン誘導体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6825236B2 (ja) |
EP (3) | EP3207929B1 (ja) |
JP (1) | JP4699373B2 (ja) |
CA (2) | CA2884664C (ja) |
DK (1) | DK1617843T3 (ja) |
ES (2) | ES2905765T3 (ja) |
HU (1) | HUE032208T2 (ja) |
WO (1) | WO2005007076A2 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20040164A1 (it) * | 2004-02-03 | 2004-05-03 | Indena Spa | Derivati di n.deacetiltiocolchicina loro uso e formulazioni farmaceutiche che li contengono |
WO2008027055A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases |
US20080280987A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-11-13 | Desai Neil P | Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases |
US8689703B2 (en) * | 2006-11-30 | 2014-04-08 | The Kinki Sharyo Co., Ltd. | Method for weld-joining attachment to outer panel of railway vehicle and car body side structure produced by the same |
ES2745255T3 (es) * | 2009-08-26 | 2020-02-28 | Alberta Health Services | Derivados de colchicina novedosos, métodos y usos de los mismos |
WO2011102668A2 (ko) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Han Duck Jong | 콜키친 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
WO2018111934A1 (en) * | 2016-12-12 | 2018-06-21 | University Of South Florida | Polyamine compounds targeting the efflux pumps of multi-drug resistant bacterial pathogens and methods of using the same |
WO2018236879A1 (en) * | 2017-06-19 | 2018-12-27 | University Of Maryland, Baltimore | INHIBITORS OF MICROTUBULAR POLYMERIZATION PRODRUGS AND METHODS OF USE |
CN116082182A (zh) * | 2021-11-08 | 2023-05-09 | 天津市昕晨投资发展有限公司 | 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04224550A (ja) * | 1990-12-25 | 1992-08-13 | Bigen Kenkyusho:Kk | デアセチルコルヒチン誘導体 |
JPH11501324A (ja) * | 1995-06-27 | 1999-02-02 | インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ | コルヒチン誘導体、それらの使用およびそれらを含有する製剤 |
JP2003526665A (ja) * | 2000-03-17 | 2003-09-09 | インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 抗腫瘍剤としてのチオコルヒチン及びバッカチンの縮合誘導体 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH376123A (de) * | 1959-08-03 | 1964-03-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocolchicin-Derivaten |
DE1142613B (de) * | 1959-08-03 | 1963-01-24 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Desacetyl-thiocolchicinderivaten |
AU6179690A (en) * | 1989-08-09 | 1991-03-11 | Michael Reese Hospital And Medical Center | Method for detection and treatment of multiple drug-resistant tumor cells and useful colchicine derivative probes |
AU634921B2 (en) * | 1990-12-25 | 1993-03-04 | Ohgen Research Laboratories Ltd. | Deacetylcolchicine derivatives |
US6096336A (en) | 1996-01-30 | 2000-08-01 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
IT1282584B1 (it) | 1996-02-08 | 1998-03-31 | Indena Spa | Processo di glicosidazione di derivati colchicinici e prodotti ottenuti |
IT1283110B1 (it) | 1996-06-07 | 1998-04-07 | Indena Spa | Composti a scheletro colchicinico,loro uso come farmaci e composizioni che li contengono |
IT1291550B1 (it) | 1997-04-11 | 1999-01-11 | Indena Spa | Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante |
IT1318401B1 (it) * | 2000-03-17 | 2003-08-25 | Indena Spa | Derivati di n-desacetiltiocolchicina e composizioni farmaceutiche cheli contengono. |
-
2003
- 2003-04-14 US US10/414,076 patent/US6825236B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-14 EP EP16198280.6A patent/EP3207929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-14 CA CA2884664A patent/CA2884664C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-14 HU HUE04775891A patent/HUE032208T2/en unknown
- 2004-04-14 JP JP2006532413A patent/JP4699373B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-14 ES ES11172107T patent/ES2905765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-14 DK DK04775891.7T patent/DK1617843T3/en active
- 2004-04-14 CA CA2521990A patent/CA2521990C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-14 ES ES16198280T patent/ES2879379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-14 EP EP04775891.7A patent/EP1617843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-14 EP EP11172107.2A patent/EP2388003B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-14 WO PCT/US2004/011593 patent/WO2005007076A2/en active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04224550A (ja) * | 1990-12-25 | 1992-08-13 | Bigen Kenkyusho:Kk | デアセチルコルヒチン誘導体 |
JPH11501324A (ja) * | 1995-06-27 | 1999-02-02 | インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ | コルヒチン誘導体、それらの使用およびそれらを含有する製剤 |
JP2003526665A (ja) * | 2000-03-17 | 2003-09-09 | インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 抗腫瘍剤としてのチオコルヒチン及びバッカチンの縮合誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2884664C (en) | 2018-06-05 |
US6825236B2 (en) | 2004-11-30 |
CA2884664A1 (en) | 2005-01-27 |
WO2005007076A3 (en) | 2005-04-07 |
EP1617843B1 (en) | 2016-12-21 |
WO2005007076A2 (en) | 2005-01-27 |
US20040204370A1 (en) | 2004-10-14 |
JP2007503459A (ja) | 2007-02-22 |
EP3207929B1 (en) | 2021-05-26 |
WO2005007076B1 (en) | 2005-06-16 |
EP3207929A2 (en) | 2017-08-23 |
HUE032208T2 (en) | 2017-09-28 |
EP2388003B1 (en) | 2021-12-29 |
CA2521990A1 (en) | 2005-01-27 |
ES2905765T3 (es) | 2022-04-12 |
EP1617843A2 (en) | 2006-01-25 |
CA2521990C (en) | 2015-03-17 |
EP1617843A4 (en) | 2008-04-23 |
EP2388003A3 (en) | 2012-03-07 |
ES2879379T3 (es) | 2021-11-22 |
EP3207929A3 (en) | 2017-10-11 |
DK1617843T3 (en) | 2017-04-03 |
EP2388003A2 (en) | 2011-11-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8158809B2 (en) | Podophyllotoxin derivatives | |
USRE39707E1 (en) | Camptothecin derivatives | |
US6825207B2 (en) | Nitrogen-based camptothecin derivatives | |
JP4699373B2 (ja) | コルヒチン誘導体 | |
US6933302B2 (en) | Nitrogen-based homo-camptothecin derivatives | |
US6855720B2 (en) | Nitrogen-based camptothecin derivatives | |
JP2004509919A (ja) | 抗有糸***剤及び抗腫瘍剤としてのタキソイド接合体 | |
US9249137B2 (en) | Dicarboximide derivatives of berbamine, the preparation and use thereof | |
JPS59206353A (ja) | 2−(アミノアルキル)−ピロ−ル−誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
US3398144A (en) | Substituted 3-amino-2'-hydroxyacrylophenones | |
EP0408384A1 (en) | N,N'-dicarboxymethyl, N,N'-dicarbamoylmethyl diaminoalkane derivatives and their use in pharmaceutical compositions. | |
GB2247235A (en) | Tetra-n-substituted alkylenediamine derivatives as cardioprotective agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070411 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100413 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100713 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100831 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101129 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110201 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110302 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4699373 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |