JP4690305B2 - 抗増殖性質を有する化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、下記の状態:単球/マクロファージの増殖、平滑筋細胞の増殖、スカベンジャー受容体の発現、又は酸化型LDLの取り込みの内の1以上の発生を抑制する改変された電子伝達剤の能力に関する。
本明細書中では、知識についての文献、文書、又は記事が参照されるか又は論じられる場合、この参照又は議論は、知識についての該文献、文書、又は記事、或いはその組合せが、優先日において一般知識の一部であるということを認めるものではなく;或いは本明細書が関わるいずれかの問題を解決する試みに関連することが知られている。
・マクロファージへと成熟する単球の増殖;
・単球/マクロファージ上のCD36などのスカベンジャー受容体の発現;及び
・傷を修復するため、平滑筋細胞(SMCs)の増殖
を引き起こす。
アテローム性動脈硬化症に関連する症状の直接的な治療は現在存在しない。それゆえ、医療従事者は、血中コレステロールの高レベルなどの制御可能な危険因子を取り除くことを狙いにする。ここ数年、栄養士は高い危険性を有する個人に、種々の植物化学物質及び抗酸化栄養素、例えばビタミンEなどを含む広範囲の栄養食品を考慮することを促してきた。
α-トコフェロール(ビタミンE)の低レベルは、冠動脈疾患の発生率の増加と関連した。逆に、α-トコフェロールの摂取の増加は、心臓疾患に対する保護的な効果を示した。ビタミンEは抗酸化剤であるので、LDLの酸化を妨げることによりアテローム性動脈硬化症の原因を標的にすると考えられる。アテローム性のプラークの形成を妨げることができるビタミンEの潜在的な非抗酸化メカニズムを試験する研究が行われた。そうした応答は、平滑筋細胞増殖の抑制、内皮細胞機能の維持、単球-内皮細胞付着の抑制、単球反応性の酸素種及びサイトカイン放出の抑制、並びに血小板付着及び凝集の抑制を含む。
単球/マクロファージの増殖、平滑筋細胞の増殖、スカベンジャー受容体の発現、又は酸化型LDLの取り込みが問題となる他の疾患及び病気が存在する。他の疾患の例は、アルツハイマー疾患及び糖尿病を含む。関連の病気の例は、ある薬剤、例えばリトノビール(ritonovir)により引き起こされる酸化型LDLのレベルの増加(医原的疾患)である。
電子伝達剤のホスフェート誘導体が、下記の状態:
・ 平滑筋細胞の増殖
・ 単球/マクロファージの増殖
・ スカベンジャー受容体の発現;又は
・ 酸化型LDLの取り込み
の内の1以上の発生を抑制する点で非リン酸化型電子伝達剤よりも効果的であることを発見した。
・ 単球/マクロファージの増殖;又は
・ 平滑筋細胞の増殖;又は
・ スカベンジャー受容体の発現;又は
・ 酸化型LDLの取り込み、
の内の1以上の発生を抑制する方法であって、1以上の電子伝達剤の1以上のホスフェート誘導体の有効量を投与するステップを含む方法が提供される。
さらなる態様では、本発明は、下記の状態:単球/マクロファージの増殖、平滑筋細胞の増殖、スカベンジャー受容体の発現、又は酸化型LDLの取り込みのうちの1以上の発生を抑制するために使用されるとき、1以上の電子伝達剤の1以上のホスフェート誘導体の有効量を含む医薬組成物を提供する。
本明細書中で「有効量」という用語は、下記の状態:単球/マクロファージの増殖、平滑筋細胞の増殖、スカベンジャー受容体発現、又は酸化型LDLの取り込みの内の1以上の発生を抑制するために十分である量のことをさすために使用される。
[式中、
R1は、C6〜C22の直鎖又は分枝鎖が混合されたアルキル・ラジカルを含む基、並びにそれらのカルボニル誘導体から選ばれ;
R2及びR3は、以下の:H、CH2COOX、CH2CHOHCH2SO3X、CH2CHOHCH2OPO3X、CH2CH2COOX、CH2COOX、CH2CH2CHOHCH2SO3X、又はCH2CH2CHOHCH2OPO3Xを含む群から独立して選ばれ、ここでXはH、Na、K、又はアルカノール・アミンであり、但しR2及びR3は両方ともがHであってはならない;そして
R1がRCOであるとき、R2はCH3であってよく、かつR3は(CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOPO3であってよく、或いはR2及びR3は一緒になってN(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-であってよい]
で表される化合物からなる群から選ばれる。
1の実施態様では、投与形態は、国際特許出願PCT/AU01/01206号において開示される腸溶コーティングを有する。該文献は本明細書中に援用される。
実施例1
この実施例は、ラット大動脈の平滑筋細胞増殖に関するトコフェロール及びトコフェリル・ホスフェートの効果を調べる。
・6ウェル・プレート(細胞計数)
・96ウェル・プレート(MTTアッセイ)
・DMEM/F12培地―GIBCO/Life Technologies
・ウシ胎児血清(血清)
・ラット大動脈平滑筋細胞(RASMC)p:4 Cell Applications, Inc.
・ゲンタマイシン-GIBCO/Life Technologies
・セル・タイター96アクエオス・ワン・ソリューション(Cell Titer 96 Aqueous One Solution)(MTT)-Promega
・エタノール(EtOH)、1/1000
・トコフェロール(0.25、0.5、1、5、10、20、50、100μM)
・トコフェロール・ホスフェート(TPとT2Pとの混合体)(0.25、0.5、1、5、10、20、50、100μM)
ラットの大動脈平滑筋細胞(RAMSC)を6ウェル・プレート内の成長培地(基本培地+10%FBS)中にまいた(50000細胞/ウェル)。24時間後、細胞をハンクス緩衝塩溶液で2回洗浄し、そして血清欠失培地(基本培地+0.2%FBS)を各ウェルへと加えた。細胞を48時間血清飢餓状態にした。次に処置を成長培地中で調製し、そして各ウェルに加えた(3ml/ウェル)。各処置を三回行った。平滑筋細胞の増殖に関するトコフェロール及びトコフェロール・ホスフェートの効果は、8つの濃度で試験した:0.25、0.5、1、5、10、20、50、及び100μM。コントロール処置は、成長培地及び成長培地+溶媒(EtOH、1/1000)を含んだ。37℃、5%CO2にて72時間のインキュベーションの後に、細胞を計数した。
細胞を計数することにより、細胞増殖を評価し、そして定量した。試験化合物を加える前に、細胞を0.2%血清を加えた基本培地中で48時間血清飢餓状態にして、その後に細胞を計数した。3個のウェルの平均の細胞数は〜60000であった。この数は、飢餓状態前にまかれた細胞数(50000)を超えていた。それゆえ、細胞を生存可能であると決定し、そして前述のように各ウェルに処理を加えた。
トコフェリル・ホスフェート混合体は、5μM、20μM、50μM、及び100μMにて用量依存的な様式で過剰の細胞増殖を抑制できるということを結果が示す。重要なことは、新たな細胞形成の完全な抑制は、50μMで達成されたということである。
この実施例は、α-トコフェリル・ホスフェート(TP)、ジ-トコフェリル・ホスフェート(T2P)、TP/T2P混合体、及びαトコフェロールの抗増殖活性を、細胞計数アッセイの2つのタイプ:接着細胞計数及びMTSアッセイを使用して評価する。
6ウェル・プレート(細胞計数)
96ウェル・プレート(MTSアッセイ)
DMEM/F12培地 - GIBCO/Life Technologies
ウシ胎児血清(血清)
ラット大動脈平滑筋細胞(RASMC)p:4Cell Applications, Inc.
ゲンタマイシン -GIBCO/Life Technologies
セル・タイター96アクエアス・ワン・ソリューション(MTT)-Promega
エタノール(EtOH)、1/1000
トコフェロール・SIGMA(0、20、50、100μM)
TP/T2P混合体(80%:20%)(0、20、50、100μM)
純トコフェリル・ホスフェート(0、20、50、100μM)
純ジ-トコフェリル・ホスフェート(0、20、50、100μM)
培地のみ及び培地+溶媒との間に統計的差異はなかった。データーの全ては、溶媒コントロールからの差の割合(%)から得た(つまり、グラフ上で溶媒コントロールを0%とした)。
試験1.接着細胞の計数
本試験では、該プレートの底に残る細胞を計数し、そして抗増殖活性を、プレートに接着して残る生細胞の数に基いて評価した。T2P及びTP/T2P混合体は、両方とも強力な抗増殖剤であり、平滑筋細胞増殖の最大抑制(85%〜90%)を引き起こし、一方TPは、このアッセイでは平滑筋細胞増殖を抑制しなかった(図4)ということを該結果は示唆する。
本試験からの結果により、T2P及びTP/T2P混合体が、100μM濃度で、85〜90%まで、平滑筋細胞増殖を抑制することができるということがもう一度示された(図5)。興味深いことに、純粋なTPは、100μMで平滑筋細胞増殖を(85%まで)抑制することができる。これにより、TP抗増殖効果に対するメカニズムが、T2Pのみ及びTP/T2P混合体についてのメカニズムとは異なるということが示唆される。
これらの発見により、TP、T2P、及びTP/T2P混合体は、α-トコフェロールと比較したとき、全て強力な抗増殖薬であるということを示唆される。TPは、平滑筋細胞増殖を抑制する点で、T2Pと同程度に活性である。しかしながら、TPは、T2P、TP/T2P混合体及びα-トコフェロールに対して異なる様式で抗増殖活性を発揮するようである。
本試験の狙いは、CD36の発現、酸化型LDL(oxLDL)の取り込み、及びin vitroでのヒトTHP-1単球の成長について、TP/T2P混合体の効果を、トコフェロールの効果と比較することであった。
細胞培養:トコフェロール及びTP/T2P混合体を各々エタノール中に溶解し、そしてストック溶液の濃度を分光光度法により確認した。単球(THP-1)をRPMI/10%FCS中で成長させた。
CD36スカベンジャー受容体の表面発現(図6):
図6は、蛍光抗体を取り込んだ細胞の数により示される、時間に対する細胞数の変化を表す。TP/T2P混合体に対するピークは、コントロール(トコフェロール)のピークから左へとシフトし、該抗体を取り込んだ細胞が少なく、それゆえCD36受容体の発現がより少ないということが示される。
図7は、標識されたoxLDLを取り込んだ細胞数によって示される、時間に対する細胞数の変化を表す。曲線は、全て同じ様であり、そのことにより、丁度5及び25μg/mlの濃度でのTP/T2P混合体は、22μg/ml(50μM)でのトコフェロール(コントロール)と同様の効果をもたらした。矢印は、25μg/mlでのTP/T2Pの混合体が、oxLDL取り込みの有意に大きい減少を達成したということを強調する。
実施例により、CD36スカベンジャー受容体が、TP/T2Pにより有意に抑制されるということが示される。そうしたCD36発現の抑制は、酸化型LDLの取り込みの減少を導く。さらに、TP/T2P混合体は、単球の増殖を抑制する。この出来事は、TP/T2P混合体に独特であるようであり、そしてトコフェロールの使用によっては達成されなかった。トコロフェロールに関して得られた結果は、以前にトコフェロールについて公表された結果と一致する。
・ TP/T2P混合体は、ヒト単球においてCD36受容体の発現を有意に減少させることが示された。一般的に、TP/T2P混合体の有効性は、トコフェロールより5〜10倍高いということを結果が示した。
・ 単球による酸化型LDLの結合及び取り込みは、トコフェロールと比べたとき、TP/T2Pにより有意により抑制された。10μM・TP/T2Pで見られた抑制程度は、50μMトコフェロールを必要とした(つまり、5倍未満のTP/T2P混合体を必要とした)。
・ TP/T2Pは、有意にヒト単球細胞の増殖を抑制した(TP/T2Pで90%超の抑制、しかしトコフェロールで増殖の抑制なし)。
Claims (5)
- 以下の状態:
-単球/マクロファージの増殖;
-平滑筋細胞の増殖;
-スカベンジャー受容体の発現;及び/又は
-酸化型低密度リポタンパク質(LDL)の取り込み
のうちの1以上の発生を抑制するための医薬組成物であって、モノトコフェリル・ホスフェートとジトコフェリル・ホスフェートの組合せを含む、前記医薬組成物。 - 1以上の他の医薬化合物をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1以上の他の医薬化合物が、スタチン、スタチンのホスフェート誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記スカベンジャー受容体の発現が、CD36受容体の発現である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 下記の状態:
-単球/マクロファージの増殖;
-平滑筋細胞の増殖;
-スカベンジャー受容体の発現;及び/又は
-酸化型低密度リポタンパク質(LDL)の取り込み
のうちの1以上の発生を抑制することが、炎症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、アルツハイマー病、及び脈管系におけるプラーク形成からなる群から選ばれる症状を軽減、治療、及び/又は予防することを目的とする、請求項1に記載の医薬組成物。
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